Nitrattherapie und Nitratresistenz – Implikationen für Diabetes mellitus und KHK Nitrattherapie...
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Nitrattherapie und Nitratresistenz – Implikationen für Diabetes Nitrattherapie und Nitratresistenz – Implikationen für Diabetes mellitus und KHKmellitus und KHK
Prof. Dr. Andreas DaiberProf. Dr. Andreas Daiber
Oktober 2010Oktober 2010
Johannes Gutenberg-University MainzJohannes Gutenberg-University MainzMedical Center - 2nd Medical ClinicsMedical Center - 2nd Medical ClinicsLaboratory of Molecular CardiologyLaboratory of Molecular Cardiology
Diabetes und KHKDiabetes und KHK
Nitrattherapie und NitratresistenzNitrattherapie und Nitratresistenz
Gemeinsamkeiten Diabetes, KHK und NitrattoleranzGemeinsamkeiten Diabetes, KHK und Nitrattoleranz
Mögliche Vorteile einer PETN TherapieMögliche Vorteile einer PETN Therapie
InhaltInhalt
Diabetes mellitusDiabetes mellitus
und KHKund KHK
ÄtiologieÄtiologie
Typ 1= Abs. InsulinmangelImmunologisch vermitteltIdiopathisch
Typ 2 = Insulinresistenz und relativer MangelMetabolisches Syndrom (Dyslipidämie: HDL<35 mg/dl, TGL>150 mg/dl; Hypertonie: SBP>140 mmHg; Mikroalbuminurie: >20 mg/min)
Andere TypenGenetische Defekt Betazellfunktion: MODY 1-6Mitochondriale DNSGenetische Defekt der InsulinwirkungExokriner PankreasEndokrinopathienMedikamenten/ ChemikalienInfektionenGestationsdiabetes
PrävalenzPrävalenz
Metabolisches Syndrom - KomorbiditätMetabolisches Syndrom - Komorbidität
Metabolisches Syndrom - KomorbiditätMetabolisches Syndrom - Komorbidität
Das Herzinfarkrisiko eines Diabetikers ist4- bis 6-fach höher als bei einem Gesunden
Alle 19 min erleidet ein Diabetiker in Deutschlandeinen Herzanfall
Nitrattherapie und Nitrattherapie und NitratresistenzNitratresistenz
Diabetologia. 1994 Jan;37(1):115-7.
Primary nitrate tolerance in diabetes mellitus.
McVeigh G, Brennan G, Hayes R, Johnston D.
Diabetologia. 1992 Aug;35(8):771-6.
Impaired endothelium-dependent and independent vasodilation in patients with type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus.
McVeigh GE, Brennan GM, Johnston GD, McDermott BJ, McGrath LT, Henry WR, Andrews JW, Hayes JR.
Diabetes Obes Metab. 2002 Sep;4(5):336-41.
Early vascular abnormalities and de novo nitrate tolerance in diabetes mellitus.
McVeigh GE, Morgan DR, Allen P, Trimble M, Hamilton P, Dixon LJ, Silke B, Hayes JR.
Nitratresistenz und Diabetes
Heart. 1998 Aug;80(2):141-5.
Abnormal vascular responses in human chronic cardiac failure are both endothelium dependent and endothelium independent.
Maguire SM, Nugent AG, McGurk C, Johnston GD, Nicholls DP.
Circulation. 1993 Jul;88(1):55-61.
Impaired acetylcholine-mediated vasodilation in patients with congestive heart failure. Role of endothelium-derived vasodilating and vasoconstricting factors.
Katz SD, Schwarz M, Yuen J, LeJemtel TH.
Nitratresistenz und KHK
Am J Cardiol. 1991 Nov 15;68(13):1400-2.
Hemodynamic resistance to intravenous nitroglycerin in severe congestive heart failure and restored response after diuresis.
Varriale P, David WJ, Chryssos BE.
Nitratresistenz, Diabetes und KHK
Nitrate tolerance and the links with endothelial dysfunction and oxidative stress. Nitrate tolerance and the links with endothelial dysfunction and oxidative stress. Fayers et al., Fayers et al., Br J Clin Pharmacol. Br J Clin Pharmacol. 20032003
Ulster says 'NO'; explosion, resistance and tolerance - Nitric oxide and the actions of Ulster says 'NO'; explosion, resistance and tolerance - Nitric oxide and the actions of organic nitrates. Johnston et al., organic nitrates. Johnston et al., The Ulster Medical Journal The Ulster Medical Journal 19981998
Gegenüberstellung Phatomech.Gegenüberstellung Phatomech.
bei Diabetes / KHK versus bei Diabetes / KHK versus
NitrattoleranzNitrattoleranz
Hyperglykämie und oxidativer StressHyperglykämie und oxidativer Stress
Pop-Busui et al., Pop-Busui et al., Diabetes Metab. Res. Rev.Diabetes Metab. Res. Rev. 20062006
Hyperglykämie und oxidativer StressHyperglykämie und oxidativer Stress
Pop-Busui et al., Pop-Busui et al., Diabetes Metab. Res. Rev.Diabetes Metab. Res. Rev. 20062006
Diabetes mellitus und NitrattoleranzDiabetes mellitus und NitrattoleranzProtein TyrosinnitrierungProtein Tyrosinnitrierung
Typ I
Control Tolerant
3-NT
PGIS
Merged
Diabetes mellitus und NitrattoleranzDiabetes mellitus und NitrattoleranzOxidativer StressOxidativer Stress
Am J Hypertens. 2005 Jun;18(6):839-43.
Increased superoxide production in hypertensive patients with diabetes mellitus: role of nitric oxide synthase.
Dixon LJ, Hughes SM, Rooney K, Madden A, Devine A, Leahey W, Henry W, Johnston GD, McVeigh GE.
Schulz et al., Schulz et al., Circulation Circulation 20022002
Endotheliale Dysfunktion in Patienten mit Diabetes Typ IIEndotheliale Dysfunktion in Patienten mit Diabetes Typ II
Heitzer et al., Heitzer et al., Diabetologia Diabetologia 20002000
○ Saline ●BH4
▲ Saline+L-NMMA BH4+L-NMMA
ControlDiabetic
Endotheliale Dysfunktion in Patienten nach NitrattherapieEndotheliale Dysfunktion in Patienten nach Nitrattherapie
Thum et al. and Bauersachs, Thum et al. and Bauersachs, Antioxid. Redox Signal. Antioxid. Redox Signal. 20102010
Thomas et al., Thomas et al., J. Am. Coll. Cardiol. J. Am. Coll. Cardiol. 20072007
Schulz et al., Schulz et al., Circulation Circulation 20022002
GTN
ISMN
Heitzer et al., Heitzer et al., Free Radic. Biol. Med. Free Radic. Biol. Med. 20012001
Endotheliale Dysfunktion und oxidativer Stress in Endotheliale Dysfunktion und oxidativer Stress in Patienten mit Diabetes Typ IIPatienten mit Diabetes Typ II
Nitrattoleranz und Antioxidanzien
Metabolisches Syndrom- Effekte einer AT1-Rezeptor-Blocker Therapie
Metabolisches Syndrom- Effekte einer AT1-Rezeptor-Blocker Therapie
Diabetes und Aktivierung des RAAS Systems
Knorr et al., Daiber und Münzel, Knorr et al., Daiber und Münzel, in preparationin preparation
Nitrattoleranz und Aktivierung des RAAS Systems
-9 -8 -7 -6
0
50
100
CtrGTN+T2.7+T8
*#*#
*
Log (ACh) [M]
Rel
axat
ion
[%
]
Ctr GTN +T2.7 +T80
50
100
*
*#
#
-actin -Ser239 P-VASP -
Ser
239
ph
osp
ho
-VA
SP
[%
]
Knorr et al., Daiber und Münzel, Knorr et al., Daiber und Münzel, in preparationin preparation
Nitrattoleranz und Aktivierung des RAAS Systems
-9 -8 -7 -6 -5
0
50
100
*#
**#
Log (GTN) [M]
Rel
axat
ion
[%
]
Ctr GTN +T2.7 +T80
50
100
*
*#*#
-actin -ALDH2 -
AL
DH
-2 e
xpre
ssio
n [
%]
Knorr et al., Daiber und Münzel, Knorr et al., Daiber und Münzel, in preparationin preparation
Nitrattoleranz und Aktivierung des RAAS Systems
Daiber, Gori und Münzel, Daiber, Gori und Münzel, Pharmazie in unserer Zeit Pharmazie in unserer Zeit 20102010
Nitrattoleranz und therapeutische Ansätze
Nitrattoleranz, Diabetes und KHK Nitrattoleranz, Diabetes und KHK weisen ein ähnliches Profil bzgl. weisen ein ähnliches Profil bzgl.
ihrer Pathomechansimen aufihrer Pathomechansimen auf
Picano Studie – Nitrate, Daibetes und DNA Schäden
Andreassi et al. und Picano, Andreassi et al. und Picano, J. Mol. Med. J. Mol. Med. 20052005
Picano Studie – Nitrate, Daibetes und DNA Schäden
Andreassi et al. und Picano, Andreassi et al. und Picano, J. Mol. Med. J. Mol. Med. 20052005
Warnholtz et al. und Münzel, Warnholtz et al. und Münzel, JACC JACC 20022002
Nitrattoleranz, Hyperlipidämieund Protein-Tyrosinnitrierung
Warnholtz et al. und Münzel, Warnholtz et al. und Münzel, JACC JACC 20022002
Nitrattoleranz, Hyperlipidämieund Protein-Tyrosinnitrierung
Mögliche VorteileMögliche Vorteile
einer PETN Therapieeiner PETN Therapie
ALDH-2 Aktivität in weißen BlutzellenALDH-2 Aktivität in weißen Blutzellen- PETN bewirkt keine Inaktivierung- PETN bewirkt keine Inaktivierung
Wenzel et al. und Daiber, Wenzel et al. und Daiber, J. Pharmacol. Exp. Ther. J. Pharmacol. Exp. Ther. 20092009
Vergleich von PETN mit ISMN Vergleich von PETN mit ISMN bei experimenteller bei experimenteller
Hypertonie?Hypertonie?
PETN (15 mg/kg/d s.c.) aber nicht ISMN (75 mg/kg/d s.c.) vermittelte Protektion in der arteriellen Hypertonie
Schuhmacher et al. und Daiber, Schuhmacher et al. und Daiber, Hypertension Hypertension 20102010
PETN vermittelte Protektion in der arteriellen Hypertonieist Hämoxygenase-1 vermittelt
Schuhmacher et al. und Daiber, Schuhmacher et al. und Daiber, Hypertension Hypertension 20102010
Vergleich von PETN mit ISMN Vergleich von PETN mit ISMN bei experimentellem Diabetes bei experimentellem Diabetes
mellitus Typ 1?mellitus Typ 1?
Oelze and Knorr et al. und Daiber, Oelze and Knorr et al. und Daiber, J. Vasc. Res. J. Vasc. Res. im Druckim Druck
Normalisierung des durch Streptozotocin-induzierten Diabetes mellitus Typ 1 durch Insulin Therapie
PETN (15 mg/kg/d p.o.) aber nicht ISMN (75 mg/kg/d p.o.) vermittelte Protektion bei experimentellem Diabetes mellitus Typ 1
-9 -8 -7 -6
0
50
100
CtrSTZ+PETN+ISMN
*#**
Log (ACh) [M]
Rel
axat
ion
[%
]
-9 -8 -7 -6 -5
0
50
100
#**
Log (GTN) [M]
Rel
axat
ion
[%
]
A B
Schuhmacher and Oelze et al. und Daiber, Schuhmacher and Oelze et al. und Daiber, eingereicht bei Diabeteseingereicht bei Diabetes
PETN aber nicht ISMN unterdrückt oxidativen Stress bei experimentellem Diabetes mellitus Typ 1
Ctr STZ +PETN+ISMN0
100
200
300
400
* *$
*#
Ao
rtic
RO
NS
fo
rmat
ion
by
DH
E f
luo
resc
ence
[%
]
Ctr STZ +PETN+ISMN0
50
100
150
200*
*#$
#
Car
dia
c 3-
nit
roty
rosi
ne-
po
siti
ve p
rote
in c
on
ten
t [%
]
Schuhmacher and Oelze et al. und Daiber, Schuhmacher and Oelze et al. und Daiber, eingereicht bei Diabeteseingereicht bei Diabetes
Schuhmacher and Oelze et al. und Daiber, Schuhmacher and Oelze et al. und Daiber, eingereicht bei Diabeteseingereicht bei Diabetes
PETN (15 mg/kg/d p.o.) aber nicht ISMN (75 mg/kg/d p.o.) vermittelte Protektion bei experimentellem Diabetes mellitus Typ 1
0 5000 10000 1500040
60
80
100
CtrSTZ+PETN+ISMN
R2=0.69, p<0.001
Nox activity [RONS formation]
AC
h e
ffic
acy
[max
. re
laxa
tio
n]
0 5000 10000 15000
-8.5
-8.0
-7.5
-7.0
-6.5
CtrSTZ+PETN+ISMN
R2=0.65, p<0.01
Nox activity [RONS formation]
GT
N p
ote
ncy
[lo
g E
C5
0]
PETN aber nicht ISMN unterdrückt oxidativen Stress bei experimentellem Diabetes mellitus Typ 1
Ctr STZ +PETN+ISMN0
100
200
300
*
*#$
*#
-actin -HO1 -
HO
-1 e
xpre
ssio
n [
%]
Ctr STZ +PETN+ISMN0
50
100
150
*
#$
#
-actinin -ecSOD -
ecS
OD
exp
ress
ion
[%
]
Schuhmacher and Oelze et al. und Daiber, Schuhmacher and Oelze et al. und Daiber, eingereicht bei Diabeteseingereicht bei Diabetes
Protektion durch die Hämoxygenase-1 Protektion durch die Hämoxygenase-1
Oelze, Schuhmacher und Daiber, Oelze, Schuhmacher und Daiber, Exp. Diabetes Res.Exp. Diabetes Res. im Druckim Druck
Jenseits der HO-1?Jenseits der HO-1?
Protektive Effekte von PETN auf genomischer Ebene gehen über Protektive Effekte von PETN auf genomischer Ebene gehen über HO-1 hinaus – Vergleich mit GTNHO-1 hinaus – Vergleich mit GTN
Pautz et al. und Kleinert, Pautz et al. und Kleinert, Physiological GenomicsPhysiological Genomics 20092009
*
Dovinová et al., Dovinová et al., Gen. Physiol. BiophysGen. Physiol. Biophys. . 20092009
Aktivierung der SOD durch PETN (100 mg/kg/d) schützt vorAktivierung der SOD durch PETN (100 mg/kg/d) schützt vorkardiovaskulären Komplikationen in spontan hypertensiven Rattenkardiovaskulären Komplikationen in spontan hypertensiven Ratten
Oppermann et al., Oppermann et al., J. Cell. Mol. MedJ. Cell. Mol. Med. . 20092009
Aktivierung der SOD durch PETN (6 oder 60 mg/kg/d) schützt vorAktivierung der SOD durch PETN (6 oder 60 mg/kg/d) schützt vorkardiovaskulären Komplikationen in atherosklerotischen Mäusenkardiovaskulären Komplikationen in atherosklerotischen Mäusen
PETN aber nicht ISDN mobilisiert intakte endotheliale Progenitorzellen (EPCs) nach MI
Thum et al., Thum et al., ATVBATVB 20072007
MigrationMigration InkorporationInkorporation
Schutz vor ischämischen Herzschäden nach Mykardinfarkt in Mäusen durch die ALDH-2
Chen et al., Chen et al., ScienceScience 20082008
Ma et al., Ma et al., Eur. Heart J.Eur. Heart J. 20102010
Schutz vor ischämischen Herzschäden nach Mykardinfarkt in Mäusen durch die ALDH-2
tg
Effekt verschiedener Nitrate auf die Aktivität der ALDH-2
Oelze et al., Kleinert und Daiber, Oelze et al., Kleinert und Daiber, eingereicht bei JBCeingereicht bei JBC
ZusammenfassungZusammenfassung
Take-home message I
Parameter Nitrattoleranz Diabetes KHK
Endoth. Dysf.
Ox. Stress
Protein Tyr-NO2
Aktivierung RAAS
eNOS Entkopplung
EPC Dysf.
Take-home message II
PETN ist das einzige Toleranz-freie Nitrat in PETN ist das einzige Toleranz-freie Nitrat in klinischer Verwendungklinischer Verwendung
Bei KHK wurde ein Benefit für PETN Therapie Bei KHK wurde ein Benefit für PETN Therapie bereits gezeigt (Thum et al. bereits gezeigt (Thum et al. ARSARS 20102010 und Schnorbus und Schnorbus et al. et al. CRCCRC 20102010) ) Ergebnisse der CLEOPATRA Ergebnisse der CLEOPATRA StudieStudie
Bei Patienten mit PH Bei Patienten mit PH CEASAR Studie CEASAR Studie
Es fehlen klinische Daten, die einen Benefit für Es fehlen klinische Daten, die einen Benefit für PETN Therapie in diabetischen Patienten zeigenPETN Therapie in diabetischen Patienten zeigen
Prof. Dr. Thomas MünzelDr. Matthias OelzeDr. Tommaso GoriDr. Philip WenzelDr. Maike KnorrDipl. Biol. Swenja SchuhmacherJörg SchreinerProf. Hartmut KleinertProf. Jochen Lehmann
Danke für Ihre Aufmerksamkeit !
MD StudentsJohanna Müller, Lena Steinhoff, Moritz Brandt,
Swaantje Schuppan, Sebastian Göbel, JoahnnesDebrezion, Jennifer Diaz-Wickramanayake, Falk
Mäthner, Sarah Zurmeyer, Marcus Hortmann, LuiseSydow, Jens Kamuf, Christian Hochmuth, B. Opitz,
Richard Schell, Sebastian Steven, Tjebo Heeren
University Medical Center Mainzof JGU („MAIFOR“ and „Förderfonds“ grants),
Boehringer Ingelheim GmbH undActavis Deutschland GmbH.