Newspaper Medical specialty

від менархе до менопаузи

репродуктивне здоров’я підлітків та молодих жінок в україні. Тетяна Татарчук. – Підлітковий вік – той період, який закладає основи репродуктивного здоров’я жінки і в подальшому визначатиме якість усього її життя. Біологічний сенс й «основна мета» пубертату полягає у становленні репродуктивної системи та підліткової сексуальності.

с.2

теорія і практика репродукції людини

здобутки та перспективи розвиткурепродуктивної медицини україни. Олександр Юзько. – Професійна спільнота має закінчити роботу над підготовкою закону щодо ДРТ, внести поправки до наказу МОЗ №787 від 09.09.2013 р.

с.10актуальні питання репродуктивного здоров’я молоді. ендокринологічні аспекти

недостатність лютеїнової фази (нлФ) у жінок молодого репродуктивного віку. Валентин Потапов.– В Україні практикується нозологічний підхід, тоді як у США – синдромальний. Це не дозволяє нам співставити багато нозологій в одній площині.

с.18

медична медійна агенція

газета

наклад 5000 примірниківwww.obstetrics-ua.com

Вересень • 2015

акушерство та гінекологіямедична спеціальність

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ ГО «АСОЦІАЦІЯ АКУШЕРІВ-ГІНЕКОЛОГІВ УКРАЇНИ»

Науково-практична конференція з міжнародною участю «ДІАГНОСТИКА ТА ТЕРАПІЯ ЕНДОКРИННИХ ПОРУШЕНЬ У ЖІНОК»

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИНАЦІОНАЛЬНИй МЕДИЧНИй УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

Науково-практична конференція«АКТУАлЬНІ ПИТАННЯ РЕПРОДУКТИвНОГО зДОРОв`Я мОлОДІ. ЕНДОКРИНОлОГІчНІ АСПЕКТИ»

УКРАЇНСЬКА АСОЦІАЦІЯ РЕпРОДУКТИВНОЇ МЕДИЦИНИОДЕСЬКИй НАЦІОНАЛЬНИй МЕДИЧНИй УНІВЕРСИТЕТ

Х мІЖНАРОДНИЙ СИмПОзІУм «ТЕОРІЯ І ПРАКТИКА РЕПРОДУКЦІЇ лЮДИНИ»

23-24 квітня

2015 р., Київ

14травня

2015р., м. Київ

28-30 травня

2015 р., м. Одеса

конференціяВ роботі наукового форуму прийняли участь провідні фахівці з України, ПАР та країн Європи.

Пропонуємо читачам ознайомитися з доповідями учасників конференції. 2 2

Вересень, 2015 р. Медична спеціальність | Акушерство та гінекологія

Роботу конференції відкрила завідувач відділенням ендокринної гінекології ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінеко-логії НАМН України» член-кореспондент НАМН України, доктор медичних наук, професор Тетяна Феофанівна Татарчук, яка представила аудиторії доповідь присвя-чену питанням репродуктивного здоров’я підлітків та молодих жінок в Україні.

– Підлітковий вік – той період, який за-кладає основи репродуктивного здоров’я жінки і в подальшому визначатиме якість усього її життя. Біологічний сенс й «осно-вна мета» пубертату полягає у становлен-ні репродуктивної системи та підліткової сексуальності. І якщо ми насправді дбає-мо про репродуктивне здоров’я, то увага лікарів має бути спрямована саме на цей період. Однак, піклуючись про здоров’я підлітків загалом, ми не завжди достат-ньо уваги приділяємо розвитку репро-дуктивної системи, яка тісно пов’язана з формуванням підліткової сексуальності – важливому процесу в житті дівчини як із соціальної, так і з медичної точки зору.

Медичний аспект підліткової сексу-альності полягає у підлітковій вагітності, переривання якої є основною причиною негативного впливу на подальшу фертиль-ність і якість життя. Чому ми звертаємо особливу увагу на частоту абортів і пологів саме у дівчат віком до 14 років? Відповідь проста: цей показник найбільш достовір-ний і може служити надійним орієнтиром для загальної оцінки ситуації. Статистич-ні дані щодо вагітності дівчат 15-17 років можуть нас суттєво дезорієнтувати, оскіль-ки для цієї вікової категорії в силу тих чи інших причин відкриваються додаткові опції, які дозволяють приховати випадки її переривання і від батьків, і від медиків. Наприклад, дівчина може вдатися до ме-дикаментозного переривання вагітності.

Показники щодо кількості абортів та пологів у дівчат віком до 14 років дають підстави до стриманого оптимізму. У 2014 році проведено – 51 аборт (у 2013 – 54) і зареєстровано 115 пологів (у 2013 – 127). Однак ми розуміємо, що очікувати на по-дальше зменшення цих показників за ра-хунок зусиль медиків більше не можливо, оскільки медична складова цієї проблеми практично вичерпана. Все що могли зро-бити лікарі – зроблено. Сьогодні дієвою залишається інформаційно-просвітниць-ка робота серед підлітків із залученням мас-медіа, вчителів, батьківських коміте-тів, громадських організацій. Щодо віко-

вої групи до 17 років, то аналогічні показ-ники також зменшилися – 1111 абортів (1592 у 2013) та 5962 пологів (6778 у 2013).

До честі наших пренатальних служб, незважаючи на доведені високі ризики, в нашій країні більшої частоти ускладнень при пологах та вагітності у підлітків не відмічається. Хоча за даними світової ста-тистики у цій віковій групі фіксується їх вищий рівень.

Важливим аспектом у профілактиці ре-продуктивних втрат є інформаційно-про-світницька робота з підлітками, яка має свої важливі особливості. Передусім ми маємо розуміти, що підлітки завжди інші, у них інша ментальність, вони по-іншому чують дорослих. Ці висновки зроблені з власного досвіду. Також ми часто зловжи-ваємо абстрактною та проблемною ін-формацією, забуваючи, що кожна дитина «сама для себе головна». В уяві дітей лікар – це людина, яка існує виключно для неї.

Для того аби розмовляти з підлітковою аудиторію зрозумілою для них мовою, їх потрібно любити. А для того аби діти сприйняли те, що їм каже лікар, вони по-винні відчути його любов. У роботі з під-літками треба розуміти одну важливі річ: причиною існування проблемних підлітків є недостатність батьківської уваги і брак людського тепла.

Батьки все більше зайняті вирішен-ням фінансових проблем та підвищенням свого соціального статусу, вважаючи, що виховання дитини полягає виключно у її матеріальному забезпечені.

Помилковим у спілкуванні з підлітка-ми також буде встановлення строгих ра-мок між добрим та поганим. У підлітків є своє розуміння цих категорій. Мабуть, ми змушені сприйняти їхнє «добре-погано», але при цьому не дати їм можливості зро-бити помилку.

У 2011 році співробітники нашої кафе-дри провели серію освітніх заходів у На-ціональному аграрному університеті. На фоні загальної зацікавленості до таких зустрічей 80% студенток повідомили, що вони потребують спеціальної медичної ін-формації, яка стосується репродуктивного здоров’я та аспектів сексуального життя. Слід відзначити, що спектр отриманих за-питань значно перевищував нашу уяву про інтереси студенток. На сьогодні спільно з педагогами цього університету ми готуємо узагальнюючу інформацію за результатами наших досліджень, яку ми плануємо опу-блікувати в ЗМІ та спеціальній літературі, призначеній для педагогів.

Є сподівання, що ці зусилля сприя-тимуть зменшенню вагітностей у підліт-ковому віці та зниженню рівня статевих інфекцій.

Не менш важливою проблемою, в кон-тексті репродуктивного здоров’я підліт-ків, є порушення оваріо-менструального циклу (ОМЦ). Особливу актуальність по-рушення ОМЦ дана патологія має серед дівчат до 14 років, оскільки у цій віковій групі в переважній більшості порушення ОМЦ проявляються кровотечами, нерідко важкими.

Частота реєстрації ОМЦ у дівчат до 14 років залишається досить високою:

від менархе до менопаузиКОНфЕРЕНЦІЯ КОНфЕРЕНЦІЯ

В роботі наукового форуму прийняли участь провідні фахівці з України, ПАР та країн Європи.

Пропонуємо читачам ознайомитися з доповідями учасників конференції.

Захід відбувся під егідою Міністерства охорони здоров’я України, «Асоціації акушерів-гінекологів України». Генераль-

ним спонсором заходу виступила компанія Abbott.

23-24 квітня у Києві пройшла науково-практична конференція з міжнародною участю «Діагностика та терапія ендокринних порушень у жінок від менархе до менопаузи»

2 3

Адреса для листів: 04119, м. Київ, вул. Дегтярівська, 27-Т

тел/факс.: 067 404 78 00 e–mail: [email protected]

http://obstetrics-ua.com

Засновник ТОВ Медична Медійна Агенція

Шеф-редактор: А. Якименко

Думка редакції не завжди співпадає з думкою авторів публікацій.Відповідальність за зміст реклами несе рекламодавець.

Віддруковано в друкарні AVANPOSTм. Київ, вул.Сурікова, 3, корп.3; тел.: +38(044)251-11-38Зам. №

Редакція має право публікувати матеріали, не поділяючи точки зору автора.

За достовірність фактів, цитат, імен, географічних назв та інший відомостей відповідають автори.

Передрук матеріалів допускається з дозволу редакції.Рукописи не повертаються і не рецензуються.

тетяна татарчукзавідувач відділенням ендокринної гінекології ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України» член-кореспондент НАМН України, доктор медичних наук, професор

РЕПРОДУКТИвНЕ зДОРОв’Я ПІДлІТКІв ТА мОлОДИХ ЖІНОК в УКРАЇНІ

НЕДОСТАТНІСТЬ лЮТЕЇНОвОЇ фАзИ

• чи впливають місячні на щоденне життя та активність?

• чи доводиться змінювати гігієнічні засоби вночі?

• чи бувають згустки крові під час місячних?

• чи є відчуття слабкості, втомлюваності або задишки? чи виставлявся діагноз анемії?

за даними статистики, цією патологією страждає кожна 10 дитина, що значною мірою пояснюється хронічним стресом, пов’язаним не лише з навчанням чи індивідуальними особливостями соціалізації підлітків, а й зі складними суспільно-політичними процесами, які відбуваються у нашій країні.

У віці 15-17 років порушення ОМЦ проявляються у вигляді затрим-ки статевого розвитку, інвертованого пубертатного періоду та іншої патології. У даному повідомлені дозвольте зробити акцент саме на пу-бертатних маткових кровотечах – проблемі, яку не можливо ігнорувати. Згідно із положеннями, сформованими у 1995 році, критерієм маткової кровотечі є крововтрата, яка перевищує 80 мл. Це та кровотеча, яка призводить до анемії. Однак, розуміючи всю нагальність та серйозність проблеми анемії, кількісні критерії кровотечі доповнені якісними – по-рушення фізичного та емоційного стану. Тому на сьогодні змінено ро-зуміння аномальної маткової кровотечі (АМК), особливо це важливо для підлітків.

На сьогодні, за даними колег-педіатрів, в Україні досить високий відсоток анемій. Причому практично в усіх регіонах країни зафіксо-вана досить суттєва відмінність у показниках анемії між дівчатками та хлопчиками, що пояснюється саме поширеністю АМК серед ді-вчат-підлітків. Складною проблемою є виявлення АМК у підлітків, особливо в невеличких селищах та містечках, де важко забезпечити конфіденційність звернення.

Ведення пацієнток з АМК загалом має свою специфіку. Ця спе-цифіка витікає з особливостей психіки дівчат: страх, невпевненість, сором’язливість. Тому не варто сподіватися, що лікарем першого контакту у пацієнток з АМК буде акушер-гінеколог. Першим місцем звернення будуть лікарі загальної практики та педіатри. Це ті фахівці, до яких ми повинні донести важливість та актуальність цієї проблеми.

Своєчасне та повне виявлення пацієнток з анеміями, асоційованих з АМК, починається з правильно сформульованих запитань при зборі анамнезу. З цією метою ми розробили грамотні опитувальники, які пропонуються всім суміжним фахівцям й, безперечно, акушерам-гіне-кологам. Цей опитувальник створений на базі рекомендацій Європей-

ської Асоціації акушер-гінеколо-гів і включає для зручності лише 4 найбільш важливі запитання:

У разі наявності хоча б однієї позитивної відповіді сімейний лікар або педіатр повинен про-консультувати дівчинку з акушером-гінекологом.

Ці запитання будуть внесені до клінічного протоколу з ведення пацієнток з анемією, який зна-ходиться на фінальній стадії під-готовки.

На сьогодні також створена робоча група з розробки національного протоколу по АМК, окремий розділ у якому буде присвячений юве-нільним матковим кровотечам.

Головним нормативним документом, розробленим для вирішення цієї проблеми, є Національний консенсус щодо ведення пацієнток з АМК, підготовлений Асоціацією гінекологів-ендокринологів України.

Лікування АМК має вирішувати дві задачі: зупинку кровотечі та попередження її рецидиву.

Препаратами першої лінії для гемостазу залишаються комбіновані оральні контрацептиви (КОК), які містять по 30-50 мкг етинілестра-діолу. Лікування проводиться за схемою: 3-4 табл. протягом 3-7 днів, 2 табл. – 2 дні, далі по 1 табл. до 21 дня прийому. Актуальною також залишається симптоматична негормональна гемостатична терапія. Хі-рургічний гемостаз показаний пацієнткам із важкою анемією при від-сутності ефекту від терапії протягом 24 годин.

Безпечність використання гормональних препаратів для консерва-тивного гемостазу у підлітків пояснюється відсутністю ризику розви-тку непластичних процесів ендометрія – у віці до 18 років таких ви-падків не зафіксовано.

Лікувальна тактика при АМК у підлітків залежатиме від ступеня важкості захворювання. Відповідно до рекомендації з лікування АМК у підлітків від 2014 року (Bart C.J.M., 2015, Frontiers in Gynecological Endocrinology) при легкій кровотечі пацієнтку можна спостерігати де-кілька циклів, застосовуючи транексамову кислоту, препарати заліза, НПЗП.

Лікування АМК у підлітків при помір-ній кровотечі (кровотеча більше 7 днів, або цикл менше 3 тижнів, Нв 100-110 г/л) також здійснюється диференційовано, за-лежно від її інтенсивності.

АМК із сильною кровотечею рекомен-дують лікувати у стаціонарі, якщо рівень Нв 80-100 г/л, й обов’язково у стаціонарі, якщо цей показник менший 70 г/л.

При менш критичних показниках гемо-глобіну схема прийому КОК буде наступ-ною: по 1 табл. 4 рази на добу протягом 2-3 днів (при необхідності з антиемети-ком за 2 години до прийому гормональ-ної таблетки) з переходом по 3 табл. КОК протягом 3 днів, зі зменшенням дози до 1 табл. двічі на день не менше 2 тижнів. При чотириразовому прийомі чітко про-писуються інтервали між прийомами та-блеток. При Нв більшому за 90 г/л можна

починати з 1 табл. двічі на день. Після нормалізації Нв показаний циклічний або пролонгований прийом препарату протя-гом 6 місяців. При показниках гемоглобі-ну, менших 70 г/л, КОК призначають по 1 табл. з інтервалом у 4-6 годин до змен-шення кровотечі. У рідких випадках мож-ливе застування кон’югованих естрогенів (Премарин, в/в по 25 мг, кожні 4 години). Можлива антифібринолітична терапія.

Розумною тактикою в практичній діяль-

ності при лікування АМК у підлітків буде намагання мінімізувати застосування КОК, обмежуючи термін їхнього прийо-му одним місяцем із подальшим перехо-дом на циклічне призначення гестагенів. З цією метою ми рекомендуємо призна-чати дидрогестерон. У дозі до 30 мг пре-парат не пригнічує овуляцію, що дуже важливо для даної вікової групи пацієн-ток, а також сприяє продукції власного прогестерону.

За даними літератури, в структурі безпліддя НЛФ займає від 15 до 25%. У структурі звичного невиношування – від 15 до 85%.

Методи діагностики НЛФ продовжують залишатися не-змінними: графіки базальної температури, дво-триразове визначення рівнів прогестерону в середині лютеїнової фази менструального циклу та визначення співвідношення естра-діолу до прогестерону в цю ж фазу циклу, УЗД, реологічні властивості цервікального слизу, гістологічне та імуногісто-хімічне дослідження.

Основними показниками НЛФ при доплерометричному досліджені в фолікулярну фазу є: високий рівень резистент-ності на передодні овуляції (0,52–0,56), недостатнє збіль-шення швидкості кровоплину в стінці преовуляторного фо-лікула (менше 12 см/с). Показовими є зміни кровоплину в преовуляторному фолікулі в лютеїнову фазу: високий індекс резистентності у середню лютеїнову фазу та недостатня вас-куляризація (менше 60-70% обводу) жовтого тіла.

Діагностичну цінність має кількісний та якісний аналіз кровоплину в маточних, аркуатних, базальних, радіальних та спіралевидних артеріях, який проводиться для визначення маткової перфузії та оцінки функціонального стану ендо-метрія. Інтерес до цього методу пов’язаний зі структурним та функціональним змінами судинної мережі едометрія, які відбуваються протягом менструального циклу.

На сьогодні визначені особливості кровоплину в артеріях матки при НЛФ. Це підвищення ІП, ІР, у всіх гілках мат-кових артерій та послаблення або відсутність кровоплину у спіральних артеріях.

При аналізі історії хвороб жінок із НЛФ, при оцінці функ-ціонального стану ендометрія практично в половини жінок має місце І та ІІ (візуалізуються тільки судини міометрія) типи васкуляризації (судини, що візуалізуються, проходять свій базальний гіперехогенний шар ендометрія), і лише у 17% жінок спостерігається повна адекватна васкуляризація слизової матки.

Якщо розглянути морфологічні особливості ендометрія при НЛФ, то слід відмітити гетерогенність морфологічних змін поверхневого маткового епітелію та зміни залозистого апарату, відсутність секреції та звуження просвіту залоз.

При морфологічному дослідженні спостерігається зміна стромально-судинного компоненту – недорозвинення клу-бочків та відсутність спіралеподібних артерій.

При НЛФ мають місце імуногістохімічні особливості ен-дометрія у вигляді дисбалансу його рецепторної активності – нерівномірна експресія естрогенових та прогестеронових рецепторів на фоні вираженої недостатності рецепторного апарату прогестерону як в залозах, так і у стромі.

Відмічаються збільшення кількості та дифузне поширення в стромі та залозах антиангіогенних факторів, які посилю-

ють вазоспазм. Напри-клад, високий рівень експресії тромбоспоні-ну має місце в ендотелі-оцитах артерій, що робить

стінку судин неповноцінною, призводить до вазоспазму, ішемії та неспроможності функціонального шару.

На сьогодні розріз няють два етіопато гене-тичні варіанти НЛФ: первину (фізіо логічну) та вторинну (патологічну).

Первинна (фізіологічна) НЛФ можлива у жінок після 35 років у період зниження ре-продуктивної функції та в дівчат до 18 ро-ків, коли ще не сформована репродуктивна система. Окрім віку, причиною НЛФ можуть

бути надмірні фізичні навантаження. НЛФ та-кож можлива у здорових пацієнток не частіше

2-3 циклів на рік.Вторинна, або патологічна, НЛФ виникає на фоні так

званих 5 «Г»: гіперпролактинемії, гіпотеріозу, гіповітамінозу Д, гіперандрогенії (овуляторної форми полікістозу яєчни-ків), гіпергонадотропної оваріальної дисфункції (запальних захворювань статевих органів).

Незалежно від причин розвитку НЛФ обов’язковим ком-понентом терапії цього стану є гестагени. Критеріями ви-бору гестагенів при НЛФ є :

- здатність викликати адекватну секреторну трансформа-цію ендометрія у другу фазу циклу;

- доказане зниження ризику переривання вагітності в І триместрі;

- здатність із ранніх термінів забезпечити адекватний матково-плацентарний кровоплин (МПК) із доведеним зни-женням ризику розвитку пізніх ускладнень вагітності.

У нашій клініці перевага віддається дидрогестерону, оскільки він має у 20 разів вищу активність, не пригнічує продукцією влас-ного прогестерону, забезпечує адекватну трансформацію ендоме-трія, підвищує синтез прогестероніндукованого блокуючого фак-тора (ПІБФ) та оксиду азоту. При первинній НЛФ ми призначаємо дидрогестерон по1 табл. двічі на добу з 11-го по 25-й день менстру-ального циклу (МЦ) протягом 3-6 місяців.

Однак помилково було б вважати, що корекція НЛФ – це лише призначення препаратів прогестерону. Вторинна НЛФ має суттєві особливості, які слід враховувати у практичній діяльності. Звичайне призначення прогестерону не матиме ефекту.

Нерідко доводиться мати справу з вторинною НЛФ на фоні ГП. Особливістю стресіндукованої НЛФ буде включен-ня до схеми лікування похідних ГАМК (ноотропіл, фенібут, аміналон), препаратів магнію, прутняка звичайного. Дидро-гестерон призначається по 1 табл. двічі на день із 11-го по 25-й день МЦ. Якщо йдеться про макро- і мікропролакти-ному як головну причину ГП, то до схеми лікування вклю-чаються агоністи дофамінових рецепторів пролонгованої дії (дидрогестерон призначається стандартно з 11-го по 25-й день МЦ).

При виникненні НЛФ на фоні гіпотиреозу призначається замісна гормональна терапія (ЗГТ) гормонами щитовидної залози під контролем ТТГ, а при НЛФ, пов’язаної з дефі-цитом вітаміну Д, призначається водний розчин вітаміну Д3 2000 ОД раз на день, L-аргініну (дидрогестерону з 11-го по 25-й день МЦ).

Лікування НЛФ на фоні гіперандрогенії починається з корекції гіперандрогенії в залежності від її етіопатогенезу. Призначається також вітамін Д3, препарат магнію та дидро-гестерон у звичному режимі.

(продовження на с. 3)

(початок на с. 2)

– недостатність лютеїнової фази – це стан, який є як наслідком, так і причиною багатьох патологічних гінекологічних процесів. зокрема нлф є наслідком гіперпролактинемії (гп), гіпотиреозу, гіповітамінозу вітаміну д, гіперандрогенії, хронічного ендометриту, оофориту, ендометріозу, синдрому оперованого яєчника, індукованої овуляції в програмах дрт. водночас цей стан є причиною аномальних маткових кровотеч, овуляторної дисфункції, безпліддя, невиношування вагітності, гіперпластичних процесів в ендометрії. лютеїнізація неовульованого фолікула може бути як причиною, так і наслідком нлф.

Завідувач кафедри акушерства і гінекології № 2 Вінницького національного медичного університету ім. Н.І. Пирогова, доктор медичних наук, професор Ольга Василівна Була-венко зупинилася на етіопатогенетичних формах недостатності лютеїнової фази (НЛФ) та методах їх корекції.

в номері

Газета «Медична спеціальність»

від менархе до менопаузи

репродуктивне здоров’я підлітків та молодих жінок в україні. Тетяна Татарчук. с.2

недостатність лютеїнової Фази. Ольга Булавенко. с.3

роль імплантації в забезпеченні гомеостазу Фетоплацентарного комплексу. Світлана Жук. с.4

персоналізований підхід до вибору гестагенів в акушерстві.Ганна Зайченко. с.4

пібФ та проФіль цитокінів у жінок із ризиком переривання вагітності. Igor Hudic.

с.5

гестаційна ендотеліопатія. Дмитро Коньков.

с.6

проблеми менопаузи у жінок в україні. Тетяна Татарчук.

с.6

вплив замісної гормональної терапії на серцево-судинні по-дії.John C. Stevenson. с.7

менопазуальна гормональна терапія 2015: останні світові досягнення. Tobies de Villiers. с.8

безпека застосування мгт у контексті патології молочної залози. Ольга Єфіменко. с.9

теорія і практика репродукції людини

здобутки та перспективи розвиткурепродуктивної медицини україни. Олександр Юзько C.10

шляхи підвиЩення еФективності дрт в україні.Валерій Зукін с.10

сучасні світові тенденції розвитку репродуктивної медицини.Владіслав Корсак с.11

FREEZE ALL для кожного?Віктор Веселовський с.12

Що нового в репродуктивній медицині? Георг Грізінгер с.12

новий час – нові погляди.Микола Грищенко с.13

Що ми можемо запропонувати бідним відповідачам?Любов Михайлишин с.13

ембріобанкінг – нові перспективи для «неперспективних» паціЄнтів.Ірина Судома с.14

чи існуЄ ідеальний протокол контрольованої оваріальної стимуляції в програмі донації ооцитів? Володимир Котлик с.15

можливості та варіанти подвійної стимуляції. Ксенія Хажиленко с.15

протипоказання до дрт з боку інтерніста. Володимир Медведь с.16

проблемні питання менеджменту безплідних паціЄнток із аденоміозом матки. Олена Носенко с.17

ендометріоз яЄчників – погляд репродуктолога. Єлєна Калініна с.18

актуальні питання репродуктивного здоров’я молоді.

ендокринологічні аспекти

недостатність лютеїнової Фази (нлФ) у жінок молодого репродуктивного віку. Валентин Потапов. C.18

гіперандрогенія (га) як причина невиношування.Вікторія Нагорна с.19

Завершуючи доповідь, Тетяна Феофанівна пояснила, чому вона та її колеги у своїй практиці віддають перевагу дидрогестерону (Дуфастону). У дозі, в якій його призначають, препарат не пригнічує овуляцію, сприяє відновленню фізіологічної регуляції гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової осі. Після того, як кровотечу зупинено, підліткам в цілях профілактики рецидиву з на-ступного циклу гестаген призначають з 11-го дня циклу або, якщо мала місце масивна кровотеча, – з 5-го по 25-й день циклу. Професор Татарчук навела дані своїх колег В.Ф. Петербурзької та І.Б. Вовк щодо ефективності застосування Дуфастону в профілактиці рецидиву аномальних маткових кровотеч, які свідчать про нормалізацію регулярного циклу, тривалості місячних та обсяг крововтрати у разі призначення Дуфастону в дозі 20 мг на добу.

www.obstetrics-ua.com www.pediatrics-ua.com


конференція


– Якщо дидрогестерон призначається 30-40 років із добрими результатами, то чому ми не призначаємо препарат на піз-ніх термінах вагітності?

Доведено, що успішність вагітності за-лежить від відповідної материнської імун-ної реакції на плід. Першими проблема-тику імунологічних розладів у вагітних дослідила група угорських вчених, які від-крили, що лімфоцити у жінок на останніх стадіях вагітності зазнавали змін. Згодом було з’ясовано, що кількість рецепторів прогестерону різко зростає протягом ва-гітності, досягаючи свого піку у ІІІ триме-стрі гестації. Високий рівень прогестерону приводить до активації материнських лім-фоцитів із великою кількістю прогестеро-нових рецепторів. Це дуже важливо для синтезу ПІБФ, в результаті імунологічних ефектів якого збільшується активність Т-хелперних клітин 2-го типу (Тh2), що сприяють нормальному перебігу вагітнос-ті, і знижується активність Т-хелперних клітин 1-го типу (Тh1), що несприятливо впливають на вагітність (А.R. Genazzani, 1999). Одночасне зменшення вироблення цитокінів Тh1 тягне за собою зниження активності природних кілерних клітин (ПКК) і сприяє нормальному перебі-гу вагітності. У випадках же відсутності ПІБФ підвищується концентрація про-запальних цитокінів (інтерлейкіни (ІЛ) 1,2,6,8; ФНПα, інтерферон-гама) з одно-часною активізацією ПКК, що збільшує

ймовірність аборту.Таким чином, при загрозі викидня

або передчасних пологах рівень ПІБФ та ІЛ-10 значно нижче, ніж при вагітнос-ті з нормальним перебігом. При нестачі ПІБФ активність природних кілерних клі-тин зростає приблизно учетверо. В даний час вважається, що підвищена активність ПКК є одним із факторів, що обумовлю-ють дострокове припинення вагітності.

Ми спостерігали наявність молекул ПІБФ при надзвичайно ранній стадії роз-витку ембріону (2-4 клітини).

У 2011 році нами було проведене до-слідження «Додавання дидрогестерону у жінок із загрозою передчасних пологів – вплив на профіль цитокінів, гормо-нів, прогестеро ніндукованого блокуючо-го фактору» http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22032897.

Мета цього проспективного досліджен-ня – порівняти концентрації в сироватці крові прогестерону (P), естрадіолу (Е2), протизапальних (IЛ-10) і прозапальних (ІЛ-6, ФНПα, інтерферон-гама) цитокінів і ПІБФ у жінок із загрозою передчасних пологів, які отримували прогестерон як добавку (основна група), з тими жінками, котрі при загрозі передчасних пологів ні-чого не отримували (контрольна група). При оцінці результатів встановлено, що після лікування дидрогестероном у дослі-джуваній групі ПІБФ у сироватці та кон-центрація прогестерону значно збільши-лася. Жінки в цій групі мали значно вищі рівні в сироватці IЛ-10, ніж у контроль-ній, та довшу тривалість вагітності. Наші дані дозволяють припустити, що дода-вання дидрогестерону жінкам із ризиком передчасних пологів збільшує продукцію ПІБФ та Іл-10 і зменшує концентрацію гама-інтерферону.

Наше дослідження підтверджує ре-зультати фінського дослідження Saure A. (1977) «Вплив гестагенів на утворення прогестерону in vitro в плаценті на ран-ніх термінах вагітності» і свідчить про підвищення продукції ендогенного про-гестерону тканиною плаценти завдяки застосуванню дидрогестерону. Причому найбільш ефективно, аніж при застосу-

54

– Європейський конгрес акушерів та гінекологів, який відбувся у 1999 році в Гранаді став причиною змін приорите-тів в акушерстві – фокус уваги дослід-ників змістився від досліджень плода та плаценти до пізнання закономірностей формування ембріофетальної системи та її функціонування в ранні терміни вагіт-ності.

Зміна пріоритетів пов’язана з низькою ефективністю лікувальних заходів, які проводилися у ІІ та ІІІ триместрах вагіт-ності. На це вказують роботи Ханса Літел про затримку розвитку плода на тлі пла-центарної недостатності як інтегральному показнику його неблагополуччя. Дове-дено, що люди, народжені маловісними, хворіють більше, помирають раніше і жи-вуть менше, ніж народжені з нормальною масою тіла. Проблема маловісних дітей полягає не у відставанні від фізичного розвитку, а в підвищеній схильності до соматичних захворювань у подальшому житті і частому зниженні його інтелекту-альних здібностей.

У рамках обраної стратегії продовжу-ється приділятися увага ендометрію та гестаційній перебудові маткових артерій. Так, на сьогодні встановлено що морфо-логічна повноцінність ендометрія полягає у повноцінності піноподій у період імп-лантаційного вікна. Гестаційна перебу-дова маткових артерій відбувається для збільшення МПК, швидкість якого збіль-шується у 5 раз. Важливо пам’ятати, що морфологічна зміна судин та утворення піноподій відбуваються під дією прогес-терону. 50% поверхні ендометрія з піно-подіями – сприятлива ознака для імплан-тації та розвитку вагітності.

Слід враховувати, що естрогени галь-мують утворення піноподій, тому доза естрогенів, яка використовується в про-грамах допоміжних репродуктивних тех-нологій і тих, які ми призначаємо для стимуляції овуляції, мають бути обґрун-тованими.

Визначальним для нормального пере-бігу вагітності є місце імплантації плід-ного яйця, яке відбувається в ділянці

задньої стінки верхнього сегменту матки у тому місці, де проходить кровоносна судина (матково-плацентарна область). У клінічній практиці розрізняють по-верхневе порушення імплантації (рання елімінація), атипова локалізація (перед-лежання плаценти), глибока імплантація (прирощення плаценти) та три критичних періоди вагітності.

Окремо виділяють ще один критичний період – тератогенний термінаційний пе-ріод, пошкоджуючі фактори якого поши-рюється на будь-який термін вагітності.

Цікаві дані щодо старіння плаценти отримані харківським професором Л.Г. Назаренко. Зокрема нею було доведено, що у жінок низького зросту процеси гес-тації відбуваються значно швидше і пла-цента дозріває до 38 тижнів вагітності. Природно, що пролонгування вагітності у таких жінок призводитиме до ускладнень із боку плоду.

Таким чином, стан МПК визначатиме розвиток вагітності. Порушення плацен-тарного кровоплину відіграють основну роль в патогенезі плацентарної дисфунк-ції, що є причиною переривання вагіт-ності в 60-90% випадків.

Основними клінічними сценаріями плацентарної дисфункції є: невиношуван-ня вагітності; передчасні пологи; затрим-ка внутрішньоутробного розвитку плоду (ЗВУР); прееклампсія; дистрес плода; ан-тенатальна загибель плоду; поєднані ста-

ни (передчасне відшарування нормально розташованої плаценти, низька плацента-ція).

У клінічній практиці для оцінки функ-ціонування фетоплацентарного комплек-су орієнтуються на наявність ускладнень вагітності та характеристики кровоплину по даним доплерометрії.

Лікування плацентарної дисфункції малоефективне, патогенетично важлива профілактика.

Таким чином, існує певне порочне коло, початком якого є неадекватний

ендометрій в період запліднення (нерід-ко з причини НЛФ). Неповноцінний ен-дометрій є причиною неповноцінної імп-лантації бластоцисти. Процес продовжуєть-ся неповноцінною пе-ребудовою маткових артерій, неадекватним МПК, розвитком тих чи інших клінічних сценаріїв.

Оскільки лікуван-ня плацентарної дис-

функції малоефективне, основні зусилля слід зосередити на патогенетичній про-філактиці, спрямованій на нормальне функціонування матково-плацентарного кровообігу, основою якої є корекція про-гестеронової недостатності. Окрім добре відомих функцій (підготовка ендометрія, децідуалізація, регуляція клітинного іму-нітету тощо), прогестерон забезпечує по-вноцінну гестаційну перебудову маткових артерій і адекватний МПК, що знижує пульсовий індекс та індекс резистентнос-ті, збільшує швидкість кровотоку в матко-вих та спіральних артеріях.

Із метою корекції прогестеронової не-достатності в акушерській практиці три-валий час використовують дидрогестерон (Дуфастон), який впливає на МПК та підвищує активність ендотеліальної NO-синтетази та стимулює виробку оксиду азоту.

Відповідно до даних останніх дослі-джень (Тетруашвілі, 2013) дидрогестерон при застосуванні на ранніх термінах ва-гітності знижує ризик розвитку пізніх

ускладнень, таких як аборт (удвічі), ЗВУР (удвічі), передчасні пологи (у 3,5 рази), а також знижує частоту гестаційної гіпер-тензії та дистресу плода (Zainul, 2014), збільшує пікову систолічну швидкість та знижує частоту викидня (Gosh, 2014).

Дидрогестерон є найбільш вивченим геста-геном, який в терапії невиношування займає провідне місце. За 50-літній період його ви-користання в клінічній практиці більше 13 млн дітей народилися від матерів, які отримували Дуфастон. Висока селективність препарату до-зволяє працювати у дозах в 20-30 разів менше ніж інші препарати прогестерону. Дуфастон позбавлений прокоагулянтної активності, що важливо при тромбофілії, та тератогенної дії, володіє імуномоделюючим ефектом.

У рамках обговорюваної проблеми про-фесор Жук поінформувала присутніх із результатами українсько-швейцарського проекту з моніторингу внутрішньоутроб-ного стану плоду: «Зараз розробляєть-ся клінічний протокол, який стосується внутрішньоутробного стану плоду. Він буде поєднанням документів ВОЗ та влас-них напрацювань. Це важлива робота, оскільки ми не можемо зараз посилатися на КТГ, котре не відповідає вимогам, а можливість застосування доплеру часто є обмеженою. Тому цей протокол буде запропонований для різного рівня мето-дики оцінки внутрішньоутробного стану плоду: короткий та розширений біофізич-ний профіль.

Можна сказати, що це є відповідь на запитання, чому у нас немає клінічного протоколу по ЗВУР та плацентарній дис-функції. Хочеться зазначити, що його і не може бути, тому що причин плацентарної недостатності дуже багато. Вважається, що встановлення причин проводиться не з метою лікування ЗВУР, а з метою про-ведення адекватної прегравідарної під-готовки. На етапі вагітності ми мало що можемо зробити. Нам потрібно вчасно розродити жінку».

Доктор медичних наук, професор, завід-увач кафедри клінічної фармакології Інсти-туту підвищення кваліфікації спеціалістів фармації Національного фармацевтичного університету Ганна Володимирівна Зайчен-ко представила доповідь «Персоналізований підхід до вибору гестагенів в акушерстві».

– Сьогодні ми багато говоримо про гестагени – гетерогенну групу лікарських засобів, яка відрізняється за фармако-кінетичними, фармацевтичними та клі-нікофармакологічними властивостями. Уявити практику гінеколога без цієї групи препаратів – неможливо.

На сьогодні ставлення до гестагенів до-корінно змінилося. Дана група препаратів нині не розглядається як аналог для за-місної терапії. В процесі еволюції засто-сування гестагенів відбувся перехід від за-місної терапії до патогенетичної. В якості замісної терапії використовується лише 12% аналогів прогестерону. У переважній кількості випадків гестагени призначають із метою патогенетичної корекції патоло-гічних станів, що виникають при поруше-ні перебігу вагітності. Таким чином, ми маємо відповідно до вимог часу по іншо-му дивитися на наслідки їх застосування,

особливо високих доз. Питання доз має виникнути у лікаря, коли одні гестагени призначаються у малих дозах – 10-50 мг, інші проявляють клінічний ефект у дозах 600-800 мг, а у деяких випадках – більше 1000 мг.

Не секрет, що сучасним трендом є ви-користання лікарських засобів природно-го походження. Тому, беручи до рук гес-тагенний препарат, лікар часто задається питанням щодо природності походження ліків. Це правильний підхід, однак за-вжди слід пам’ятати: найсильніша отру-та отримана з рослинної сировини. Тому не завжди слово «природний» корелює зі словом «безпечний». Не штучності боїть-ся сьогодні сучасна фармакологія, а ліків із непередбачуваними фармакологією та фармакодинамікою.

Разом із тим є глибоке переконання наших пацієнтів, що якщо ліки отримані з трави або рослинного походження, то вони більш сприятливо діють на організм. Так, дійсно, є теорія компліментарності, яка говорить: чим ближче до ендогенного субстрату ми отримуємо молекулу лікар-ського препарату, тим швидше цей препа-рат включається в метаболічний процес,

Завідувач кафедри акушерства, гінекології та медицини плода НМАПО імені П.Л. Шупика, доктор медичних наук, професор Світлана Іванівна Жук представила доповідь «Роль імплантації в забезпеченні гомеостазу фетоплацентарного комплексу».

РОлЬ ІмПлАНТАЦІЇ в зАбЕзПЕчЕННІ ГОмЕОСТАзУ фЕТОПлАЦЕНТАРНОГО КОмПлЕКСУ

І (1-2 тижні гестації) – період масивного біологічного відбракування, які не мають захисних

механізмів, характеризуються природним повтором у вигляді втрат вагітності на зовсім ранніх термінах.

ІІ (3-6 тижні гестації) – співпадає з критичною фазою плацентації, коли відбувається становлення

плацентарного ложа й активного ангіогенезу. Характеризується невиношуванням та завмерлими вагітностями.

ІІІ (останній місяць вагітності) – суттєва дисоціація між припиненням приросту маси плаценти і швидким збільшенням маси плоду. Характеризується ускладненнями, пов’язаними зі

старінням плаценти.

світлана жукЗавідувач кафедри акушерства, гінекології та медицини плода НМАПО імені П.Л. Шупика, доктор медичних наук, професор

ПЕРСОНАлІзОвАНИЙ ПІДХІД ДО вИбОРУ ГЕСТАГЕНІв в АКУШЕРСТвІ

ганна зайченкоДоктор медичних наук, професор, завідувач кафедри клінічної фармакології Інституту підвищення кваліфікації спеціалістів фармації Національного фармацевтичного університету

знаходить свою мішень, тим безпечніше він знешкоджується у печінці в процесі метаболізму. В дійсності все, що сьогод-ні використовується в акушерстві, має найвищий ступінь спорідненості й на-туральності.

Історія медицини знає багато траге-дій, пов’язаних із копіюванням природ-них молекул. Коли вперше у 60-і роки отримали кортизол, весь світ зітхнув – нарешті хворі ревматоїдним артритом отримали ефективне лікування. Через рік цей же світ жахнувся, коли побачив, що трапилося з пацієнтами, які отримува-ли натуральний (повна біологічна копія) глюкокортикостероїд. Фармакологія – це наука, яка відповіла на питання: чому так відбувається? З’ясувалося, що причиною побічних дій є низька селективність, до-зозалежність, швидке руйнування. Всі ці мінуси не дозволили кортизолу стати ви-сокоефективними ліками. Після чого світ пішов шляхом створення молекул, дуже схожих на кортизол, з такою ж біологіч-ною активністю, але значно меншими побічними ефектами. Чому ж тоді ми за-буваємо про такі моменти, коли говоримо про стероїдні статеві гормони? Хотілося б, щоб ми позбулися міфів, які продовжують циркулювати в медичному середовищі.

Сьогодні ми знаємо, що всі прогестини можна розділити на три групи: натураль-ні, синтетичні та ретропрогестерон.

До першої групи належать точні біо-логічні копії самого прогестерону. В літературі зустрічається термін «нату-ральний». Однак правильно їх називати біоідентичними копіями прогестерону.

Синтетичі прогестини народжуються в умовах лабораторій методом хімічного синтезу. Їх отримують шляхом додаван-ня до основної структури певних частин активних молекул, котрі забезпечують зовсім різноманітні ефекти гестагенів. Абсолютно уособлено серед всіх прогес-теронів стоїть ретропрогестерон, котрий відрізняється від біологічної копії тільки стереохімічними властивостями, але при цьому не має жодних хімічних відмін-ностей, як синтетичні.

Якщо ми подивимося на сучасну ліній-ку прогестинів, то побачимо, що є чисті агоністи – молекули, які діють із прогес-тероновими рецепторами у максималь-ному своєму ступені, забезпечуючи про-гестагенну дію. До них відносять точну молекулярну копію прогестерону та ди-дрогестерон.

Решта представників синтетичних гестагенів мають різні зміни в молекулі, котрі можуть проявляти частково глюко-кортикоїдні, естрогенні, антиестрогенні, андрогенні та антиандрогенні властивості.

Вся синтетична палітра гестагенів – це прояв персоніфікації в гінекологічній практиці, коли жінці з її індивідуальним фенотипом можна підібрати гормональ-ний контрацептив, який дозволить вико-нати декілька цілей, у тому числі досягну-ти гормонального балансу, забезпечивши лікувальним та контрацептивним ефектом. Але в акушерській практиці гестагени син-тетичного походження (особливо з такими різноманітними властивостями) катего-рично заборонені. Тому вагітним можна призначати препарати, в яких є лише гес-тагенні властивості. В акушерській прак-

тиці нас цікавить тільки один прогеста-геновий ефект, який має бути потужним, стабільним, передбачуваним. Він не пови-нен поєднуватися з іншими видами гормо-нальних впливів.

В повній мірі всім фармакологічним вимогам, які пред’являються до гестаге-на для прийняття в преконцепційному періоді та під час вагітності, відповідають тільки дві молекули: точна копія прогес-терону та дидрогестерон.

Таким чином, в акушерстві застосо-вується прогестерон та дидрогестерон, у репродуктології – тільки копія прогесте-рону, а в гінекології – вся палітра.

На сьогодні світ іде шляхом створення більш селективних прогнозованих молекул, тому що це завжди більша безпека. Фарма-цевтична компанія, яка обрала шлях отрима-ти з прогестерону більш селективну молекулу, використала технологію ультрафіолетового опромінення. Молекула прогестерону опромі-нюється ультрафіолетом, що дає можливість «зігнути» ретростероїдну структуру і забезпе-чити селективність. У такий спосіб досягаєть-ся компліментарність молекул прогестерону. Можна сказати, що ця технологія запозичена у природи, адже відомо, як під дією високої тем-ператури вуглець, міняючи свої стереохімічні властивості кристалічної решітки, перетворю-ється спочатку в алмаз, а потім у діамант. При-родний підхід дозволив зі звичайного пласко-го прогестерону отримати ретропрогестерон – ефективний та безпечний препарат дидро-гестерон, дозволений для застосування в аку-шерській практиці.

Отже, ретроструктура дала високу селек-

тивність, відсутність андрогенного, естро-генного, анаболічного, мінералокортикоїд-ного, термогенного впливу без пригнічення овуляції в терапевтичних дозах.

Перевага дидрогестерону полягає у тому, що він не має генеричних версій. Його технологія унікальна. Висока селек-тивність дозволяє отримати ефект при по-рушені рецептивності в меншій дозі.

Чому селективність найважливіша властивість гестагена? Справа у тому, що активація прогестеронових рецепторів ке-рує транскрипцією 1800 генів, естрогено-вих – 600 генів, андрогенових – 250 генів. Активація всіх трьох типів рецепторів за-лучає 10% всього геному.

Застосування неселективних гестаге-нів при високих дозах прогестерону (се-лективність втрачається з підвищенням дози), метаболіти яких активують естро-генові рецептори, приводять до активації 2400 генів. Треба пам’ятати, що прогесте-рон – попередник синтезу інших стеро-їдних гормонів, надлишкова активація та залучення сотні генів яких неминуче при-зведе до порушення розвитку плода.

Треба розуміти, що оригінальні пре-парати вивчаються все життя. Завдяки таким інвестиціям ми маємо можливос-ті відкривати нові їх властивості. На-приклад, аспірин уже далеко не проти-запальний препарат, але сьогодні уже ніхто не може уявити себе без нього в кардіології завдяки його антиагреційним властивостям. І навіть у профілактиці хвороби Альцгеймера. Тому лікарським препаратом має бути добре відомий, зрозумілий продукт, із яким можна без-печно працювати.



IgorHudicСпеціаліст клініки акушерства та гінекології клінічного центру Університету Тузли (Univerzitetski klinički centar Tuzla), співробітник університету Осло

ПІбф ТА ПРОфІлЬ ЦИТОКІНІв У ЖІНОК Із РИзИКОм ПЕРЕРИвАННЯ вАГІТНОСТІванні прогестерону у терапевтичних дозах. Тобто мова іде про додат-кові (стимулюючі) дози дидрогестерону.

Результати цієї наукової роботи відкривають нові можливості пре-вентивного застосування дидрогестерону на найбільш пізніх термінах вагітності з метою профілактики передчасних пологів.

Цього року ми провели ще одне дослідження, у якому вивчали про-гностичне значення сироваткового рівня ПІБФ щодо передчасних по-логів.

Його метою було проаналізувати материнську концентрацію ПІБФ в сироватці крові для прогнозування та визначення інтервалу між відбором проб і початком передчасних пологів. Це проспективне до-слідження проведено на вибірці з 37 жінок із загрозою передчасних пологів і 41 здоровою вагітною жінкою між 24-м і 28-м тижнями ва-гітності. 37 учасниць були поділені на три групи: з передчасними по-логами, із загрозою передчасних пологів і група здорових вагітних жінок.

У зразках сироватки крові, отриманих протягом 5 днів до початку пологів (6/11, 54,5%), концентрація ПІБФ була значно нижча, ніж в тих, які отримані більш як за 5 днів до пологів (5/11, 45,5%, серед-ній інтервал між відбором проб і початком пологів становив 4,1 ± 1,8 днів).

ROC-аналіз (залежність чутливості від специфічності) проводили для оцінки діагностичної точності ПІБФ для прогнозування перед-часних пологів у жінок із симптомами передчасних пологів.

Показники ПІБФ продемонстрували чудову діагностичну цінність у прогнозуванні передчасних пологів у графічному полі під кривою ROC у 0,956 (95% CI = 0,884-0,989; р<0,0001). Наші дані свідчать, що переривання вагітності можна передбачити при значеннях показників ПІБФ нижче нормальних протягом 5 днів до пологів і таким чином сприяти діагностиці передчасних пологів.

Результати останнього дослідження, проведеного schindler та ін. (2015), мали абсолютно прикладні результати: запропоновані дозування для кож-ного стану протягом вагітності та для раннього і пізнього термінів вагітності. 40 мг дидрогестерону визначено як профілактичну дозу. Для терапевтичних цілей можна використовувати півторакратне дозування, тобто 60 мг препа-рату. Ці дози підтверджені ще одним пілотним дослідженням, присвяченим визначенню ефективності добавок із використанням дидрогестерону під час першого триместру у зниженні захворюваності гестаційною гіпертонією у жі-нок, які вперше завагітніли (Zaimul та ін., 2014). Дослідження показало, що дидрогестерон має здатність знижувати як систолічний, так і діастолічний тиск, а також забезпечувати відповідний кровоплин в яєчниках, матці та пла-центі. На сьогоднішній день усім пацієнткам із індукованим станом гіпертензії у разі встановлення діагнозу до 28 тижня вагітності показано від 30 до 40 мг дидрогестерону щоденно.

Таким чином, передчасні пологи можна прогнозувати по знижен-ню рівня ПІБФ, який свідчить про наявність імунологічних порушень. Застосування дидрогестерону у жінок, які мають ризик передчасних пологів, приводить до продукції ПІБФ та концентрації ІЛ-10, а також зниження концентрації гама-інтерферону.

КОНфЕРЕНЦІЯЗахід відбувся під егідою Міністерства охорони здоров’я

України, «Асоціації акушерів-гінекологів України». Генераль-ним спонсором заходу виступила компанія Abbott.




ної патології в Україні порівняно з розвиненими країнами: «Захворюваність органів серцево-судинної системи – головна причина смерті населення еконо-мічно розвинених країн, проте у більшості з них протягом останніх десятиріч реєструється стійка позитивна динаміка показників здоров’я. Натомість в Укра-їні спостерігається протилежна тенденція – за останні 25 років розповсюдже-ність серцево-судинних захворювань серед населення виросла утричі, а рівень смертності від них зріс на 45%. За результатами епідеміологічних досліджень, серед населення України визначається висока поширеність гіперхолестеринемії (профілактики потребують 50% жінок). У пацієнток 55-64 років цей фактор ризику знаходять у 4 рази частіше порівняно з особами 18-24 років. Майже кожна п’ята жінка потребує превентивних заходів, спрямованих на зниження рівня тригліцеридів у крові. Слід звернути увагу на прогнозовану середню три-валість життя жінок у різних країнах. В Європі вона сягає 79 років, в країнах СНД – 74, в Україні – 71,7. Однією з причин такого прогнозу є смертність від кардіоваскулярної патології (в Європі Україна займає 2 місце після Росії)».

Наведені дані щодо кардіоваскулярної патології та очікувану середню три-валість життя корелюють із відсотком жінок перименопаузального віку, які за-стосовують менопаузальну гормональну терапію (МГТ) для корекції клімак-теричних симптомів. За даними літератури, в Україні 1-2% жінок приймають ЗГТ, тоді як у Європі цей показник коливається в межах 20-40%. Найвищий він у Данії – 37%, Франції – 28%, Іспанії – 18%, Великобританії – більше 7%. Причина низького відсотку в Україні жінок, які вживають МГТ, пояснюється традиційною гормонофобією.

Під час доповіді відмічено, що свого часу в Європі настрої щодо гормонів у бік застереження також змінилися після дослідження WHI. Головними при-чинами відмови від жіночих гормонів із боку пацієнток та лікарів були такі ар-гументи: ризик перевищує користь, ризик раку молочної залози (РМЗ), відсут-ність профілактики серцево-судинних захворювань, ризик венозних тромбозів. На сьогодні проблеми з трактування WHI пішли у минуле. Причини ж відмови від МГТ в країнах Європи є наступні: 33% – відсутність інформації у лікарів; 11% – відсутність інформації у пацієнтів; 15% – страх ускладнень (J. Dratva). В Україні такими причинами є: відсутність інформації у лікарів (42%); відсутність інформації у пацієнтів (32%); страх ускладнень (11%). Основними джерелами інформованості жінок в Україні залишаються засоби масової інформації. Від лікарів-гінекологів отримують інформацію – 17,25%, від знайомих – 10%.

«Таким чином, звертає на себе увагу відсутність знань як серед лікарів, так і се-ред пацієнток. З метою підвищення обізнаності серед потенційних пацієнток та се-ред медичних працівників від лікаря вимагається медіа-активність», – відзначила професор.

Торкнувшись особливостей медичного менеджменту пацієнток із клімаксом Тетяна Татарчук відзначила, що клімакс – це єдина проблема в роботі гінеко-лога, коли лікар не обтяжений регламентуючими документами: «Клімакс – це справді фізіологічно. Фізіологічно, щоб жінка старіла. Але у такому разі не по-трібно дивуватися, що на ґрунті емоційної лабільності, дратівливості, сухості шкіри, урогенітальних розладів жінка втрачає привабливість, у неї порушується соціальна адаптація, виникають серйозні проблеми в сім’ї. Ми маємо повідо-мити жінці, що ми знаємо як домовитися з природою. Треба донести жінці, що якщо вона не хоче спілкуватися з гінекологом, то їй неодмінно доведеться лікуватися у терапевта, кардіолога, психіатра, невропатолога».

«Ми провели власне дослідження із застосуванням препарату Фемостон про-тягом одного року. У ньому ми порівнювали частоту відвідуваності жінками різних спеціалістів до та після прийому препарату. Найбільш суттєво зменши-лося відвідування терапевта, невролога, ортопеда, кардіолога – в 3 рази, на 20% – уролога. Природно збільшилося відвідування гінеколога. Проте слід розумі-ти, що з пацієнткою доводиться говорити про короткотермінові цілі, до яких відносять зменшення частоти приливів, покращення стану шкіри, зниження частоти урогенітальних розладів. Не всі жінки можуть зрозуміти довготермінові цілі: профілактика кардіоваскулярної патології, зниження ризику остеопорозу, збереження інтелекту та памяті», – резюмувала доповідачка.

Значну частину доповіді було присвячено медикаментозному супроводу клі-максу та МГТ.

– Часто рекомендують трансдермальні форми естрогенів, вони насправді ма-ють місце при протипоказаннях, але пероральним формам слід віддати перевагу з причин їх вищої ефективності. Пероральні естрогени ефективні відносно всіх симптомів пери- і постменопаузи: швидкий початок дії та можливість припи-нення терапії в будь-який час. Ефект першого проходження через печінку дає можливість більш сприятливої дії на обміни ліпідів, вуглеводів та синтезу білка, який зв’язує статеві стероїди.

Важливе значення має гестагенний компонент. Дидрогестерон – гестаген І типу, який позитивно впливає на молочну залозу й ендометрій та є метаболічно нейтральним.

На сьогодні відпрацьовані диференційовані підходи у лікуванні патологіч-ного клімаксу. В період перименопаузи, симптоми якої проявляються пору-шеннями менструального циклу, призначають прогестини, зокрема Дуфастон. В період менопаузи, яка маніфестує приливами та коливаннями настрою, – Фемостон 1/10 або 2/10, у постменопаузальний період (урогенітальні розлади) – Фемостон конті (1/5) та Фемостон міні (0,5/2,5).

Слід пам’ятати: менопауза не лікується, вона супроводжується. Успіх ме-неджменту менопаузи визначається початком корекції, об’ємом, режимом та тривалістю. При цьому необхідно враховувати і харчування, і стиль життя, і рекомендації. Ми не виключаємо можливостей альтернативної медицини. Ні в якому разі МГТ не заміняє терапії основного захворювання. Ми тісно співпра-цюємо з терапевтами, кардіологами травматологами.

В практичній діяльності ми рекомендуємо користуватися глобальною кон-сенсусною заявою про МГТ (2013).

МГТ – найбільш ефективний вид лікування вазомоторних симптомів, які асоціюються з менопаузою в будь-якому віці, при цьому користь перевищує ризики для жінок із симптомами клімаксу віком до 60 років, або протягом 10 років після настання менопаузи. Жінкам із передчасним виснаженням яєчників рекомендується використання системної МГТ, принаймні до середнього віку природної менопаузи.

дмитро коньков Кандидат медичних наук, доцент кафедри акушерства та гінекології №1 Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова

76

– Гестаційна ендотеліопатія може розгляда-тися як ефективна система превентивної інди-кації прееклампсії (ПЕ) та невиношування ва-гітності. Ця превентивна система пов’язана зі станом ендотелію. Вона дає нагоду встановити патологію ще на доклінічному етапі. Термін ГЕ був озвучений академіком Валерієм Запоро-жаном ще у 2011 році.

ГЕ – це порушення метаболічних і вазо-регуляторних властивостей ендотелію, яка призводить до фатальних наслідків під час вагітності. В контексті розмови про ГЕ до-цільно нагадати, що вагітність це не про-сто фізіологічний стан. Вагітність – це уні-кальний циркуляторний стан, пов’язаний з принциповими змінами системи кровообігу мати-плацента-плід. Важливим «інтерфей-сом» у цій системі є ендотелій, який регу-лює вазомоторні властивості, проліферативні властивості, антиагрегантні і прокоагулянтні системи. Крім того, важливо розуміти, що вагітність – це посилення принципово іншо-го розподілу внутрішньо-судинного об’єму крові, що обумовлено вертикальним виношу-ванням вагітності. У людини, на відміну від усіх проноградних тварин, серце знаходиться вище рівня вагітної матки. Все це створює колосальне навантаження на кровообіг на серцево-судинну систему матері.

Коли ми говоримо про ГЕ, то не залиша-ємо поза увагою зміни, що відбуваються в системі матково-плацентарного кровообігу, які закладають основи виникнення патології вагітності.

Відсутність адекватного ремоделювання спіральних артерій та неповне руйнування м’язового та ендотеліального шарів артерій залишають можливість судин до вазокон-стрикції. На ранніх термінах це призводить до викидня та завмирання вагітності, на піз-ніх – до ПЕ та плацентарної недостатності.

Неповне перекриття просвіту спіральних артерій цитотрофобластичними заторами та передчасний початок матково-плацен-тарного кровоплину у центральних відділах призводить до надмірного надходження ма-теринської крові у міжворсинчатий простір, механічної дії на хоріон, виникнення окси-дантного стресу.

Ведучи мову про систему превентивної діагностики, ми обов’язково говоримо про ранній скринінг, спрямований на профілак-тику найбільш важкої форми гестаційної ен-дотеліопатії – ПЕ. До превентивних заходів належать вимірювання в маткових артеріях індексу резистентності (ІР) та пульсаційного індексу, вимірювання середнього артеріаль-ного тиску та визначення плацентарного фак-тору росту. У якості скринінг-тестів доцільно використовувати показники мікроальбуміну-рії (більше 5 мг/ммоль), ендотелій-залежної вазодилятації (менше 10%) та гемодинамічне забезпечення вагітності (ІІ або ІІІ типи).

Треба розуміти, що поєднаний скринінг значно підвищує шанси діагностики будь-якої патології на доклінічному етапі.

Тактика при ПЕ загальновідома: це або термінація, або розродження. Тому акцент при даній патології робиться не на фармако-логічні методи.

Доведено, що денний відпочинок протя-гом 4-6 годин на добу може зменшити ризик ПЕ для жінок із нормальним АТ. Вправи на розтягування більш ефективні для зниження ризику ПЕ порівняно з традиційними прогу-лянками та бігом.

Харчовий раціон із додаванням клітковини на ранніх термінах вагітності може знизити ризик виникнення ПЕ. Додавання до раціо-нів білка та вуглеводів не мало користі, хоча додавання чорного шоколаду приводило до 19% зниження випадків ПЕ, а в останні 3 мі-сяці – до 40%. Дозування шоколаду – 30 г на добу.

У процесі вивчення даної проблеми з’ясувалося, що антиоксиданти не впливають на ризик виникнення ГЕ та ПЕ, а додавання вітамінів С та Е не профілактує ПЕ й може підвищувати частоту народження дітей з ма-

лою вагою тіла.Додавання риб’ячого

жиру немає доказів для запо-бігання ПЕ, а високі дози підви-щують ризик виникнення післяпологових кровотеч.

Цікаві дані отримані щодо прекурсорів NO. Існують суперечливі результати віднос-но застосування препаратів L-аргініну. різні дослідження вказують, як на повну клінічну нееффективність вказаного препарату, так і на достовірні покращення перинатальних на-слідків (запобігання ПЕ, затримки росту та розвитку плода, передчасних пологів тощо).

Не слід забувати і про ацетилсаліцилову кислоту (АСК). Додавання її жінкам із гру-пи ризику достовірно дозволяє знизити ри-зик важкої ПЕ у жінок із високим ступенем ризику. Призначення АСК із 12-го по 28-й тижні вагітності у жінок із високим ступенем ризику достовірно превентує і затримку роз-витку плоду, і ПЕ, і перинатальні втрати.

Наші дослідження також підтверджують ефективність призначення АСК та L-аргініну. Ці препарати достовірно дозволяють знизити загрозу викиднів, передчасних пологів, ран-нього розвитку ПЕ, а також аномалії розви-тку та локалізації плаценти, гіпертензивних розладів. Причім нами помічена особливість: L-аргінін був найефективнішим у жінок із низьким ступенем ризику ПЕ, тоді як аспі-рин був більш ефективний у жінок із висо-ким ступенем ризику ПЕ. Ці ж препарати за-стосовуються для запобігання перинатальних втрат, асфіксії новонароджених, перинаталь-них уражень ЦНС та внутрішньошлуночко-вого крововиливу.

Важливим напрямком в акушерстві та гінекології є вивчення питань безпеки за-стосування нових лікарських засобів, здат-них впливати на серцево-судинну систему. Цікаве дослідження проведено Zarek (2014) із вивчення статинів. Ці препарати не при-зводили до мальформації плоду, проте при їх застосуванні значно збільшувалася кількість викиднів, а у іншому досліджені – кількість передчасних пологів.

На сьогодні у світі продовжується вивчення доцільності застосування препаратів прогес-терону з профілактичною метою. Однак треба розуміти, що йдеться не про міфічний його де-фіцит, а про емпіричне призначення засобу. Ми говоримо, що існують достатньо важливі прогестеронзалежні ускладнення вагітності.

Одним із найважливіших чинників по-рушення адекватної плацентації внаслідок неоптимальної конверсії спіральних артерій є прогестеронзалежні стани. У дослідженні Simoncini, в якому вивчалися ефекти як ди-дрогестерону, так і його метаболіту, винайде-на цікава особливість – стимуляція продукції NO. Ця особливість відкриває привабливу перспективу у використанні препарату у про-філактиці плацентарної дисфункції та ПЕ. Проте важливо розуміти, що прогестерон не є донатором оксиду азоту.

Останній гайдлайн присвячений поза-матковій вагітності та викидням. Дані про-сівних контрольованих досліджень показали, що лікування прогестероном було достовір-но пов’язано з меншою кількістю викиднів, менш інтенсивним болем та успіхом виношу-вання вагітності до 20 тижнів у жінок із за-грозою викидня.

Систематичний огляд, проведений про-фесором Carp, показав достовірне зниження невиношування вагітності при застосуванні дидрогестерону на 47%.

За даними білоруських дослідників Ді-вакової та Фоміної, застосування вагітними дидрогестерону в поєднанні з низькими до-зами АСК у І-ІІ триместрі при плацентарних порушеннях сприяють зростанню плацентар-ної васкуляризації, нормалізують баланс ангі-огенних факторів VEGF, s-VEGFR-1, PIGF; вірогідно дозволяють знизити ризик розвитку ПЕ синдрому ЗРП, перинатальної гіпоксич-но-ішемічної енцефалопатії, асфіксії новона-роджених.

ГЕСТАЦІЙНА ЕНДОТЕлІОПАТІЯ

У вступній частині професор Татарчук відзначила, що в житті жінки є три періоди, коли вона потребує допомоги та поради. Вперше потреба у допомозі виникає в період становлення репродуктивної системи. Вдруге – під час пологів. Втретє – в період, коли гормональна система відклю-чається і переходить на тихий режим роботи. «Важче за все, коли ми беремо розгін і коли гальмуємо», – підсумувала експерт.

Значну увагу під час доповіді приділено актуальності проблеми ме-нопаузи в світі. Зокрема зазначено, що в жіночій популяції 10% скла-дають жінки в постменопаузі. Щорічно до їх числа додається ще 25 млн. За даними ВООЗ, до 2030 року в світі буде 1,2 млрд жінок після 50 років. Середній вік менопаузи в Європі складає 51,4 роки, в Укра-їні – 49 років. 51% пацієнток із клімактеричним синдромом в нашій країні відзначають важкий перебіг захворювання. У 33% відмічається помірний перебіг, і лише у 16% – легкий.

Аналізуючи ситуацію з захворюваністю жінок у цій віковій групі, доповідачкою відмічено вищий рівень смертності від кардіоваскуляр-

друга частина конФеренції

Друга частина сателітного симпозіуму була присвячена проблемам менопаузи. Відкрила її Тетяна Феофанівна Татарчук доповіддю «Проблеми менопаузи у жінок в Україні».

Кандидат медичних наук, доцент кафедри акушерства та гінекології №1 Вінницького національного медичного університету ім. Н.І. Пи-рогова Дмитро Геннадійович Коньков присвятив доповідь гестаційній ендотеліопатії (ГЕ).



У повідомлені було відзначено, що в цьому напрямку проведено ве-лика кількість досліджень, частина з яких дала підстави сумніватись щодо ефективності МГТ у профілакти-ці кардіоваскулярної патології. Зо-крема, це дослідження: Herrington D.M. (2000) «Ефекти замісної терапії естрогену на прогресування атеро-склерозу коронарних артерій» та Hsai J. (2006) «Кон’юговані кінські естро-гени та ішемічна хвороба серця: Іні-ціатива здоров’я жінок».

Разом із тим у дослідженнях Hodis H.N. et al. (2001) «Естроген у про-філактиці атеросклерозу. Рандомізо-ване подвійне сліпе плацебо-контр-ольоване дослідження», Salpeter S.R. «Короткий звіт: коронарні хвороби серця, пов’язані з гормональною терапією, у молодих і літніх жінок. Метааналіз» та Schierbeck (2012) «Вплив замісної гормональної тера-пії на серцево-судинні події у жінок із недавньою постменопаузою: ран-домізоване дослідження» була пока-зана ефективність МГТ.

На сьогодні встановлено, що різ-ниця у результатах лікування МГТ пов’язана з віком: ефективність гор-мональної корекції доведена у групах жінок від 50 до 59 років.

Аналогічні дані отримані у масш-табному дослідженні ранньої профі-лактики естрогеном (KEEPS), прове-дені інститутом Kronos.

Далі доктор Stevenson відзначив, що паралельно з загальним вивчен-ням ефективності МГГ у питаннях профілактики кардіоваскулярної па-тології вивчалися залежність ліпідно-го обміну від типу гормонів та їх доз.

Так, Lobo R. (1991) та Whitcroft (1994) дослідили вплив показни-ків ліпідограми при використані кон’югованих естрогенів (СЕЕ) в якості монотерапії та в комбінації з норгестрелом відповідно. Результати дослідження показали, що ліпідний профіль більш чутливий до поєдна-ного застосування естрогенного та гестагенного компонентів, тоді як окреме застосування СЕЕ сприяло

зменшенню лише холістерину, ЛНГ та Аро-В.

У процесі вивчення впливів естро-генів та гестагенів з’ясовано, що СЕЕ може порушувати переносимість глюкози, посилювати інсулінову ре-акцію, тоді як Е2 покращує перено-симість глюкози та може знижувати інсулінову реакцію. Андрогенні про-гестогени посилюють резистентність до інсуліну. Трансдермальне засто-сування норетістерона мало впливає на інсулін, депо-провера негативно впливає на глюкозу (Spencer, 2000; Crook, 1997).

У доповіді звернута увага на важ-ливість диференційованого підходу у дозуванні гормональних препаратів. Однакове дозування для різних ві-кових категорій є неправильним під-ходом.

Зокрема були наведені досліджен-ня кінця 90-х та початку 2000-х років, у яких застосовувалися дози жіночих статевих стероїдів, котрі нині вважа-ються неприйнятними. Так, у дослі-дженні Hulley (1998) з метою вторин-ної профілактики кардіоваскулярних подій використовувався СЕЕ у дозі 0,625 мг на добу,середній вік жінок становив 66,7 років (на сьогодні це доза для 50-річних жінок і вважаєть-ся прямим передозуванням).

У дослідженні «Гормональна терапія у жінок в постменопаузі з ішемічною хворобою серця: до-цільність МГТ при атеросклерозі» (Clarke, 2002) доза 17-бета-естраді-олу склала 80 мг.

Однак уже у дослідженні Collins (2006) 17-бета-естрадіол призначався уже в дозі 1 мг в комбінації з норе-тістероном 0,5 мг, які показали свою ефективність. Далі був встановлений взаємозв’язок інсульту з високими дозами естрогенів.

Таким чином, МГТ є сприятли-вою для профілактики ІХС. Пози-тивні результати можуть залежати від віку початку терапії, типу гормо-нів, особливо прогестерону та дози гормонів.

вПлИв зАмІСНОЇ ГОРмОНАлЬНОЇ ТЕРАПІЇ НА СЕРЦЕвО-СУДИННІ ПОДІЇ

John C. StevensonПрезидент товариства охорони жіночого здоров’я (Великобританія)






– Пік негативного ставлення до МГТ припав на 2002 рік, коли на думку як ме-дичних працівників, так і пацієнток МГТ у період менопаузи розцінювалася як шкідлива, оскільки ризики від неї переви-щували будь-які переваги. На той час вва-жалося, що ЗГТ погано впливає на серце та викликає РМЗ. Ситуація на 2015 рік ви-глядає принципово інакше. Зміна поглядів відбулася завдяки останнім дослідженням та ініціативам. Важливу роль відіграли суб-групові аналізи більш молодих пацієнток, які пролили світло на корисність ЗГТ.

Думки та рекомендації, представлені провідними світовими асоціаціями з ви-вчення менопаузи, допомогли знайти для МГТ гідне місце.

Одне із перших досліджень, яке тор-кнулося МГТ, проведене Geller S.E. et al. Його результати опубліковані в журна-лі Menopause (2009) у статті під назвою «Безпека та ефективність циміцифуги і червоної конюшини для корекції вазомо-торних симптомів: рандомізоване контр-ольоване дослідження». Результати цього дослідження показали зменшення числа вазомоторних симптомів після 12-місяч-ного втручання у 34% пацієнтів при за-стосуванні циміцифуги, у 57% – при ви-користанні червоної конюшини, у 63% – при плацебо. Проте найбільша кількість пацієнтів, у яких зменшилася кількість симптомів менопаузи, виявилася у групі прийому кон’югованих естрогенів/медро-прогестерону ацетат (94%), що фактично вказує на ефективність у корекції клімак-теричних розладів лише кон’югованих естрогенів в комбінації з медропрогесте-роном ацетатом.

Станом на сьогодні триває досліджен-ня ELITE, присвячене ранньому та піз-ньому початку застосування естрадіолу. Попередні результати були повідомле-ні на засіданні Американської асоціації серця у листопаді минулого року докто-ром Howard Hodis та колегами.

У дослідження ELITE включені 643 жінки в постменопаузі, які мали попере-дньо гістеректомію. Близько у половини пацієнток термін постменопаузи склав менш ніж 6 років, у решти – близько 10. Середній вік першої групи становив 55 ро-ків, другої – 65 років.

Учасниці дослідження були рандомізо-вані на дві групи. Перша група – жінки без матки, які отримували 17-бета-естра-діол 1 мг перорально щодня (група порів-нювалася з групою плацебо). Друга група (група контролю) – жінки, які мали мат-ку і отримували 10 днів мікронізований прогестерон у формі вагінального гелю. Результати оцінювали по товщині комп-лексу інтими-медіа, який вимірювався на сонних артеріях.

У жінок, які мали ранню менопау-зу тривалістю до 6 років й отримували

естрадіол, відмічалося повільніше прогре-сування атеросклерозу порівняно з жінка-ми, які отримували плацебо. Однак серед літніх жінок ці відмінності не зафіксовані.

Загалом дослідники вказують на значи-мий зв’язок між прийомом МГТ та віко-вими групами: у молодшій віковій групі, на відміну від жінок старшої вікової кате-горії, до настання менопаузи відзначалося уповільнення розвитку атеросклерозу при прийомі естрадіолу.

Це розцінюється як обнадійлива но-вина для жінок у ранній менопаузі, які розглядають гормональну терапію як ефективний спосіб корекції вазомотор-них симптомів менопаузи. Тим не менш, це не повинно служити обґрунтуванням для тривалого використання гормональ-ної терапії, оскільки є міркування щодо підвищення ризику розвитку інсульту, ве-нозного тромбозу, захворювань жовчного міхура, а при поєднанні естрогену з про-гестином – і РМЗ.

Наразі медична спільнота з нетерпін-ням чекає остаточних результатів ELITE.

Одним із ускладнень, які заслугову-ють на увагу лікаря при проведені МГТ, є тромбоз глибоких вен, ризики якого під-вищуються у пацієнток похилого віку з високим індексом. Ці ризики можна зни-зити зменшуючи дозу або використовуючи трансдермальне введення.

Canonico М. et al опублікували статтю «Гормональна терапія і венозні тромбо-емболії у жінок в постменопаузі: вплив шляху введення естрогенів і прогестаге-нів (ESTHER)». Дослідження проведено у Франції. У ньому взяли участь жінки ві-ком від 45 до 70 років у період між 1999 і 2005 рр. Основна група склала 271 паці-єнтку, група контролю – 610.

Автори дослідження роблять висно-вки про небезпеку орального прийому естрогенів, застосування яких пов’язане з підвищеним ризиком венозної тром-боемболії. Крім того, у висновках вказується, що небезпеку становлять похідні норпрегнану, в той час як мікро-нізований прогестерон і похідні прегнану з’являються безпечними по відношенню до тромботичного ризику. Важливим є висновок про відсутність ризику веноз-ної тромбоемболії при трасдермальному введені гормонів.

Fournier A. et. al (2008) провели до-слідження, метою якого було оцінити та порівняти зв’язок між різними варіанта-ми МГТ і ризиком РМЗ, використовуючи дані з французького когортного дослі-дження E3N.

Це дослідження не виявило ніяких доказів щодо асоціації шляху введення естрогену (пероральний чи трансдермаль-ний) із ризиком РМЗ відповідно. Проте його результати вказують, що ризик роз-витку РМЗ залежить від вибору компо-нента прогестагена в комбінованих пре-

паратах МГТ. Цей вибір має важливе значення щодо зниження онокологічних ризиків. Серед прогестинів рекомендо-вано використовувати прогестерон або дидрогестерон. У 2014 році ці результати були підтверджені (Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study).

У 2013 році Haines C. et. al провели дослідження «МГТ проти комбінова-ного остеопорозу в молодих жінок з гі-поестрогенемією». У дослідженні взяли участь 100 жінок, у яких спостерігався один зі станів: 12 місяців аменореї (перед-часна менопауза), менструальний цикл понад 35 днів за останні 12 місяців.

Основна група приймала Фемостон 2/10 (2мг Е2 протягом 14 днів, далі Е2+10 мг дидрогестерону протягом 14 днів) та мікрогін (0,03 мг ЕЕ+0,15 мг левонорге-стрела) протягом 21 дня.

Його результати показали збільшення мінеральної щільності кісткової тканини у поперековому відділі хребта в підгрупі МГТ, що вказує на ефективність Фемос-тона, який показаний через 6 місяців піс-ля останньої менструації.

Що пропонується пацієнткам, котрим не можна виписувати гормональну тера-пію з різних причин, у тому числі з при-чини ризику розвитку РМЗ? На сьогодні існує можливість застосування селектив-них інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, наприклад, пароксетина або есциталопрама. Парокстин – один із най-більш розповсюджених інгібіторів зворот-ного захоплення, але донині немає до-статніх доказів щодо його ефективності. У зв’язку з цим ми зіштовхуємося з до-датковими складнощами.

Для жінок, чия симптоматика обмежена лише вагінальною сухістю, рекомендоване низькодозо-ве застосування естрогенної терапії місцево. У той же час є низка нерозв’язаних запитань. На сьогодні вва-жається, що місцеве застосу-вання естрогену не потребує комбінації естрогену з про-гестероном, але насправді це лише припущення. Є певні посили, які примушують нас задуматися про можливість такої комбінації.

В процесі багато-річного вивчення ефе-к ти в ності та безпеки засто сування МГТ окресли-лися певні положення, які на сьогодні не є предметом дискусії в гінекології.

Зокрема встановлено, що ризик РМЗ у жінок після 50 років у зв’язку з прийомом МГТ є комплексною про-блемою. Збільшення ризику РМЗ передусім асоціюєть-

ся з додаванням прогестерону до терапії естрогенами і асоціюється з тривалістю застосування.

Ризик РМЗ при лікування МГТ не-великий і знижується після припинення лікування. Застосування МГТ на осно-ві «естроген+прогестерон» у пацієнток більш молодого віку знижує смертність, однак дані про зниження ішемічної хво-роби серця (ІХС) менш очевидні порів-няно з монотерапією естрогеном. Є пе-реваги застосування МГТ у віковій групі 50-59 років, що пов’язано зі станом коро-нарних артерій.

Встановлено, що у жінок із виснажен-ням яєчників рекомендована системна МГТ до досягнення середнього віку на-стання менопаузи.

Наразі нез’ясованими залишаються питання: чи захищає монотерапія естро-геном від РМЗ та чи можна уникнути ризику РМЗ, використовуючи природні прогестини.

На сьогодні не встановлено, чи захи-щає МГТ від хвороби Альцгеймера, когні-тивних розладів. У дослідження WHIMMS спостерігався негативний ефект від кін-ського естрогену (Депо-Провера) у паці-єнток більш старшого віку.

Tobies de VilliersПрезидент Міжнародного товариства з вивчення менопаузи,

віце-президент Національного Південно-африканського фонду з остеопорозу 98

мЕНОПАУзАлЬНА ГОРмОНАлЬНА ТЕРАПІЯ 2015: ОСТАННІ СвІТОвІ ДОСЯГНЕННЯПрезидент Міжнародного товариства з вивчення менопаузи, віце-президент Національного Південно-африканського фонду з остеопорозу Тоббі де Віллерс (Tobies de Villiers) пред-ставив доповідь «Менопаузальна гормональна терапія 2015: останні світові досягнення».

таким чином, вибір мгт є індивідуальним рішенням з точки зору якості життя та пріоритетів для здоров’я, а також факторів індивідуального ризику: віку, часу після менопаузи, ризику венозного тромбоемболічного ускладнення, інсульту, іхс, рмз.

всі жінки, у яких недавно настала менопауза, повинні мати можливість використовувати мгт. жінки не повинні страждати від приливів та урогенітального синдрому, викликаних менопаузою. мгт підходить для профілактики серцево-судинних захворювань та профілактики і лікування остеопорозу, викликаних менопаузою.

доза та тривалість мгт мають відповідати цілям лікування, бути безпечними та призначатись індивідуально.

– Проблема РМЗ в Україні надзвичайно актуальна. РМЗ займає перше місце в структурі онкологічної захворюваності – 18%. Захворюваність РМЗ складає 62 випадки на 100 тис. населення, або 16 тис. випадків на рік (43 в день). Спостерігається щорічний приріст цього захворювання. На сьогодні доведено, що РМЗ – це залежна від віку патологія, про

що свідчать статистичні дані: якщо об’ємне утворення у МЗ діагностується у віці до 20 років, то з ймовірністю 90% можна очікувати, що діагностовано буде доброякісне утворення; у разі, коли таке утворення діагностується після 50 років, то з вірогідністю у 90% можна очікувати на РМЗ. Важливо відмітити, що спадковий РМЗ у структурі захворюваності зустрічається в 5-10% випадків. Але у пацієнток із онкомаркерами BRCA-1 та BRCA-2 частка спадкового РМЗ складає ≥50%. Гормональними предикторами підвищеного ризику РМЗ є високий рівень естрогенів; глобуліну, зв’язуючого статеві гормони; тестостерону та вільного тестостерону.

Експерти виділяють два піки захворюваності РМЗ. Перший припадає на 30-40 років (80-100 випадків на 100 тис. населення), другий – після 65 років (250 випадків на 100 тис. населення). Пізній пік відбувається за рахунок локальних механізмів, які не залежать від рівня циркулюючих гормонів.

Ризик виникнення РМЗ залежить від реалізації жінкою репродуктивної функції. Відомо, що МЗ має часточкову структуру. Часточки І та ІІ типу є структурним елементом у жінок, що не народжували. Часточки І типу вважаються джерелом протокових карцином і переважають у жінок, що не народжували (стовбурові клітини І типу володіють високим мутагенним потенціалом). Часточки ІІІ типу високодиференційовані, характерні для жінок, що народжували в молодому віці. Їх наявність – запорука низького ризику розвитку РМЗ.

Таким чином, найкращою профілактикою РМЗ буде якомога більша кількість пологів та лактація.

Тригерним фактором РМЗ є гіперінсулінемія та інсулінорезистент-ність, які призводять до зниження рівня глобуліну, зв’язуючого стате-ві гормони, підвищення вмісту вільних фракцій естрогенів та андро-генів у плазмі крові. Окрім того, інсулін посилює ефекти естрогенів на клітинному рівні, потенціюючи дію естрогенів та інсулін подібного фактору росту І (ІПФР І). ІПФР І та естрадіол в якості мітогенних факторів у ракових клітинах МЗ взаємопотенціюють один одного.

На сьогоднішній день не до кінця ясною залишається роль естро-генів у процесі канцерогенезу, зокрема не відомо, за яким шляхом у конкретної жінки метаболізуються естрогени. Однак такі метаболі-ти як 4-гідрокси-естрон (пухлиний мутагенний метаболіт) 16-альфа-гідрокси-естрон (пухлинний проліферативний мутаген), 2-гідрокси-естрон мають циркулювати у жіночому організмі в строго визначеній пропорції. При переважанні фракцій, які стимулюють проліферацію, ризик розвитку РМЗ підвищується.

З метою вивчення впливу МГТ на МЗ у світі проведено низку до-сліджень. Дослідження FUTAS (2011) показало зниження захворюва-ності РМЗ (0,27 проти 0,35 в групі плацебо) після 10 років лікування естрогенами, що дозволяє зробити висновок про безпечність моно-терапії цими стероїдами.

Fournier A. et al. (2005, 2008) провели дослідження з вивчення за-лежності ризику РМЗ від типу ЗГТ. У дослідження увійшли 54 548 жінок, які за рік до включення не приймали МГТ, середній вік паці-єнток склав 52,8 років. На фоні усіх видів терапії ризики виявилися низьким та приблизно однаковими: 1,2 – на фоні всіх режимів гор-монотерапії; 1,1 – на фоні монотерапії естрогенами; 1,3 – на фоні комбінацій естрогенів із різними видами гестагенів.

Якщо говорити про безпеку гестагенів, то найбільш безпечними для молочної залози є препарати, які містять у своєму складі дидро-гестерон. На фоні прийому Фемостону ризик розвитку РМЗ на 27% нижчий порівняно з іншими видами ЗГТ (Scheeder, 2009; n=70 тис.).

Отже, чи є МГТ фактором, який ініціює розвиток РМЗ? Цікаву думку щодо цього питання висловила група вчених на чолі зі Speroff L. Вважається, що до моменту менопаузи близько 40% жінок мають сплячі новоутворення, 80% з яких мають повільний розвиток. Під-вищення РМЗ на фоні МГТ ймовірно пов’язано з проліферативним впливом екзогенних естрогенів і прогестерону на існуючі пухлини, які ростуть 10-15 років, а не їх канцерогенним ефектом (не є їх ініці-аторами). Цей висновок зобов’язує лікаря перед призначенням МГТ проводити мамографію.

Комп’ютерне моделювання та матаналіз (Fenton A., 2011) у жі-нок, які приймають МГТ, показують зниження смертності від РМЗ на 23,2% та 71% відповідно. Необхідно звернути увагу, що мова йде про смертність, а не захворюваність. Зниження цього показника пов’язують зі щорічним проходженням даного контингенту пацієнток мамографії.

На сьогодні низка провідних товариств та асоціацій вислови-лась із приводу застосування МГТ у контексті безпеки для МЗ. Так American college of Radiology Society of breast imaging прийняв нові рекомендації зі скринінгу РМЗ. Відповідно до них жінки з помір-ним ризиком РМЗ повинні з 40 років починати проведення що-річної мамографії; у 15-20% жінок із високим ризиком РМЗ до-датково використовують МРТ та УЗД, а скринінг починається у більш молодому віці; для носіїв мутацій BRCA-1, BRCA-2 скриніг рекомендований із 30 років; МРТ дає більше хибно-позитивних ре-

мЕНОПАУзА І ПАТОлОГІЯ мОлОчНОЇ зАлОзИзультатів, аніж мамографія, та збільшує вартість скринінгу на кожний виявлений випадок РМЗ.

УЗД є доповненням до мамографії при високій щільності МЗ.

Експертна робоча група Міжнародного товариства з вивчення менопаузи (NAMS) запропонувала ключові практичні висно-вки на основі доведених даних:

• можливий ризик РМЗ, пов’язаний з використанням МГТ, є незначним і нале-жить до категорії «рідкісна подія»;

• необхідно інформувати жінок, що ризик РМЗ не підвищується у перші 5 років терапії, розпочатій уперше в ранній постменопаузі;

• у жінок після гістеректомії, які при-ймають естрогени, ризик РМЗ знижуєть-ся.

Заява Міжнародного товариства з ви-вчення менопаузи та РМЗ:

• жінок необхідно переконати у тому, що можливе підвищення ризику РМЗ є несуттєвим – <0,1% на рік. Це менш ніж 1 на 1000 жінок за рік використання МГТ. І менше аніж ризик РМЗ від ожиріння та вживання алкоголю;

• дослідження WHI показало відсут-ність підвищення ризику в перші 5-7 ро-ків терапії;

• комбінація мікронізованого прогес-терону або дидрогестерону, які застосо-вують трансдермально чи перорально з пероральним або трансдермальним естра-діолом може мати більш сприятливий профіль ризику РМЗ, аніж синтетичні

прогестагени протягом як мінімум 5 років (потрібне проведення більш масштабних досліджень).

Наукова заява Ендокрино логічного Товариства США із РМЗ: дані двох не-залежних досліджень вказують на те, що прогестерон у комбінації з естрогеном не збільшують ризик виникнення РМЗ про-тягом 5 років.

Таким чином, актуальність та затре-буваність МГТ є поза сумнівом, ризики збільшення частоти РМЗ залишаються невеликі. Безпечність усіх видів МГТ під-тримує індивідуальний підбір терапії та обов’язковий щорічний мамографічний скринінг.

ольга Єфіменкоcтарший науковий співробітник відділення ендокринної гінекології ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології», кандидат медичних наук, лікар вищої категорії

глобальний консенсусний висновок із питань мгт:

• ризик рмз у жінок після 50 років, пов’язаний з мгт, – складне питання, у першу чергу він пов’язаний із типом прогестагену та тривалістю прийому. ризик рмз невеликий та зникає при припинені терапії;

• поточні дані про безпеку не підтримують використання мгт у жінок, котрі вижили після рмз.






В роботі наукового форуму прийняли участь провідні фахівці з України, Німеччини, Франції, Iталії, Казахстану, Росії.

Пропонуємо читачам ознайомитися з доповідями учасників конференції. 1110

Відкрив роботу конференції доктор медичних наук, професор, академік Укра-їнської академії наук, президент Україн-ської асоціації репродуктивної медицини Олександр Михайлович Юзько доповіддю «Репродуктивне здоров’я населення Украї-ни». Він зазначив, що УАРМ за 10 років існування об’єднала майже всі клініки України та здобула міжнародне визнання. Сьогодні це структурована організація з низкою активно працюючих комітетів.

Президент асоціації актуалізував про-блему подачі звітних даних. «Ми добре подаємо звіти до національного реєстру, проте гіршими є справи з подачею статис-тичних даних до європейського реєстру. Із 39 клінік репродуктивної медицини 32 подають звіти до національного реєстру і 22 – до європейського. На жаль, є кліні-ка, яка роками не надає інформації про

свою діяльність. Нинішнє керівництво МОЗ відгукнулося на наше звернення щодо впорядкування подачі даних – і механізм звітності запрацював у повному обсязі», – підсумував пан Юзько.

Цікавою була інформація щодо статич-них показників діяльності репродуктив-них клінік України, зокрема частки бю-джетних програм у структурі всіх циклів: «У 2013 році в Україні проведено майже 16 тисяч циклів. Однак сума коштів, ви-ділених на цикли допоміжних репродук-тивних технологій (ДРТ), не була про-індексована. У 2012 році за державний кошт виконано 576 програм (4,5% від усіх циклів в Україні), у 2013 – 846 програм (2,6% від усіх циклів). Лідером із кількос-ті циклів залишається Київ, високу ак-тивність демонструють Харків та Західна Україна. В Європейських країнах прово-дять 2000 циклів на 1 млн населення, тоді як в Україні – 360».

Далі науковець зазначив як змінилися структура циклів ДРТ: ICSI – 50%, КРІО – 20%, IVF – 23%. Україна йде в ногу з європейськими тенденціями: ICSI – 48,5%, КРІО – 21,1%, IVF – 18,6%. За останні 5 років в Україні досягнуто 35-37% ефективності програм ДРТ.

У рамках повідомлення була поруше-на проблема багатоплідної вагітності. «У

зв’язку з невеликою абсолютною кількіс-тю циклів на Україну не дуже звертають увагу щодо кількості багатоплідних вагіт-ностей. Але якщо ми почнемо робити 160 тисяч циклів, то частота двієнь суттєво збільшиться і стане причиною критики вітчизняних репродуктологів. Проблема багатоплідної вагітності пов’язана з тра-дицією перенесення великої кількості ембріонів, яка, до речі, не фіксується: на практиці переноситься декілька ембріо-нів, тоді як у звітності подається перене-сення одного», – привернув увагу присут-ніх Олександр Юзько.

У заключній частині доповіді були від-значені завдання, які ставляться перед асо-ціацією репродуктологів на найближчий час. «Професійна спільнота має закінчити роботу над підготовкою закону щодо ДРТ, внести поправки до наказу МОЗ №787 від 09.09.2013 р.; сформувати основу для ново-го наказу МОЗ про звітність про ДРТ на основі рекомендацій EIM (ESHRE) 2015, що об’єднає національний та європейські реєстри України. Це є суттєвою пробле-мою, оскільки до національного та євро-пейського звітів подаються різні дані», – резюмував доповідач.

теорія і практика репродукції людини28-30 травня в Одесі пройшов Х Міжнародний симпозіум «Теорія і практика репродукції людини». Організаторами виступили Українська асоціація репродуктивної медицини (УАРМ) та Одеський національний медичний університет.

зДОбУТКИ ТА ПЕРСПЕКТИвИ РОзвИТКУ РЕПРОДУКТИвНОЇ мЕДИЦИНИ УКРАЇНИолександр юзько доктор медичних наук, професор, академік Української академії наук, президент Української асоціації репродуктивної медицини

валерій зукінклініка «Надія»

владіслав корсакСанкт-Петербург

Увагу в доповіді було приділено багато-плідній вагітності. Зокрема доповідач за-значив, що в клініці «Надія» цьому питан-ню приділяється значна увага, оскільки в світі доведено, що багатоплідні вагітності мають суттєво гірші показники перина-тальної смертності. «Ми проаналізували перинатальний катамнез циклів із 2007 по 2013 рік. За цей період було кілька пере-носів, але доступними для вивчення був катамнез 2174 одноплідних вагітностей та 830 вагітностей двома плодами. Якщо ми порівнюємо терміни пологів одноплідних та двоплідних вагітностей, то частота пе-редчасних пологів майже у 5 разів більша ніж при багатоплідній вагітності. Якщо ми порівнюємо такий показник як пери-натальна смертність, то він також у 5 разів вищий», – підкреслив пан Зукін.

Доповідач зазначив, що основними факторами впливу на показник багато-плідної вагітності є: селекція пацієнтів та індивідуалізація протоколу стимуляції, до-тримання стандартів ембріологічної лабо-раторії, селекція ембріонів, селективний переніс одного ембріона, вплив на імп-лантацію ембріонів. Основні показники,

які лікар оцінює при селекції пацієнтів: вік жінки, резерв яєчників, якість сперми, стан здоров’я жінки, анамнез.

У рамках обговорення безпеки циклів доповідач представив тактику менедж-менту циклів: «Ми всіх пацієнтів розпо-діляємо на «нормальних», «поганих» та «гіпер» відповідачів. Такий розподіл дає можливість призначати відповідний про-токол з антагоністами і допомагає уник-нути синдрому гіперстимуляції у групі гіпервідповідачів. Однак ця група небез-печна ще одним ускладненням вагітності, яке виникає в ІІ та ІІІ триместрах і на яке не звертають уваги – загроза передчасних пологів та народження дітей з низькою масою тіла».

«Jigal Haas та співавтори (2014) порів-няли катамнез пацієнтів, у яких була важ-ка гіперстимуляція з контрольною гру-пою. З’ясувалося, що у цій групі більший відсоток передчасних пологів та більша частка народження дітей з малою вагою тіла», – підсумував Валерій Зукін.

Окремий блок доповіді був присвяче-ний питанням, пов’язаним з ембріоло-гією. Зокрема було зазначено, що за час

розвитку репродуктивних технологій від-булася певна еволюція інкубаторів – від великих інкубаторів ембріологи перейшли на так звані планшети. Перехід до план-шетних інкубаторів пояснений можливіс-тю краще дотримуватись умов для розви-тку ембріонів при одночасному веденні кількох пацієнтів. Так, група японських вчених поставила за мету визначити час зміни температури безпосередньо в ін-кубаторі при його відкритті. Дослідники з’ясували, що при роботі з настільними інкубаторами температура після відкрит-тя поверталася до необхідної за 5 хвилин, тоді як при роботі з великим інкубатором температура нормалізовувалася за 30 хви-лин. «Зрозуміло, що такі тривалі темпе-ратурні стрибки негативно впливають на ембріон».

Наступне питання в доповіді стосува-лося безпосередньо інкубаторів: «Ми по-цікавилися досвідом колег за кордоном й спробували розібратися, у чому проблема, або про що не пишуть в наукових статтях. Виявляється, для того щоб отримати нор-мальні стандарти, треба у великому інку-баторі інкубувати одночасно не більше 3-4 пацієнтів. У чому ж перевага настільного інкубатора? Він має 6 камер, у кожній з яких можна інкубувати до 8 зразків».

Пан Зукін також зупинився на сучас-них методах дослідження в ембріології:

– Триває дискусія щодо переваг методу Timelapse – ембріоскопія або покадрова зйомка, яка дає можливість погодинної фіксації змін в ембріоні, що у свою чер-

гу дає можливість розподіляти ембріони на класи: А, В, С, D. Головна проблема Timelapse – це правильне визначення алгоритму. На сьогодні репродуктологи прийшли до висновку, що кожна кліні-ка повинна розробляти свій власний ал-горитм, оскільки на кінетику ембріонів впливає багато факторів: вік жінки, еті-ологія безпліддя, протоколи стимуляції, середовище. Тобто проблема не в тому, що не працює ембріоскопія, а в тому, що, окрім обладнання, треба мати алгоритм оцінки результатів.

Одна з останніх публікацій, яка порів-нювала групи пацієнтів переносу одного ембріону з ембріоскопією та без неї, по-казала статистично достовірну різницю в групах за такими показниками як кіль-кість самоабортів та частота імплантації (в групі з ембріоскопією показники були кращі). У клініці «Надія» ми провели ре-троспективну оцінку за результатами се-лективного переносу одного ембріону на 5-у добу у жінок до 35 років із викорис-

ШлЯХИ ПІДвИщЕННЯ ЕфЕКТИвНОСТІ ДРТ в УКРАЇНІ

танням власних ооцитів: із проведенням ембріоскопії та з проведен-ням морфології. У групі з використанням ембріоскопії ми отримали 49% клінічних вагітностей, а в групі з морфологічною оцінкою емб-ріонів – 34%. Таким чином, ембріоскопія дозволяє зменшити частоту багатоплідних вагітностей, при цьому зберігши високий відсоток їх настання.

Щодо методу порівняльної геномної гібридизації (ПГГ), то його почали використовувати з 2010 року. Це перший метод, який дозво-ляє одночасно вивчити порушення серед 24 хромосом. Він конкурує з такими методами, як qPCR, NGC, Karyomapping.

Evelyn Lee (2015) підготував системний огляд, у якому показав, що ПГГ є ефективним і підвищує частоту вагітностей. ПГГ має ви-користовуватись передусім піс-ля багаторазових невдалих спроб ДРТ, у вікових жінок (від 38 років), звичному невиношуванні вагітності нез’ясованого ґенезу, а також при бажанні підвищити шанси на до-сягнення вагітності.

Заключна частина доповіді сто-сувалася питань організації роботи репродуктологічної клініки:

– На останок дозвольте зупини-тися на організаційних заходах клі-нік ДРТ, оскільки часто запитують: хто важливіший – репродуктолог чи ембріолог. Є така думка, що в струк-турі «важливості» 40% займає сти-муляція, 40% – ембріологічні про-цедури, 5% – перенос ембріону та 10% – підтримка лютеїнової фази.

Традиційно клініка займається консультацією, стимуляцією, пунк-цією, заплідненням та культивуванням, переносом ембріонів. Але на сьогодні є принципово інша організація роботи клініки, коли яйце-клітини та сперма транспортуються у спеціалізовану ембріологічну лабораторію, де відбувається запліднення та культивування ембріонів, після чого ембріони повертаються в цю клініку. Це має економічну перевагу, оскільки в структурі інвестицій 70% припадає саме на осна-щення ембріологічної лабораторії. Інвестувати в ембріологічну лабо-раторію можна у тому випадку, коли клініка проводить 25-30 циклів на місяць, причому повернення інвестицій починається після виходу на 40-50 циклів. Аутсорсинг ембріологічної лабораторії дозволятиме зменшити первинні інвестиції, зробити клініку більш економічно ефективною, надає шанс «швидкого» старту та використання сучас-них технологій, дозволяє диверсифікувати ризики.

Таким чином:• сучасний погляд на ДРТ вимагає визначення нових індикаторів

ефективності (від частоти вагітностей на перенос до частоти живо-народжених дітей );

• зрілість лікаря та лікарської спільноти визначаються рівнем їх соціальної відповідальності;

• розвиток сучасних технологій дозволяє досягнути високого рівня ефективності та безпеки ДРТ.

головна проблема Timelapse – це правильне визначення алгоритму. на сьогодні репродуктологи прийшли до висновку, що кожна клініка повинна розробляти свій власний алгоритм, оскільки на кінетику ембріонів впливає багато факторів: вік жінки, етіологія безпліддя, протоколи стимуляції, середовище. тобто проблема не в тому, що не працює ембріоскопія, а в тому, що, окрім обладнання, треба мати алгоритм оцінки результатів.

– Першим етапом репродуктивної ме-дицини є покази до ДРТ. На сьогодні вва-жається, що підставою до застосування методик ДРТ є безпліддя, яке не піддаєть-ся лікуванню (у тому числі з використан-ням методів ендоскопічної та гормональ-ної корекції порушень репродуктивної функції чоловіка та жінки). Показами для ДРТ також є захворювання, при яких настання вагітності не можливе без ви-користання даних методик. ДРТ можуть застосовуватися з метою профілактики генетичних хвороб.

Актуальною проблемою донині є об’єм обстеження, який дозволяє забезпечити коректність діагнозу безпліддя. В якості прикладу можна навести дилему з лапа-роскопією: робити чи не робити. Те саме стосується і гістероскопії. Насправді не так все просто. Не робимо лапароскопію – пропускаємо ендометріоз. Коректний діагноз проведення ДРТ із причин без-пліддя не можливий без використання цих методів, які далеко не завжди вико-ристовуються.

Підставою для гістероскопії та біопсії ендометрія є хронічний ендометрит (ХЕ). У 2011 році Деврой та колеги обстежили більше 260 жінок , у яких не було жодних скарг і яким належала перша спроба ЕКО. З’ясувалося, що ХЕ був діагностований лише у 2-4% обстежених. Тому вважаєть-ся, що гістероскопія та біопсія ендометрія при відсутності симптомів ХЕ при нор-мальних результатах УЗД перед першим циклом не має сенсу. Окрім того, згодом з’ясувалося, що в когорті пацієнток із ХЕ частота вагітностей та пологів не відрізня-ється від здорових жінок.

У 2005 році в нашій клініці проведе-но власне ретроспективне когортне до-слідження, яке показало, що ХЕ у групі жінок, котрі страждають трубним перито-неальним безпліддям, склав 70%. У 2015 році дослідження Cicinelli E. показало, що в групі жінок із хронічним невиношуван-ням ХЕ склав 66%.

Палка дискусія серед лікарів Санкт-Петербургу відбулася щодо критеріїв діагнос-тики ХЕ. Розібратися у цій проблемі допомо-гли морфологи, які ствердили, що золотим стандартом ХЕ діагностики є морфологічне дослідження. В сумнівних випадках для діа-гностики цього захворювання рекомендована імуногістохімія (ІГХ). У нашій клініці був ціка-вий прецедент, коли всі біопсії відправляли на ІГХ. Однак підвищення якості діагностики ХЕ не відбулося, оскільки даний метод дав високу кількість хибних результатів. Сьогодні ІГХ вва-жається допоміжним методом.

Важливим є набір маркерів, які вико-ристовуються при ІГХ. За даними літера-тури найбільш інформативними імуногіс-тохімічними маркерами є маркери CD45, CD20, CD138. Часто лабораторії викорис-товують дуже різні маркери.

Таким чином, ХЕ не є абсолютною причиною безпліддя.

Які тенденції в методиці стимуляції супервуляції? Найважливіший напрямок

– запобігання синдрому гіперстимуляції яєчників. Друга проблема – зниження оваріального резерву яєчників. Вона ви-рішується накопиченням яйцеклітин, по-двійною стимуляцією, мінімальною сти-муляцією.

Дискутабельним залишається час куль-тивування ембріонів – 3, 4, 5діб. Вирішен-ня питання переносу належить до ком-петенції ембріолога. Однак, як показала практика, на рішення ембріолога впливає організація роботи клініки. Якщо лікарі клініки працюють через день, то перенос буде здійснюватись у парний день.

Стисло дозвольте зупинитися на пи-таннях обладнання ембріологічної лабо-раторії. Хочу зазначити, що в нашій групі немає ані інкубатора, ані ембріоскопа. Однак частота настання вагітностей є до-статньо високою – 40-49%. Нас часто зви-нувачують у неправдивості даних. Тому ми хочемо пояснити, з чим пов’язаний цей успіх. Він пояснюється наявністю прямого зв’язку між лікарем, котрий про-водив обстеження і підготовку жінки, та лікарем, який проводив стимуляцію.

Однією з серйозних проблем сучасної репродуктології є використання естроге-нів у програмах ДРТ, особливо у тих ви-падках, коли естрогени використовуються з метою ранньої підтримки вагітності. На-явність цієї проблеми зумовлена протипо-казаннями застосувань препаратів естро-генового ряду при вагітності. Яким чином ця проблема вирішена в Росії. 23 травня цього року відбулася нарада експертів Російської асоціації репродукції люди-ни, яка дала рекомендацію продовжувати терапію естрогенами протягом першо-го триместру вагітності у разі відсутності власного жовтого тіла. Однак таке засто-сування естрогенів потребує письмової згоди від пацієнтки.

Стрімко в практику центрів ДРТ вхо-дить ICSI. Частота ICSI невпинно збіль-шується і на сьогодні становить 60-70%. У таких країнах як Польща та Чорногорія цей показник сягнув 100%.

11-13 травня в Чикаго пройшла на-укова конференція, присвячена 25-річчю преімплантаційній генетичній діагностиці (ПГД) у світі. ПГД – насправді важливий, але дуже вартісний метод. У нашій кліні-ці виділено місце під ПГД, але далі цього справа не йде, оскільки важко вирішуєть-ся питання з коштами на обладнання, а головне, не зрозуміло, хто на ньому має працювати. Окрім того, якість досліджень суттєво зменшується, якщо лабораторія недовантажена. Якість досліджень вели-ких лабораторій суттєво відрізняються від дрібних. Цей факт примушує нас корис-туватися лабораторією ПГД у Чикаго.

Дуже багато велося розмов про сегмен-тований цикл. Його необхідність обґрун-товувалася поганою рецептивністю ен-дометрія в стимульованому циклі. Однак практика заморожування матеріалу з по-дальшим перенесенням його в природно-му циклі виявилася неефективною. Цей шлях пройшли багато клінік, але згодом змушені були відмовитися від цієї прак-тики, оскільки перенесення свіжих ембрі-онів – це завжди більше можливостей.

СУчАСНІ СвІТОвІ ТЕНДЕНЦІЇ РОзвИТКУ РЕПРОДУКТИвНОЇ мЕДИЦИНИ

На початку виступу доповідач звернув увагу присутніх на еволюцію поняття ефективності у репродуктології:«Коли йдеться про ефективність, то «за замов-чуванням» розуміється частота вагітностей, частота імплантацій або частота по-логів. Колись це було насправді так, але часи змінюються. Нині під ефективністю розуміють частоту пологів здоровими дітьми. Для тих, хто уважно стежить за статистикою: у консервативному звіті ESHRE чітко проглядаються певні зміни критеріїв ефективності, аналогічні зміни відбулися й у настановах Американської асоціації репродуктивної медицини. Тому, мені здається, нам також треба робити зміну вимірів ефективності».



запитання до доповідача

чи розроблена якась особлива схема лікування хе в вашій клініці та які її результати?

– ХЕ, як і інші хронічні хвороби, вилікувати неможливо, але їх можна вивести в компенсований стан. Ми вважаємо, що найважливішим етапом лікування є фізіотерапія (бальнеотерапія) та санаторно-курортне лікування.




бідні відповідачі – це особлива когорта жінок, яка проявляє зростаючу наполегливість при зростанні відмов із боку репродуктологів. вони готові йти на безліч експериментів, аби уникнути донації ооцитів.

– Яйцеклітина, сперматозоїд, ембріон, ендометрій – ресурси, яки-ми розпоряджається репродуктолог для досягнення поставлених цілей.

Ми знаємо, що мало яйцеклітин – це погано, але скільки їх тре-ба отримати, щоб бути впевненими у позитивному результа-ті при застосуванні ДРТ? В 2005 році вважалося, що для досягнення одного живонародження необхідно отримати 25 яйцеклітин. Однак в 2015 році група дослідників під керівництвом Sunkara S.K. пові-домила, що пацієнтки, у яких отримано більше 20 ооцитів, мають підвищений ризик перед-часних пологів. Ці дані наштовхують нас на думку, що стимуляція і кількість яйцеклітин не є самоціллю.

Як змінилася ефективність використання отриманих яйцеклітин? Дані літератури свід-чать, що за 20 років розвитку ДРТ яйцеклітини почали використовувати удвічі ефективніше.

Сьогодні запроваджена методика «м’якої» стимуляції яєчників, яка дає мешу кількість ооци-тів при збереженні задовільних показників еупло-їдних ембріонів.

Яку кількість треба мати вітрифікованих яйцеклі-тин для того, щоб більш-менш бути впевненим в отриманні вагітності? Дослідження, проведені низ-кою авторів, які представляли різні клініки, пока-зують високу гетерогенність результатів – від 8 до 22 ооцитів. Нагадаю, що, за даними Американської асоціації репродуктивної медицини, вітрифікація яйцеклітин – більше не експериментальна проце-дура, її можна використовувати клінічно. Звичайно, ми не все знаємо щодо яйцеклітин і в очікуванні нових даних щодо ооцитів.

Концентруючи увагу на жіночих клітинах, не потрібно забувати про сперматозоїди. Поговоримо про таку дискусійну методику як іннова-ційна технологія запліднення сперматозоїдами, що пройшли попере-дню селекцію (IMSI), яка має дуже суперечливі відгуки. На сьогодні є результати дослідження, яке стверджує, що IMSI достовірно знижує частоту великих пороків розвитку.

З метою профілактики синдрому гіперстимуляції яєчників вико-ристовують цикли з антагоністами ГнРГ та агоністи ГнРГ в якості тригера овуляції.

Однак аналіз результативності циклів із використанням агоністів ГнРГ в якості тригера овуляції показав суттєве зниження ефективнос-ті програм ДРТ. У результаті застосування альтернативних тригерів страждає лютеїнова фаза циклу, передусім ендометрій. Для корекції цих процесів вдаються до стандартної підтримки лютеїнової фази та додавання ХГЧ. В таких ситуаціях потрібно або рятувати цикл, або не переносити ембріон.

Актуальним залишається питання багатоплідної вагітності. До тра-диційних і давно існуючих проблем додалася проблема прийняття рішення лікарем при бажанні пари отримати двійню. Відповідно до сучасних поглядів перенесення двох ембріонів це – не ефективна ути-лізація ембріонів. Статистичні дані, які свідчать про зростання ризи-ків для плода, в рази мають стати вагомими аргументами в розмові з сімейними парами.

Декілька слів про лютеїнову фазу циклу, яка завжди неідеальна, у тому числі в циклах із антагоністами ГнРГ. Треба пам’ятати, що, окрім дефекту лютеїнової фази, яка має критичні наслідки, будь-який цикл стимуляції створює надзвичайно високі концентрації стероїдів, що порушує функцію ендометрія. Відкладене перенесення ембріона вирішує цю проблему.

Далі доповідач відзначив, що в Європі цією проблемо займа-ється група шведських вчених. Вони відібрали 10 пацієнток, 9 із яких провели пересадку ма-ток.

«Цікаво, що п’ять донорів були матерями реципієнтів. У більшості європейських кра-їн діє закон, який забороняє продаж органів. Дозволяється донорство від родичів. У 8 ре-ципієнтів був синдром Рокі-танського-Кюстнера, у однієї – карцинома шийки матки», – підсумував професор.

Георг Грізінгер повідомив, що оперативні втручання хоча й пройшли успішно, але у двох пацієнток проведена гістерек-томія з причин відторгнення, не зважаючи на призначення кортикостероїдів. Одна паці-єнтка змогла народити дитину.

«Для того щоб отримати матку від донора, витрачалось 10 годин. Час підготовки ре-ципієнта в середньому займав 5 годин. Для успішної тран-сплантації потрібні три ко-

манди хірургів, які можуть працювати одночасно. Сподіваємося, що трансплантація матки може стати дуже доброю опцією, яка допоможе вирішувати етичні питання, особливо у країнах, де немає сурогатного материнства», – резюмував доповідач.

Інша важлива тема, якої торкнувся пан Грізінгер, стосувалася ру-тинності гістероскопії. Як повідомив доповідач до 2014 року з цього питання була проведена низка рандомізованих досліджень, де гісте-роскопія проводилися до першої спроби IVF, а також дослідження, у яких гістероскопія проводилася на будь-якій стадії лікування. Всі вони показали ефективність цієї маніпуляції. «Якщо ми подивимося на результати проведених досліджень, то бачимо позитивний ефект: гістероскопія підвищує відсоток вагітностей та пологів. Складається враження, що ми повинні пропонувати гістероскопію нашим паці-єнткам, не чекаючи невдачі ембріотрансфера. Однак все не так од-нозначно. Остання наукова робота, присвячена вивченню цього пи-тання, мала достатню кількість учасниць і показала, що гістероскопія на 10-25-й день циклу допомагала діагностувати гіперваскуляризацію,

1312

Відкладене перенесення (ВП) – це пе-ренесення ембріона в циклі, в якому не відбувалася контрольована стимуляція яєч-ників (КСЯ). Мета даного повідомлення – з’ясувати, коли можна застосовувати ВП.

За даними літератури, перенесення за-морожених ембріонів зменшує частоту переривання вагітності порівняно зі сві-жими циклами. Також знижується ризик передчасних пологів і маловісних дітей, ризик кровотечі під час вагітності, знижу-ється перинатальна смертність, нижчою є частота позаматкової вагітності. Однак ВП підвищує ризик народження крупних дітей із вагою більше 4,5 кг.

У США за 2011 рік частка кріоперено-сів склала 28,6%, в Європі – 23,8%, Укра-їні – 19,5%. У клініці «Надія» цей показ-ник сягає 49,2%.

Розрізняють ВП і так зване персоні-фіковане перенесення. Персоніфіковане перенесення – це те саме ВП, але зі вра-хуванням того, що нам відома поява імп-лантаційного вікна, визначеного якимось певним чином (скануюча електронна мі-кроскопія, тест ЕRА).

Насправді ВП не є чимось невідомим чи новим. Репродуктологи часто вдаються до цього методу при:

• намаганні уникнути синдрому гіпер-стимуляції яєчників;

• тонкому ендометрії;• наявності гідросальпінгсів, які вини-

кли під час стимуляції;• проведенні КСЯ;• колекції ооцитів і кріоконсервуванні

всіх ембріонів перед запланованою опе-рацією на яєчниках, маткових трубах при збереженому яєчниковому резерві;

• гострих соматичних захворюваннях, що потребують невідкладного лікування;

• ускладненнях після пункції;• використанні кріоконсервованих оо-

цитів;• виконанні методик преімплантацій-

ної генетичної діагностики;• виконанні програми накопичення

ембріонів або ооцитів.Можливими (не обов’язковими) пока-

зами до ВП є:• порушення рецептивності ендоме-

трія;• високий рівень прогестерону, про-

токол із антагоністами ГнРГ та тригером агоністом (перенесення у свіжому циклі дасть вкрай низький відсоток вагітності, до 5%);

• випадки, коли тривалість фолікуліно-вої фази менше 8 днів (свіже перенесення не рекомендується);

• у протоколі з антиестрогенами;• після невдалих перенесень бласто-

цисти в свіжому циклі.У нашій клініці відкладеним перене-

сенням користуються в програмах донації та сурогатного материнства. Це пов’язано з тим, що ми відійшли від стандартів ва-ріанта синхронізації циклу реципієнта та донора. Спочатку ми стимулюємо доно-ра, отримуємо ембріони, культивуємо їх до стадії бластоцисти, кріоконсервуємо та лише після цього починаємо готувати ре-ципієнта. Тобто перед тим як почати пра-цювати з реципієнтом, треба бути впев-неним у наявності донорського ембріону, інакше можна потрапити в неприємну ситуацію. Та ж тактика і з сурогатним ма-теринством.

Культивація ембріонів – ще один ас-пект, який мало висвітлюється в літературі. Справа у тім, що в одних країнах заморо-

жують ембрі-он на стадії зиготи або на стадії дро-блення, не доводячи його до бластоцисти. Мені видається, що коли ми планує-мо робити ВП, у нас ре-алізується концепція так званих якісних ембріонів. Це означає, що для успіху нам потрібно мати кон-центрацію якісних ембріонів та знати день відкриття імплантаційного вікна для того, щоб перенести ембріони в оптимальний період: на 8-й день «по прогестерону» та ембріон, якому 6 діб або на 7-му добу.

Чому ми намагаємося концентрувати блас-тоцисти? Ми провели аналіз наших даних з 2011 по 2014 роки в когорті жінок віком до 42 років, яким був проведений свіжий емб-ріотрансфер. Він дав наступні результати. Якщо на п’яту добу ми маємо морули, то при переносі однієї морули отримуємо високий показник вагітності (45%), уникаючи бага-топлідної вагітності. Якщо переноситься дві морули, то частота вагітності знижується до 29% та реєструється 10% багатоплідних вагіт-ностей. Якщо на п’яту добу переноситься одна експандована бластоциста, частота вагітності збільшується до 57%. Перенесення двох екс-пандованих бластоцист дає вищий відсоток вагітностей (дані не достовірні), але водночас підвищує відсоток (56%) багатоплідних вагіт-ностей. Таким чином, можна зробити на-ступні висновки: доцільніше переносити одну бластоцисту; якщо ми маємо на 5 добу морулу, краще відкласти перенесен-ня, продовжити культивування ембріону до 6-7 доби, заморозити та провести емб-ріотрансфер у наступному циклі.

У нашій клініці культивація бластоцис-ти може відбуватися до 7 доби: 71% блас-тоцист заморожується на 5 добу, 8% – на 6 добу, 1% – на 7 добу. Частота настання вагітностей приблизно однакова.

Окрім показів, необхідно враховувати умови для проведення відкладеного пе-ренесення. Треба розуміти, що при від-сутності умов для культивування до стадії бластоцисти, говорити про ВП не можна. Ігнорування цього правила буде причи-ною хибних висновків щодо ефектив-ності методу. Окрім належної технології культивації, має значення вітрифікація. Продовжене культивування в якісних інкубаторах, використання вітрифікації створюють умови для ВП. Дані про час відкриття імплантаційного вікна в комп-лексі з умовами для перенесення дають можливість застосовувати персоніфіко-ване перенесення, що дасть можливість додати ще 15% вагітностей. Однак на сьогодні всі методики, спрямовані на ви-вчення часу максимальної рецептивності ендометрія, є експериментальними. Це стосується навіть тесту ЕRА, перші дані щодо ефективності якого з’являться лише у квітні 2016 року.

Таким чином, пропонована опція як відкладене перенесення розморожених ембріонів є методом достатнім для до-сягнення високої ефективності програм ДРТ. Кріоконсервація ембріонів може бути одним із факторів селекції їх най-більш життєздатної фракції. Перева-гу слід віддавати вітрифікації на стадії бластоцисти (5-7 доба культивування).

Freeze all ДлЯ КОЖНОГО?

віктор веселовськийКлініка «надія»

микола грищенкоклініка репродуктивної медицини ім. академіка В.І. Грищенка «Імплант»

любов михайлишинклініка «Інтерсоно»

щО НОвОГО в РЕПРОДУКТИвНІЙ мЕДИЦИНІ?

– Термін бідної відповіді з’явився ще у 1983 році, коли вперше було описано низьку оваріальну відповідь на високі дози гонадотропінів (отримано лише кіль-ка ооцитів). Незважаючи на те, що з цього моменту минуло уже 32 роки, актуальність теми абсолютно не зменшилась – частота бідної відповіді є високою і складає від 9 до 24%. За даними деяких авторів навіть при оптимістичному прогнозі кумулятив-на частота пологів після трьох циклів за-пліднення in vitro складає лише 20%.

Проблемі бідної відповіді присвячена численна кількість робіт, які торкаються і патофізіології процесу, і його лікування. Однак виникала проблема осмислення і систематизації цих досліджень. Це пояс-нюється неможливістю систематизувати матеріал, в зв’язку з відсутністю єдиного розуміння поняття «бідний відповідач». Це тривало до тих пір, поки не з’явилися Болонські критерії: вік пацієнтки 40 ро-ків і більше, наявність 3 та менше ооци-тів в попередній стимуляції та низькі по-казники оваріального резерву за даними антимюллерового гормону та кількості антральних фолікулів. Відповідно до цих критеріїв підставами для діагнозу «бід-на відповідь» є наявність двох із них або факт двох попередніх стимуляцій з висо-ким дозами гонадотропінів та кількістю ооцитів 3 і менше.

Незважаючи на те, що Болонські кри-терії були сформовані 4 роки тому (у 2011 році), Кокранівська база даних невбла-ганно наполягає на тому, що на сьогодні у світі не існує достатньо рандомізованих контрольованих досліджень, щоб ствер-джувати про ефективність певного типу протоколу чи особливу перевагу якихось додаткових медикаментів у бідних відпо-відачів. Однак у цьому ж Кокранівському огляді є й певні обнадійливі дані: з метою збільшення кількості ооцитів в циклах стимуляції Kolibianakis запропонував ви-користовувати андрогени та андроген-мо-дулятори у бідних відповідачів.

Відомо, що до андрогенів належить тес-тостерон, дегідроепіандростерон (DHEA), а до андроген-модуляторів – лютеїнізую-чий гормон (ЛГ) та інгібітори ароматаз.

Почнемо з тестостерону. З одного боку у нас є хороше теоретичне розуміння ва-гомості цього гормону під час стимуля-ції. З іншого – недостатньо даних або ці

дані дещо суперечливі в клінічній прак-тиці. Зокрема відома двогонадотропінова двоклітинна теорія, згідно з якою у нас є клітини теки, де під впливом ЛГ утво-рюються андрогени. Нам відомо про фер-мент ароматазу, який забезпечує перехід тестостерону в естроген. Є андрогенні рецептори, які виявлені на стадії преан-тральних фолікулів, і відомо, що андро-гени можуть посилювати експресію ре-цепторів фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), тобто вони можуть потенціювати дію ФСГ, збільшуючи ефективність рос-ту і дозрівання фолікулів. Є досить цікаві роботи останніх років про вплив тестос-терону на якість дозрівання яйцеклітини.

Якщо подивитися на фолікул, то можна згадати клітини гранульози, які відігра-ють дуже важливе значення. Якісна про-ліферація, попередження апоптозу клітин гранульози веде до покращення живлення ооцита, до накопичення цитоплазми, до ефективного функціонування мітохондрі-ального апарату. Для хорошої проліферації клітин гранульози та попередження апоп-тозу потрібний інсуліноподібний фактор росту-1 (ІПФР-1), який в певній концен-трації повинен утворюватися в печінці. Протягом останніх років стало відомо, що власне тестостерон є тим стимулятором створення ІПФР-1 клітинами печінки. Та-ким чином, тестостерон опосередковано через ІПФР-1 може збільшувати кількість примордіальних фолікулів та дозрівання фолікулів інших стадій розвитку.

Що ж ми маємо з клінічної точки зору? Sunkara S.K. (2012) провів метааналіз щодо застосування андрогенів у бідних відпо-відачів (Should androgen supplementation be used for poor ovarian response in IVF). Автор дійшов висновку, що застосуван-ня тестостерону не впливало на кількість отриманих ооцитів частоту клінічних ва-гітностей у бідних відповідачів. Однак в цей аналіз увійшли різні дослідження за типами замісної андрогенотерапії, суттєво відрізнялася й доза тестостерону.

Kolibianakis провів метаналіз, якій включив дослідження з мінімальною від-мінністю доз тестостерону (12,5 та 10 мг). Його результати були іншими – частота вагітностей та пологів у групі використан-ня тестостерону виявилася вищою.

У контексті обговорюваної проблеми перейдемо до ЛГ. Вважається, що вико-ристання агоністів чи антагоністів ГнРГ призводить до критичного зниження ЛГ, що особливо відчутно у бідних відпові-дачів. Досліджень із використання ЛГ у бідних відповідачів є достатньо, але про-поную детально розглянути те, яке було проведене в Німеччині. У ньому частота (40%) використання ФСГ та ЛГ у співвід-

щО мИ мОЖЕмО зАПРОПОНУвАТИ бІДНИм вІДПОвІДАчАм?

НОвИЙ чАС – НОвІ ПОГлЯДИ

професор георг грізінгер із університетської клініки шлезвіг-гольштейна в любеку (німеччина), який є керівником відділення гінекологічної ендокринології та репродукції, представляючи актуальні напрямки репродуктивної медицини, розпочав з інформації про унікальний досвід трансплантації матки: «цілком можливо, що вже скоро ми станемо свідками кінця ери сурогатного материнства. історія трансплантації матки бере свій початок із саудівської аравії – країни, у якій 2011 року жінці після гістеректомії проведеної у 2010 році була пересаджена матка. операція пройшла успішно, згодом у даної пацієнтки було зафіксовано дві вагітності».

георг грізінгерНімеччина

мікрополіпи, ендометріальні дефекти, синехії, але не показала переваг у плані збільшення відсотку вагітностей. Таким чином, поки немає да-них за те, щоб гістероскопію прийняти як рутинний метод при IVF», – відзначив німецький вчений.

Завершив свою доповідь Георг Грізінгер двома «гарячими», як він висловився, темами: мікротравми ендометрія з метою підвищення ре-цептивності та використання імуноглобулінів у репродуктології. «На-ступна гаряча тема – мікротравми ендометрія як підготовка до програм IVF. Чи буде це підвищувати рецептивність ендометрія, чи будемо мати більше дітей? По цій темі було два рандомізованих дослідження, які показали обнадійливі результати, але вибірка була маленька – 200 рандомізованих жінок. У Гонконзі було проведене правильно орга-нізоване з достатньою кількістю учасниць (n=300) дослідження, яке спростувало переможні реляції щодо ефективності мікротравмування ендомтерія. З’ясувалося, що відсоток живонародження виявився 34% проти 38%.

Що стосується використання імуноглобулінів, то вони застосову-валися після невдалих імплантацій. З цієї проблеми немає належного рівня досліджень, але є дослідження з застосуванням імуноглобулінів у контексті звичного невиношування. Йдеться про три рандомізовані дослідження серед пацієнтів зі звичним невиношуванням, які отри-мували імуноглобуліни. Як і в ситуації з гістероскопією та мікротрав-муванням ендомтерія, позитивні ефекти від уведення імуноглобулінів виявилися сумнівними. Дослідження, проведене в Данії, показало, що ефект від лікування є, але різниця недостовірна. Тобто застосування імуноглобулінів навіть при невиношуванні не мають переконливих доказів», – відзначив доповідач.







ЕмбРІОбАНКІНГ – НОвІ ПЕРСПЕКТИвИ ДлЯ «НЕПЕРСПЕКТИвНИХ» ПАЦІєНТІв

1514

в.в. веселовський: Чи не вважаєте ви, що найближчі 2-3 роки переносити анеуплоїдні ембріони вважатиметься дурним тоном і ми змушені будемо переходити до преімплантаційної діагностики, що сприятиме збільшенню відсотка відкладених переносів?і.о. судома: Безперечно, не можна виключити такий розвиток подій у репродуктології. В контексті даного запитання доречно пригадати дискусію навколо комбінації еуплоїдного та анеуплоїдного ембріонів. Треба розуміти, що напрацювати доказову базу для того, аби з’ясувати негативний вплив анеуплоїдного ембріона на розвиток вагітності з етичної точки зору не можливо. Однак хочеться сподіватися, з покращенням преімплантаційних генетичних методик, дуже вірогідно, що ми зможемо перейти до ПГС «для всіх».

л.о. михайлишин: Дозвольте коментар. Коли Нік Маклон презентував дані про імплантаційний ендометрій, говорячи, що це дуже розумний сенсор якості ембріона, то, власне, показував, як на рівні протеоміки, геноміки змінюється експресія генів і продукції поживних речовин, що припиняє розвиток анеуплоїдного ембріона. Оскільки Нік Маклон – професіонал у даній справі, його запитали: що буде, якщо перенести одночасно еуплоїдний та анеуплоїдний ембріони? Його відповідь була промовистою: можливо. Це свідчить про актуальність проблем, порушених у даній доповіді. і.о. судома: Ми розуміємо, що при перенесені еуплоїдних та анеуплоїдних, перші все-таки імплантуються. Однак імплантація залежить від хромосомних аномалій.

м.г. грищенко: Наскільки доцільно використовувати термін «ембріобанкінг»? У моєму розумінні, йдеться про пошук першого еуплоїдного ембріона. Знайшли – перенесли. Для чого накопичувати більше?і.о. судома: Чим більше ембріонів, тим більше шансів знайти еуплоїдний. Велика кількість ембріонів потрібна для літніх пацієнток. Йдеться про шість і більше ембріонів. Щодо терміну. Банкінг – це зберігання. Накопичення – це більш правильний термін. Накопичення робиться для того, щоб за один раз провести генетичне дослідження. І не тому, що нам так зручно, а тому що, коли ми маємо два зародки і зробили ПГС, то у випадку негативного результату, ми знову змушені платити за дослідження.

м.г. грищенко: Тобто справа все-таки у коштах?в.д. зукін: Дозвольте відповісти. Що стосується назви – вона вигадана не нами. Термін «ембріобанкінг» пішов із США. Сама ідея цієї програми ґрунтується і на ощадливому витрачанні коштів, і на зменшенні психологічної напруги, і на профілактиці самоаборту, настання якого відтерміновує репродуктивні плани на півроку. Тому намагаємось отримати максимальну кількість ембріонів для дослідження.

м.г. грищенко: Гаразд, на якій кількості еуплоїдних ембріонів ви готові зупинитися?в.д. зукін: Напевно, правильно було б сказати, на якій кількості досліджених ембріонів. Якщо ми отримали 6-8 ембріонів і не отримали жодного нормального – ми зупиняємось. Як правило, ми обмежуємося 3-ма циклами стимуляцій.і.о. судома: Буває доходимо до 6 стимуляцій, коли доводиться працювати з бідними відповідачами. Останній раз ми отримали 4 ембріони для біопсії. Тобто критерієм зупинки також може бути кількість циклів.

запитання з зали: Чи не було б більш доцільно накопичувати яйцеклітини?і.о. судома: Ні, не доцільно. Незважаючи на те, що вітрифікація яйцеклітин дає прийнятні результати, це все ж гірше, аніж вітрифікація бластоцисти. Тому, коли ми накопичуємо яйцеклітини, у нас багато невідомих етапів попереду. Потім, яйцеклітини не дають відповіді щодо кількості стимуляцій. Наприклад, ми отримали 10 яйцеклітин. Ми на цьому зупиняємося чи продовжуємо стимулювати?

– На сьогодні ні у кого не викликає сумніву, що для успіху репродуктивних технологій потрібний якісний ембріон і ре-цептивний ендометрій. Однак вважається, що ключове значення все-таки має якість ембріону. Опція вибору еуплоїдного ембрі-ону може деякою мірою вирішити цю про-блему. Ідея доімплантаційного дослідження зародків не нова. З розвитком технологій, які дали можливість досліджувати всі 24 хромосоми, практика дослідження ембріо-ну отримала друге дихання.

Чи допомагає доімплантаційна гене-тична діагностика з використанням ме-тодик, які дозволяють дослідити всі 24 хромосоми? Відповідь на це питання спробували дати кілька науковців в сво-їх дослідженнях. Так, Elias M. Dahdouh (2014) провів доімплантаційний генетич-ний скринінг у групі гарних відповідачів і показав ефективність настання частоти клінічної вагітності та народження жи-вих дітей.

Rubio та ін. дослідили пацієнтів із по-вторними невдачами імплантації старшо-го віку та важкою чоловічою неплідністю й показали, що доімплантаційний скри-нінг допомагає покращувати результати допоміжних репродуктивних технологій.

На сьогодні доведено, що чим більше ембріонів отримується для дослідження, тим більше шансів отримати еуплоїдний ембріон. З віком рівень еуплоїдних емб-ріонів невпинно знижується, а кількість анеуплоїдних збільшується.

Отже, ідея лежить на поверхні: де взяти більше зародків, якщо пацієнти їх більше

не дають при одній стимуляції. Ідея на-копичення зародків для дослідження ме-тодом передімплантаційного генетичного скринінгу/передімплантаційної генетич-ної діагностики (ПГС/ПГД) дала поштовх до вивчення цього питання. Так, в одно-му з досліджень встановлено мінімальну кількість циклів, які дають можливість отримати більше двох еуплоїдних ембрі-онів: для вікової категорії 35-39 років – 3 цикли; 40-42 роки – 6.

Однак на сьогодні немає достовірних даних, які б підтверджували збільшення частоти вагітності в групах, що накопичу-вали ембріони.

В нашій клініці проведене досліджен-ня, в якому взяли участь 53 жінки, котрі пройшли 58 програм. Тобто, 3 жінки про-йшли по дві програми ПГС чи ПГД, але у кожній з цих програм було декілька сти-муляцій. Показами для ПГС/ПГД були: повторні невдалі програми ДРТ (n=33); невиношування вагітності (n=18); гене-тичні аномалії (n=14); вік (n=6); важка чоловіча неплідність(n=2); інші фактори (n=4); комбінація чинників (n=11).

Показами для накопичення ембріонів були: мала кількість та погана якість за-родків (n=25); погана відповідь яєчників на стимуляцію (n=3); зниження яєчнико-вого резерву (n=11); невдала перша сти-муляція (n=9); особисте бажання (n=10).

Результати дослідження. Середня кіль-кість стимуляцій – 2,6 (від 2 до 5); се-редня кількість біоптованих зародків (на ПГД) – 6,4; середня кількість еуплоїдних зародків (на цикл – 2,6); не отримано еу-плоїдних зародків у 7 пацієнток. У 34 ви-падках нам вдалося зробити перенесення ембріону, 13 жінок готуються до перене-сення ембріону. Частина жінок продо-вжує накопичувати ембріони.

Досягнуто 17 вагітностей, з яких 5 дві-єнь. Народилося 6 живих дітей, перерва-лося 2 вагітності, 8 вагітностей прогресу-ють, доля однієї вагітності невідома.

Таким чином, накопичувальні програми для ПГС і ПГД у пацієнтів із малою кількістю за-родків дозволяють отримати придатну (навіть високу) частоту вагітностей та частоту про-гресуючої вагітності. Дана методика дозволяє знизити рівень психологічних навантажень.

ірина судомаклініка «Надія»

дискусія

Мета доповіді – донести ідею подвійною стимуляції (ПС). ПС – це проведення двох контрольованих оваріальних стимуляцій про-тягом одного менструального циклу. Спрямо-вана така стимуляція на антральні фолікули фолікулінової та лютеїнової фаз. Протягом од-ного циклу проводиться дві пункції фолікулів. Обов’язковою умовою ПС є сегментація ліку-вального циклу – відтерміноване проведення ембріотрансферу.

ПС показана пацієнткам із недостат-ньою кількістю ооцитів (вікові пацієнтки, бідні відповідачі) та пацієнткам із браком часу (збереження фертильності перед лі-куванням онкозахворювань).

Ідеального рішення для цих груп паці-єнток немає. Особливо важко працювати з другою групою, оскільки, окрім наяв-ності прямих протипоказань при певних онкологічних хворобах до стимуляції яєч-ників, існує певне обережне ставлення онкологів до репродуктивних процедур, що пояснюється відсутностю регламента-ції дій у таких випадках. Як компроміс-ний варіант, у вказаних пацієнток запро-понована методика випадкового початку стимуляції в лютеїнову фазу циклу. Поча-ток стимуляції не відтерміновує початок лікування онкопатології й може бути ви-конаний після хірургічних методів. Сама ідея стимуляції в лютеїнову фазу запропо-нована лише кілька років тому.

Класичний варіант стимуляції в лю-

теїнову фазу вміщує в себе летрозол та невеликі дози людського менопаузально-го гонадотропіну. Результати виявилися оптимістичними, що дало початок до-слідженню на базі Шанхайського шпита-лю. Протокол, який був випробуваний у цьому дослідженні, отримав назву Шан-хайського. В дослідження були відібрані жінки першої категорії, тобто погані від-повідачі, які мали попередні невдалі сти-муляції.

На першому етапі від початку менстру-ального циклу починали отримувати кло-міфен та летрозол. З 6-го дня від початку стимуляції, через добу, вони отримували по 150 ОД людського менопаузального гонадотропіну. Тобто була застосована навіть не м’яка, а ще м’якша стимуляція, яка дуже приваблива з економічної точки зору. Моніторинг таких пацієнток прово-дився від 10-го дня менструального циклу кожних 2-4 дні: фолікулометрія, визна-чення ФСГ, ЛГ, прогестерон, естрадіол.

В якості тригера овуляції використаний агоніст ГнРГ, для попередження перед-часної овуляції протягом 2 діб призначав-ся ібупрофен.

Отримані яйцеклітини після пункції фолікулів підлягали заплідненню з по-дальшою вітрифікацією. Наступний етап проводився у випадку наявності не менше двох антральних фолікулів розміром від 2 до 8 мм. Цей етап полягав у м’якій стиму-ляції гонадотропінами з використанням летрозолу. Критерії для використання тригера овуляції були такі ж, як і на попе-редньому етапі, однак деяким пацієнткам вводився медроксипрогестерону ацетат із метою відтермінування менструації, щоб пункція фолікулів не припадала на мен-струальну кровотечу.

Гормональний моніторинг, який про-водився у таких пацієнток, продемон-стрував цікаві моменти: пік ФСГ та ЛГ після другої стимуляції, яка була більш

– В 1984 році, коли вийшла робота про першу успішно проведену програму з донацією ооцитів, професор Мельбурн-ського університету Пітер Лютьєн не міг передбачити, що ці програми сьогодні стануть найефективнішими навіть при пе-реносі одного ембріона. Також він не міг передбачити, що ці програми перейдуть у схоластичний бізнес-процес із дуже жор-стким маркетингом, свій негативний вне-сок у який зробила й Україна.

Якими ж є вимоги до ідеального протоколу? Можливо, прикметник «ідеальний» комусь може видатись недоречним, оскільки нічого ідеального не існує, але саме в стимуляційній частині протоколу з донацією ооцитів ідеаль-ний протокол існує. Він гарантує безпеку до-нора, дозволяє отримати достатню кількість ооцитів. Він простий та зручний, задовольняє донора та лікаря. У цій доповіді не йтиметься про клінічну ефективність протоколів, оскіль-ки дуже часто остання залежить не від кількос-ті ооцитів, а від чоловічого фактора, рецептив-ності ендометрія тощо.

Розмову про ідеальний протокол слід починати з безпеки донора. Мова не лише про СГЯ. Минулого року в Європі зафік-сована смерть донора ооцитів від інсуль-ту. Тому, якщо є хоч якась можливість уникнути СГЯ, то зробити це – обов’язок кожного лікаря. Мінімізація ускладнень у програмах донації ооцитів також перед-бачає мінімізацію: хірургічних усклад-нень (важко впливати на цей показник), інфекційно-запальних процесів малого тазу, пізніх онкологічних ускладнень.

На сьогодні у нас немає даних, скіль-ки разів ми можемо стимулювати одного донора. Американська асоціація репро-дуктологів рекомендує, щоб один донор забезпечував не більше 25 сімей в популя-ційній групі кількістю 800 людей.

За даними Ariel Weissman (2013), трохи більша частина використовує протоколи з антагоністами ГнРГ – 52% та 39% – з агоністами.

Однією з найобговорюваніших сьогод-ні тем було питання щодо оптимальної кількості ооцитів у програмах ДРТ. У до-норських програмах є певна закономір-ність навколо цифрр 20. Вважається, що ця цифра дає оптимальну кількість ва-гітностей, близько 60% на одну програ-му. Тригер овуляції – один із ключових моментів, який визначає результативність програми. За даними літератури, 34% клі-нік в якості тригера використовують ХГ, 30% – агоніст, 28% – індивідуальний під-

хід без жорстких критеріїв. Слід врахову-вати, що тригер фінального дозрівання ооцитів у циклі донації ооцитів не має ні-якого значення для клінічних результатів.

Цікавий практичний момент – доза агоніста ГнРГ у протоколах із антагоніс-тами. В літературі рекомендована цифра від 0,1 до 0,5. Останнє дослідження M. Colodron, в якому взяло участь 399 учас-ниць, присвячене вивченню цього питан-ня і показало, що оптимальною дозою агоніста є 0,3 мг для тріптореліна. Саме ця доза, за висновками автора, забезпе-чує найкращу якість ооцитів. Ми також у своїй практиці використовуємо таку дозу, і це дає нам підстави сподіватися на від-сутність синдрому порожнього фолікула.

Однак хибною буде думка, що синдром порожнього фолікула – проблема триге-ра. Більше 8 етіопатогенетичних факторів можуть бути причиною цього синдрому. За власними спостереженнями, якщо ми говоримо про синдром порожнього фолікула в контексті критеріїв призна-чення тригера для фінального дозрівання ооцитів, то саме в донорських програмах у протоколах із антагоністами, коли ми використовуємо агоніст у якості тригера, оптимальним результатом є наявність не 3-х та більше фолікулів 17 мм, а 3-х та більше фолікулів розміром 18-19 мм.

Таким чином, клініч-на ефективність про-грам із донацією ооци-тів не залежить від типу протоколу. Безпека (профілактика СГЯ) в циклах контрольованої оваріальної стимуляції з донацією ооцитів вище у протоколах із антаго-ністами ГнРГ при за-стосуванні агоніста в якості тригера овуляції.

На завершення до-звольте висловити пе-реконаність у тому, що ера використання агоністів ГнРГ у про-токолах донації ооцитів пішла у небуття, або, можна сказати, концеп-туально померла. Наяв-них 30% використання агоністів, про які гово-рить нам статистика, я пояснюю інерцією, яка буде зломлена часом.

ксенія хажиленкоклініка ISIDA

мОЖлИвОСТІ ТА вАРІАНТИ ПОДвІЙНОЇ СТИмУлЯЦІЇ


чИ ІСНУє ІДЕАлЬНИЙ ПРОТОКОл КОНТРОлЬОвАНОЇ ОвАРІАлЬНОЇ СТИмУлЯЦІЇ в ПРОГРАмІ ДОНАЦІЇ ООЦИТІв?

володимир котлик Клініка «Мать и дитя»

дискусія

ш.к. карібаєва: В нашій клініці 20% протоколів у програмах донаціїї – це протоколи з агоністами. Ми не вважаємо їх померлими, вони мають своє місце у донорів із прогнозованим невисоким резервом. Як правило, такі донори є родичами наших пацієнток.

в.в. котлик: Погоджуюсь, все, про що говорило-ся, стосувалося справжніх класичних донорів – молодих здорових жінок, які за означенням є групою ризику по СГЯ, оскільки мають високий оваріальний резерв і є гар-ними відповідачами.

в.в. весоловський: Проблема протоколів з ан-тагоністами полягає у поганій рецептивності ендометрія, що зумовлює низькі результати. Але ніколи не стверджу-валось, що антагоністи ГнРГ погіршують якість ооцитів. У нашій клініці в програмах донації використовують саме цей протокол. Довгі протоколи використовують лише при необхідності строгого хронометражу нашої роботи.

ношенні 2 до 1 найчастіше використовува-лося у бідних відповідачів, що свідчить про переваги використання цієї комбінації по-рівняно із застосуванням виключно ФСГ.

Однак треба розуміти, що для нормаль-ного фолікулогенезу не потрібні високі концентрації ЛГ. Надмірні концентрації ЛГ на рівні антрального фолікула при-зводять до зниження проліферації клітин гранульози і до «арешту» малого антраль-ного фолікула. На рівні преовуляторного фолікулу висока концентрація ЛГ призве-де до передчасної лютеїнізації або розри-ву фолікула. Загалом високі концентрації до десенситизації та пригнічення ЛГ-рецепторів.

Повертаючись до DHEA, ми розумі-ємо, що цей гормон – основний попе-редник тестостерону, який утворюється наднирниками і має концентрацію у 100-

500 разів вище від рівня тестостерону. Де-які дані стверджують, що падіння DHEA у бідних відповідачів може мати менш критичне значення, аніж падіння тестос-терону. Проте на сьогодні даних щодо критичного рівня DHEA для якісного фолікулогенезу немає. Дані літератури свідчать, що 27% клінік використовують DHEA у бідних відповідачів за відсутності доказової бази даних.

Декілька слів про інгібітори ароматази та хоріонічний гонадотропін (ХГ).

Відомо, що блокатори ароматази при-водять до збільшення інтраоваріальної концентрації тестостерону. Два рандомі-зовані дослідження, в яких вивчали вико-ристання летрозолу в дозі 2,5 мг/добу у бідних відповідачів із наступним викорис-танням гонадотропінів, не показали до-стовірних відмінностей у частоті настання клінічних вагітностей.

Щодо ХГ, то ідея застосування цього

гормону виникла на підставі відмінностей від ЛГ. Йдеться про довший період напів-виведення ХГ та кращу рецепторну спо-рідненість. Вважалося, що додаючи ХГ у більших концентраціях, можна позитивно вплинути на бідних відповідачів. Дослі-дження з використанням як 75 ОД, так і 100 ОД ХГ не привели до збільшення кіль-кості зрілих ооцитів у бідних відповідачів.

Наведені дані не могли не заінтригу-вати. Окремим стимулом до наукового інтересу стали самі пацієнти. Бідні відпо-відачі – це особлива когорта жінок, яка проявляє зростаючу наполегливість при зростанні відмов із боку репродуктологів. Вони готові йти на безліч експериментів, аби уникнути донації ооцитів. Цим паці-єнтам ми запропонували використати 12,5 мг/добу? тестостерону в трансдермальній формі гелю перед програмою in vitro. Група була сформована за Болонськими критеріями, щоправда, вік пацієнток ста-

новив 35-39 років. Крім очікуваного підвищення ФСГ,

у цієї когорти зафіксовано достовірне зниження тестостерону та DHEA. Засто-сування тестостерону не привело до змі-ни гормонального профілю основної та контрольної груп. Застосування тестос-терону приводило до підвищення показ-ника ІПФР-1. Кількість фолікулів, зрілих яйцеклітин, зигот, ембріонів першого та другого ступенів якості була вищою у па-цієнтів, які приймали тестостерон.

Отже, використання препаратів ЛГ у пацієнтів з бідною відповіддю достовірно збільшує частоту клінічних вагітностей та пологів. Підготовка трасдермальним тестостероном може покращити клінічну ефективність програм ДРТ, але необхідні подальші дослідження.

Використання інгібіторів ароматази та препаратів ХГ виявилися неефективними у бідних відповідачів.

щО мИ мОЖЕмО зАПРОПОНУвАТИ бІДНИм вІДПОвІДАчАм?(початок на с. 13)






1716

– Починаючи розмову про аде-номіоз, ми повинні

розуміти, що адено-міоз не безпідставно

вважають гістологіч-ним діагнозом.

Питання епідеміології да-ного захворювання також складне. Це пов’язано з розмірами ендометріоїдних гетеротопій, які мають різні розміри, у тому числі і надмалі – 20-40 мкм. Очевид-но, що розв’язуючі здатності існуючих на сьогодні методів візуалізації не дозволя-ють діагностувати вогнища такого розмі-ру, тому справжня частота захворюваності залишається невідомою.

На сьогодні не існує прямих доказів зв’язку аденоміозу та безпліддя: 50% жі-нок із аденоміозом безпроблемно вагітні-ють, виношують та народжують.

Для того щоб перейти до питання де-фініції аденоміозу, звернемося до такого поняття як матково-з’єднувальна зона (МЗЗ). Відомо, що у всіх ссавців інвазія трофобласту відбувається через ендоме-трій та внутрішню частину міометрія, тоб-то через МЗЗ. Незважаючи на відсутність гістологічної різниці при світловій оптич-ній мікроскопії, МЗЗ має функціональ-ні відмінності з зовнішнім міометрієм та функціональну схожість із ендометрієм.

Отже, визначення аденоміозу, дане два роки тому на Європейському конгресі, на сьогодні є таким: аденоміоз – це інвазія залоз та строми ендометрія в міометрій на глибину більше 2,5 мм від матково-з’єднувальної зони.

В літературі сьогодні введено такий термін як ендометріальноміометральний інтерфейс (ЕМІ) – об’єднуючий термін двох структур: базального шару ендоме-трія та матково-з’єднувальної зони. Таке розуміння важливе для тих спеціалістів, які займають безпліддям.

ЕМІ – окремий гормональнозалежний компартмент матки.

В невагітній матці вузькоспеціалізова-ні хвилі скорочення виходять виключно з нього та беруть участь у регуляції різних репродуктивних подій, таких як: тран-спорт сперматозоїдів, імплантація ембрі-она, менструальна кровотеча. На сьогодні все більше свідчень того, що порушення ЕМІ відіграє важливу роль у різноманіт-них репродуктивних розладах.

З’єднувальна зона добре візуалізуєть-ся при використанні МРТ і визначаєть-ся як темний шар товщиною близько 5 мм. Наявність МЗЗ більшої за 12 мм із високою ймовірністю вказує на наяв-ність аденоміозу.

На результати ехографії в діагностиці аденоміозу, особливо раннього, суттєво впливає суб’єктивна інтерпретація зо-браження, оскільки розміри гетеротопій вкрай малі. Часто спостерігаються поєд-нання аденоміозу та міоми матки.

Незважаючи на відсутність даних, які підтверджують взаємозв’язок аденоміозу та безпліддя, проблемним питанням за-лишається патогенез безпліддя при аде-номіозі, факт наявності якого при даному захворюванні заперечити не можливо.

Вважається, що у пацієнток із адено-міозом неефективність лікування без-пліддя пов’язана з гаметним (ооцитним), матково-ендометріальним та імунологіч-ним факторами. Наявна гіперплазія і/або альтерація нормальної архітектури МЗЗ призводять до дискоординації та перис-тальтичної активності. Гладком’язові клі-тини з аденоміозної матки ультраструк-турно відрізняються від гладком’язових клітин нормальної матки. Ці відмінності підтверджують можливий ефект маткової контрактильності.

У 2004 р. Lesny P. та співавтори по-казали, що в циклах ДРТ збільшена пе-ристальтична активність МЗЗ під час ембріотрансферу асоціюється з ектопіч-ною вагітністю та зниженням частоти вагітності.

Імплантаційна недостатність при адено-міозі пов’язана зі змінами секреції молекул імплантації, зниженням експресії НОХА-10 генів і та LI фактора, порушенням ди-наміки росту піноподій. При аденоміозі порушується секреція представлених інтер-лейкінів, що веде до порушень імплантації, а також підвищена експресія рецепторів естрогенів альфа. Підвищена експресія ре-цепторів естогенів в першій фазі залиша-ється аналогічною і в другій фазі, що є характерною ознакою, яка обумовлює по-рушення імплантації при аденоміозі.

Аналогічні порушення спостерігаються в експресії прогестеронових рецепторів, мова йде про зниження експресії рецеп-торів А та В як в базальному шарі, так ен-дометріоїдних гетеротопіях, що пояснює погану відповідь аденоміозу на прогести-ни. Нові дані свідчать про те, що резис-тентність до прогестерону при ендометрі-озі, це не просто наслідки порушеного прогестеронового сигналу трансдукції, викликаного хронічним запаленням, але й феномен, пов’язаний з епігенетични-ми змінами у жінки, які були закладені в утробі матері, і у якийсь момент почина-ють проявлятися, визначаючи сприйнят-ливість клітини ендометрія до диференці-ації сигналу.

Наступною проблемою у жінок з адено-міозом є дефекти фази проліферації. Вони можуть бути викликані: порушенням вас-куляризації ендомтерія, модифікованою експресією молекул адгезії, локальною внутрішньоендометріальною стероїдною продукцією. Хочу наголосити, що мова іде саме про фазу проліферації, оскільки для того щоб говорити про фазу секреції має відбутися фаза проліферації. Саме у фазу проліферації закладаються всі ті порушен-ня, які ми бачимо в період імплантації.

Порушення васкуляризації ендометрія є доведеним фактом – середня щільність судин при аденоміозі є значно вищою аніж у здорових жінок.

На завершення доповіді декілька слів про контрольовану оваріальну стимуляцію у пацієнток з аденоміозом. Аденоміоз – це захворювання при якому стимуляція ова-ріального циклу повинна проводитися в довгому протоколі з застосування агоніс-тів ГнРГ, оскільки в циклах з антагоніста-ми спострегіається тенденція до зниження клінічної частоти настання вагітностей та збільшенню частоти самовільних абортів (Tao T, Chen S, 2015).

олена носенко

Одеський національний

медичний університет

ПРОблЕмНІ ПИТАННЯ мЕНЕДЖмЕНТУ бЕзПлІДНИХ ПАЦІєНТОК

Із АДЕНОмІОзОм мАТКИ

мОЖлИвОСТІ ТА вАРІАНТИ ПОДвІЙНОЇ СТИмУлЯЦІЇ агресивною, виявився меншим порів-няно з першим етапом; відмічалась ва-ріабельність прогестерону та естрадіолу; зменшувалася чутливість гонадотропінів у зворотній пропорційності концентрації прогестерону.

Далі проводилася власне сегмента-ція циклу (відтермінування). Більшості пацієнтів ембріотрансфер проводився в природному циклі під контролем роз-міру домінантного фолікула. Коли він досягав необхідного розміру (15 мм), визначали концентрацію ЛГ та прогес-терону, в залежності від якої визначався час призначення ХГ та подальшого емб-ріотрансферу.

У пацієнтів, котрі не мали овуляторно-го циклу, проводилася індукція овуляції за допомогою летрозолу з аналогічним моніторингом і визначенням підходу для

дати перенесення ембріону. У пацієнток із тонким едометрієм

проводилась його підготовка варіантами стандартних методик.

Результати дослідження є оптимістич-ними з точки зору кінцевого результату. Із 38 пацієнток, які вступили у програму, до її кінця дійшли лише 26: 8 вибуло після першого етапу (не отримано жодної яйце-клітини), 4 – з другого.

Загалом 26 пацієнток отримали 167 оо-цитів протягом двох етапів стимуляції та 13 клінічних вагітностей.

Треба розуміти, що даний протокол не є догмою. Наприклад, запропонова-ний однаковий підхід для першого і дру-гого етапу стимуляції, використовується стандартний протокол із антагоністами ГнРГ та тригером-агоністом ГнРГ із такою самою сегментацією лікувальної програми та відтермінованим перене-

сенням ембріонів. В якості прикладу подвійної стимуля-

ції дозвольте навести клінічний випадок із практики нашої клініки. Пацієнтка, 36 років, звернулася в клініку для про-ведення ЕКЗ із генетичною діагностикою з приводу транслокації. Пацієнтка не на-лежала до категорії поганих відповідачів, мала нормальні гормональні показники. Для стимуляції обраний стандартний до-вгий протокол. При наближені до етапу пункції фолікулів з’ясувалося, що придат-ними до пункції були лише 4 фолікули, з яких отримано 3 яйцеклітини. Зрозумі-ло, що проводити генетичну діагностику на трьох ембріонах недоцільно. Прово-дити повторно стимуляцію через певний час не було можливості з причин від’їзду пацієнтки. Тому було прийнято рішення про проведення подвійної стимуляції на наступний день після пункції фолікулів

(протокол із антагоністами ГнРГ). Отри-мано ще 4 зрілих ооцита.

Таким чином, ми бачимо, що відпо-відь у першу та другу фазу циклу може відрізнятися. В деяких випадках ця від-повідь більша саме у лютеїнову фазу. Однак порівнювати, на жаль, напряму неможливо, тому що абсолютно різними є і гормональний профіль, і дози препа-ратів, які використовуються. Питання, чи є можливість поєднувати різні тактичні підходи (тобто різні варіанти стимуляції протягом одного менструального циклу), на сьогодні залишається відкритим. До-стеменно відомим є той факт, що подвій-на стимуляція дозволяє отримати більшу кількість ооцитів за коротший час, змен-шити загальну кількість відмін циклів на пацієнтку та підвищити економічну ефек-тивність.


– Ключове запитання полягає у тому, чи ідентичні протипоказання до природної ва-гітності та вагітності, що настає в результаті використання ДРТ. Згідно із наказом МОЗ № 787 від 2013 року, протипоказання ідентичні. У наказі говориться: для проведення заплід-нення in vitro необхідний висновок терапевта про стан соматичного здоров’я та відсутність протипоказань до виношування вагітності. А це означає, що дані протипоказання є такими, як і при природній вагітності. Проте це не зо-всім так.

Чим повинен керуватися терапевт, який має обов’язок надати такий висновок? З моєї точки зору, списком, наведеним в су-місному наказі МОЗ та Національної ака-демії медичних наук «Про удосконалення системи планування сім’ї та охорони ре-продуктивного здоров’я». Мова йде про перелік нормативно затверджених хвороб, за яких вагітність та пологи загрожують життю матері та дитині та за яких держа-ва зобов’язана забезпечити безоплатними контрацептивами. Цей список має 60 по-зицій, пов’язаних із соматичною патоло-

гією, 14 позицій – психічні порушення. На мою думку, знаходження 10 нозоло-гій у цьому списку викликають сумніви. Почнемо з хвороби Крона та неспеци-фічного виразкового коліту (НВК). З хворобою Крона в нашій клініці щоро-ку успішно народжують декілька жінок. Що стосується НВК, то вагітності суттє-во полегшує перебіг даної хвороби.

У більшості випадків не є протипока-заннями до вагітності і портальна гіпер-тензія, перебіг якої ніяк не погіршується

при виношувані дитини. Не можна кате-горично ставитися і до дихальної недо-статності, яка поділяється на три ступеня. Це ж стосується емфіземи.

Діагнози «ураження головного мозку зі стійкими незворотними порушеннями функцій ЦНС» та «дитячий церебральний параліч» звучать переконливо, але прак-тика показує, що вагітніють і народжують і такі жінки.

Викликає подив і наявність у цьому списку тиреотоксикозу неоперованого. Нагадаю, що це захворювання лікується під час вагітності.

А тепер поговоримо про неідентич-ність протипоказань для природної ва-гітності та вагітності, досягнутої за допо-могою ДРТ.

Відомо, що є два етапи процедури ДРТ, які потенційно можуть бути небез-печні саме при наявності екстрагеніталь-них хвороб. Перший етап – стимуляція яєчників, другий – підтримка лютеїнової фази циклу. Репродуктологам добре відо-мо, які препарати використовуються для

стимуляції. Їх застосування може бути не-безпечним для пацієнток, у яких діагнос-товано: дифузні хвороби печінки, спадко-ві гіпербілірубінемії; порфирії та хвороби накопичення; патологія наднирників; до-броякісні пухлини гіпоталамо-гіпофізар-ної системи; тромбофілії, тромбози або тромбоемболії в анамнезі.

Розглянемо ускладнення запліднення in vitro. СГЯ та алергічні реакції – можуть бути ще до настання вагітності. Є катего-рії пацієнток, у яких СГЯ особливо не-безпечний, оскільки набуває більш важкої форми та гірше піддається лікуванню. Це жінки з серцевою недостатністю, хроніч-ними захворюваннями нирок ІІ стадії, дихальною недостатністю ІІ ступеня, ди-фузними хворобами печінки, портальною гіпертензією, цукровим діабетом.

Особливості СГЯ у жінок із екстрагені тальними захворюваннями наступні: перева жає важка форма з по-лісерозитом; затяжний перебіг; низька курабельність.

Торкнемося ще однієї проблеми – ви-користання естрадіолу та прогестинів на ранніх термінах вагітності, глюкокорти-коїдів.

Фаза особливої чутливості плода до естрадіолу 8 тижнів вагітності та пізніше. В літературі описані розвиток вад серця асоційованих із прийомом саме естрадіолу (Shcaefer, 2010). West (2005) та співавтори описали синдром VACTERL (комбіновані вади хребта, нирок, кінцівок, трахеостра-вохідна нориця, атрезія заднього прохо-ду). Можливі вади сечовивідних шляхів

(Li, 1995), рак яєчок (Storgard, 2006), по-рушення психосексуального розвитку.

Застосування прогестинів, безперечно, менш небезпечне порівняно з естрадіо-лом. Максимальна чутливість до цієї гру-пи статевих стероїдів також настає після 8 тижнів вагітності. Прогестини достат-ньо вивчені, від застосування деяких із них під час вагітності давно відмовилися. Проблемою залишається призначення 2-3 препаратів прогестерону з різними шляха-ми введення.

Фаза чутливості для глюкокортикоїдів настає з 8-11 тижня гестації. Вплив на організм плода залежить від типу глюко-кортикоїдів. Нефторовані глюкокортико-їди активно метаболізуються плацентою, фторовані (бета-, дексаметозон, тріамце-нолон) проникають до плода. Доведено, що вони підвищують частоту розщілин піднебіння та губи без суттєвого підви-щення загальної частоти вад розвитку. Окрім того, доведено, що глюкокортикої-ди активують апоптоз у І триместрі у емб-ріона, що розвивається. Наслідки цього процесу важко прогнозовані.

висновки та пропозиції. Екстра-генітальні протипоказання до проведен-ня ВРТ потребують уточнення та нор-мативного закріплення. Екстрагенітальні протипоказння до призначення медика-ментів, необхідних для індукції овуляції та підтримки лютеїнової фази, не можна ігнорувати. Медикаментозне та гормо-нальне навантаження в ранні терміни ва-гітності може і повинно бути знижене.

володимир медведьДУ «Інститут ПАГ НАМН України»

ПРОТИПОКАзАННЯ ДО ДРТ з бОКУ ІНТЕРНІСТА

дискусія

в.д. зукін: Наприклад, до клініки звернулася жінка. У нас виникають сумніви з приводу того, чи можна її включати в програму ДРТ. Який алгоритм дій лікаря, або, іншими словами, куди її скеровувати? Одразу в вашу клініку, чи, може, до сімейного лікаря?в.і. медведь: Для початку необхідно порівняти встановлений діагноз зі списком нозологій, які є протипоказаннями до вагітності. Потім необхідно з’ясувати обґрунтованість діагнозу. Якщо у жінки діагноз виставлений обґрунтовано, то їй треба пояснити, що репродуктологи не мають формального права проводити їй процедуру ЕКЗ. У разі виникнення сумнівів щодо встановленого терапевтом діагнозу, жінку треба скерувати до відповідних фахівців, у тому числі в ДУ«Інститут ПАГ НАМН України».

в.д. зукін: До якого терміну вагітності треба підтримувати лютеїнову фазу?в.і. медведь: Враховуючи той факт, що ми знаходимось в Одесі, дозволю собі на запитання відповісти запитанням. А чи в усіх країнах використовують такий агресивно-масивний метод підтримки лютеїнової фази стимульованого циклу та ранніх термінів вагітності? Мені відомо, що ні. А результати приблизно однакові. Тому постає запитання: може, ми призначаємо зайве? Відповідь на це запитання можна пошукати в результатах так званих порівняльних досліджень. Тепер по суті заданого запитання. Всім добре відомі фази антенатального розвитку людини. Перші два тижні від запліднення зародок майже не чутливий до екзогенних впливів. Із 16 до 36-го дня починається найбільш небезпечний період. З цих даних, думаю, треба й виходити, призначаючи вагітній будь-які препарати.

запитання з зали: Як бути у тому випадку, коли соматична хвороба ще не маніфестована, але вона уже є і просто не діагностована? Як бути лікарю у разі наявності онкологічної патології в анамнезі? Чи можлива вагітність після зняття з обліку?в.і. медведь: Є перелік необхідних обстежень, які необхідно виконати перед виконанням процедури ДРТ. Однак треба визнати, що цей перелік абсолютно недостатній, якщо у жінки є екстрагенітальні захворювання, у тому числі не маніфестовані. Водночас треба пам’ятати, що будь-які підозри на ту чи іншу патологію не можуть бути підставою для обстеження до «останньої краплі крові». Загалом проблема прихованих хвороб – актуальна і складна. Наприклад, німі аневризми судин головного мозку, артеріовенозні мальформації тощо. Перелічені хвороби мають прихований перебіг, для їх виявлення відсутній скринінг. Смерть жінок із такою патологією відбувається в ранньому післяпологовому періоді. Проблеми з візуалізацією мають й інші хвороби, наприклад, кардіоміопатія.Отже, перелік обов’язкових обстежень перед проведенням ДРТ має бути переглянутий, водночас підозрювати кожну жінку в наявності прихованої хвороби і обстежувати від маківки до п’ят немає сенсу.Тепер, щодо онкозахворювань. Згідно із постановою КМУ №144 від 2004 року, онкологічна патологія будь-якої локалізації та будь-якої стадії є показанням навіть до пізнього переривання вагітності. З позиції сьогоднішнього дня дане положення не витримує критики, воно застаріло назавжди. В усьому світі проліковані з приводу онкологічних хвороб жінки вагітніють та народжують, до речі, часто у природній спосіб, без попередньої кріоконсервації яйцеклітин. Найчастіше такі випадки ми зустрічаємо після лікування лімфом (неходжкінські лімфоми) та лімфогранулематозу. Бажано, щоб репродуктивні плани реалізовувалися через 5 років після закінчення лікування онкологічного захворювання. Хоча ці терміни не завжди витримуються.

о.м. юзько: В нашому наказі МОЗ чітко написано: підтримка лютеїнової фази здійснюється препаратами прогестерону на вибір лікаря. Після підтвердження вагітності за допомогою УЗД ми переходимо в підрозділ наказу МОЗ – виношування вагітності. В ньому значиться, що при загрозі невиношування показаний лише один препарат прогестерону. Що робиться в світі? 10% припиняють підтримку лютеїнової фази, коли ХГ позитивний; 20% – коли починає діагностуватися серцебиття. Решта припиняють підтримувати лютеїнову фазу у 12 тижнів. В Україні, за результатами опитування клінік репродуктології, 99% рекомендують продовжувати прийом прогестерону (нерідко 2-3 препарати) до 12 тижнів. Тепер щодо естрогенів. Лише 1% клінік світу підтримують лютеїнову фазу з використанням естрогенів. Наш прокол не передбачає використання естрогенів. і.о. судома: Очевидно, мова йде про свіжі цикли, оскільки в кріоциклах жовте тіло не працює і там ця підтримка потрібна, інакше вагітність просто не буде розвиватися. Тобто треба розуміти, що відкладене перенесення, про яке ми вели мову, проводитиметься з естрогенами.о.м. юзько: Думаю, що нам потрібно вносити додатки до наказу №787, де це обумовити. Інакше ми виходимо за межі правового поля.

в.д. зукін: Дозвольте висловити власний погляд як організатора роботи клініки, оскільки не є акушером-гінекологом. Ми можемо призначати прогестерон до моменту визначення ХГ. З точки зору доказової медицини доведено, що призначення прогестерону після визначення ХГ не збільшує частоту вагітності. У нас була доповідь на УАРМ, де йшлося про доцільність призначення прогестерону лише до 8 тижнів вагітності. Але мені відомі випадки, коли препарати прогестерону призначаються в 26 тижнів. Як це можна пояснити?в.і. медведь: Прогестерон можна призначати при короткій шийці матки. Ефективність лікування прогестероном цього стану доведена не одним рандомізованим дослідженням, що дозволяє знизити частоту передчасних пологів. У контексті даного обговорення хочу зазначити, що призначення лікарем будь-якого втручання відбувається шляхом оцінки співвідношення користь/ризик. Очевидно, лікар, призначивши прогестерон у 26 тижнів, дійшов висновку, що користь є вищою за ризик. Однак треба розуміти, що ризик може вимірюватися навіть одним відсотком, але для конкретної жінки (якщо вона потрапляє в цей відсоток) від буде 100%, і її ніскільки не заспокоїть той факт, що у 99% жінок все відбулося без ускладнень.

багато авторів за кордоном використовують товщину з’єднувальної зони як прогностичний фактор та вважають, що товщина більше 10 мм є Вагомим негатиВним індикатором із прогнозування імплантаційної недостатності. Maubon a. та спіВаВтори (2010) провели дослідженя у якому вивчали частоту вагітностей та феномен інмплантаційної недостатності в залежності від порогового значення середньої товщини мзз 7мм. результати дослідження показали, що відсоток вагітностей у пацієнток з показником мзз більше 7 мм був значно меншим, аніж аналогіний показник при мзз менше 7 мм: 25,6% Вагітностей проти 62,8%.






1918

– Безпліддя, асоційоване з ендометріозом яєчників (ЕЯ), пов’язане з патологією як ендометрія, так і самих яєчників та їх дисфункцією. Оваріальний резерв у таких пацієнток апріорі є нижчим, а відповідь яєчників на стимуляцію – гіршою. При ЕЯ також знижується якість ооцитів.

Репродуктологам нерідко доводиться мати справу з пацієнтками, які приходять в репродуктологічні клініки після неодноразових хірур-гічних втручань на яєчниках, зумовлених ЕЯ.

Безумовно, хірургічне лікування даної патології є ефективним, але й водночас таким, яке знижує кількість оваріальної тканини. Кожне повторне хірургічне втручання при рецидиві ендометріозу не має пе-реваг перед ДРТ і може призвести до втрати часу, збільшення вартості лікування та зниження оваріального резерву.

Доведено, що результати ДРТ у жінок із рецидивом ендометріозу не гірші результатів тих пацієнток, які перенесли оперативне лікування.

Як та коли варто оперувати пацієнтів із ендометріозом яєчників? У разі діагностики ендометріоми перед проведенням ЕКЗ у пацієнтки, в якої не було в анамнезі оперативного втручання з приводу ендомтері-озу, тактика залежатиме від розмірів оваріальної кісти. Оперативному лікуванню підлягають кісти, розмір яких перевищує 5 см в діаметрі. Включення в програму ДРТ без оперативного втручання буде ро-зумним вибором у жінок, які мали в анамнезі оперативне втручання з приводу ендометріоїдної кісти яєчника.

У випадку прийняття рішення оперативного втручання реко-мендовані малоінвазивні операції: цистектомія, аспірація кісти, кіс-табляція, СО2-лазерна вапориза-ція, енергія плазми.

В нашій клініці проведена оцінка власних ретроспективних даних за період з 2007 до 2014 рр. пацієнток із ЕЯ, котрі готували-ся в програми ДРТ. Всі учасниці (n=103) дослідження були поділені на дві групи: пацієнтки, яким про-вели суттєві інвазивні втручання з приводу ендометріоїдних кіст (ре-зекція яєчника, аднексектомія); пацієнтки, яким провели менш інвазивні втручання. Результати дослідження показали, що частота конверсії в донорські програми в першій групі склала 17,3%, тоді як в другій групі – 12%. В обох групах відмічалась відміна циклів. Але якщо в І групі відміна циклу спостері-галася на всіх етапах: на етапі пункції (8,4%), з причини неотримання ооцитів (8,8%), на етапі перенесення ембріонів (19,4%), то в ІІ групі відміна циклів спостерігалася лише на етапі перенесення ембріонів.

Таким чином, ендометріоз яєчників впливає на природну фер-тильність жінки та результативність ДРТ. Медикаментозна терапія ендометріозу, застосування препаратів агоністів ГнРГ не повинна від-терміновувати звернення пацієнтки за спеціалізованою допомогою в клініки ДРТ. При лікуванні методами ДРТ перевагу слід віддавати довгим та супердовгим протоколам із використанням депонованих або щоденних форм агоністів ГнРГ.

Хірургічне лікування безпліддя, асоційоване з лікуванням яєчників, має низьку ефективність порівняно з методами ДРТ. Тактика лікуван-ня пацієнтки повинна визначатися віком, резервом яєчників, розмі-ром ендометріоїдних кіст. Безсимптомні едметріоїдні кісти розміром до 3 см не потребують хірургічних втручань. При обранні метода ви-далення ендометріом по можливості слід уникати операцій, які зни-жують оваріальний резерв яєчників. Жінки з резекцією яєчника та оваріоектомією в анамнезі значно гірше відповідають на гормональну стимуляцію, що є причиною високої відміни циклів ЕКЗ на різних етапах. Значна частина цих пацієнток згодом переходить у програми донації ооцитів.

ЕНДОмЕТРІОз ЯєчНИКІв – ПОГлЯД РЕПРОДУКТОлОГА

як та коли варто оперувати пацієнтів із ендометріозом яєчників? у разі діагностики ендометріоми перед проведенням екз у пацієнтки, в якої не було в анамнезі оперативного втручання з приводу ендомтеріозу, тактика залежатиме від розмірів оваріальної кісти. оперативному лікуванню підлягають кісти, розмір яких перевищує 5 см в діаметрі. включення в програму дрт без оперативного втручання буде розумним вибором у жінок, які мали в анамнезі оперативне втручання з

приводу ендометріоїдної кісти яєчника.

у випадку прийняття рішення оперативного втручання рекомендовані малоінвазивні операції: цистектомія, аспірація кісти, кістабляція, со2-лазерна вапоризація, енергія плазми.

Єлєна калініна

Медичний центр «АРТ-ЭКО», Москва

актуальні питання репродуктивного здоров’я молоді.

ендокринологічні аспекти

14 травня у Києві пройшла науково-практична конференція «Актуальні питання репродуктивного здоров’я молоді. Ендокринологічні аспекти». Організаторами заходу виступили Міністерство охорони здоров’я України та Національний медичний університет імені О.О. Богомольця.

валентин потаповдоктор медичних наук, професор, завідувач кафедри акушерства та гінекології Дніпропетровської медичної академії

– Відомо, що у лютеїнову фазу, після ову-ляції, відбувається формування жовтого тіла, яке починає виробляти прогестерон. Мішен-ню для прогестерону є ендометрій, який під його впливом зазнає трансформації. Принай-мні так написано у підручниках. Насправді мова, швидше, йде не про трансформацію, а про спеціалізацію – клітина отримує кінцеве диференціювання. Пригадаємо, що в репро-дуктивній системі є два регулятора клітинного росту: естрогени викликають проліферацію (мітоз, ділення клітини), а прогестерон акти-вує гени, відповідальні за диференціювання. В результаті вказаних процесів епітеліальна клітина ендометрія починає виконувати свою функцію з накопичення секрету, необхідного для того, щоб зигота, потрапивши в ендоме-трій, мала джерело живлення. В процесі ви-вчення проблем ендометрія з’ясувалося, що його якість характеризується таким кількіс-ним параметром як товщина, яка має сягнути 11 мм. Саме така товщина і більше (до 16 мм) вважається фертильною. Тому обговорення НЛФ має вестися в контексті спроможності ендометрія до нідації.

Естрогени звично вважаються промо-торами клітинного ділення. Цей процес має назву естрогензалежний сигнальний шлях проліферації. Важливо розуміти, що клітини функціонального шару ен-дометрія не мають здатності до ділення, оскільки є спеціалізованими. Здатність до ділення мають стовбурові клітини, які закладені в базальному шарі. Взагалі процес ділення клітини запрограмова-ний геномом.

Після визначеної кількості ділень на-стає апоптоз клітини. Ділячись клітина поступово просувається на периферію, тобто до функціонального шару, що ві-зуалізується як потовщення ендометрія в І фазу циклу. В ІІ фазу запускається механізм диференціації клітини, відбува-ється її гіпертрофія, що також приводить до потовщення слизової. Процеси, які

відбуваються в ендометрію, дали підста-ви до помилкового твердження про уяву прогестерону як гормону, який посилює проліферацію. Це важливі моменти для розуміння багатьох питань терапії.

Перейдемо до варіантів НЛФ. Для по-чатку варто звернути увагу на різницю в принципі підходів у навчальному про-цесі в Україні та США. В Україні прак-тикується нозологічний підхід, тоді як у США – синдромальний. Це не дозволяє нам співставити багато нозологій в одній площині. Окрім того, використання син-дромального підходу в лікуванні суттєво полегшить розуміння та використання клінічних протоколів.

НЛФ спостерігається при ановуляції, гіпофункції жовтого тіла, скороченні жит-тя жовтого тіла (лютеїнова фаза менше 11 днів). Клінічно НЛФ або не проявляєть-ся, або проявляється різноманітними по-рушеннями ОМЦ чи імплантації.

Технологія діагностики НЛФ не склад-на. В нашій клініці дослідження гормонів не проводиться. Причиною відмови стали наукові дані, які вказують, що біологіч-ний ефект гормонів пов’язаний не лише з їхнім рівнем, але й з експресією рецеп-торів естрогенів та прогестероном. В од-ному з досліджень жінці визначали рівень прогестерону кожну годину і з’ясували, що його рівень протягом доби суттєво коливається без будь-якої циркадності. Саме тому увагу слід звертати не на рів-ні гормонів, а на біологічні ефекти. На-приклад, можна вимірювати рівень фолі-кула на УЗД. Вважається, що фолікул у нормальному циклі перед овуляцією має досягнути в діаметрі 18-21 мм. Повтор-не вимірювання необхідно провести на 15-17-й день. УЗД-картина може мати декілька варіантів: відсутність фолікула, відсутність овуляції при наявності зрілого фолікула (персистенція зрілого фолікула), «відсутність» жовтого тіла (важко знайти/віддиференціювати). Може мати місце:

• кістозна порожнина або інакше гемо-рагічне жовте тіло, яке виникло внаслідок крововиливу і також є причиною НЛФ;

• зменшення товщини стінки жовтого тіла;

• лютеїнізація без овуляції.

НЕДОСТАТНІСТЬ лЮТЕЇНОвОЇ фАзИ (Нлф) У ЖІНОК мОлОДОГО РЕПРОДУКТИвНОГО вІКУ

Таким чином, гормони – це похідне мор-фофункціональних структур яєчника. Тому у разі візуалізації недостатньої величини фолі-кула або розмірів жовтого тіла біохімічні рівні естрадіолу та прогестерону є передбачувано низькими.

Наступним важливим біологічним ефектом, який підлягає вивченню – тов-щина ендометрія та його структура. Озна-кою НЛФ є величина ендометрія менше 9 мм і його підвищена ехогенність виключ-но на периферії. Це пояснюється залу-ченням до процесів перетворення тільки стовбурових клітин. Часто намагаються дослідити кровопостачання ендометрія. Однак всі публікації, які пишуться про ви-мірювання кровоплину в судинах ендоме-трія, далекі від об’єктивності. Об’єктивну картину дає оцінка кількості судин.

Сьогодні у практику лікаря поверта-ються забуті методи діагностики: вимі-рювання базальної температури та оцінка гормонального дзеркала (кольпоцитоло-гія). Вимірювання базальної температури для діагностики НЛФ має свої особли-вості. Слід враховувати, що у 20% жінок із нормальним овуляторним циклом спо-стерігається монотонна крива. Це пояс-нюється нечутливістю особливих клітин терморегуляції до прогестерону. В основу гормональної кольпоцитології покладено вивчення ступеня проліферації слизової піхви, що залежить від впливу стероїдних гормонів яєчників і в меншій мірі гормо-нів кори надниркових залоз. Ознаками НЛФ є кристалізація та збереження висо-кого каріопікнотичного індексу.

З нашої точки зору, жінкам молодого віку не рекомендовано проводити діа-гностичний зіскрібок. Необхідність його проведення обґрунтовують бажанням з’ясувати відставання ІІ фази циклу від певного орієнтиру. Така постановка пи-тання, цілком можливо, зрозуміла гіне-кологам, однак навряд чи зрозуміла пато-логоанатомам. Недоречність такої дії, на нашу думку, пов’язана зі звичкою бездум-но «перетягувати» старі підручникові до-гми в практичну діяльність. Все, що мож-на з’ясувати за допомогою зіскрібка – це відсутність ІІ фази. Але щоб це побачити, немає жодної необхідності для проведен-ня даної діагностичної процедури.

Клінічні прояви НЛФ різноманітні. НЛФ проявляється безпліддям, звичним невиношуванням вагітності, аномаль-ними матковими кровотечами, перед-менструальним синдромом, гіперплазією ендометрія.

Лікування НЛФ пропонують традицій-но починати зі зміни способу життя, ко-рекції харчування, фізичних вправ тощо. Варто окремо зупинитися на проблемних моментах лікування. Передусім слід від-значити, що КОК не регулює менстру-альний цикл і не запускає жодних меха-нізмів. Треба розуміти, що при прийомі КОК немає менструального циклу як та-кого. Кровотеча, яку ми спостерігаємо, виникає як реакція на відміну екзоген-них гормонів. Базовою терапією НЛФ є донація прогестерону. При персистенції фолікула показний тригер овуляції. При порушені дозрівання фолікула необхідна офісна стимуляція.

ГІПЕРАНДРОГЕНІЯ (ГА) ЯК ПРИчИНА НЕвИНОШУвАННЯ

– Починаючи мову про ГА, хочеться зазначити, що суміжні фахівці, які пра-цюють над цією проблемою, не мають за-гальних підходів, не користуються загаль-ними класифікаціями.

Помилково вважати, що ГА – патоло-гія сучасності. Картина Джузеппе де Рі-бери «Магдалена Вентура з чоловіком та сином» (1631) свідчить, що симптоми ГА були відомі давно не лише лікарям, але й митцям. В Україні гінекологи з належною увагою до даної проблеми почали стави-тися лише в останні десятиліття.

На сьогодні вважається, що ГА – це хвороба віку. Її причинами є науково-тех-нічний прогрес, стреси, підвищення пси-хічної активності, прогрес у лікуванні без-пліддя (потомство народжується з тими ж проблемами, що і в батьків).

ГА є причиною 60-74% ендокринного безпліддя та 32% невиношування вагіт-ності. Причому ГА надниркового ґенезу є фактором невиношування у 30% па-цієнток із даною патологією, тоді як ГА яєчникового ґенезу – у 12% пацієнток, а змішаного – у 55% жінок.

Гінекологи відмовилися від терміну «адреногенітальний синдром». Замість терміну «вроджена дисфункція кори над-нирників» в середовищі гінекологів ко-ристуються поняттям «гіперплазія над-нирників». Це спадкове захворювання, яке розвивається по аутосомно-рецесив-ному типу. У хворих порушено два гена, які кодують послідовність 21-гідроксила-зи – основного ферменту, що бере участь у метаболізмі андрогенів. Різноманітність мутацій, гетеро- та гомозиготне носійство

визначають ступінь дефіциту ферментної системи та фенотипічну картину захворю-вання. У носія одного патологічного гена дана патологія може не проявитися. Вона маніфестує при наявності дефектних ге-нів в обох аутосомних хромосомах 6-ї пари хромосом. Розуміння цього моменту є надзвичайно важливим для того, щоб відповісти на запитання: кому та коли потрібно застосовувати кортикостероїдну терапію під час вагітності. Питання за-стосування кортикостероїдів під час ва-гітності надзвичайно дискусійне. Багато фахівців заперечують необхідність їхнього призначення.

Гінекологи виділяють класичну форму вродженої гіперплазії (з втратою солі та проста вірилізуюча) та некласичну (прихо-вана та стерта). Акушери-гінекологи най-частіше зустрічаються зі стертою та прихо-ваною формами некласичної ГА. Спільним для цих форм є надлишкова продукція андрогенів, пригнічення вироблення гона-дотропінів, порушення росту та дозрівання фолікулів, що проявляється в НЛФ.

Стерта форма ГА проявляється в пу-бертатний період. Вагітність, якщо така настає, зазвичай переривається на 7-8-му, 20-24-му тижнях вагітності. Часто зустрі-чається завмерла вагітність. Гормони (17-ОП, ДГЕА, ДГЕА-С) або нормальні, або підвищені, ГА виявляється за допомогою базальних проб. Як правило, спостеріга-ються високі рівні прогестерону та низькі рівні естрогенів.

Особливу увагу необхідно звернути на УЗД-картину. В своїй практиці ми роз-різняємо два типи змін в яєчниках: муль-тикістозні та склерополікістозні. Остан-ні характерні для яєчникової форми ГА. Такі яєчники великі, мають склерозова-ну білочну оболонку, атрезовані фоліку-ли розташовані під капсулою, збільшені обидва яєчника. Мультикістозні яєчники дещо збільшені, у них ніколи не склеро-зована білочна оболонка, їх строма не збільшена. Такі яєчники характерні для надниркової ГА.

Прихована форма ГА – постпубертатна ГА. Ця форма не викликає труднощів для діагностики. Треба відзначити, що вагіт-

ність у пацієнток із постпубертатною ГА може закінчитися поло-гами. У 90% хворих фіксується двофазний менструальний цикл без виражених ознак гірсутизму, метаболічного синдрому, на УЗД діа-гностуються мультикістозні яєчники, які розкидані по всій тканині яєчників, строма не збільшена, капсула яєчників не ущільнена. При лабораторній діагностиці можливе збільшення рівня прогестерону, пролактин, як правило, підвищений.

Змішана форма ГА дуже нагадує яєчникову ГА. Невиношування вагітності спостерігається на фоні СПКЯ у 50% вагітних. Причиною такої ГА, як правило, є стрес. У таких жінок спостерігаються клініч-ні та лабораторні ознаки надниркової ГА.

Ведучи мову про ГА, необхідно чітко уявляти покази для визна-чення рівня андрогенів та їх метаболітів. Передусім така необхідність виникає при порушеннях ОМЦ, синдромі втрати плода, невиношу-ванні вагітності, безплідді, ознаках вірилізації.

Для виявлення надниркової ГА слід визначати рівні ДГЕА, ДГЕА-С, 17-ОП. Для діагностики яєчникової ГА діагностичний по-шук слід проводити у напрямку визначення тестостерону (загально-го та вільного).

Підготовка до вагітності при наднирковій ГА проводиться корти-костероїдами (дексаметазон, преднізолон). Інколи вагітність настає після проведення дексаметазонової проби. Якщо вагітність після терапії кортикостероїдами не настає, показана стимуляція овуляції клостилбегітом. Допускається альтернативна схема лікування, в яку входять КОК із антиандрогенним ефектом та дексаметазон призна-чається з третього циклу.

Підготовка до вагітності при яєчниковій формі ГА є більш про-блемною. Ця форма залишається предметом дискусій та входить до порядку денного всіх конгресів, присвячених ендокринній гінеко-логії. На першому місці в алгоритмі підготовки на сьогодні залиша-ється редукційна дієта, яка зберігає пріоритетність перед метформі-ном, який продовжує входити до переліку препаратів для лікування склерополікістозних яєчників. Слід звернути увагу на групу несте-роїдних антиандрогенів (флутамід). Попри розмови про доцільність використання флутаміду слід зважати на відсутність доказової бази його використання у жінок. При призначені препаратів прогестеро-ну даній категорії хворих ми ніколи не можемо бути впевненими, що при порушенні ферментних систем введений екзогенно прогестерон не буде причиною утворення інших стероїдних гормонів. У таких випадках потрібно призначати гестагени, які не повторюють фор-мулу прогестерону, наприклад дидрогестерон. Можливе застосуван-ня КОК із антиандрогенним ефектом. З метою стимуляції овуляції призначають клостилбегіт. Ефекти від оперативного лікування спо-стерігаються протягом двох років у 64,7% прооперованих пацієнток. Для профілактики рецидивів захворювання рекомендовані дидрогес-терон або КОК з антиандрогенним ефектом.

Змішана форма ГА дуже часто спливає там, де без успіху лікують яєчникову форму ГА.

Пацієнтки з ГА мають бути в полі зору лікаря все своє життя, оскільки входять до групи ризику аденокарциноми матки, цукрового діабету, артеріальної гіпертензії.

Принциповим залишається питання тактики ведення пацієнток із ГА при вагітності в контексті призначення дексаметазону. Теоретич-но рішення про тактику лікування має обиратися в залежності від статі плода та його генетичних досліджень. Однак визначити дефект гена вродженої гіперплазії кори наднирників на сьогодні неможли-во, тому лікування проводиться кортикостероїдами з врахуванням можливого захворювання плода.

У даному випадку важливо розуміти, що не андрогени матері ді-ють на дитину, а мутантний ген та власні антигени плода. Якщо на етапі прегравідарної підготовки ми лікуємо матір, то на етапі самої вагітності – плід. Слід наголосити, що лікування здійснюється ви-ключно дексаметазоном, оскільки саме цей препарат здатний про-никати через плаценту і не викликати вад розвитку плода. Дексаме-тазон не пригнічує гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову вісь плода. Ефективність лікування контролюється визначенням 17-КС, 17-ОП у матері (зниження їх рівня свідчить про адекватну супресію над-нирників).

Тактика ведення вагітності при наднирковій ГА має три варіанти.і варіант – на ранніх термінах вагітності проводиться біопсія хо-

ріона, каріотипування (HLA, CYP21B, C4A, C4B).іі варіант – амніоцентез на 17-18-му тижнях для визначення 17-

ОП, андростерону, тестостерону в навколоплідних водах, біопсія хо-ріона для визначення статі плода.

ііі варіант – неінвазивні методи діагностики (визначення пло-дової ДНК в материнській плазмі, УЗД плода на 12-17-му тижнях вагітності з метою визначення статі та розмірів наднирників).

Слід відзначити, що таким пацієнткам при вагітності не показані гестагени, оскільки рівні ендогенного прогестерону у них є достатні-ми або високими. Дидрогестерон показаний вагітним із яєчниковою ГА до 20 тижнів вагітності, але не показаний дексаметазон.

Існує точка зору, що у випадку не призначення кортикостероїдів плід починає забезпечувати матір глюкокортикоїдами, що призво-дить до атрофії наднирників і є причиною загибелі плода в пологах.

Таким чином, необхідно якомога раніше визначити стать плода, лікування слід продовжувати до кінця вагітності при наявності плода жіночої статі.

вікторія нагорнадоктор медичних наук, професор кафедри акушерства та гінекології Одеського медичного університету ім. М.І. Пирогова


Принципи, які прийняті у світовій практиці. Пренатальне лікування дексамета-зоном проводять усім вагітним, починаючи з перших тижнів вагітності, якщо: у матері або батька є класичний варіант вродженої гіперплазії кори наднирників; в анамнезі народження дитини з такою патологією. Метою лікування є запобі-гання маскулінізації статевих органів дівчинки, яка є реальною загрозою, якщо у плода жіночої статі розвивається вроджена гіперплазія.

www.obstetrics-ua.com

Медична спеціальність | Акушерство та гінекологія

20

Newspaper Medical specialty

Documents

Transcript of Newspaper Medical specialty