PowerPoint Presentation

Review articleNew Therapeutic Targets for Intraocular Pressure LoweringFaris Azhar MEDICAL SCHOOL OF MUHAMMADIYAH JAKARTA UNIVERSITYJOURNAL PRESENTATIONCLINICAL STAGE OF OPHTALMOLOGYTUTOR : Dr. HJ. Hasri Darni, Sp.M

14 MEI 2014JAKARTA ISLAMIC HOSPITAL, CEMPAKA PUTIH

A. Rocha-Sousa ; J. Rodrigues-Araujo ; Petra Gouveia ; Joao Barbosa-Breda ; S.Azevedo-Pinto ; P. Pereira-Silva ; A. Leite-MoreinDepartment of Sense Organs, Faculty of Medicine, University of Porto, PortugalDepartment of Ophtalmology, Sao Joao Hospital, Porto, PortugalDepartment of Physiologi and Cardiothooracic Surgery, Faculty of Medicine, University of Porto

1IntroductionGlaukoma merupakan neuropati optik progresif yang disebabkan oleh kematian dari retinal ganglion cells (RGCs) dan penyebab kebutaan ireversible tertinggi di dunia. Peningkatan intraokular pressure (IOP)Primary Open Angle Glaucoma (POAG)Ketidakseimbangan antara produksi dan pengeluaran aqueous humor (AH)Tekanan langsung pada serat akson dan struktur penyokong N. optik anteriorMiotikumAlfa-agonistBeta-blockersDerivat epinefrinCarbonic anhydrase inhibitorAnalog prostaglandinPrimary Open Angle Glaucoma (POAG)Terhambatnya aliran keluar AH oleh karena peningkatan akumulasi extracellular matrix (ECM) pada trabecular meshwork ( TM ) akibat ketidakseimbangan antara deposisi ECM dengan proses degradasinya Menurunkan produksi AH atau meningkatkan uveoscleral outflowManipulasi aktivitas atau kebiasaan TMVolume, bentuk sel TMMenghilangkan junction antar sel dan atau junction sel terhadap ECM Regulasi enzim yang pengaruhi kontraktilitas TMnon-IOP-dependent bertanggung jawab pada 30% - 70% kebutaan akibat glaukomaMaterial and MethodReview ArticleNew therapeutics targets for IOP lowering Compound are those with no proved intraocular hypotensive effect And or Compounds are those that act by same mechanism of current therapeutic approachIncludeexclude*Studies published between 2000 and 2013 in MEDLINE , EMBASE and SCOPUSResult and Discussion Rho KinaseMerupakan keluarga AGC (PKA/PKG/PKC) serine/threonine kinase dan turunan dari efektor small GTPase Rho.Rho-kinase /ROCK2/ROKRho-kinase /ROCK1/ROK/p160ROCKRho-Kinase signalling pathway Rangsang cytoskeletal rearrangement, motilitas sel, proliferasi, reduksi pengeluaran AHROCKRelaksasi otot polos dan perubahan interselular junction TM, menurunkan IOP hewan percobaan dan manusia dengan POAGPeningkatan aliran darah okuler dan merangsang ketahanan RGCs dan regenerasi akson pada hewan percobaanMasalahnyaKurangnya spesifisitas dari inhibitor yang mampu menghambat kinase lain dalam konsentrasi tinggi Y-27632Fasudil (HA-1077)Tolerabilitas yang minim Kombinasi dengan obat penurun IOP lain Curr Eye Res 2001; 22(6): 4704 CrossRef; Khurana RN, Deng PF, Epstein DL, et al.Rho GTPase/Rho kinase inhibition as a novel target for the treatment of glaucoma

Endothelin-1Merupakan peptida vasokonstriktif yang biasanya terdapat pada endotelium. Yang juga ditemukan meningkat pada pasien glaukoma. Korelasi yang signifikan sudah terbukti, meskipun belum ada bukti jelas adanya hubungan sebab-akibat.Memicu kontraktilitas sel TM dan matriks selular yang bermanifestasi terhadap resistensi pengeluaran AH sehingga terjadi peningkatan IOPAktivasi RhoA/ROCK pathwayEndothelin A Receptor AntagonistEfek neuroprotektif dengan mencegah apoptosis RGCs Endothelin B Receptor AntagonistTransforming Growth Factor-terdiri dari 3 isoform : TGF-b1, TGF-b2 dan TGF-b3. Dalam keadaan fisiologi normal, TGF-b mempengaruhi proliferasi, rekognisi, diferensiasi, dan apoptosis. Ditemukan pada AH normal namun dengan level lebih tinggi pada orang dengan glaukoma (TGF-b2). Terdapat bukti TGF-b meningkatkan IOPTGF-b bertanggung jawab terhadap penurunan selularitas TM dengan inhibisi proliferasi, stimulasi apoptosis dan fagositosis. Mengubah jumlah sel, mempengaruhi fenotip sel dan merubah menjadi sel sekretorik dan meningkatkan ECM sehingga terjadi obstruksi aliran AHTGF-b1 dan TGF-b2 menghambat proses degradasi ECMTGF-b2 menginduksi efektor lain penyebab meningkatnya IOPBukti-bukti ilmiah menunjukan TGF-b1 dan TGF-b2 sebagai modulator pengeluaran AH melalui remodelling ECM, perbaikan selularitas TM dan kontraktilitas. Hal ini membuat TGF-b sebagai target terapi yang menjanjikan untuk pengobatan glaukomaPada PAOG, peningkatan TGF-b2 lebih berperan terhadap peningkatan IOPTGF-b1 berperan pada peningkatan IOP pasien PXGConnective Tissue Growth FactorMerupakan empat rangkaian protein yang berperan sebagai mediator sinyal pada jalur yang diaktivasi oleh TGF-b yang mana meningkatkan konsentrasi CTGF. Peningkatan CTGF dalam AH biasanya terjadi pada pasien PXGMECHANISM???P42/44 MAPKp38 MAPKRhoGTPaseP13JPada POAG, peningkatan ekspresi CTGF menginduksi produksi protein ECM terutama fibrillar dan basement membrane colllageneAktivitas CTGF juga mampu menurunkan matrix metalloproteinase (MMPs) yang berguna dalam mendegradasi ECMTerdapat korelasi antara peningkatan CTGF dengan peningkatan IOP dan kerusakan nervus optikus Rho kinase InhibitorRho kinase berperan dalam pembentukan CTGFTerdapat interaksi antara aktivitas jalur Rho/Rho Kinase, ekspresi CTGF, dan kemampuan kontraktil sel TM. Interaksi ini meregulasi keseimbagan sintesis ECM dan drainase AH melalui jalur trabekular. Bukti keterlibatan CTGF dalam mekanisme di atas memberi keuntungan CTGF sebagai target terapi glaukoma Nitric oxideNitric oxide diproduksi oleh NOS dari L-Arginine pada TM dan matriks selular. Berfungsi sebagai regulator tonus otot polos, dan menjadi target dalam upaya relaksasi otot polos.Nitric oxide mengikat maxi-K channel untuk merangsang ekspresi cGMPcGMP-dependent Kinase diaktivasi dan memfosforilasi kanal sehingga kanal terbuka lebih lama Efluks K+ meningkat drastis dan merangsang repolarisasi.Voltage-dependent calcium L-type channel tertutup dan otot relaksasiMerupakan calcium-dependent potasium channel yang banyak terdistribusi di TMAgonis NO mampu merelaksasi sel TM sehingga menurunkan resitensi pengeluaran AH yang kemudian bermanifestasi terhadap penurunan IOPAngiopoietin-like MoleculeAngiopoietin-like (ANG-PTL) molecule merupakan glikoprotein yang secara struktural mirip dengan angiopoietin , tetapi gagal berikatan dengan reseptor angiopoietin Tie1 dan Tie2. Berfungsi sebagai regulator angiogenesis dan mediator inflamasi serta regulator metabolisme lipid dan karbohidrat.Pada pasien glaukoma, terjadi peningkatan angiopoietin-like 7 (cornea derived transcript 6/CDT6) dalam AHANGPTL-7 meningkatkan ekspresi dari proteoglikan dan kolagen tipe I dan VMeningkatkan resitensi aliran pengeluaran AH dan menurunkan uveoscleral flow jika diproduksi di skleraAdenosine Adenosine memodulasi berbagai macam jalur fisiologis dan patofisiologis melalui reseptor G Protein-coupled dan beberapa penelitian membuktikan peningkatan kadar adenosin pada iskemik retina dan IOP tinggi. Reseptor A1Reseptor A2aReseptor A3Reseptor A2bMerangsang Sekresi MMPs yang kemudian akan meremodeling ECMAktivasi kanal Cl- pada sel epitel siliar non-pigmen yang kemudian meningkatkan produksi AHLatrunculins Latrunculins ditemukan pada sponge laut. Molekul ini memiliki kemampuan untuk menghambat polimerasi aktin, menghancurkan sitoskeleton sel TM yang berakibat pada peningkatan outflow AH.Latrunculins-A dan Latrunculins-B topikal mampu merangsang peningkatan outflow AH dan menurunkan IOP pada keraEfek samping ditemukan pada pemakaian dosis tinggi (0.02% dan 0.05%) berupa mata merah ringan, iritasi dan penipisan kornea sentral sementara.CochlinCochlin merupakan produk dari Coagulation Factor C Homology Gene (COCH) dan zat ini merupakan protein ECM yang fungsinya masih belum diketahui. Bukti menunjukan hubungan antara cochlin dengan jaringan TM pada glaukoma dimana cochlin ditemukan pada TM glaukoma, tapi tidak ditemukan pada manusia normal.Ekspresi cochlin diketahui merupakan ko-ekspresi dari ekspresi TREK-1Salah satu stretch activated channels (SACs) yang bertanggung jawab mengatur regulasi tekanan melalui mechanotransducersbukti ilmiah menunjukan Cochlin berperan dalam peningkatan IOP pada tikus DBA/2J.CannabinoidsTerdapat dua subtipe reseptor cannabinoids pada tubuh manusia yaitu CB1 dan CB2. Pada mata, reseptor CB1 merupakan reseptor terbanyak. Terletak terutama di epitel dan endotel kornea, TM, epitel siliar non pigmen, otot siliar dan fotoreseptor segment luar.Cannabinoid dapat menimbulkan vasodilatasi pada pemb. darah eferen uvea anterior yang mana mempengaruhi outflow HASampai saat ini, mekanisme hipotensif utama cannabinoid yaitu dengan meningkatkan outflow AH dengan cara meningkatkan dimensi kanal SchlemmNoladin ether (endocanabinoid agonist) mampu menginduksi aktivasi MMP kemudian terjadi remodeling TM dan menurunkan produksi serat aktin dan adhesi fokal.Aktivitas hipotensif canabinoid bergantung pada stimulasi reseptor -adrenergik. Canabinoid berperan sebagai indirek simpatolitik.Penggunaan cannabinoid meskipun terbukti mampu menurunkan IOP terbentur dengan masalah toleransi tubuh dan toksisitas sistemik yang signifikan.MelatoninMerupakan neurohormon yang disekresikan ke dalam aliran darah terutama oleh glandula pineal. Molekul ini bertanggung jawab atas regulasi ritme sirkardian dari berbagai macam fungsi fisiologis dan diregulasi oleh siklus terang/gelap. Melatonin meregulasi IOP melalui mekanisme kolinergik dan sistem noradrenergik.Reseptor MT1Reseptor MT3Reseptor MT2Terdapat perubahan konsentrasi melatonin pada AH saat perubahan cahaya atau gelap yang juga mempengaruhi IOP.Pemberian melatonin eksogen secara signifikan menurunkan IOP pada tikus liar tetapi tidak pada tikus knock-out MT1.5-MCA-NAT (MT3 receptor agonist) terbukti mampu menurunkan 19% IOP pada kera glaukoma dan 40% pada kelinci. GhlerinMerupakan 28-amino acid acylated peptide dan merupakan ligand endogen untuk Growth Hormone Secretagogous Receptor (GHSR-1a) yang memulai pelepasan GH dari kelenjar pituitari. Pada mata ghlerin terbukti memiliki peran penting pada jaringan mata baik di segmen anterior maupun posterior.mRNA ghlerin ditemukan pada permukaan posterior iris dan pada epitel siliar non-pigmenPeptida ini terbukti mampu menginduksi relaksasi sfingter iris dan otot dilatorKonsentrasi ghlerin menurun pada pasien dengan POAG dan pseudoexfoliation glaukomaPengaruh ghlerin berhubungan dengan produksi prostaglandin dan NOACE1 inhibitor juga merangsang sintesis prostaglandin dengan mencegah pemecahan bradikinin yang mana bisa menurunkan IOP dengan meningkatkan Uveoscleral flowAngiotensin IIVasokonstriktor endogen poten yang memodulasi tekanan darah sistemik dengan mengaktifkan reseptor G-protein-coupled angiotensin II tipe 1 (AT1) melalui renin-angiotensin system (RAS). Banyak komponen sistem RAS ditemukan pada mata dan membentuk tissue-localized RAS system karna ketidakmampuan menempus blood-retina barrier. Seekor kera yang disuntikkan olmesartan (antagonis AT1 receptors) menunjukan penurunan IOP meskipun efikasi penggunaan masih belum diketahuiACE1 inhibitor atau AT2 receptor blocker oral terbukti mampu menurunkan IOP dengan cara mengurangi aliran darah di badan siliar sehingga produksi AH berkurang Angiotensin mampu menurunkan IOP melalui reseptor Mas tanpa mempengaruhi aliran pelepasan AH. Pemberian angiotensin II secara topikal maupun intravitreal meningkatkan resistensi aliran AH secara signifikanTipe reseptor angiotensin baru yang secara eksklusif hanya membentuk ligand dengan angiotensinObat antiglaukoma yang baru bisa langsung meningkatkan aktivitas ACE2 yang mengakibatkan peningkatan produksi angiotensin atau melalui aktivasi secara langsung terhadap aktivasi reseptor MasSerotoninSerotonin (5-hydroxytriptamine, 5HT) merupakan neurotransmiter biogenik monoamin hasil dari hidroksilasi triptofan dan dekarboksilasi dari triptofan hidroksilase. Terdapat 7 reseptor serotonin yang sampai saat ini diketahui (5-HT1 s.d 5-HT7).Topikal 5-HT2 agonist mampu menurunkan IOP kera melalui peningkatan uveoscleral outflow namun juga sedikit meningkatkan formasi AH Pemberian 5-HT topikal pada kelinci bisa meningkatkan juga menurunkan IOPBVT.28949 (antagonis reseptor 5-HT2a) menurunkan IOP pada PAOG atau OH 10% dengan 4minggu terapiAL-34662 (agonis reseptor 5HT2) mampu mereduksi IOP 33% dengan efek samping lokal yang minim pada kera.Reseptor serotonin terbukti menjadi target yang efektif untuk terapi glaukoma karena efek hipotensif yang dimiliki. Tantangannya adalah memahami setiap fungsi dari tiap reseptor karena ada beberapa efek antagonis ditemukanForskolinForskolin merupakan golongan flavonoid yang tersusun dari komponen larut-lemak dan terbukti dapat menurunkan IOP pada kelinci, kera, dan manusia melalui peningkatan cAMP saat diberikan secara topikal pada mata. Menstimulasi enzim adenylate cyclaseMeningkatkan cAMPPada epitel siliar menurunkan produksi AHSediaan oral sama efektifnya dengan sediaan topikal dimana suplemen Forskolin oral mampu menurunkan 20% IOPForskolin memiliki mekanisme yang berbeda dengan obat antiglaukoma yang lain. Hal ini membuat forskolin menjanjikan sebagai terapi kombinasi

ConclusionSampai saat ini belum ada obat anti glaukoma yang mampu menurunkan IOP pada pasien POAG hingga 25% - 30%. Namun seiring dengan perkembangan ilmu pengetahuan, ditemukan banyak mekanisme fisiologis yang bisa dimanfaatkan untuk menurunkan IOP melalui mekanisme yang berbeda. Diharapkan beberapa diantaranya mampu dikembangkan untuk dijadikan obat hipotensif pada POAG