neuropediatria23

Número 23 - Factores de riesgo en el niño 1

VOL 6. NÚMERO 3. AÑO 2008 ISSN 1692-8067

EDITORIAL

Cuando leemos las estadísticas mundiales sobre la disminuciónde la mortalidad infantil encontramos que lo que era de 24% en1950 se ha convertido en 4% en el día de hoy. ¿ A expensas dequé? De la morbilidad.

Si revisamos estadísticas de Bogotá que en 1940 tenía 400.000habitantes y las comparamos con los datos de hoy donde somoscasi 8.000.000 vemos que la morbilidad por probabilidad es de25%. Estos datos nos están indicando la urgente necesidad dehacer prevención de los factores de alto riesgo.

Es indispensable como médicos que hagamos conciencia de laimportancia de la prevención de los factores de riesgo, no solo enla madre gestante sino en el niño ya nacido, con el fin de poderubicarlo dentro del grupo de riesgo mediante el diagnóstico opor-tuno para tratar de corregir en lo posible las desviaciones del de-sarrollo psicomotor.

Es por ello que hemos querido dedicar esta edición a hacer énfa-sis en los factores de riesgo no sin antes hacer un breve repasode los procesos embriológicos que pueden tener una marcadainfluencia en el alto riesgo porque cualquier desviación en su for-mación va a constituir un factor de déficit y por lo tanto de riesgopara el niño dependiendo de la época y la región lesionada.

Agradecemos a la doctora Angélica Uscátegui por la labor de co-ordinación y revisión de los artículos.

DIRECTORCARLOS MEDINA MALO

Neurólogo-NeuropediatraMiembro de la AcademiaNacional de [email protected]

COMITÉ ASISTENTEJULIETA DE CASTAÑO

Trabajadora SocialELSA COLMENARES DURÁN

Terapeuta FísicaOLGA MALDONADO

Socióloga

COMITÉ EDITORIALROBERTO AMADOR

Neurólogo

ROBERTO CHASKEL

Psiquiatra Infantil

NATASHA SINISTERRA

Neuropediatra

ADOLFO ÁLVAREZ

Neuropediatra

ORLANDO CARREÑO

Neuropediatra

ANGÉLICA USCÁTEGUI

Neuropediatra

EUGENIA ESPINOSA

Neuropediatra

WILLIAM CORNEJO

Neurólogo - Neuropediatra

COORDINACIÓN EDITORIALELSA COLMENARES DURÁN

DISEÑO E IMPRESIÓNTOMÁS MORALES M

DIAGRAMACIÓNJUVENAL SIERRA HERNÁNDEZ

LIGA CENTRAL CONTRA LA EPILEPSIACALLE 35 N° 17 - 48PBX 2455717 FAX 2877440www.epilepsia.orgBOGOTÁ, D.C. COLOMBIA

Número 23 - Factores de riesgo en el niño2

DISFUNCIÓN CEREBRALY TRASTORNOS DE APRENDIZAJE

Los niños de alto riesgo prenatal, perinatal o postnatalpresentan con mayor frecuencia que el resto de la po-blación alteraciones en su neurodesarrollo ya sea enel aspecto motor, cognitivo, de lenguaje o psicosocialque van a repercutir en su desempeño ya sea acadé-mico o laboral.

De ahí la importancia de la detección oportuna del altoriesgo ya sea con programas de asesoría a la mujeren edad fértil, controles periódicos a la madre emba-razada, evaluación del recién nacido y seguimiento delniño durante toda su época escolar.

El hecho de que esté aumentando la población condificultades del desarrollo en cualquiera de los aspec-tos que ya hemos mencionado nos hace pensar enque tenemos serias carencias en nuestro servicio deseguridad social.

Un alto porcentaje de niños que vemos en la consultalo hacen por problemas en su escolaridad ya sea pordificultades para aprender, para atender, para sociali-zar, para entender, para seguir órdenes, etc.

Cuando hacemos la Historia Clínica detectamos quela madre pudo haber llegado al embarazo con algunaenfermedad, desnutrida, o estuvo sometida durante losnueve meses a algún tipo estrés, tal vez enfermó du-rante este tiempo o que en lo más profundo de su serrechazó a ese hijo, y así encontramos miles de razo-nes para tener embarazos de alto riesgo.

Si la interrogamos sobre el parto vamos a encontrarpartos prematuros, o partos de niños posmaduros,distósicos, instrumentados, cesáreas, gemelares, par-tos rápidos o partos de días de duración, partos com-plicados donde no se analiza la placenta y así nos ha-ríamos interminables.

El recién nacido prematuro merece capítulo aparte porsus condiciones de inmadurez de todos los sistemas,mientras que para el niño que nace a término existenuna serie de parámetros de desarrollo que se debencumplir dentro del tiempo y con los patrones definidos.

Para el niño preescolar también existen tablas de eva-luación de su desarrollo motor, cognitivo, social y delenguaje que son de conocimiento del pediatra, de laenfermera encargada de controlar crecimiento y desa-rrollo, que no es solamente talla y peso, y en generalpara conocimiento de todos los profesionales de la sa-lud que en algún momento tengan relación con el niño.

Ya cuando el niño entra al colegio si no se han solucio-nado los problemas detectados en las etapas anterio-res el maestro se va a enfrentar a un niño que no apren-de con la misma facilidad que el promedio de sus com-pañeros y lo va a remitir con el rótulo de trastorno deaprendizaje.

En nuestra experiencia consideramos que el mejor trata-miento es la prevención y que si se establecen programasde prevención de nacimientos de alto riesgo biopsicosociallas estadísticas cambiarían radicalmente.

Sabemos que en este momento, si existen programasgubernamentales a este respecto no cubren a toda lapoblación. Por lo tanto, qué podemos hacer cada unode nosotros desde el punto de vista de nuestra espe-cialidad, ya sea fonoaudiología, fisioterapia, terapia ocu-pacional, pediatría, educación especial, trabajo social,neuropediatría, pedagogía, psicología, neurología,neuropsicología, psiquiatría, etc, para aportar nuestrograno de arena al manejo del alto riesgo? La respues-ta es capacitarnos.

Tenemos datos de estudios estadísticos como el hechopor el Grupo de Investigación en Neurociencia que mos-tró que por cada mil niños, 45 tenían trastornos del apren-dizaje; 191/1000 tenían alteraciones visomotoras; 54/1000 tenían trastornos de atención; 12/1000 tenían pro-blemas de lenguaje. Como vemos son cifras muy altasque si las extrapolamos a una ciudad como Bogotá con8 millones de habitantes, estamos en presencia de ungrupo muy grande de personas con algún tipo dediscapacidad para aprender.

Si logramos crear conciencia entre los profesionalesde la salud de la importancia de la detección pronta delos factores de riesgo que un momento dado puedenllegar a afectar al niño estas cifras bajarían notable-mente.

Consideramos que la divulgación de la información dis-ponible sobre estos factores en distintas instancias,empezando desde las aulas concientizando a los ado-lescentes sobre la importancia de llegar a un embara-zo con la suficiente madurez física y emocional paraenfrentar los retos que traer una nueva vida al mundosupone; trabajando con comunidades para darles in-formación clara y suficiente para que ellos seanmultiplicadores y divulgadores del conocimiento; esta-bleciendo cátedras especializadas dirigidas a los estu-diantes de último año de carreras del área de la salud,a los pedagogos y de ciencias sociales en general. Las

Carlos Medina Malo


personas capacitadas podrían llegar a ser detectoresoportunos de las señales de alarma de alguna altera-ción ya sea en el curso de un embarazo, delneurodesarrollo del niño, etc.

Con respecto a la capacitación de los profesionales dela salud y de los docentes es importante darles las he-rramientas necesarias para la comprensión de los pro-blemas de aprendizaje y de otras patologías de origenneurológico asociadas con dificultades de los niños.

Todos deberíamos realizar un acercamiento a los mode-los e instrumentos de evaluación y de intervención enneuropsicología infantil de manera que se puedan inte-grar perspectivas biológicas, psicológicas,psicopedagógicas y sociales en el abordaje de los tras-tornos más frecuentes de la población infantil. Para elloes básico repasar la embriología y el desarrollo del siste-ma nervioso y los conceptos básicos de neuroanatomíay neurofisiología del cerebro humano.

En algunos casos se utilizan fármacos para el manejomuy puntual de algunas alteraciones del comportamien-to, de ahí que el profesional de la salud debe estarfamiliarizado con sus efectos en los procesos de apren-dizaje de los niños.

Necesitamos una conceptualización integral desde pers-pectivas biológicas, psicológicas y sociales que puedanabordar con mayor profundidad y claridad, las diferen-tes patologías infantiles asociadas al neurodesarrollo.De esta forma, se busca desarrollar una perspectivaintegral en la que diversos especialistas contribuyan enel óptimo desarrollo de las habilidades cognoscitivas,emocionales y comportamentales de los niños, buscan-do llevarlos al desarrollo de su nivel máximo de inde-pendencia y funcionalidad.

Los diferentes profesionales que intervienen en elmanejo del niño con dificultades ocasionadas en de-terminado momento por algún factor de alto riesgodeben lograr la comprensión global del problema me-diante la semiología clínica, el diagnóstico y la inter-vención en los diferentes trastornos del aprendizaje yotras patologías de origen neurológico asociadas conalteraciones del neurodesarrollo de los niños.

Es indispensable conocer las bases neuroanatómicas,neurofuncionales y los efectos farmacológicos sobre elcerebro niño, para así poder comprender los principa-les trastornos neuropsicológicos y hacer su evaluacióne intervención desde la perspectiva individual de suformación profesional. A través de los conocimientos ad-quiridos el profesional tendrá una visión de las habilida-des cognoscitivas del niño según lo esperado para unaedad determinada y el potencial a desarrollar cuandosufre de algún trastorno específico del aprendizaje ocuando padece alguna alteración con una etiologíaneurológica clara. Contamos con la ventaja de que enlas diferentes instancias se puede trabajar con grupostransdisciplinarios donde la mirada de cada cual desdela perspectiva de su formación va a aportar al otro ex-periencias invaluables; donde a cada uno se le puedenbrindar los conocimientos básicos y las herramientasnecesarias para la comprensión de los trastornos delaprendizaje y de las diferentes patologíasneuropsicológicas y neuropediátricas que se presentanen la población infantil.

Los grupos así constituidos van a ser semilleros parala divulgación y capacitación de personas no relacio-nadas con las áreas de la salud, donde a cada cual sele da la suficiente información para que logre detectarposibles patologías que van a incidir en el futuro des-empeño de la persona.

Muchas veces hemos visto que grupos de muchachoscon conductas antisociales fueron niños con mala adap-tación escolar por alguna razón no detectada a tiem-po. Son muchachos que sufren el rechazo o las burlasde sus compañeros de clase por no ser iguales al pro-medio, o de pronto el rechazo del maestro, y terminanbuscando sus pares en personas de similares condi-ciones. Es posible que caigan en la drogadicción, en eldelito y terminen en la cárcel. Cuántas vidas podría-mos mejorar, no solo de los niños mismos sino de sugrupo familiar, solamente con la prevención de los fac-tores de riesgo o con la detección temprana y la solu-ción oportuna de los problemas.

Lo repetimos, la capacitación del los profesionales dela salud y de los docentes es urgente.


LA EMBRIOLOGÍA MODERNA

Christian Rojas1

Introducción

La embriología clásica era una morfogénesis descrip-tiva, que se encargaba a través de la observacióndetallada, de identificar los cambios en el tiempo a ni-vel microscópico y macroscópico de órganos y tejidosdel embrión en desarrollo y el feto. La nuevaembriología es el resultado de la integración de laembriología clásica con los nuevos conocimientos queha aportado la biología y la genética molecular, convir-tiéndola en una ciencia dinámica con la capacidad deproveer explicaciones para la secuencia espacial y tem-poral de los precisos cambios anatómicos que ocu-rren.

La relevancia de la nueva embriología para el neurólo-go infantil, aparte de significar nuevo conocimiento,representa una promesa de un nuevo acercamientopara la prevención, y tal vez incluso para un potencialtratamiento de las malformaciones del sistema nervio-so.

A continuación se realiza un breve acercamiento a losorígenes de la neuroembriología, de manera que ellector conozca un poco lo que precedió al vertiginosodesarrollo de esta rama de las neurociencias.

Ontogenia de laNeuroembriología

En los años entre 1885--1890 se realizaron las mayo-res publicaciones por el anatomista alemán WilheimHiss (1831—1904) y el histologista español Ramón yCajal (1852—1934), quienes sentarían las bases paranuestro entendimiento actual de la estructura y el ori-gen embrionario del sistema nervioso.

La neurobiología del desarrollo moderna emergió dela convergencia de dos tradiciones científicas: lahistogenética y la neuroembriología experimental.

La tradición histogenética

De esta corriente se destacan Theodor Schawnn,Wilheim Hiss. Este último describió la formación deltubo neural, observó las “células germinales” en la lí-nea interna del tubo neural, y fue el primero en recono-cerlas como precursoras neuronales debido a sus ob-

servaciones sobre polarización celular (Hiss observóel axón incipiente en los neuroblastos). Otros de susdescubrimientos fueron las crestas neurales y la deri-vación de los ganglios espinales y simpáticos de estaestructura.

Ramón y Cajal en sus experimentos con cerebelos deembrión obtuvo la primera evidencia de contacto (con-trario a la teoría de fusión) axón–soma, además des-cribió el “cono neural” y enfatizó en la importancia dela migración celular en el desarrollo del sistema ner-vioso. Cajal fue el primero en hablar acerca dequimiotropismo, definida por él como la atracción a dis-tancia a través de señales químicas emanadas desdeel objetivo o célula blanco.

Hiss y Cajal siempre estuvieron conscientes de quesolo la teoría neuronal podría explicar la actividad fun-cional integrada del sistema nervioso que requería co-nexiones específicas entre grupos neuronales especí-ficos. La victoria final de la teoría neuronal se basó entécnicas superiores, observación y su razón fundamen-tal. La controversia finalmente terminó en 1950 con eladvenimiento de la microscopía electrónica.

Neuroembriología experimental

Esta corriente fue concebida por el anatomista alemánWilheim Roux en el año de 1880, siendo el primero enexperimentar con embriones de rana.

Se puede considerar el experimento de H. Spemann yHilde Mangold en 1924 como el comienzo de laneuroembriología experimental, debido a que los re-sultados explicaron el origen de la placa neural (pre-cursor del sistema nervioso central y periférico) comoel resultado del fenómeno de inducción por un organi-zador. En este experimento, una pequeña porción dellabio superior del blastóporo perteneciente a unagástrula de salamandra fue trasplantado al flanco deotra gástrula. Como resultado, el tejido trasplantadoindujo el desarrollo de una segunda placa neural y pos-teriormente de un completo segundo embrión.

El fundador de la neuroembriología experimental fueRoss Harrison, con sus experimentos en 1907 de cor-dón espinal en crecimiento de embriones de rana. Fueel primero en observar el crecimiento axonal y la for-mación del cono axonal en una célula viva. Harrisonelaboró importantes observaciones acerca de que elcrecimiento de las fibras nerviosas no ocurría en un1. Médico Cirujano Universidad del Valle


medio líquido, pero sí unida a la cubierta de vidrio, fi-bras de fibrina, incluso a tela de araña que él incluyó.En otro experimento trasplantó extremidades de em-briones de rana a los flancos del embrión y realizó dosobservaciones: que la inervación es dada por la regióna la cual el miembro es trasplantado y que los nervios“extraños” forman un patrón de una extremidad nor-mal. Harrison concluyó de este experimento: “Las es-tructuras contenidas en las extremidades deben teneruna importante directiva de acción hacia las fibras ner-viosas en desarrollo, de manera que determinan sumodo de ramificación.” Harrison también observó queal remover un segmento del tronco de medula espinalen embriones de rana previo al crecimiento nerviosola musculatura troncal difirió de la normal, mostrandoformación de fibrina, atrofia y degeneración.

Otros destacados investigadores de esta corriente fue-ron Rita Levi–Montalcini y Guiseppe Levi quienes in-vestigaron acerca de las relaciones tróficas entre elmusculo y el tejido nervioso.

En un sentido amplio la histogenética descriptiva y losacercamientos analítico–experimentales son ahora par-te de la historia. Es verdad que los métodos de im-pregnación con plata y la experimentación con embrio-nes son todavía herramientas utilizadas ampliamente.Y que las preguntas fundamentales que fueron formu-ladas forman todavía una estructura de referencia parael desarrollo de la neuroembriología moderna. Sinembargo, la visión reduccionista a nivel celular,subcelular y molecular ha cambiado nuestra perspec-tiva profundamente. Podemos ahora esperar solucio-nes sofisticadas para los problemas planteados, solu-ciones que no podrían haber sido anticipadas déca-das atrás. El éxito de la nueva era ha provocado quealgunos miembros de la nueva generación de investi-gadores crean que las ideas esenciales nacieron en elpasado y que ellos se encuentran parados en los hom-bros de sus predecesores.

La nueva neuroembriología

Gastrulación

“No es el nacimiento, matrimonio, o la muerte, pero lagastrulación es verdaderamente el tiempo más impor-tante de la vida”

Lewis Wolpert, 1978

La gastrulación es el nacimiento del sistema nervioso.Es el proceso a través del cual se forma el disco em-brionario trilaminar, que contiene cada una de las capasgerminales (ectodermo, mesodermo y endodermo) y que

originaran tejidos y órganos específicos.La línea primitiva establece en cada embrión el planbásico corporal de todos los vertebrados: un eje cen-tral medial, simetría bilateral, terminación rostral y cau-dal, y superficie dorsal y ventral.

La notocorda induce las células epiblásticas a formarneuroectodermo.

Inducción

Inducción es el término que denota la influencia de untejido embrionario sobre otro. La inducción usualmenteocurre entre las capas germinales, es así como lanotocorda (mesodermo) induce la formación de la lámi-na basal del tubo neural (ectodermo). La inducción neurales la diferenciación o maduración de estructuras del sis-tema nervioso a partir de ectodermo indiferenciado de-bido a la influencia de los tejidos embrionarios vecinos.

La inducción fue descubierta en 1924 por HansSpemann, quien demostró que el labio dorsal de unagástrula fue capaz de inducir la formación de un se-gundo sistema nervioso ectópico cuando fue trasplan-tado a otro sitio del embrión huésped. Este labio dor-sal de la gástrula anfibia (también conocido como elorganizador de Spemann) es homólogo al nodo deHensen de los embriones mamíferos y pájaros. El pri-mer gen aislado del organizador de Spemann fue lla-mado goosecoid (gsc). Cuando es inyectado en un si-tio ectópico gsc también normalmente induce elmesodermo precordal y contribuye a la diferenciaciónprosencefálica.

La especificidad de la inducción no depende de la mo-lécula inductora, pero sí del receptor en la célula induci-da. Esta distinción es importante porque moléculas ex-trañas similares en estructura a la molécula de induc-ción natural pueden ser reconocidas erróneamente porel receptor como idénticas; siendo así como moléculasextrañas pueden comportarse como teratógenos si elembrión es expuesto a una toxina. La inducción ocurredurante una precisa ventana temporal, el tiempo de res-puesta de la célula a inducir determina su competencia,ya que es incapaz de responder a determinada señalantes o después del tiempo predeterminado.

Un gene conocido como achaete-scute (XASH-3) es ex-presado tempranamente en la parte dorsal del embrióndurante el tiempo de la gastrulación y actúa como un“switch” molecular para cambiar las célulasindiferenciadas hacia neuroepitelio.

Algunas células se diferencian a tipos específicos ce-lulares porque están inhibidas activamente de diferen-ciarse a otro tipo de células. Todas las células


ectodérmicas están preprogramadas para formarneuroepitelio y el neuroepitelio está preprogramadopara formar neuronas si no está inhibido por genesque dirigen su diferenciación a través de una línea ce-lular diferente: glial, ependimal y epidermal.

Segmentación

La segmentación del tubo neural crea compartimentosintrínsecos que restringen el movimiento celular a tra-vés de barreras físicas y químicas entre loscompartimentos adyacentes. Estos compartimentosembrionarios son conocidos como neurómeros. Losneurómeros del romboencéfalo son llamadosrombómeros.

Los segmentos del tubo neural embrionario son distin-guidos por las barreras físicas formadas por los proce-sos de tempranas células especializadas que semejana las glías radiadas que aparecen posteriormente y tam-bién por barreras químicas representadas por molécu-las secretadas que repelen la migración celular. La ad-hesión celular está incrementada en las zonas corres-pondientes a los bordes de los rombómeros, lo cual con-tribuye a la creación de una barrera. La primera eviden-cia de segmentación identificada separa el neurómeromesencefálico del rombómero 1.

La creación de neurómeros permite el desarrollo de es-tructuras dentro de regiones del cerebro sin que losneuroblastos que forman esos núcleos se dirijan a otraspartes del neuroaxis donde estos no serían capaces lue-go de establecer las relaciones sinápticas requeridas.

Modelo del tubo neural: Genes organiza-dores y reguladores

Las características básicas del plan corporal son lla-madas patrones. Estos son la expresión anatómica delcódigo genético dentro del DNA nuclear de cada célu-la, pero estos también pueden resultar de señales delas células vecinas.

El desarrollo temprano del sistema nervioso requiereel establecimiento de un plan corporal fundamental desimetría bilateral, cefalización o establecimiento de laidentidad de la cola y cabeza y superficies ventral ydorsal. Estos ejes del propio cuerpo y del SNC requie-ren la expresión de genes que imponen los gradientesde diferenciación y crecimiento. Los genes que deter-minan la polaridad y gradientes de los ejes anatómi-cos son llamados: genes organizadores.

TABLA. Genes de desarrollo

Genes organizadores1. Proliferación celular2. Identidad de órganos y tejidos (Ej.: renal, neural)3. Ejes de polaridad y crecimiento

a. Ventrodorsalb. Dorsoventralc. Rostrocaudald. Mesiolateral

4. Segmentación5. Simetría derecha –izquierda o asimetría

Genes reguladores1. Diferenciación de estructuras y especialización2. Líneas celulares: especialización celular indivi-

dual3. Inhibición de otros programas genéticos en or-

den de cambiar una línea celular.

La diferencia entre un gen organizador y uno regula-dor es su función, y frecuentemente el mismo gen sir-ve de ambos roles en diferentes etapas del desarrollo.Los genes reguladores programan la diferenciación deestructuras específicas y tipos celulares en el sistemanervioso y conservan su identidad, además media enprocesos de desarrollo como migración neuroblásticay sinaptogénesis.

Conservación evolutiva de genes

Las secuencias de nucleótidos de DNA son tan pri-mordiales para la vida animal que pares de bases casiidénticas existen no solo en todos los vertebrados sinotambién en los invertebrados, desde el más simplegusano al más complejo de los primates. Existen losmismos genes organizadores en todos los animales,desde los gusanos hasta los humanos.

Factores de transcripción y homeoboxes

Los genes que programan el desarrollo del sistemanervioso son una serie específica de pares de basesde DNA unidas a pequeñas proteínas llamadas facto-res de transcripción. Estos factores de transcripciónson esenciales para la posibilidad de expresión de es-tos genes.

Algunos factores de transcripción son los dedos de zinc,los complejos de acido retinoico con su receptorintranuclear, entre otros.

Los factores de crecimiento, que también son molécu-las creadas por secuencias de DNA, son otra impor-tante influencia en el establecimiento del plan de cons-trucción del tubo neural.

Algunos factores de transcripción incluyen loshomeoboxes. Estos son secuencias de DNA limitadasque codifican una clase de proteínas que comparten una


cadena de 60 aminoácidos, llamada homeodominio. Loshomeodominios contienen secuencias específicas conactividad ligadora para DNA y son parte integral del grangrupo de proteínas reguladoras de los factores de trans-cripción. Los homeoboxes están asociados especialmen-te con genes que programan los procesos de segmenta-ción y gradientes rostrocaudales del tubo neural.

Familias de genes del desarrollo del SNC

Los genes que programan los ejes y gradientes del tuboneural pueden ser clasificados por familias de acuerdoa su estructura similar, a su secuencia de ácidosnucleicos y también de acuerdo con sus funciones, aun-que las diferencias importantes ocurren dentro de unafamilia en el sitio o neurómero donde cada gen se ex-presa y en las estructuras anatómicas que ellos forman.Un gen de dorsalización no solo tiene un territorio deexpresión dorsal, sino que además hace que las es-tructuras ventrales del tubo neural se diferencien haciapartes dorsales si la influencia de los genes deventralización no los antagoniza con la fuerza suficien-te, el mismo fenómeno ocurre viceversa.

La notocorda es el inductor de ventralización del somitamesodérmico, y es ahora conocido que es el factorgenético responsable es la traducción del gene Sonichedgehog (Shh), el cual sirve como un fuerte gradientede ventralización en la formación del tubo neural. Paraestablecer un equilibrio con los genes de influencia ven-tral, otras familias de genes ejercen una influencia dor-sal, causando la diferenciación hacia estructuras dor-sales del tubo neural; la familia de genes Pax es unejemplo de esto.

El eje rostrocaudal del tubo neural y su segmentación ola formación de neurómeros está dirigida en gran partepor una familia de genes conocida como genes Hox, queadicionalmente a sus funciones en el establecimiento delos compartimentos o rombómeros del tallo cerebral, seha encontrado que los genes Hox sirven como guías enel crecimiento de los conos neuronales que están for-mando las largas vías ascendentes y descendentes en-tre el cerebro y la medula espinal.

Muchos genes ejercen influencia en la expresión degenes específicos y otros actúan de manera sinérgicao con redundancia en la expresión, de tal forma queproveen cierta plasticidad a nivel molecular en el de-sarrollo del sistema nervioso.

Ácido retinoico

El acido retinoico es secretado principalmente por lanotocorda y por algunas de las células ependimarias.

El acido retinoico ejerce funciones de polaridad siendoun fuerte gradiente de polaridad rostrocaudal, ademásregula positivamente los genes de la familia Hox y cau-sa expresión ectópica de estos genes en rombómerosdonde normalmente no se expresan. Un exceso deacido retinoico (Vitamina A) en madres gestantes pue-de producir severos defectos del tallo cerebral y me-dula espinal. El acido retinoico acelera la proliferaciónneuronal y la diferenciación astroglial.

Principios de programacióngenética

La regulación genética a nivel molecular del desarrollodel tubo neural se puede resumir en una serie de prin-cipios de programación genética.

Principio 1: Los genes del desarrollo se utilizan re-petidamente. La naturaleza reconoce cuáles genes sonútiles y los usa en forma repetida durante el desarrolloembrionario. Un gen que sirve como un gen organiza-dor en el establecimiento de ejes de crecimiento y dife-renciación del tubo neural, puede aparecer después enel desarrollo como un gen regulador para la diferencia-ción y mantenimiento de un tipo celular específico. Laclasificación de un gen como organizador o reguladordepende de la etapa embrionaria y de su función en esemomento del desarrollo.

Principio 2: El dominio de un gen organizador cam-bia en las etapas sucesivas. El dominio es el territo-rio de expresión de un gen determinado. En el caso delos genes organizadores sus dominios son inicialmen-te difusos y se van localizando cada vez más hastaconfinarse a ciertos tipos de neurómeros mientras sedesarrolla el tubo neural.

Principio 3: Los dominios de un gen pueden diferiren varios neurómeros. El dominio de un gen puedeubicarse dorsalmente en un neurómero y tener expre-sión ventral en otro neurómero.

Principio 4: Algunos genes activan, regulan o su-primen la actividad de otros. Algunos genes organi-zadores actúan secuencialmente, en cascadas, así laexpresión de uno causa la coexpresión del otro. Unafalla de expresión del primer gen puede producir unafalta de expresión de los otros, produciendo un defec-to más extenso del desarrollo que el que debía seresperado por la falta de ese único gen.

Principio 5: Homeoboxes defectuosos usualmen-te tienen dominios reducidos. Un homeobox defec-tuoso, especialmente de segmentación usualmente tie-ne una expresión menor o incluso no se expresa. Estoscambios ocurren en modelos animales homozigotos.


Principio 6: Algunos genes pueden compensar lapérdida de otros si sus dominios se solapan: re-dundancia y sinergia. Un ejemplo de esto es la ex-presión de los genes Wnt-1 y Wnt-3 en los rombómerosmielencefálicos. Si Wnt-1 es defectuoso en elrombómero 4 al 9 en el ratón, pero Wnt-3 continúa suexpresión normalmente, el desarrollo del tallo cerebralno se altera. Este principio es conocido como redun-dancia.

Una variación del principio de redundancia es la siner-gia: la cooperación de dos o más genes para producirefectos que ninguno es capaz de alcanzar solo. Si haypérdida de alguno de los genes la compensación seráparcial pero no total.

Principio 7: Un gen organizador puede ser regula-do positivamente (upregulation) para ser expresa-do en dominios ectópicos. Ciertas moléculas pue-den actuar como teratógenos en el sistema nerviosoen desarrollo, causando expresión ectópica de genesen dominios donde no juegan un papel para el desa-rrollo, y pueden contribuir a la supresión de otros genes,empeorando la disgénesis.

Principio 8: Los genes del desarrollo regulan la pro-liferación celular, para conservar tasas constantesde relaciones sinápticas. Un ejemplo de este princi-pio es la constante relación mantenida entre las célu-las de Purkinje y las células granulares en la cortezacerebelosa. Esta relación es aproximadamente de 1:2,991 en el humano.

Principio 9: La sobreexpresión de genes que pro-graman los gradientes dorsoventrales oventrodorsales se manifiesta como hiperplasia oduplicación de estructuras paramedianas delneuroeje.

Principio 10: La hipoexpresión de genes que pro-graman los gradientes dorsoventrales oventrodorsales se manifiesta como aplasia,hipoplasia o fusión en la línea media de las estruc-turas paramedianas del neuroeje.Principio 11: Mutaciones genéticas menores pue-den cambiar el linaje celular. Pequeñas mutacionesen algunos genes pueden causar que estos genes secomporten como otros que estén relacionados de ma-nera cercana en su estructura molecular pero codifi-can programas para otras células o tejidos.

Principio 12: Los genes organizadores y regulado-res son conservados en la evolución filogenética,con funciones distintas pero relacionadas en lasespecies más avanzadas con respecto a especiesmás simples. Genes idénticos o similares, en térmi-

nos de su secuencia de ácidos nucleicos son encon-trados en todas las especies animales, vertebrados,protocordados, invertebrados e incluso algunos hon-gos. Los mismos genes tienen diferentes expresio-nes en distintas especies, pero generalmente siguenun patrón predecible.

Neurulación

El plegamiento de la placa neural para formar el tuboneural requiere fuerzas mecánicas intrínsecas y ex-trínsecas, en adición a los efectos genéticos dedorsalización y ventralización.

Después de una remoción quirúrgica del mesodermolateral al neuroepitelio en animales de experimentación,el tubo neural finalmente cierra pero se rota y se vuelveasimétrico. El mesodermo parece ser importante parala orientación, pero no para el cierre del tubo neural. Laexpansión del epitelio de superficie del embrión es laprincipal fuerza extrínseca para el plegamiento delneuroepitelio y la formación del tubo neural.

TABLA. Factores involucrados en el cierre deneuroepitelio para formar el tubo neural

1. Fuerzas mecánicas extrínsecasa.Tejido mesodérmico alrededorb.Epitelio de superficie

2. Fuerzas mecánicas intrínsecasa.Forma de cuña de las células del piso de laplacab.Diferencias de crecimiento en las zonas ven-tral y dorsalc.Moléculas de adhesiónd.Orientación de los husos mitóticos delneuroepitelioe.Canal central fetal

3. Programas de genética moleculara.Inducción de la placa neural por sonichedgehogb.Productos de transcripción de los genes deventralizaciónc.Productos de transcripción de los genes dedorzalizaciónd.Productos de transcripción genética que re-gulan el crecimiento axonal, a través de la líneamedia en el eje longitudinal

4. Separación de la cresta neural

El canal ependimal central, que es más largo en el fetoque en el recién nacido, puede tener un papel ejer-ciendo una fuerza centrífuga para la forma tubular deltubo neural. El tubo neural se cierra primero en la líneamedia dorsal en la región cervical, extendiéndoserostral y caudalmente.


Procesos fisiológicos y anatómi-cos del desarrollo del sistemanervioso central

Redundancia

Uno de los principios más importantes de laneuroembriología es la redundancia. La redundancia dealgunos genes con dominios sobrepuestos y su habili-dad de compensar la falta del otro ya había sido men-cionada previamente. Otro tipo de redundancia radicaen la producción de neuroblastos. Una sobreproducciónde neuroblastos de alrededor del 30 al 50% ocurre entodas las regiones del sistema nervioso en desarrollo.Las proyecciones axonales inmaduras son redundantesporque muchas colaterales forman proyecciones difu-sas; posteriormente se presenta la maduración, media-da por fenómenos de apoptosis y retracción de muchasproyecciones, dejando así menor cantidad de conexio-nes pero las restantes son mucho más específicas. Lassinapsis también son en esta etapa sobreproducidas,para posteriormente con el “podamiento” sináptico al-canzar mayor precisión.

Separación y migración de las crestasneurales

Las crestas neurales se forman a partir de la línea me-dia dorsal del tubo neural una vez este último se ha ce-rrado y migran a lo largo de rutas prescritas a través delembrión para diferenciarse y originar el sistema nervio-so periférico. Esto incluye las raíces dorsales y losganglios simpáticos. Las rutas de migración de las cé-lulas de la cresta neural por fuera del tubo neural soncreadas en gran parte por la acción de moléculas atra-yentes y rechazantes secretadas por los tejidos veci-nos. Adicionalmente las células de la cresta neural po-seen receptores tipo integrina para interactuar con lasmoléculas de la matriz extracelular. Cambios en la dis-tribución de los componentes de la matriz extracelularimponen límites en la migración celular. Al igual que otraspartes del tubo neural, el tejido de las crestas neuralessigue un gradiente rostrocaudal de diferenciación.

Proliferación de las célulasneuroepiteliales

A medida que el neuroectodermo se forma en el epiblastoen la tercera semana en el embrión humano, este co-mienza a organizarse para formar un epitelio columnarseudoestratificado; una hoja de células bipolares orien-tadas de manera que una dirige sus procesoscitoplasmáticos dorsalmente (futura zona ventricular) yotra hacia la superficie ventral (futura zona pial).

Las mitosis ocurren en la superficie ventricular mien-tras la placa neural se pliega y se convierte en el tuboneural. La diferenciación del epéndimo en la superficieventricular señala la terminación de la actividad mitótica.

Debido a que la mitosis incrementa la población celu-lar exponencialmente, se necesita un número finito deciclos mitóticos para producir el número de neuronasrequeridas en una parte dada del sistema nervioso;esto es controlado a través de mecanismos genéticosdel tejido en división, del microambiente alrededor yde señales de las células vecinas.

La orientación de huso mitótico en la superficieventricular es importante para el destino de las célulashijas después de cada mitosis, porque ciertos produc-tos de determinados genes son distribuidos de mane-ra asimétrica entre las células hijas y porque con algu-nas orientaciones las células hija no retienen su adhe-sión a la pared ventricular. Notch, numb, y null songenes con funciones antagonistas, situados en polosopuestos de la célula neuroepitelial. Si el plano declivaje del huso mitótico es perpendicular a la superfi-cie ventricular, cada célula hija retiene su unión a esasuperficie y obtiene igual cantidad de notch, numb ynull. Esta situación es conocida como clivaje simétricoy ambas células hijas reingresan al ciclo mitótico de lamisma manera que su célula precursor. Sin embargo,si el huso mitótico se organiza en forma paralela a lasuperficie ventricular, las dos células hija son distintasya que solo una retiene sus uniones a la superficieventricular y una hereda mayor cantidad del productode los genes notch y numb, y la otra mayor cantidaddel producto del gen null. Esta situación es clivajeasimétrico. Solo una de las células, la que continúaadherida a la superficie ventricular reingresa al ciclomitótico y la otra finaliza su proceso de división, ale-jándose de su hermana para empezar su diferencia-ción hacia neuroblasto. Una población quiescente decélulas madre permanece en el neuroepitelio en la zonasubventricular prosencefalica, reteniendo su potencialde proliferación incluso en la vida adulta.

Apoptosis

En cada región del sistema nervioso ocurre una sobre-producción de neuroblastos, más de los requeridos en lamadurez. Las células sobrantes sobreviven por un perio-do de días o semanas para espontáneamente iniciar unacascada de cambios degenerativos hasta desaparecersin producir respuesta inflamatoria ni cicatriz glial. El pro-ceso fisiológico de muerte celular programada, oapoptosis, fue descubierto en 1949 por Hamburger y Levi-Montalcini.

La apoptosis difiere de la necrosis en muchos detallesmorfológicos importantes, además de la ausencia de reac-

AVISO VALCOTE ABBOTT


ción tisular. En la apoptosis de la célula neural la se-cuencia comienza con encogimiento del núcleo, con-densación de la cromatina, seguido por desaparicióndel aparato de Golgi, pérdida del retículoendoplasmatico, disgregación de los ribosomas y rup-tura de la membrana celular.

La apoptosis es programada genéticamente en cadacélula, pero su expresión es bloqueada por la influenciainhibitoria de ciertos genes como bcl-2 y su inmediatoprotooncogen c-fos. El proceso apoptótico también pue-de ser acelerado o retardado por factores metabólicos,neurotoxinas locales, neurotransmisores, acidosis láctica,desequilibrio de calcio y electrolitos.

Las relaciones sinápticas son otro factor ambiental den-tro del cerebro que afecta el proceso apoptótico: existeuna relación inversa entre la tasa de apoptosis de lamotoneurona espinal y su sinaptogénesis. En el ladoaferente, las neuronas se degeneran si falla la inervacióny en el lado eferente las motoneuronas se degeneran sifallan en alcanzar sus blancos musculares; este fenóme-no es llamado degeneración transináptica.

La apoptosis ocurre en dos fases. La primera es la muer-te celular programada de células indiferenciadas y repre-senta la fase más importante numéricamente de esteproceso. La segunda fase es la muerte celular de lascélulas maduras, bien diferenciadas. Este proceso conti-núa hasta el periodo posnatal temprano.

Neuronas transitorias del cerebro fetal

El proceso de apoptosis involucra una población ente-ra de neuronas del cerebro fetal que tienen una impor-tante función en el desarrollo, pero que no se requie-ren después de la madurez. Un ejemplo son lasneuronas de Cajal– Retzius (C-R) de la capa molecularde la corteza cerebral fetal. Esta célula está ya pre-sente y madura en la capa marginal del telencéfaloantes de la primera onda de migración radial desde lazona subventricular y forma un extenso y complejoplexo. Las neuronas de C-R permanecen en la capasuperficial que luego se convierte en la capa molecularo capa 1 de las 6 capas que forman el neocortex yforma sinapsis con las células de la migración radialinicial. Estos neuroblastos que migraron tempranamen-te se convierten en las neuronas piramidales de la capa6 del neocórtex. Sus dendritas establecen relacionessinápticas con axones colaterales de las neuronas deC-R y así se convierten en el primer circuito corticalintrínseco del cerebro en desarrollo.El objetivo funcional de las neuronas de C-R son lasarborizaciones dendríticas terminales de todas lasneuronas piramidales del neocórtex, sin importar su

profundidad cortical o capa. En asociación con lasneuronas de C-R se encuentran las células cometa untipo único de astrocito que juega un importante papelen el mantenimiento y reparación de la membrana glialexterna que limita el neocórtex.

Las neuronas de C-R emiten los axones pioneros parala formación de la cápsula interna.

Las neuronas de C-R se reconocen por primera vezalrededor de la semana 6 de gestación. Su origen nose ha probado aún, pero no se originan de la migra-ción radial que forma la lámina cortical. Es poco pro-bable que las neuronas de C-R tengan un origen insitu en la capa molecular.

Los axones horizontales de las neuronas de C-R (fi-bras tangenciales) están entre los axones del neocórtexque se mielinizan en forma más temprana.Las neuronas de C-R son más numerosas en la vidafetal temprana, para progresivamente disminuir su den-sidad poblacional después de las 32 semanas de ges-tación, cuando la migración radial y la laminacióncortical están cerca de completarse. Las neuronas deC-R están esparcidas en la capa molecular de neonatosa término y es raro encontrarlas en niños mayores yadultos. Se pensaba que ellas eran neuronas transito-rias del cerebro fetal que desaparecían progresivamen-te por un acelerado proceso de apoptosis, pero estu-dios inmunohistoquímicos demuestran que persistenen la vida adulta.

Las neuronas de C-R sintetizan GABA como su princi-pal neurotransmisor, pero pueden producir acetilcolina;para dicha síntesis esta célula posee un gran númerode ribosomas. Se conoce que la producción de GABAsintetizado por estas neuronas es detectada por célu-las neuroepiteliales progenitoras a través de recepto-res GABA-A, produciendo una disminución de la sín-tesis de DNA y de la neuronogénesis.

Las neuronas de C-R son esenciales para la migra-ción radial de los neuroblastos, particularmente en laformación de la arquitectura laminar de la corteza ce-rebral. El gen reelin es fuertemente expresado en lasneuronas de C-R. Este gen codifica para unaglicoproteína extracelular del mismo nombre, sin la cualla laminación de la corteza cerebral se ve severamen-te alterada.

Otra familia de genes expresados en las neuronas deC-R es la familia LIS, particularmente LIS1, que se re-conoce como el gen defectuoso en la lisencefalia tipo 1(síndrome de Miller-Dicker), un desorden humano demigración y laminación cortical. Las neuronas tienen unrequerimiento obligatorio de las proteinas intracelulares


LIS que son esenciales no solo para la migraciónneuroblástica sino también para el transporte intracelular.

La función de las neuronas de C-R en el cerebro ma-duro permanece desconocida. La persistencia de reelinen la corteza cerebral humana después del periodo demigración neuroblástica sugiere que debe tener algu-na otra función en la madurez.

Papel del epéndimo fetal

El epéndimo del cerebro maduro sirve en funcionesmenores como el transporte de iones y pequeñas molé-culas entre los ventrículos y el parénquima cerebral, ade-más de tener un papel inmunoprotector. El epéndimofetal, en contraste, es una estructura esencial, dinámi-ca, que contribuye en los procesos de desarrollo.

El epéndimo fetal es estructuralmente diferente del adul-to. Más que un epitelio cúbico simple como en el adulto,en el feto es un epitelio columnar seudoestratificado ycada célula posee un delgado proceso citoplásmico encontacto con la superficie ventricular. Esta disposiciónes necesaria para que estas células no se dividan des-pués de su diferenciación. Con el crecimiento fetal lascapas extra del epéndimo se vuelven cada vez másdelgadas para cubrir la superficie ventricular que se haexpandido. En algunas partes del neuroeje, es ventajo-so que la diferenciación del epéndimo se retrase lo máxi-mo posible para permitir la producción de un determina-do número de neuroblastos en la zona ventricular, debi-do a que una vez se forma el epéndimo en una regiónen particular, toda actividad mitótica cesa en esa super-ficie ventricular.

Las células ependimales son elementos importantespara el desarrollo de las trayectorias de los conosaxonales. Las células ependimales y sus procesos tam-bién secretan moléculas que atraen o repelen axonesy pueden ser específicas para determinados axones.El epéndimo sintetiza netrina, una molécula que actúacomo un factor neurotrópico permitiendo el paso deaxones comisurales pero repeliendo las fibras de lostractos longitudinales.

Migración neuroblástica

Casi ninguna neurona en el cerebro maduro ocupa elsitio donde esa célula realizó su mitosis terminal y co-menzó su diferenciación. Los neuroblastos migran asitios frecuentemente distantes para establecer las re-laciones sinápticas requeridas para formar los tractosy fascículos del neuroeje. Muchos mecanismos sirvenpara la migración neuroblástica, pero el más importan-te es el uso de fibras gliales radiales guía. Estas célu-

las gliales radiales especializadas son transitorias, y des-pués de que la migración es completa, los procesos radia-les se retraen y ocurre una maduración de estas glías ha-cia astrocitos de la materia blanca subcortical. Estas pro-yecciones radiales sirven como monorrieles que guían alas células sobre su superficie.

El transporte de los neuroblastos a través de las fibrasgliales radiales requiere un número de moléculas de ad-hesión que previenen que las células transportadas sedesprendan prematuramente. Las moléculas de adhe-sión también lubrican el camino y proveen nutrición a lacélula migratoria.

Estas moléculas son secretadas por el neuroblasto migra-torio y la célula radiada. La astrotactina es un ejemplo deuna proteína producida por el neuroblasto durante la mi-gración y que ayuda a su adhesión a la fibra glial radial,además es esencial en la organización de la arquitecturalaminar del neocórtex. Otras moléculas de adhesión sonla fibronectina, lamininas y el colágeno tipo IV.

No todas las células migratorias del cerebro en desarrollousan fibras gliales radiales para su transporte. Algunas mi-graciones proceden a través de axones de células esta-blecidas tempranamente en el tallo cerebral, bulbo olfatorioy cerebelo, usando el axón de la misma manera que unafibra glial radial. Las migraciones tangenciales perpendi-culares a las fibras gliales radiales también ocurren en lacorteza cerebral y contribuyen a la mezcla de clones endeterminada región, de manera que todas las neuronasno provienen de las mismas células madre del neuroepiteliooriginadas en la misma zona de matriz germinal.

Algunas alteraciones de la migración neuroblástica ocu-rren no solo debido a alteraciones primarias genéticas,algunas se desarrollan como disgenesias focales debidoa lesiones adquiridas en la vida fetal. Un ejemplo frecuentees el infarto focal de la materia blanca subcortical quedestruye las fibras gliales radiadas que guían la migra-ción neuroblástica y glioblástica a la placa cortical. La al-teración del sistema de monorriel deja a los neuroblastosa la mitad del curso de su migración, donde se madurancomo células heterotópicas e incapaces de establecerlas conexiones sinápticas necesarias.

Búsqueda del sendero axonal

El crecimiento axonal precede la formación del árboldendrítico y es uno de los primeros eventos morfológicosen la maduración de neuroblasto a neurona.

Para desarrollar polaridad, que es cuando el axónemerge de un determinado sitio de la membrana celu-lar, los neuroblastos comparten determinados meca-nismos de proteínas transmembrana con las células


epiteliales, otro tipo importante de célula polarizada.La superficie axonal es análoga a la membrana apicalde las células epiteliales, como las células ependimaleso las células de la mucosa intestinal, y la membranasomatodendrítica es análoga a la superficie epitelialbasolateral.

Tres mecanismos fundamentales guían a los axoneshasta sus destinos y un cuarto mecanismo, propuestoun siglo atrás ha sido considerado como posible:

(a) Interacción célula – célula: señales molecularesgeneradas por la célula blanco inducen el creci-miento del cono axonal para formar una sinapsis.Este mecanismo es efectivo solo mientras el axónse encuentre a 1 – 2 mm del objetivo.

(b) Interacción célula sustrato: moléculas conocidascomo integrinas unen la célula a la matriz proteicaextracelular, es el caso de las fibronectinas olamininas. Estos substratos sirven como molécu-las de adhesión para fijar el crecimiento del conoaxonal.

(c) Interacciones quimiotácticas: ciertas moléculassecretadas pueden actuar como poderosos atra-yentes o repelentes del crecimiento axonal; losconos de crecimiento son exquisitamente sensiti-vos a estas moléculas.

(d) Alguna vez se pensó que campos eléctricos o mag-néticos fueran influencias importantes en la orien-tación del crecimiento axonal; esta hipótesis estásiendo reconsiderada en el contexto moderno. Loscampos eléctricos locales pueden cambiar el cur-so del crecimiento axonal alterando las propieda-des receptivas de su membrana hacianeurotransmisores y factores quimiotácticos.

Los glicosaminoglicanos y proteoglicanos son ejemplosimportantes de factores repelentes del crecimientoaxonal en el sistema nervioso en desarrollo. Un ejem-plo es el keratan sulfato, esta molécula es secretada enmuchos tejidos fetales donde las fibras nerviosas noson requeridas: las placas epifisiarias de los huesos encrecimiento, la epidermis (para prevenir que los nervioscrezcan a través de la piel), la envoltura notocordal y losarcos neurales en desarrollo de las vertebras. Dentrodel sistema nervioso central las células ependimalesfetales sintetizan keratan sulfato, en parte para prevenirel crecimiento axonal hacia dentro del sistema ventriculary para prevenir las decusaciones aberrantes. Otra fami-lia de proteínas, las semaforinas/colapsinas, actúan prin-cipalmente como repelentes del crecimiento axonal.

El citoesqueleto juega un rol central en la guía del cre-cimiento axonal. La organización interna de los filamen-tos de actina y los microtúbulos cambian rápidamentedentro del cono de crecimiento antes de que se obser-ven cambios a gran escala en el crecimiento axonal.

El colapso del crecimiento del cono axonal es partedel proceso normal del crecimiento axonal, pero pue-de convertirse en patológico si es excesivo; este pro-ceso es inducido por el factor activador de plaquetas.Algunos tractos de crecimiento largos son precedidospor axones pioneros formados por neuronas transito-rias, que parecen servir de guías para el crecimientoaxonal de las neuronas definitivas.

Proliferación dendrítica y sinaptogénesis

Las dendritas brotan únicamente después de que elaxón comienza su proyección en la misma neurona.Inicialmente se forma un excesivo número de sinapsisy muchas son eliminadas con la retracción de losaxones redundantes.

La mayoría de la arborización dendrítica y lasinaptogénesis en la corteza cerebral ocurre durante lagestación tardía y en la infancia temprana.

Las espinas dendríticas determinan la dinámica de lossegundos mensajeros intracelulares, flujo de iones yprobablemente proveen cierta plasticidad sinápticaestableciendo la compartimentalización de los impul-sos aferentes basados en señales bioquímicas másque eléctricas.

Maduración glial y neuronal

Las neuronas y las células epiteliales son las célulasmás polarizadas del cuerpo: las células epiteliales de-ben tener superficies basales y apicales, y las neuronasdeben formar un axón en una superficie y dendritas enla otra. El desarrollo de la polaridad celular es uno delos primeros eventos en la neuronogénesis.

Otras dos características combinadas distinguen a lasneuronas de todas las otras células en el cuerpo: unamembrana plasmática excitable y una función secretora.

El desarrollo de la polaridad eléctrica de la membranacelular depende del desarrollo de canales iónicos asícomo de una producción de energía continua para man-tener el potencial de membrana en reposo.

El inicio de la síntesis de neurotransmisores, su trans-porte a través del axón, y la formación de vesículas dealmacenamiento en la terminal axonal son otras de lascaracterísticas que denotan la transición de neuroblastoa neurona. Algunas sustancias que luego cumplen fun-ciones de neurotransmisor, pueden ser sintetizadas tem-pranamente en la vida embrionaria o fetal antes de quepuedan funcionar como neurotransmisores, teniendo en-tonces funciones neurotrópicas.


Mielinización

Como otros aspectos del sistema nervioso en desa-rrollo, los ciclos de mielinización (el tiempo dado entreel inicio y la terminación de la mielinización de un tractodeterminado) son específicos para cada tracto y liga-dos al tiempo en forma precisa. El tracto corticoespinalhumano se mieliniza al nacimiento en la corona radia-da, cápsula interna, tercio medio de los pedúnculoscerebrales, parte superior del puente, las pirámides ydesmielinizado en el cordón espinal. Ningún axón semieliniza durante el crecimiento del cono axonal, an-tes de alcanzar su blanco.

La mielinización depende de la normal diferenciacióne integridad de los oligodendrocitos en el SNC y lascélulas de Schwann en el sistema nervioso periférico.Al igual que otros procesos programados en el siste-ma nervioso central, la programación de la diferencia-ción de estas células esta bajo regulación genética. Elgen EGR2 en los humanos, expresado en losrombómeros 3 y 5 es esencial en la mielinización porparte de las células de Schwann.En adición a su rol en la generación de las capas demielina, los oligodendrocitos expresan factores de cre-cimiento nervioso y otras moléculas que estimulan elcrecimiento axonal.

En muchas enfermedades metabólicas que involucranel sistema nervioso ocurre una mielinización tardía, aligual que en malnutrición fetal y posnatal si los lípidosy las proteínas no están disponibles para ser incorpo-rados al proceso de mielinización.

TABLA. Algunos ciclos de mielinización en el SNChumano.

Vías Comienzo Terminación

Raíces motoras espinales 16 sem 42 semRaíces sensitivas espinales 20 sem 5 mesNervio óptico 38 sem 6 mesCuerpo calloso 2 mes 14 añosFascículo longitudinal medial24 sem 28 semFibras de asociaciónintracorticales 3 meses 32 añosipsilaterales

Nueva clasificación

Cualquier sistema de clasificación es un intento deorganizar determinados ítems o datos de manera quemuestren una relación entre ellos, particularmentesimilitudes, haciendo más fácil la comprensión de lainformación en un esquema que por separado.

La montaña de nueva información de la genéticamolecular que ha emergido en la pasada década hatraído un profundo entendimiento de la patogénesisde las malformaciones neurales y de los mecanis-mos más simples del desarrollo del SNC.

Los esquemas de clasificación tradicional consistenen categorías de alteraciones del desarrollo de pro-cesos como neurulación, migración celular, proyec-ción axonal, sinaptogénesis y mielinización basadosen la morfogénesis descriptiva sin incorporar la nue-va información genética. El esquema propuesto acontinuación es un intento de organizar esta nuevainformación genética con los criterios morfológicostradicionales de las anormalidades del desarrollo, demanera que tenga una utilidad clínica.

Algunas malformaciones pueden aparecer en másde un lugar en este esquema, porque más de unmecanismo puede producir el mismo resultado.

TABLA. Clasificación etiológica nueva de las mal-formaciones del sistema nervioso basada en pa-trones genéticos de expresión

I. Mutaciones genéticas en la línea o nodo primitivoA. “Upregulation” de genes organizadores

1.Duplicación del tubo neuralB. “Downregulation” de genes organizadores

1.Agenesia del tubo neuralII.Desórdenes del gradiente de ventralización en el tuboneural

A. Sobreexpresión de los genes deventralización

1.Duplicación del canal central espinal2.Duplicación del cordón espinal3.Diplomielia4.Duplicación del tubo neural

B. Hipoexpresión de los genes deventralización

1.Fusión del cordón espinal2.Agenesia sacra3.Arrinencefalia4.Holoprosencefalia

III. Desórdenes del gradiente de dorsalización en eltubo neural

A. Sobreexpresión de los genes dedorzalización

1.Duplicación del cordón espinal o cuernosdorsales

2.Duplicación de estructuras del tallo cere-bral

B. Hipoexpresión de los genes de dorsalización1.Fusión del cordón espinal o cuernos dor-

sales


IV. Desórdenes del gradiente rostro-caudal y/o seg-mentación

A. Incremento de los dominios de homeoboxesy/o expresión ectópica

1.Malformación Chiari IIB. Disminución de los dominios homeoboxesy/o deleción de neurómeros

1.Agenesia del mesencéfalo y metencéfalo2.Hipoplasia o aplasia cerebelar total3.Agenesia de núcleos basalestelencefálicos4.Agenesia del cuerpo calloso

V.Aberraciones en las líneas celulares por mutacionesgenéticas

A. No neoplásicas1.Músculo estriado en el sistema nervioso

central2.Gangliocitoma displásico del cerebelo(Lhermitte-Duclos)3.Esclerosis tuberosa4.Agenesia del cuerpo calloso5.Hemimegalencefalia (también desorden desimetría VIII)

B. Neoplásica1. Miomeduloblastoma2.Tumores disembrioplásicosneuroepiteliales3.Gangliogliomas y otros tumores neurales

VI. Desórdenes de las moléculas y genes que medianla migración

A. Migración neuroblástica1.En el curso inicial de la migraciónneuroblástica

a.Filamin-1 (heterotopía nodularperiventricular dominante ligada al X)

2.En el curso medio de la migracióna.Doblecortina (heterotopía laminarsubcortical dominante ligada al X; DCX)b.LIS1 (lisencefalia tipo I o síndrome deMiller-Dieker)c.Fukutina (lisencefalia tipo II; distrofia

muscular de Fukuyama)d.Astrotactina

3.En el curso tardío de la migracióna.Reelina (paquigiria o migraciónneuroblástica tardía)b.L1-NCAM (estenosis acueductal con

paquigiria e hidrocefalia ligada al X)B. Migración glioblásticaC. Alteraciones migratorias focales debido a lesiones adquiridas del cerebro fetal

VII. Desórdenes de moléculas y genes que atraen orepelen el crecimiento axonal

A. “downregulation” de netrinaB. “downregulation” de keratan sulfato y otrosglicosaminoglicanesC. “downregulation” de proteína S-100ß

VIII. Desórdenes de simetríaA. HemimegalencefaliaB. Hemihiperplasia del cerebelo

Indudablemente este esquema estará sujeto a futurasrevisiones y será mejorado, pero se trata de un primerintento por actualizar la organización de las malforma-ciones genéticas para comprenderlas a la luz de losnuevos y prometedores conocimientos.

REFERENCIAS

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5. V. Hamburger. Ontogeny of neuroembryology. The Journal ofneuroscience 1988; 10: 3535-3540.

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7. Solecki D. Neuronal polarity in CNS development. Gen and Dev.2006; 20: 2639-2647.


PROLIFERACIÓN NEURONAL

Alberto Vladimir Zambrano1

Angélica M Uscátegui Daccarett2

1. Residente II Año Neuropediatría Universidad Nacional de Colombia2. Neuropediatra Liga Central contra la Epilepsia - Universidad Nacionalde Colombia

En un período temprano de la organogénesis tiene lu-gar la división y migración celular dentro del tejido ner-vioso. El desarrollo morfológico e histológico del cere-bro ha sido estudiado extensamente, incluyendo re-giones específicas, tales como la corteza cerebral y elcerebelo. En resumen, los cambios más importantespueden agruparse en varias fases (Cowan, 1987;Herschkowitz, 1988):

Fase I: proliferación: inducción de la placa neural, laproliferación neuronal y la organogénesis embrionariadel sistema nervioso central (SNC); este periodo vadesde la concepción hasta aproximadamente el 4º mes.Aquí ocurre la multiplicación y posterior proliferaciónde neuroblastos.

Fase II: migración neuronal. Migración y diferenciaciónde neuroblastos con crecimiento de los axones ydendritas. Sucede desde aproximadamente la sema-na 15 hasta la semana 28 de gestación.

Fase III: agregación neuronal. Formación de conexio-nes interneuronales con sinapsis y síntesis deneurotransmisores. Ocurre en simultánea con el pro-ceso de migración y termina en diferentes edades dela vida postnatal.

Fase IV: diferenciación celular. Aquí ocurre la diferen-ciación en los diferentes tipos de células del sistemanervioso central, como la formación de glioblastos,seguida de diferenciación de astroglía yoligodendroglía. También se presenta el proceso demielinización o recubrimiento de los axones por mielina.

Fase V: sinaptogénesis. Este proceso sucede depen-diendo del área a desarrollar; en algunas áreas como elhipocampo inicia desde la semana 15 aproximadamen-te, en otras como las llamadas neocortezas, desde lasemana 34. Luego de un periodo altamente activo entrelos dos y cuatro meses de vida postnatal, termina hacialos 24 meses de vida postnatal, aunque algunos asegu-ran que se puede dar incluso en la vida adulta.

Fase VI: muerte neuronal. Eliminación de algunas co-nexiones formadas inicialmente y el mantenimiento deotras, gracias al proceso de apoptosis, buscando ma-

yor plasticidad y versatilidad de las redes neuronales.

A continuación se revisan los aspectos normales deproliferación neuronal.

Definiciones

• Células Madre: célula que produce neuronas,neuroglia, células progenitoras y más células madre

• Células Progenitoras: células que pueden producir unlinaje celular o múltiples linajes; incluso pueden produ-cir más células progenitoras

• Neurogénesis: producción de células del sistema ner-vioso (neuronas, glía)

• Intervalo Neurono-Genético: periodo de tiempo duranteel cual las neuronas proliferan en el epitelio ventricularpseudo estratificado hasta lograr el número necesariopara iniciar la organización cortical.

• Epitelio Ventricular Pseudo Estratificado: población decélulas proliferantes que revisten los ventrículos cere-brales, la mayor parte está ubicada en la zonaventricular.

• Población Proliferativa Secundaria: población de célu-las proliferativas que está adyacente a la zonaventricular y se extiende paralela a la zonasubventricular.

• Zona Ventricular: capa citoarquitectónicamente defini-da adyacente a los ventrículos cerebrales

• Zona Subventricular: capa citoarquitectónicamente de-finida adyacente a la zona ventricular y que aparecedespués de ella.

La teoría neuronal de Cajal conformó la mayor revolu-ción en el campo de la neurociencia de todos los tiem-pos. Esta teoría sigue siendo el marco conceptual uti-lizado para interpretar el funcionamiento del sistemanervioso y estamos tan acostumbrados a ella que noses sumamente difícil imaginar otra alternativa. Sin em-bargo, llegar a su formulación no fue una tarea fácil, nitampoco lo fueron las numerosas observaciones queCajal realizó para sustentarla.

Poblaciones CelularesProliferativas

1.Población de la zona ventricular2.Zona subventricular3.Capa celular granular externa del cerebelo4.Zona proliferativa subhilar del giro dentado


His en 1889 y Ramón y Cajal en 1894, fueron los pio-neros en describir la población celular de la zonaventricular y sus figuras mitóticas, que inicialmente in-terpretaron como “células germinales”, de las cualesalgunas de estas se convertían en “neuroblastospostmitóticos” que migraban y eventualmente se de-sarrollaban como neuronas. Las células remanentesde dicha zona se transformaban en un sincitio de“espongioblastos” que generaban las células gliales.Sauer 1930 describe que el llamado sincitio era real-mente una organización columnar de neuronas desdela superficie ventricular y además explica la existenciade movimientos celulares en la zona durante la fasemitótica. Dichos movimientos reciben el nombre demovimientos intercinéticos del núcleo, los cuales ca-racterizan la zona ventricular.

La fase G1 del ciclo celular es el punto de controlmolecular para los fenómenos de proliferación.

La zona ventricular secundaria fue descrita en 1998como una capa adyacente a la zona ventricular y queproduce las células gliales en el neocórtex y algunasneuronas del telencéfalo, del estriado, parte del tallocerebral y poblaciones de interneuronas que migrandentro del neocórtex. De esta zona se derivan ade-más las neuronas del bulbo olfatorio.

Las zonas embriológicas se observan como anillosconcéntricos alrededor del ventrículo, bien sea el ca-nal central de la médula espinal, el tejido que forma elsuelo del cuarto ventrículo o bien el tejido entre elventrículo lateral y la superficie del telencéfalo.

El cerebro del feto humano de 6 semanas está consti-tuido únicamente por dos zonas: la zona ventricular,compuesta por el neuroepitelio pseudoestratificadocolumnar, ubicado alrededor de los ventrículos, y lazona marginal, como anillo entre la zona ventricular yla membrana limitante de la superficie del hemisferioque llegará a ser la membrana pial. La zona marginalya contiene algunas neuronas así como una red defibras neuronales de estas neuronas y de otras quellegan del tallo cerebral primordial; las células de estazona del cerebro han llegado del futuro mesencéfalo,luego de formarse los dos hemisferios cerebrales delprosencéfalo primitivo cuando se cierra el neuroporoanterior.

Entre las 8 y 10 semanas de edad gestacional ya sereconocen las cuatro zonas del hemisferio cerebral. Lazona ventricular es la misma que en la etapa anterior yestá formada por células neuroepiteliales del ciclomitótico, pero ahora aparecen dos zonas nuevas ade-más de los cambios observados en la zona marginal.La zona subventricular, (figuras mitóticas descritas por

Shaper en 1905) alrededor de la zona ventricular, con-siste en células posmitóticas y premigratorias cuyosnúcleos no se mueven durante el ciclo celular y se dis-tingue una nueva clase de célula glial, el astrocito ra-dial, que tiene una prolongación larga que alcanza lasuperficie cerebral. Alrededor de la zona subventricularse encuentra la zona intermedia, que consiste en célu-las migratorias y las prolongaciones radiales de losastrocitos, cuyos cuerpos se quedan en la zonasubventricular.

La zona marginal, el anillo más periférico, es el sitio dela placa cortical de las células que han migrado y queformarán la corteza cerebral. Esta placa cortical no ocu-pa toda la zona marginal, pero deja una capa superfi-cial que ahora se denomina la capa molecular; llegaráa ser la primera de las 6 capas de la neocorteza cere-bral y persistirá en la vida adulta. También crea la apa-riencia de la placa cortical otra capa profunda entreella y la porción más profunda de la zona intermedia,la capa subplacal.

Las neuronas originales de la zona marginal que exis-tían antes de la primera onda de migración radial y porconsiguiente antes de la formación de la placa cortical,siguen durante la vida fetal. Las de la capa molecularson las neuronas de Cajal y Retzius, y los axones delas neuronas de la capa subplacal forman las prime-ras fibras pioneras que crean la cápsula interna y queguiarán los axones permanentes de las neuronaspiramidales de la capa 6 de la corteza adulta y luegode la semana 30 desaparecerán.

El epéndimo no cubre toda la superficie ventricular late-ral hasta transcurridas 22 semanas de edad gestacional.Al diferenciarse el epéndimo, ya no puede ocurrir ningu-na mitosis, así que la zona ventricular ya no existirá enesta etapa del desarrollo. Todas las célulasperiventriculares son postmitóticas y premigratorias; aveces esta zona subventricular se denomina, en la lite-ratura sobre neuropatología y radiología, la matrizgerminal, y desaparece también cuando todas sus cé-lulas ya han migrado antes del nacimiento. La zona in-termedia llega a ser la sustancia blanca profunda delhemisferio, o centrum semiovale. La zona marginal seconvierte en la corteza cerebral al diferenciarse en susseis capas de la placa cortical.

La zona proliferativa subhilar del giro dentado estácompuesta por células que han migrado hacia la capagranulosa del giro en donde formar{an conexiones.Una de las características especiales de esta pobla-ción celular consiste en que pueden sufrir modifi-caciones según diferencias genéticas, tratamientosfarmacológicos, estrés, experiencias comportamen-tales, hormonas, edad y ejercicio.


Una vez descritas las zonas celulares en las que ten-drá lugar el proceso de proliferación celular, a conti-nuación nos enfocaremos en describir los sucesosmás importantes de dicha evolución.

Se distinguen dos fases:1.Proliferación neuronal y generación de neuroglia

radial. Entre los dos a cuatro meses de gestación.

2.Multiplicación neuroglial: alrededor de los 5 mesesde gestación hasta 1 año o más de vida.

Los precursores neurogliales dan lugar a la glía radialque participa en la migración neuronal. También hay for-mación de neuronas después de los 4 meses de gesta-ción en las células granulares externas del cerebelo.

Cabe anotar que la proliferación del árbol vasculararterial sucede antes que el venoso en esta etapa.

Al principio aparece un plexo de vasos leptomeníngeos;esto va seguido durante el tercer mes por vasos conorientación radial, que durante el cuarto mes y los pos-teriores desarrollan una ramificación horizontal.

Recientes investigaciones realizadas con DNA marca-do con bromodexociuridina (Caviness, Rakic) demos-traron que las células de la periferia de la zonaventricular replican su ADN, migran hacia la superficieluminal y se dividen; las dos células hijas regresan haciala periferia de la zona ventricular. Esta migración haciaadelante y atrás o “migración nuclear intercinética”, serepite cada vez que sucede replicación de ADN y mito-sis en la zona ventricular. La zona ventricular da lugara las neuronas de aparición más temprana y la zonasubventricular es el punto de origen de las neuronas yneuroglia y de aparición tardía.

Los estudios efectuados por Rakic en monos lo con-dujeron a concluir que en las fases tempranas de laproliferación las células madres se dividen de manerasimétrica en otras dos células madres y de esta mane-ra se desarrollan las unidades proliferativas de célulasmadre del desarrollo neuroglíal. El número total deestas unidades proliferativas es mayor en los primatesque en otras especies.

Este proceso determina el número de unidadesproliferativas en las zonas ventricular y subventricular.Hacia el segundo mes de gestación el numero de es-tas unidades proliferativas se hace estable a medidaque las células madre empiezan a dividirse de maneraasimétrica (cada división origina células distintas: unacélula madre y otra célula neuronal posmitótica) lasdivisiones asimétricas determinan el tamaño de cada

unidad proliferativa. A medida que la fase proliferativaprogresa se producen más células neuronalesposmitóticas y menos células madre.

Las neuronas de las unidades proliferativas migran jun-tas para formar las columnas neuronales de la cortezacerebral.

Figura 1.

Anormalidades en el desarrollocerebral relacionadas con tras-tornos en la proliferaciónneuronal

Los trastornos de proliferación neuronal pueden divi-dirse dependiendo del tamaño menor que el normal(microencefalia) o tamaño excesivo (macroencefalia).Sin embargo es muy difícil definir la naturaleza y lagravedad de la alteración proliferativa.

Microencefalia

Los trastornos pueden dividirse en:- Microcerebro radial: número disminuido de unida-

des- Microencefalia verdadera: tamaño disminuido de

unidades- Familiares: relacionado con factores genéticos- Teratógenos: facilitado por la exposición a tóxicos

y/o radiación- Esporádicos: no genéticos de origen desconocido

Microcerebro Radial

Raro trastorno en donde existe una alteración del nú-mero de unidades proliferativas. El cerebro muy pe-queño tiene formación normal de circunvoluciones, nohay datos de un proceso destructivo y no hay altera-ción de la laminación cortical. Existe una notoria re-ducción del número de columnas neuronales con untamaño normal. Este trastorno ocurre durante el se-gundo mes de gestación. La anormalidad se encuen-


tra en las divisiones simétricas de la célula madre y serefleja en el número de unidades proliferativas.

Clínicamente se ha visto en recién nacidos a términoque han fallecido en el primer mes de vida, el cráneo ysu cobertura dérmica se encuentran intactos en con-traste con la anencefalia. El trastorno tiene un carácterfamiliar quizá con herencia autosómica recesiva.

Microencefalia Verdadera

Grupo de trastornos que tienen en común un tamañopequeño del cerebro por alteración en el tamaño de lasunidades proliferativas. Estos casos se caracterizan porla ausencia de datos de enfermedad destructivaintrauterina como si sucede en las infecciones virales,(toxoplasmosis o traumas vasculares fetales), sin datosde alteración macroscópica relacionado con el desarro-llo (división del prosencéfalo o migración de neuronas)y finalmente sin datos de enfermedad destructivapostnatal. El cerebro en general está bien formado peroes pequeño.

El numero de columnas parece normal pero el com-plemento neuronal de cada columna está disminuido.Otra alteración que determina también el tamaño delas columnas neuronales es la falta de matriz germinalresidual.

La cronología probable en la que sucede este trastornoes alrededor de las 6 semanas hasta aproximadamente18 semanas. Clínicamente los lactantes con la formaautosómica recesiva por lo general no muestran defec-tos neurológicos notorios ni crisis convulsivas de reciénnacidos. Posteriormente se ha descrito una grave altera-ción del desarrollo intelectual subsiguiente, aunque losdéficit motores y las crisis no son prominentes.

Entre las categorías causales principales tenemos los tras-tornos familiares, los teratógenos y los esporádicos.

De los casos con herencia autosómica dominante elintelecto por lo general esta preservado o muestra de-fectos mínimos; no hay aspecto facial dismórfico aun-que puede haber anomalía de los dedos y variedadessindrómicas raras. De los casos con herenciaautosómica recesiva, la mayor parte no tiene malforma-ciones importantes relacionadas. Puede haber un as-pecto craneofacial un poco dismórfico, con región fron-tal plana, fisuras palpebrales con inclinación hacia arri-ba y pabellones auriculares relativamente grandes.

El agente teratógeno que comprobado producemicroencefalia es la radiación, en particular antesde 18 semanas de gestación, también se descri-

ben el alcoholismo, el consumo de cocaína y lahiperfenilalaninemia materna. Teratógenos intrauterinosmás raros constituyen los mercuriales orgánicos y se hadescrito la ingestión excesiva de vitamina A. Entre lasinfecciones intrauterinas que pueden causarmicroencefalia la rubéola es la más relacionada, más poralteración en la proliferación que por destrucción. El CMVtambién puede actuar de esta manera; el VIH producemicroencefalia antes y después del periodo neonatal. Loscasos esporádicos (esto es, sin antecedente familiar niteratógeno identificable) son las variedades más frecuen-tes de microencefalia verdadera. En estos casos la alte-ración básica del cerebro comprende el trastorno de unaspecto del desarrollo que no es la proliferación.

Macroencefalia

Como habíamos anotado la proliferación neuronal esun fenómeno que sucede principalmente durante eltercer y cuarto mes de la gestación. Sin embargo esteperiodo puede prolongarse en trastornos de prolifera-ción excesiva.

También puede suceder que exista una proliferaciónanormal en el periodo apropiado del desarrollo, pero aun ritmo excesivo. Se desconoce si un defecto mástardío de la muerte celular programada puede condu-cir a macroencefalia. El síndrome clínico varía desdeningún déficit neurológico manifiesto como en la for-ma autosómica dominante hasta crisis convulsivas yretraso mental como en la forma autosómica recesivaaislada.

Macroencefalia Familiar Aislada

Se reconocen 2 tipos genéticos:- Autosómico dominante- Autosómico recesivo

Siendo el primero más frecuente.

En la forma autosómica dominante la cabeza por logeneral es grande en el momento del nacimiento y si-gue creciendo durante el periodo postnatal. Los déficitneurológicos son poco notorios y el desarrollo y el ni-vel de inteligencia final son normales en el 50 a 60%de los casos. (Hay retraso en el 10%). La circunferen-cia cefálica de los padres también es mayor. Los ca-sos de macroencefalia aislada de herencia autosómicorecesiva tienen más posibilidades de mostrar retrasomental, epilepsia y déficit motores.

Acondroplasia

La acondroplasia es una enfermedad genética que setransmite de forma autosómica dominante (4p16.3).Más del 80% de los casos se debe a mutaciones nue-

AVISO SANOFI AVENTISSABRIL - URBADAN


vas. Es la forma más frecuente de enanismo con ex-tremidades cortas (Francomano, 2003).

El cuadro clínico se caracteriza por la talla corta debi-do a un acortamiento rizomélico de las extremidades,cabeza grande con abombamiento frontal e hipoplasiade la parte media de la cara. A veces se producehipertensión intracraneal secundaria a estenosis delseno sigmoideo a la altura de los agujeros yugulares.Las alteraciones respiratorias son frecuentes y la dis-nea puede deberse a compresión cervicobulbar. Otrasmanifestaciones son hiperreflexia, espasticidad y tras-tornos sensitivos de las extremidades.

Síndrome de Beckwith Weideman (SBW)

Desde su descripción en el años de 1963, el síndromede Beckwith Weideman es reconocido como un im-portante desorden genético de sobrecrecimiento ge-nerado por hiperinsulinemia. La triada característicade exoftalmos, macroglosia y macrosomía, aunquetambién se encuentran visceromegalias, onfalocele einclusión en el lóbulo de la oreja. Su reconocimientotemprano e incluso el diagnóstico prenatal puede sermuy importante por el alto riesgo de hipoglicemia du-rante el período neonatal temprano, desarrollo deneoplasias en etapas más tardías y la necesidad deasesoramiento genético a la familia. El SBW lo cau-san mutaciones en genes reguladores del crecimientoen el cromosoma 11—específicamente mutación enel locus 11p15.5 o por errores por imprinting genómico.El 15% es de herencia autosómica dominante, y lamutación se relaciona con la alteración del factor decrecimiento inducido por insulina IGF II. El locusgenético del SBW CDKN1C es adyacente al WT1, geneimplicado en el desarrollo del tumor de Wilms, y ade-más el locus del SBW ha sido nombrado WT2. El SBWafecta a individuos con elevado riesgo de desarrollarlos tumores de Wilms y otras neoplasias comohepatoblastomas. Por esta razón, se deben recomen-dar controles periódicos para diagnóstico de esos tu-mores en niños diagnosticados tempranamente en suvida con SBW. Los exámenes de control deben incluirimágenes de ultrasonido de abdomen y renal y nivelesen suero de alfafetoproteína.

Megalencefalia con gigantismo

Se llama también gigantismo cerebral o síndrome deSotos (Hughgs y cols). Son trastornos la mayoría es-porádicos y otros claramente genéticos trasmitidos deforma autosómico dominante (5q35). Los estudioscromosómicos suelen ser normales, aunque a vecesse encuentran traslocaciones. Los niños afectados se

caracterizan por presentar macrosomía, encontrándo-se entre los perceptibles 75 y 90 del peso al nacer,pero con una velocidad excesiva en el crecimiento encuanto a talla, peso, perímetro cefálico y edad óseahasta los 3 años. Casi todos presentan frente promi-nente, paladar ojival e hipertelorismo. Se acompañade hipotonía y retardo psicomotor en los primeros añosy posteriormente muchos de ellos tendrán problemasde aprendizaje, que son mucho menos evidentes cuan-do llegan a la edad adulta. Su aspecto puede ser nor-mal cuando son adultos.

Síndromes Neurocutáneos

Varios trastornos neurocutáneos se relacionan condatos de proliferación celular excesiva dentro del sis-tema nervioso central. La macroencefalia sucede demanera más constante en los sindromes dehemangiomatosis múltiple.

En la neurofibromatosis cuya herencia es autosómicadominante con variación considerante de la expre-sión, la principal anormalidad proliferativa compren-de a la neuroglia, en particular a los astrocitos. Alre-dedor del 40% de los lactantes muestra más de 5manchas café con leche de más de 5mm. Del 40 al50% de esos lactantes presenta macroencefalia, porlo general después del periodo neonatal. Medianteultrasonografia prenatal se ha comprobadomacroencefalia relativa con tumores neurogliales ge-neralizados. El gen anormal (NFT 1) que codifica paraeste trastorno, cuya función es ser supresor tumoral,está localizado en el cromosoma 17 q 11.2 y su pro-ducto proteínico anormal es la neurofibromina. Seproduce entonces un incremento de la emisión deseñales mitógenas y así las anormalidadesproliferativas características del trastorno.

En la enfermedad de Sturge-Weber, la principal anor-malidad proliferativa afecta los vasos sanguíneosleptomeníngeos. El defecto en este trastorno es la fal-ta de desarrollo de las venas corticales superficiales,que origina una desviación de sangre hacia lasleptomeninges en desarrollo, con la anormalidad deconductos vasculares como consecuencia. Las mani-festaciones clínicas son muy variables; con frecuencialos enfermos tienen lesiones cutáneas y convulsiones.El angioma cutáneo suele existir desde el nacimiento,es plano y de tamaño variable y habitualmente afectael labio superior. Es unilateral en el 70% de los niños yse encuentra en el mismo lado del angioma venoso dela piamadre. Pueden encontrarse las alteracionesneurológicas y las características radiológicas del sín-drome sin angioma cutáneo.


Algunas series reportan que alrededor del 80% de losniños desarrolla convulsiones del tipo motor focal. El80% de los que tienen convulsiones durante el primeraño de vida muestran retraso del desarrollo. Las imá-genes de resonancia magnética son el estudio de elec-ción durante el primer año y en ella se identifican cam-bios de la corteza cerebral y la sustancia blanca en laregión de la angiomatosis leptomeníngea, alteraciónangiomatosa de la bóveda craneal suprayacente y ve-nas cerebrales profundas congestionadas.

La esclerosis tuberosa, enfermedad que se hereda concarácter autosómico dominante y tiene expresiónfenotípica variable (Weiner y cols, 1998) presenta anor-malidad proliferativa que afecta a las neuronas y a laneuroglia. Existen dos genes responsables, uno elTSC1, localizado en el cromosoma 9q34 que codificala hamartina, y el otro TSC2 en el cromosoma 16p13.3que codifica la proteína tiberina, esta última influyesobre el ciclo celular, alterando por tanto la división. Elsíntoma inicial más común de disfunción neurológicadurante la etapa de lactante consiste en epilepsiassintomáticas que pueden ser focales o espasmos, con-formando un sindrome de West. Algunos lactantesmuestran retardo psicomotor antes de las convulsio-nes. Las convulsiones y el retraso mental se deben aalteraciones de la histogénesis del encéfalo que con-tiene un número disminuido de neuronas y astrocitos

con formas aberrantes. Las imágenes por resonanciamagnética son útiles y muestran claramente los nódulossubependimarios, los tubérculos corticales y las lesio-nes en la sustancia blanca. Esta enfermedad se acom-paña también de la presencia de tumores benignos enotros órganos como rabdomiomas cardiacos,hepatoblastomas, enfermedad quística renal, etc.

Macroencefalia unilateral

Representa un trastorno localizado de la proliferacióncelular dentro del SNC. En este trastorno hay agran-damiento de un hemisferio o de una porción de estecon formación anormal de las circunvolucionescorticales con aumento del número y tamaño de losastrocitos. Los datos anatómicos sugieren proliferaciónexcesiva tanto de neuronas como de astrocitos, de-fectos de la migración y de la organización cortical. Elsíndrome clínico ha incluido crisis convulsivas duranteel periodo neonatal y desarrollo neurológico muy alte-rado. La resonancia demuestra las heterotopiasneuronales y las anormalidades de la formación de lascircunvoluciones. Las crisis convulsivas por lo generalson de difícil manejo y la hemiesferectomía en etapastempranas ha ido seguida por notoria mejoría del re-sultado.

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MIGRACIÓN NEURONALBlanca Doris Rodríguez1

La migración neuronal corresponde al proceso en elcual las neuronas se desplazan desde la regiónsubventricular hasta el sitio definitivo que ocuparán.El tiempo pico donde se produce este fenómeno seencuentra entre el tercer y quinto mes de gestación,aunque en algunas áreas puede ser tan temprano comolos dos meses, e incluso en algunas áreas del lóbulotemporal puede encontrarse migración postnatal.

Existen dos tipos, una radial y una tangencial, que seexplica en la tabla 1

La migración a corteza cerebral se conforma por el des-pliegue de la neuroglia radial desde la superficieventricular hasta la superficie glial, formando así unamembrana limitante neuroglial en la superficie de lapiamadre.

Un primer grupo de neuronas migran para formar lapreplaca; esta capa neuronal dará origen a las célulasde Cajal-Retzius, que se ubican en una capa externaconformando la zona marginal y una capa más profun-da que conformará la subplaca (3).

Posterior a esto inicia la migración neuronal a la futuracorteza. De forma simultánea durante el proceso, lasneuronas migran, conforman láminas y se diferenciande acuerdo a las necesidades funcionales.

Características

• La subplaca y la zona marginal conforman la capa cortical.• Las neuronas que primero migran se ubican en capas

profundas y las que migran tardíamente se ubican encapas superficiales.

• Entre las semanas 20-24 de edad gestacional ha com-pletado la cantidad total de neuronas que debieran mi-grar.

• La glía radial sirve de guía para la migración de neuronasjóvenes desde su origen hasta el lugar predeterminado

1. Residente II Año Neuropediatría Universidad Nacional de Colombia

de ubicación cortical. Esta glía radial está alineada ini-cialmente en posición radial y posteriormente por contac-to con la pared cerebral, cambia su trayectoria de radial atangencial. Inicia guiando fascículos de fibras (¿unida-des proliferativas?) para ingresar a la corteza de formaseparada y como fibras únicas. A medida que se desa-rrolla el cerebro, estas fibras cambiarán de trayectoriapara llegar a la región específica correspondiente. La glíaradial también interfiere en la diferenciación y prolifera-ción de los astrocitos.

• Además de la glía, existen sustancias que actúan comoclaves químicas para organizar el proceso de migraciónneuronal. Para las neuronas de la preplaca (neuronaszona marginal, Cajal-Retzius y de la subplaca) actúan lafibronectina, proteoglucanos (condroitín y heparán sulfato),la reelina, el factor activador plaquetas y receptoresGABA, que en esta etapa actúan como factor excitatorioy no inhibitorio. Para que la neuroglia radial se ubique serequiere de la laminina y los receptores erb B4 y paralograr la migración neuronal se requieren unos ligandosde superficie como Neurregulina, Astrotactina,Doblecortina, Filamina I, así como la acción de Canalesde Na y Ca y receptores de glutamato tipo NMDA. Tam-bién se han relacionado en el proceso sustancias comohormona tiroidea, derivados del metabolismo peroxisomaly factores ambientales como cocaína y alcohol.

Todos los tipos de neuronas que se encuentran en el siste-ma nervioso central migran, como el caso de losoligodendrocitos. Estos se originan en la región ventral deltubo neural estimulados por el Sonic Hedgehog, aunque seha detectado la presencia de otros mofógenos como el fac-tor de crecimiento fibroblástico y el WNT.

Inicialmente los precursores de oligodendrocitos son de tipomonopolar y al iniciar la migración se tornan bipolares. Di-ferentes estímulos químicos hacen que se adhieran a losdistintos tipos de axones, mejorando su interacción y activi-dad. Entre estas se encuentran la fibronectina, la laminina,la merosina, y el factor de crecimiento derivado de lasplaquetas. Estas sustancias actuarán juntas o individuales,generando especificidad en el proceso. También están im-plicados factores de adherencia neuronal. La alteración deeste proceso podría tener relación con enfermedadesdismielinizantes.

Trastornos de la migraciónneuronal

EsquizencefaliaLisencefalia:PaquigiriaPolimicrogiriaHeterotopiaDisgenesia Cerebro-Cortical-Focal


Esquizencefalia

Anormalidad Anatómica

Se presentan hendiduras en la sustancia blanca tapi-zadas con la sustancia gris, que se extiende desde elrevestimiento ependimario de los ventrículos hasta elrevestimiento pial de la corteza y que es consecuenciade la agenesia completa de una porción de la zonagerminativa.

Características

Las hendiduras pueden ser unilaterales en más del 60%de los pacientes o bilaterales en un 40%; así mismo lashendiduras se dividen en labios fusionados o cerradossi no hay comunicación con el ventrículo y con labiosseparados u abiertos si existe esta comunicación.

Se encuentra entonces en esta anormalidad:

Unión piamadre y epéndimoCorteza gruesaMicrocircunvolucionesHeterotopias neuronales grandesNo aparece después del inicio de la migración (3 me-ses)

Causas

Lesión de neuronas en zona germinal.

Mutación gen homeosecuencia (EMX2), relacionado conel desarrollo del cerebro anterior. Su mutación esfactorial, altamente relacionada con la infección porcitomegalovirus

Clínica

La gravedad de los síntomas depende de la extensión ycompromiso del cerebro afectado. Los pacientes que po-seen una sola hendidura con labios fusionados manifies-tan generalmente epilepsia y quizás una hemiparesia levey pueden tener un desarrollo normal. Los pacientes conhendidura unilateral de labios separados presentanmacrocefalia y hemiparesia y finalmente desarrollan epi-lepsia en un porcentaje de 80% y un retraso leve a mode-rado en el desarrollo, con frecuencia se evidencia cegue-ra, como resultado de la hipoplasia del nervio óptico en-contrándose hasta en un tercio de los pacientes; dentro deestas anormalidades se encuentra entonces la displasiaseptoóptica que corresponde a la ausencia del septumpelucido e hipoplasia del nervio óptico. Las imágenespresentan una sola hendidura en todo el espesor afecta-do, la sustancia gris usualmente se caracteriza por una

superficie externa irregular y una unión irregular de la sus-tancia gris y blanca delinea la hendidura. Cuando es bila-teral pueden llegar a ser simétricas hasta en un 80%, suubicación es frontal o parietal en un 60% y temporal en un25%. El patrón de circunvoluciones de la corteza adyacen-te es anormal y presenta surcos que irradian dentro de lahendidura. La corteza cerebral displásica puede manifes-tarse en “imagen en espejo” en el hemisferio contralaterala la esquizencefalia unilateral especialmente cuando esgrande y con labios abiertos (4).

Lisencefalia

Anormalidades Anatómicas

Definido como “cerebro liso”

Insuficiencia en el desarrollo o ausencia de circunvo-luciones. Es completa si se presenta la agiria y lapaquigiria que corresponde a la presencia de unas po-cas circunvoluciones que son amplias y gruesas, lo quese llama lisencefalia incompleta.

Se produce por alteraciones ocurridas antes del cuartomes de edad gestacional.(Ver cuadro página siguiente).

Paquigiria

Datos similares a los de la lisencefalia pero menos notorios.

Circunvoluciones escasas, anchas, con placa corticalmuy gruesa.

60% Defectos genéticos relacionados con dos loci, unoen cromosoma 17 y el otro ligado al X.

Varones locus Xq24-a24 (doblecortina)

Minoría con origen multifactorial. Ocurre antes del cuar-to mes de edad gestacional.

Las causas pueden ser traumatismo vascular e infec-ción por CMV.

Polimicrogiria

Se caracteriza por la presencia de pliegues pequeños enla superficie cortical, lo que recuerda la imagen de unacáscara de nuez. Microscópicamente se encuentran fo-cos pequeños de laminación cortical anormal que oca-sionalmente se extienden a través del manto cerebral.

Variedades:• No estratificada: ocurre durante la migración antes

del quinto mes de edad gestacional. Aquí no migran


las neuronas de las capas más externas, con cor-teza mal laminada y con poca diferenciación de lasneuronas piramidales. Es característico del trastor-no de migración evidenciado en el sindrome deZellweger.

• Estratificada: posterior a la migración. Esta constade cuatro capas corticales:Externa (intacta)Neuronas corticales superficialesNeuroglióticaNeuronas dispuestas en columnas

La sustancia blanca es más abundante en los centrossemiovales Tiene gran relación con procesos infeccio-sos congénitos (toxoplasma-citomegalovirus)

Sindrome de Zellweger

Es una enfermedad peroxisomal, también llamadasindrome cerebro–hepato–renal, donde se eleva la con-centración de ácido pipecólico y ácidos grasos de ca-dena muy larga, ocasionando acúmulo en la membra-

na plasmática e interfiriendo en los procesos de mi-gración a través de la neuroglia. Se ha encontrado quela alteración puede producirse por disfunción del re-ceptor fetal de NMDA y por la alteración en la produc-ción de PAF dependiente de lípidos.

Se caracteriza por la presencia de hipotonía generaliza-da, epilepsia terciaria, ceguera por lesión retiniana,hipoacusia y alteración severa del neurodesarrollo.

Casos Esporádicos: aquí la clínica no es tan clara, seencuentra epilepsia, retardo en el desarrollo psicomotorsevero, lesión a nivel frontal bilateral, parasagital,parietooccipital bilateral y perisilviana.

Heterotopias

Anomalías Anatómicas

El termino heterotopia se reserva para los casos en losque las neuronas ectópicas se ubican en un área que


Disgenesia (Displasia) Cortical Focal

Características

Este es un trastorno focal de migración, que se pro-duce en etapas tardías y está más relacionado conalteración de la organización cortical.

Se pueden encontrar alteraciones en la formación decircunvoluciones como

- Polimicrogiria- Pobre laminación cortical- Neuronas heterotópicas en la sustancia blanca

subcorticalSu manifestación clínica más característica es la epi-lepsia focal, generalmente refractaria a las medicacio-nes habituales.

Defectos del cuerpo calloso, anomalías en eltabique pelúcido y colpocefalia en trastornosde migración.

La cronología de la formación del cuerpo calloso coincidecon la de la migración neuronal. Aquí se pueden observar:

Anomalía del Tabique Pelúcido

Alteración en la formación neocortical con alteración delas fibras corticorticales o de asociación

Colpocefalia: agrandamiento del trígono, cuernosoccipitales y temporales de los ventrículos laterales, dan-do una imagen redondeada a los mismos.

Si bien la mayoría de las alteraciones de la migraciónneuronal son causa de epilepsias refractarias, muchas deellas son funcionales, lo que debe hacer que se conside-ren los posibles manejos. También son causantes de alte-raciones neurológicas menores como trastornos del len-guaje, trastornos del aprendizaje e incluso alteracionescomportamentales como sindrome de déficit de atención.

no es la corteza cerebral. Es causada por alteración enla migración neuronal radial. Pueden presentarse aisla-das o asociadas a anomalías estructurales.Se encuen-tra entonces un acumulo de neuronas en Sustancia Blan-ca subcortical, con detención de la migración y presen-cia de otros tipos de trastornos de migración

Variantes de las heterotopias

Periventricular (subependimaria)

Son heterotopias asimétricas, ubicadas periventri-cularmente y limitadas principalmente a áreas como eltrígono, cuernos temporales y occipitales; pueden es-tar asociadas a anormalidades cerebrales tales comoChiari II, encefalocele y agenesia de cuerpo calloso.

Las niñas con heterotopias ligadas a X pueden pre-sentar megacisterna magna.

Los niños con heterotopias sindromáticas pueden te-ner malformaciones corticales asociadas a sindactilia,anormalidades auditivas y retraso mental severo.

En estudios de imágenes las heterotipias son masasovoides, lisas, isointensas en la sustancia blanca.

Heterotopias Subcorticales Focales

Estos pacientes presentan alteraciones intelectuales ymotoras. Cuando son bilaterales, grandes y engrosa-das se presenta con retraso moderado a severo en eldesarrollo y disfunción motora; cuando se presentandelgadas y pequeñas pueden tener función motora ydesarrollo normal.

Todos pueden desarrollar epilepsia, podría resultar útil lacirugía de epilepsia si se hacen refractarias a medicación.

En imágenes se visualizan grandes masas parcialmenteheterogéneas, isointensas con la sustancia gris corticalen todas las secuencias; se pueden encontrar grandesmasas multinodulares y en otras se pueden hallar comobandas de sustancia gris. Las heterotopias subcorticalesse pueden confundir con tumor por el efecto de masaque hace en el ventrículo adyacente o en la cisura adya-cente.

Heterotopias en Banda (Doble Corteza)

Sus manifestaciones pueden presentarse a cualquieredad, principalmente en la niñez; el retraso en el desa-rrollo es variable, con presencia de epilepsia. Es máscomún en el género femenino hasta 90%.

Estudios de imágenes muestran bandas de sustanciagris ubicadas paralelas a los ventrículos laterales y a

la corteza cerebral y separadas de ambas por una capade sustancia blanca de aspecto normal. La severidadde la anomalía cortical depende del engrosamiento dela heterotopia en banda.

Mediante estudios PET (utilización de F-desoxiglucosa)la heterotopia en banda tiene absorción de glucosa si-milar o superior a la de la corteza normal (5).


Organización Cortical

En esta etapa, que inicia desde la semana 20 hastaincluso varios años de la vida postnatal, se encuentrael proceso de laminación cortical, crecimiento deneuritas, dendritas y axones para dar paso a la organi-zación funcional cerebral y se produce la diferencia-ción y proliferación glial.

Dentro de las anomalías producidas por fallas en estaetapa del desarrollo se cuentan las alteraciones pre-sentes en pacientes con trastornos genéticos comosindrome de Down, sindrome de X Frágil, sindrome deAngelman y trastornos del espectro autista.

Desarrollo de sinapsis

Se inicia desde la semana 15 de gestación, principal-mente en neuronas de la subplaca, y son las primerasque se producen por estímulos eléctricos. Posteriormen-te y con el desarrollo y migración neuronal se inicia eldesarrollo de espinas dendríticas y de interconexiones,así como de los diferentes neurotransmisores para darpaso a las sinapsis químicas, como se conocen en lavida postnatal. Sin embargo el mayor desarrollo de lasconexiones sinátpticas se da en la vida postnatal, sonmás rápidas en áreas sensoriales como la visión y mástardías como en áreas de integración y asociación (cor-teza parietal posterior o prefrontal). Este proceso estáíntimamente ligado a la activación de receptores paraaminoácidos de tipo metabotrópico, que llevan a activa-ción de segundos mensajeros y modificación del mate-rial genético neuronal que facilita la perpetuación de lacomunicación neuronal en determinada red.

Entre los 15 y 24 meses de vida postnatal se da unproceso de eliminación de sinapsis, buscando proce-sos neurales más eficientes. Esta eliminación es pro-gresiva, llegando a terminar hasta el 40% de las

sinapsis hasta ese momento formadas. Puede exten-derse esta eliminación hasta la adolescencia.

Mielinización

Este proceso inicia en promedio alrededor del quintomes de desarrollo del feto, con la mielinización de lamédula espinal y los pares craneanos y continúa du-rante toda la vida, es progresiva desde lo caudal hacialo cefálico y desde lo dorsal hacia lo ventral y de poste-rior a anterior.

Progresa más rápidamente en los sistemas funciona-les utilizados en las primeras épocas de la vida, queaquellos que se emplean cuando el niño es mayor; portanto el tronco encefálico, los fascículos longitudinalesmedios, lemniscos lateral y medial los pedúnculoscerebelosos inferiores y superior, que trasmiten las sen-saciones vestibulares, acústicas, táctiles ypropioceptivas se mielinizan durante el nacimiento, mien-tras que los pedúnculos cerebelosos medios que tras-miten el impulsos motores al cerebelo, adquieren lamielina más tarde y con lentitud. De manera similar enel telencéfalo, las regiones geniculada y calcarina (ópti-cas), poscentral (somatoestésica) y precentral(propiocinestèsica) se forma la mielina tempranamen-te, mientras que las áreas parietal posterior, temporal yfrontal, áreas de asociación que integran la experienciade los sentidos, adquieren la mielina mas tarde (1).

Yakovlev y Lecours (2) al colorear la melina conweigert, demostraron que la mielinización se producerápidamente en el interior de cerebro hasta aproxima-damente los 2 años; el proceso se hace mas lentodespués de esta edad, pero continua la mielinizacióndurante la tercera y cuarta década de la vida para con-formar las funciones superiores.

Este proceso puede verse alterado por patologías comoencefalopatía hipóxico isquémica, aminoacidopatías,acidemias orgánicas, desnutrición e hipotiroidismo.

REFERENCIAS

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2. Rakic, P. Defect Of Neuronal Migrate On And The Pathogenesis OfCortical Malformation, Prog Brain Res 73:15-37, 1988.

3. Barkovich AJ, Kjos BO. Shizencephaly: Correlation of clinicalfinding with MR characteristics. AJ Neuroradiol, 1992; 13:85-94

4. De Volder AG, Gadisseux J-F Michel CJ, et al. Brain GlucoseUtilization in band Heterotipias: Synaptic activity of “double cortex“. Pediatric Neurol 1999; 1:290-294

5. Anderson D, Harvey A; Saling, M. MRI Lateralization of Languagein Children with Cerebral Lesions. Developmental tumors and

dysplasias Expressive involving the inferior left frontal lobe hadactivation overlying or abutting the lesion in five of six cases.Epilepsia, 2006; 47 (6): 998-1008.

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8. Bribian A, De Castro F. Oligodendrocitos: Origen Embrionario,Migración e Implicaciones Terapéuticas. Rev Neurol, 2007;45:535-546.

9. Gressens P. Patogénesis of Migration Disorders. Curr Opin Neurol,2006; 19: 135- 140.

AVISO INCOBRANEUROBASAL


CLASIFICACIÓN DE LAS MALFORMACIONES CORTICALESModificado de Barkovich et al 2001

1. Malformaciones debidas a la proliferación oapoptosis anormal neuronal y glial

a. Disminución de la proliferación o incrementode apoptosis: microcefaliai. Microcefalia con grosor normal de cortezaii. Microlisencefalia (microcefalia extrema con

adelgazamiento de la corteza)iii.Microcefalia con polimicrogiria o displasia

corticalb. Incremento de la proliferación o disminución

de la apoptosis (tipos de celulas normales):megalencefaliac. Proliferación anormal (tipos de células anor

males)i. No neoplásicas

1.Hamartomas corticales detuberoesclerosis

2.Displasia cortical con celulas balonadas3.Hemimegalencefalia

ii. Neoplásicas (asociadas con desorden en lacortezaiii.DNET

1.Ganglioglioma2.Gangliocitoma

2. Malformaciones debidas a migración neuronal anormala. Lisencefalia / heterotopia subcortical en ban-

da – espectrob. Complejo Cobblestone

i. Sindromes de distrofia muscular congénitaii. Sindromes sin compromiso muscular

c. Heterotopiasi. Subependimaria o periventricularii. Subcortical (otras heterotopias en banda)iii.Marginal Glioneuronal

3. Malformaciones debidas a organización cortical anor-mal (incluye retardo en la migración neuronal)

a. Polimicrogiria y esquizencefaliai. Sindrome de polimicrogiria bilateralii. Esquizencefalia (polimicrogiria con labios)iii.Polimicrogiria con otras malformacionescerebrales o anormalidadesiv.Polimicrogiria o esquizencefalia comopartede sindromes de múltiples anormalidades

congénitas o retardo mentalb. Displasia cortical sin células balonadasc. Microdisgenesias

4. Malformaciones del desarrollo de la corteza cerebral ylas no clasificadas

a. Malformaciones secundarias a errores innatosdel metabolismo

i. Trastornos mitocondriales y del metabolismodel piruvato

ii. Trastornos peroxisomalesb. Otras malformaciones no clasificadas

i. Displasia sublobarii. Otras

REFERENCIAS

Guerrini, R; Sicca, F; Parmeggiani, L. Epilepsy and Malformations ofthe Cerebral Cortex Epileptic Disord, 2003; 5 (suppl 2): s9 –s26.

Barkovich, A.J; Kuzniecky, R, I; Jackson, G.D; Guerrini, R; Dobyns,W.B. Classification system for malformations of cor ticaldevelopment. Update 2001. Neurology, 2001; 57: 2168-78


MALFORMACIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Lina Marcela Tavera Saldaña1

1. Residente segundo año neuropediatría. Universidad Nacional deColombia. Liga Central contra la Epilepsia

Defectos del tubo neural

Las malformaciones congénitas son una causa impor-tante de mortalidad en periodo neonatal. Los defectosdel tubo neural (DTN) son alteraciones que involucranla medula espinal y el cerebro, las más frecuentes sonla espina bífida y la anencefalia (1). Se estima que enel mundo nacen 300.000 o más neonatos con defec-tos del tubo neural (DTN); esta es una condición cono-cida desde la antigüedad y son muchos los avancesque se han realizado con respecto a su patogenia yprevención (4).

Al revisar los datos epidemiológicos se encuentra unagran variación que está determinada por condicionessocioeconómicas y raciales. En Estados Unidos la pre-valencia de los defectos del tubo neural es mayor en lasmujeres hispanas. En países latinoamericanos comoPuerto Rico se encuentra una prevalencia de los DTNde 8.68 por 10.000 nacidos vivos. En Chile en el Estu-dio Colaborativo Latinoamericano de MalformacionesCongénitas encontraron una tasa de malformacionesdel sistema nervioso central de 2,9/1000 siendo la espi-na bífida y la anencefalia los más frecuentes (1). En unestudio realizado en Bucaramanga, Colombia, en unHospital Universitario, se encontró una prevalencia demalformaciones del Sistema Nervioso central del 28%,en una población con una tasa de presencia de malfor-maciones del 15.76 x 100.000 nacimientos (6).

El tipo de DTN también se relaciona con factores ra-ciales y ambientales es por eso que en algunos sitioscomo el norte de China se encuentran defectos comocraneorraquisquisis y anencefalia en una proporciónde 10 veces más comparado con otros lugares Aproxi-madamente el 20% de los pacientes con DTN tienenotras malformaciones asociadas (4). Los pacientesque sobreviven en el periodo neonatal tienen un im-portante número de secuelas neurológicas con un altoriesgo de problemas en adaptación psicosocial. De ahíla importancia de tener clara su forma de presenta-ción, los riesgos en la población general, riesgo derecurrencia y posibilidad de prevención.

Definición y etiopatogenia

Los DTN son errores en la neurulación primaria quese pueden asociar alteraciones del esqueleto axial, co-

berturas meningovascular y dérmica suprayacente. Enorden de gravedad encontramos en este grupo lacraneorraquisquisis total, anencefalia, mielosquisis,encefalocele, mielomeningocele y estados disrráficosocultos, los que revisaremos con más detalle. (3,4)

Existen múltiples teorías que intentan explicar lapatogénesis de estas alteraciones, algunas involucranno solo el defecto del cierre del tubo neural si no queincluyen una apertura posterior a su cierre “normal”

No son muy claras las bases embriológicas de la varia-ción clínica de los DTN, se cree que el cierre normal deltubo neural se da en múltiples sitios de forma simultá-nea y según el sitio que se vea afectado se producirá unfenotipo particular. Los mecanismos celulares de cierreen cada sitio son diferentes con una influencia génica yambiental particular, muestras sensibilidad a ciertosteratógenos según su momento de presentación.

Craneoraquisquisis

Definición

La craneoraquisquisis es un fracaso total de laneurulación, se observa una estructura similar a placaneural, no hay formación del esqueleto axial ni cubier-ta dérmica.

Clínica

Se presenta antes de la semana 20-22, su incidenciaes desconocida ya que es una causa importante deaborto se desconoce su incidencia real. Se observaun gran defecto óseo craneovertebral (3).

Anencefalia

Definición

La anencefalia es un defecto del cierre de la parte an-terior tubo neural. Se puede presentar desde nivel dela lámina terminal hasta agujero occipital. Según suextensión se puede denominar holoacránea, cuandose extiende más allá del agujero occipital ymeroacránea cuando no alcanza el agujero occipital.

Se expone tejido neural remanente, que tiene una apa-riencia hemorrágica y fibrótica. Generalmente se evi-


dencia un tallo cerebral con anormalidades y ocasio-nalmente primordios de formación de diencéfalo y muyocasionalmente lóbulo occipital.

Clínica

La anencefalia está en 0.2/1000 nacidos vivos, con unamayor prevalencia en mujeres de raza blanca (irlandeses),se ha estimado una tasa de recurrencia del 35%. Las alte-raciones que llevan a que se desarrolle se dan antes deldía 24 de gestación. El 75% se presenta como mortinatoel resto fallecen en el periodo neonatal. Con frecuencia lasmadres tienen antecedente de polihidramnios. Se planteaen los países donde esta legalizado el aborto la termina-ción electiva de la gestación, por tratarse de una malfor-mación mayor incompatible con la vida (3).

Mielosquisis

Definición

La Mielosquisis se trata de un defecto del cierre del tuboneural posterior, se presenta como una estructura pla-na, aterciopelada, sin vértebras ni cobertura dérmica.

Clínica

Se da antes de 24 días gestación, la mayoría tienenpresentación como mortinato, se asocia con frecuen-cia a anomalías de la base del cráneo y parte alta re-

gión cervical, con retroflexión (cabeza sobre columna)que se conoce como iniencefalia (3).

Encefalocele

Definición

El encefalocele es un defecto del cierre del neuróporoanterior. Se puede presentar de forma esporádica osindromática, en este último grupo es necesario teneren mente el síndrome de Meckel Gruber. Se ha rela-cionado el sitio de cele con influencia genetica.

Clínica

Su presentación se da antes del día 26 de gestación.EL 70-80% se presenta como una protrusion a niveloccipital, se deriva en la mayoría de los casos del ló-bulo occipital. El segundo lugar de presentación es fron-tal (cavidad nasal), seguido por temporal y parietal.

El 30% del componente es masa encefálica, que pue-de estar conectada al SNC por un pedículo y puedetener diferenciación en sustancia gris y blanca.

Un 60% de los pacientes con encefalocele tiene aso-ciado hidrocefalia, un 66% agenesia parcial o comple-ta cuerpo calloso. El 50% anomalía drenaje venoso(senos y venas profundas aberrantes). Puede estar pre-sente en la Malformación Arnold Chiari III.

AVISO GRUNENTHALKEPRA


Está recomendado realizar tratamiento quirúrgico, ex-ceptuando casos de lesiones masivas, microcefalianotoria y lesión ulcerada con escape del LCR.

Sindrome Meckel-Gruber

Desorden autosómico recesivo mortal (100%), que sepresenta en 1/140000 nacidos vivos, sin diferencia endistribución por sexo, se ha observado mutación en elgen MKS 17q21-q24, al igual que en cromosoma 11q13y 8q24.

Mielomeningocele

Definición

Fracaso restringido del cierre del tubo neural poste-rior. Con desplazamiento dorsal de tejido neural. El 80%de los defectos tienen ubicación lumbar (toracolumbar,lumbar y lumbosacra). Se observa la placa neural oestructura parecida a tubo neural abortivo, con un es-queleto axil deficiente que puede no tener fusión ade-cuada, ausencia de arco, ampliación bilateral de vér-tebras, desplazamiento lateral pedículo o conductoraquídeo ensanchado. La extensión caudal de altera-ción vertebral puede ser mayor que el compromisoneural. Puede tener cobertura dérmica incompleta. Esvariable los grados de compromiso.

Otras alteraciones de la medulaespinal

Espina bifida oculta

Es un defecto de la neurulación secundaria, predomi-na la presentación caudal, la lesión suele ser sutil in-cluso puede pasar desapercibida por muchos años.Alrededor del 80% de los pacientes existe la cubiertapor piel, angioma, lipoma, nevus, etc. Pueden presen-tar signos neurológicos “discretos” .

Amielia

No hay formación de medula espinal

Diastametomielia

Medula dividida por septum duramadre

Siringomielia

Cavitación de la medula espinal

Diagnóstico prenatal

El diagnóstico prenatal de DTN se basa en lacuantificación de alfa fetoproteína en líquido amnióticoy suero materno.

El tiempo óptimo para inicio de su cuantificación en lí-quido amniótico es a la semana 14 a 16 y suero mater-no 16 a 18 semanas de gestación. La alfafetoproteínaes el principal componente proteico fetal, se produce anivel hepático, se cree que el aumento de su concentra-ción se da por tras sudado desde las membranas quecubren la lesión. Se puede presentar incremento de estaproteína en caso de contaminación con sangre fetal a lahora de toma de la muestra, atresia esofágica, duodenal,páncreas anular, onfalocele, gastrosquisis, nefrosis con-génita, riñón poliquístico, agenesia renal, muerte fetal,gestación múltiple, entre otros. Por eso es ideal tenercuantificación en el tiempo.

La otra medida en el diagnóstico prenatal es laecografía que puede identificar un gran porcentaje delos DTN, teniendo encuentra que es operador depen-diente y requiere de gran experiencia (3).

Tratamiento general

El principal riesgo en caso de tejidos expuestos es eldaño que se puede generar en estos por sustanciasexternas como el líquido amniótico, contacto con elútero y canal del parto. Esto es más importante en elcaso de lesiones medulares. Por eso la vía de elec-ción para el parto es la cesárea; en estudios de se-guimiento se ha demostrado mejoría en el pronósticomotor (3,4).

Otro punto que ha sido objeto de múltiples trabajoses el manejo quirúrgico intrauterino para correccióndel DTN y disminuir el tiempo de exposición de teji-dos neurales a sustancias externas (4).

Usualmente el tratamiento quirúrgico se realiza pos-terior al nacimiento para disminuir el riesgo de infec-ción y evitar nuevas pérdidas motoras. Es necesariohacer más estudios para evaluar si hay mejoría en elpronóstico neurológico, en caso de que supere el ries-go de morbilidad materna y fetal se puede hacer laintervención intrauterina (5).

En el caso de corrección del mielomeningocele se haobservado disminución de hidrocefalia. La alergia allátex es una complicación frecuente y evitable, se havisto que el 43% de los pacientes con espina bífida lapresentan y se puede disminuir al evitar el uso deelementos con látex en el cuidado de los recién naci-dos afectados (4).


Los pacientes sobrevivientes a estas alteraciones de-ben iniciar programas de habilitación infantil con el finde promover una mejor calidad de vida (3).

Prevención

Desde 1976 se describió la asociación de una mujercon hijos que padecían DTN con niveles de diferen-tes vitaminas disminuidos a nivel sérico. Estos ha-llazgos han sido la base de muchos estudios quereportan disminución de acido fólico y otrosmicronutrientes en algunas mujeres con hijos conDTN y cómo su suplementación disminuyen su inci-dencia y recurrencia.

El acido fólico actúa con diferentes enzimas ycofactores para la transferencia de carbono que esnecesario para muchos procesos incluyendo la for-mación de ácidos nucleótidos y la reacción demetilación en los diferentes compartimientos celula-

res. Procesos que son importantes en la formacióndel tubo neural (4).

El único mecanismo probado por diferentes estudiosaleatorizados para la disminución de DTN es el con-sumo de Acido Fólico 0.4 mg (400µg) al día, antes ydurante la gestación temprana, previniendo la ocu-rrencia del 50% de los DTN y un 70% de lasrecurrencias si la dosis es 4 mg al día (1, 2, 4).

Las políticas en Salud Publica que incluyen el suple-mento de ácido fólico en cereales, pan y pastas hantenido un impacto importante en la prevalencia de es-tas malformaciones. La comprensión de los diferen-tes mecanismos fisiopatológicos abre las puertas parala identificación de nuevas alternativas en la preven-ción de las malformaciones del sistema nervioso cen-tral, por el momento debemos hacer conciencia en latoma de acido fólico en las mujeres en edadreproductiva.

REFERENCIAS

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PREMATURIDAD Y LESIÓN CEREBRAL

Introducción

El daño neurológico que se presenta en niños con ante-cedente de parto pretérmino actualmente se constituyeen un tema de gran importancia entre los grupos deinvestigación y sociedades médicas. La clara asocia-ción entre lesión neurológica y prematuridad hace queel estudio de este fenómeno cobre cada día más rele-vancia; además, los hallazgos neurocognitivos y lassecuelas de lesión neurológica que se presentan en ni-ños con antecedente de prematurez, son importantespor la repercusión en el neurodesarrollo, aprendizaje yfuncionalidad social de muchos de estos niños.

El uso de corticoterapia antenatal, utilización de surfactantepulmonar, advenimiento de nuevas técnicas, mejor con-trol y seguimiento de los embarazos de alto riesgo eimplementación de tecnología de punta, ha aumentado lasobrevida de niños con prematurez. En la actualidad so-breviven cerca del 80-85% de los recién nacidos con pesoinferior a los 1500 gramos (1), de los cuales el 5-15% pre-sentan parálisis cerebral y aproximadamente otro 25 – 50%sufren otras discapacidades menores del neurodesarrolloque incluyen no solo aspectos motores sino áreas del co-nocimiento y conducta (1).

Un estudio publicado en la revista Europea deGinecología, Obstetricia y Biología Reproductiva en elaño 2002, en el cual se revisaron las historias clínicasde todas las mujeres que dieron a luz en el período com-prendido entre el 1 de enero de 1990 y el 31 de diciem-bre de 1995 en el Centro Médico de la Universidad deUtrecht, se mencionó una incidencia de anomalías deldesarrollo neurológico del 32,9%, de todos los niñoscon antecedente de prematuridad (2).

Por su parte, alrededor del 1% de todos los nacidosvivos en USA presenta un peso al nacimiento igual omenor a los 1000 gramos y tienen una edad gestacionalmenor a 30 semanas (3). A los 8 años más del 50% deestos nacimientos requiere algún tipo de asistencia es-pecial en el salón de clase, 20% requieren educaciónespecial y 15% fracasan en un año escolar y tienen querepetirlo (3).

Definiciones

Clásicamente se ha definido como pretérmino aquelneonato que nace antes de la semana 37 de gesta-

ción, en algunas publicaciones también se toma comoreferencia los días de amenorrea; esto es aquellos quenacen antes de 265 días de amenorrea. Se habla depretérmino límite aquel que nace entre la semana 36 y37 de gestación; intermedio entre 31 y 35 semanas; yextremo menos de 30 semanas. También se han cla-sificado según el peso al nacer.

La mayoría de trabajos sobre parto pretérmino, utilizancomo referencia el peso al nacer, y definen como bajopeso a aquellos que al nacer pesan menos de 2500 gra-mos, muy bajo peso al nacer a aquellos niños con pesoigual o menor de 1500 gramos, o bajo peso extremo aaquellos con peso igual o menor a 1000 gramos (4).

Fisiopatología de la lesión cere-bral

La topografía del daño neurológico nos permite ubicarla lesión en tres grandes grupos (7):

- Lesión de la sustancia blanca: la leucomalaciaperiventricular (LPV) y el infarto hemorrágicoperiventricular (IHP), son las patologías que se pre-sentan a nivel de esta región cerebral.

- Hemorragia (no parenquimatosa): se incluye princi-palmente la hemorragia de la matriz germinal y en elplexo coroideo, que se puede extenderintraventricularmente y al espacio subaracnoideo.

Las patologías neurológicas que se producen con ma-yor frecuencia en el prematuro son principalmente: laleucomalacia periventricular (LPV), el infartohemorrágico periventricular (IHP) y la hemorragia dela matriz germinal intraventricular (HMGIV).

Hemorragia de la matriz germinalintraventricular

La matriz germinal es una estructura subependimaria,que conforma la denominada preplaca, lugar donde seencuentran los somas neuronales, que más adelanteson la base para el desarrollo del fenómeno de migra-ción neuronal. Una vez que se presenta el proceso demigración la matriz va perdiendo su densidad caracte-rística y es así como hacia las 12 a 16 semanas finalesde gestación, esta matriz tiende a desaparecer.

Con el transcurso de la gestación, la matriz germinalse convierte en precursor de otras importantes estructu-

Jairo Santoyo1

1. Interno UPTC.


ras como oligoendroglia y astrocitos cerebrales; de estaforma presenta una disminución progresiva de tama-ño y es así como de un ancho de 2,5 mm a las 23-24semanas, pasa a 1,4 mm a las 32 e involuciona casicompletamente a las 36 semanas.

Esta estructura es un sitio con proliferación celular ac-tiva y muy vascularizada, su drenaje arterial provienede la arteria de Heubner (rama de la cerebral anterior),la arteria cerebral media (por medio de sus ramasestriadas laterales profundas pero también ramas pe-netrantes de ramas meníngeas superficiales) y carótidainterna (por la arteria coroidea). El drenaje venoso esllevado a la vena cerebral de galeno. Entonces el sis-tema arterial y venoso conforman una red capilar queprovee un sistema de irrigación bastante amplio.

Cuando el feto se acerca al término muchos de estosvasos adquieren una vaina adventicia colagenosa y asítoman característica de sistema venoso. Es aquí puesdonde se genera la importancia de la hemorragia de lamatriz germinal (5), porque la deficiencia de la vainacolagenosa facilita que se presente una hemorragia ala matriz germinal sudependimaria.

Dentro esta delgada capa se sitúa una red de capila-res que se revisten de endotelio y que no tienen carac-terísticas de arteriolas o vénulas; es aquí en dondetiene al parecer origen el sitio de la hemorragia de lamatriz germinal.

En la mayoría de los casos la hemorragia fluye a losventrículos laterales y procede a través de los agujerosde comunicación del sistema ventricular (Magendie yLuschka) con tendencia a acumularse en las cisternasbasales de la fosa posterior. Las complicaciones máscomunes de este fenómeno son la aracnoiditis, desen-cadenada por una respuesta inflamatoria de tipo asép-tico, hidrocefalia, por obstrucción al flujo del líquidocefalorraquídeo (LCR) por hematomas, entre otras.

Como consecuencia de este fenómeno fisiopatológicose presenta un hematoma en la matriz germinal luegode la hemorragia, que se transforma en un quiste conmacrófagos cargados de hemosiderina y astrocitos ensus paredes. Este es el fenómeno por el cual suelehaber presencia de quistes localizados en determina-da área cerebral, luego de un proceso de hemorragiade la matriz germinal.

Se han descrito 3 estadíos ecográficos de hemorragiaintraventricular:

-Grado I: hemorragia localizada únicamente en la ma-triz germinal subependimaria.

-Grado II: sangre intraventricular que ocupa menos del50% del área ventricular en una proyección parasagital.

-Grado III: sangre intraventricular que ocupa más del50% del área ventricular, que sobreextiende el siste-ma ventricular y que puede estar ocupando el tercer ycuarto ventrículo, así como la cisterna magna (7).

Infarto hemorrágico periventricular (IHP)

El infarto hemorrágico periventricular se ha descritocomo complicación de la hemorragia de la matrizgerminal, con necrosis hemorrágica de la sustancia blan-ca periventricular que generalmente suele ser grande,asimétrica y presentarse de forma unilateral aunque tam-bién puede ser bilateral, lo cual es poco frecuente.

Alrededor de un 15 % de los prematuros que tienen he-morragia de la matriz germinal, presentan infartohemorrágico periventricular (6). Se asocia con hemorra-gia abundante alrededor del 80% de los casos y se pre-senta en forma ipsilateral al sitio de mayor sangrado.

La fisiopatología del IHP se inicia cuando ocurre la he-morragia inicial porque en un intento por detener elsangrado, la actividad plaquetaria empieza a generaruna respuesta coagulativa, mediante la agregaciónplaquetaria, liberación de tromboxano A

2, e inicio de la

cascada de la coagulación, dando como resultado fi-nal la formación de microtrombos. Estos microtrombosobstruyen el flujo venoso perilesional y alteran el flujodel sistema venoso adyacente al sitio de la hemorra-gia inicial. También la liberación de productos de la cas-cada de inflamación aguda, produce un fenómeno dequimiotaxis y diapédesis circunscrito al sitio de la le-sión original y por esta razón la generación de una re-acción inflamatoria adyacente lesiona la arquitecturade esta red capilar en la sustancia blanca que rodealos ventrículos, produciendo una hemorragia que oca-siona falla en la circulación y por consiguiente un infar-to de la zona afectada.

Para ser diagnosticado el IHP se puede realizar unaultrasonografia (tiene buena sensibilidad pero baja espe-cificidad) que suele mostrar una imagen hiperecogénica,más o menos intensa según el componente hemorrágicoy el tiempo de la evolucion (7). La lesión se extiende desdeel ángulo externo del ventrículo lateral y puede llegar hastaregiones córtico-subcorticales en los casos más graves.

La hidrocefalia puede surgir como complicación de lahemorragia intraventricular, dado que los fenómenosfisiopatológicos de la HMGIV y del IHP pueden gene-rar procesos inflamatorios en el epitelio que cubre lossitios de absorción del LCR o generar procesos me-


cánicos que impiden la absorción del LCR, como lo esel caso de obstrucción por microtrombos. Esta puedeser clasificada como aguda (microcoágulos de sangreque obstruyen la absorción de LCR por las vellosidadesaracnoideas) o subaguda o crónica por aracnoiditis,epéndimo alterado o gliosis reactiva. Este proceso sue-le ser uno de los primeros hallazgos en el estudio de lalesión neurológica de los neonatos pretérmino.

Otros dos procesos patológicos que se pueden pre-sentar dentro de la lesión neurológica del prematuroson: la leucomalacia periventricular y la necrosisneuronal pontina. Ambos relacionados con fenómenoscirculatorios.

Leucomalacia Periventricular (LPV)

La leucomalacia periventricular es la necrosis genera-da en la sustancia blanca del encéfalo del prematuro anivel periventricular, principalmente localizada a niveldorsal y lateral a los ángulos externos de los ventrículoslaterales; por lo general no se encuentra asociada aun proceso hemorrágico sino isquémico y suele pre-sentarse de forma simétrica.

Clásicamente se han descrito dos formas de presen-tación de esta entidad:

La necrosis focal que se encuentra en regiones termi-nales de arterias largas penetrantes. Se presenta comouna necrosis coagulativa, con pérdida de todos los ele-mentos celulares tras el proceso isquémico-hipóxico.En esta forma de LPV, se puede apreciar la apariciónde lesiones destructivas y quistes al cabo de 10-20días (7).

La lesión difusa se caracteriza por la presencia de nú-cleos gliales picnóticos y astrocitos hipertrofiados enrespuesta a la lesión difusa; hay disminución deoligodendrocitos con alteración en la mielinización, dis-minución del volumen de la sustancia blanca cerebraly aumento de tamaño ventricular. En esta forma nosuele haber presencia de quistes (7).

La etiopatogenia de la LPV ha sido atribuida a variosfactores, entre ellos:

1) factores vasculares debido a la falta de conexiónentre la vascularización penetrante larga y corta quese presenta en el prematuro y que es el sistema res-ponsable del suministro circulatorio hasta la sustanciablanca subcortical;

2) factores de regulación vascular cerebral, que se con-sidera que puedan tener algún tipo de alteración;

3) vulnerabilidad intrínseca de la sustancia blanca delprematuro;

4) infección e inflamación prenatal, liberación decitoquinas que reclutan leucocitos y generan lesión porsí mismas;

5) neurotransmisores: el exceso de glutamato podríaser tóxico para los oligoendrocitos (7). De esta formaqueda propuesto que la LP no solo es el resultado deun proceso de etiología vascular, sino que tambiénayudaría a su presencia factores citotóxicos e intrín-secos celulares.

Una de las principales secuelas de la LPV es la diplejíaespástica, con mayor compromiso de las extremida-des inferiores por la localización topográfica de las fi-bras descendentes desde la corteza motora.

Este proceso se debe sospechar ante la presencia dehiperecogenicidad periventricular persistente (más de15 días), con presencia de posterior dilataciónventricular en la cual los bordes ventriculares suelenser irregulares (7).

Se ha realizado una estadificación ultrasonográfica parala leucomalacia periventricular:

- Grado I: hiperecogenicidad periventricular (igual osuperior a la ecogenicidad de plexo coroideo), quepersiste más de 15 días y que produce aumentodel tamaño ventricular con contornos irregulares.

- Grado II: evolución quística localizada en el ánguloexterno del ventrículo lateral

- Grado III: evolución quística que se extiende a lasregiones periventriculares frontoparietal u occipital

- Grado IV: evolución quística extendiéndose a la re-gión córtico-subcortical.

Pronóstico

Son varias las secuelas que se pueden generar: laparálisis cerebral (PC) es el hallazgo más frecuenteluego del nacimiento de prematuros extremos. La PCse caracteriza por presentarse como una diplejía, quetiende afectar principalmente miembros inferiores. Lassecuelas en esta lesión suelen distribuirse en sentidocaudal, debido a la lesión sobre la cápsula interna. Laparálisis cerebral se presenta en 8-10% de los prema-turos con peso muy bajo al nacer (4). A los dos añosde edad los prematuros extremos suelen presentar unaalta incidencia de parálisis cerebral. Este es el hallaz-go mas comúnmente reportado en los diferentes estu-dios.

En cuanto al fracaso escolar, Anneloes L. van Baar,reporta en su serie un 56% de niños, que no obtuvie-


ron el grado de bachiller con una edad adecuada, ytambién necesitaron algún tipo de asistencia especialen el aula de clase (8).

Tanto la parálisis cerebral como el fracaso escolar enniños con antecedente de parto pretérmino, son ha-llazgos que más comúnmente se presentan en niñosque en niñas, se propone que el género femenino esun factor protector para el desarrollo de las complica-ciones del parto pretérmino (9)

Prevención

Básicamente existen dos formas de ha-cer prevención, prenatal y posnatal. Enla primera, las medidas deben ir enca-minadas a prevenir el nacimiento pre-maturo, de forma no farmacológica yfarmacológica; esto es mediante laimplementación de programas educa-tivos para crear conciencia sobre há-bitos saludables.

Por su parte, se ha demostrado el be-neficio del uso de sustancias como elfenobarbital, que ha demostrado tenerun efecto protector ante la hemorragiade la matriz germinal (5). Laimplementación de vitamina K dismi-nuye los riesgos de resangrado; por suparte la inducción de la maduraciónpulmonar con corticoides mejora lasobrevida de los prematuros. Comootra medida debe existir un adecuadomanejo del trabajo de parto yainstaurado y el parto en sí, por parte depersonal debidamente capacitado; esto facilita un ma-nejo eficiente y oportuno de cualquier complicación quese pueda presentar intraparto.

Si recordamos que varias de las complicacionesneuropatológicas del prematuro están relacionadas conla fluctuación hemodinámica, entonces una adecuadaestabilización de la circulación cerebral y sistémicapuede prevenir el desarrollo de complicaciones. Lautilización de medidas farmacológicas en etapapostnatal también ha demostrado eficacia, por eso elempleo de fenobarbital (previene vasodilatación cere-bral relacionada con la hipoxia después de lahipotensión), uso de indometacina (en etapas agudasdisminuye el flujo sanguíneo cerebral y aparición dehemorragia intraventricular luego de la hipotensiónhemorrágica y reexpansión de volumen), uso de vita-

mina E (actúa como un depredador de radicales libres),han demostrado eficacia en la prevención de compli-caciones relacionadas con la hemorragia de la matrizgerminal (5).

REFERENCIAS

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CRISIS NEONATALES

Las crisis neonatales son eventos clínicos paroxísticos,anormales, que no necesariamente !se relacionan conmecanismos epilépticos (1), se presentan durante elperiodo neonatal, que se puede definir en el ReciénNacido (RN) a término como el periodo comprendidoentre el nacimiento y los primeros 28 días de vida y enel niño pretérmino desde el nacimiento hasta cumplirlas 44 semanas de edad cronológica (2).

Factores predisponentes

En el cerebro inmaduro se presentan los siguientesfenómenos que permiten la generación de actividadepiléptica más fácilmente en comparación con los adul-tos.

- La respuesta excitatoria producida por activaciónde los receptores está potenciada, especialmenteen el hipocampo, donde su densidad está aumen-tada.

- Los sistemas inhibitorios están subdesarrollados,lo cual permite con mayor facilidad la propagaciónde la descarga epiléptica.

- Disminución de la actividad del magnesio para blo-quear receptores NMDA.

- Aumento de sensibilidad al reforzamiento de glicinade los receptores de glutamato.

- La acción de GABA en receptores GABAA esexcitatoria, genera una corriente despolarizante quees crucial para la consecución de procesos deneurodesarrollo calcio-dependientes como son laproliferación, migración y sinaptogénesis.

- Deficiente desarrollo de la sustancia nigra para inhi-bir las crisis, y se cree que además funciona comoun amplificador de la actividad epiléptica (3, 6).

- El mantenimiento del potencial de acción dependede la bomba sodio-potasio, que puede resultar al-terada en los procesos de hipoxia/isquemia cere-bral a los que está expuesto el recién nacido (RN),además, los procesos de recaptación y liberaciónde glutamato dependen de energía, por lo tantotambién son alterados en estas entidades, llevan-do a un exceso de neurotransmisores excitatoriosen la hendidura sináptica.

- El calcio y el magnesio actúan como estabilizadoresde membrana al disminuir el flujo de sodio a travésde la membrana neuronal; función que se dismi-nuye en algunos trastornos metabólicos comohipomagnesemia e hipocalcemia (6).

- Los procesos de alineamiento, laminación deneuronas corticales, ramificación axonodendríticay sinaptogénesis, no están bien desarrollados enun RN a término, lo cual supone una organizacióndeficiente para la propagación de actividad epilép-tica de la misma manera que se realiza en el adul-to, lo cual sumado al mayor desarrollo de las es-tructuras límbicas y diencefálicas, permite una clí-nica muy diferente en el neonato (6).

Etiología

- Encefalopatía neonatal: encefalopatía hipóxico-isquémica, secundaria a asfixia perinatal.

- Infecciosa: meningitis, infección por CMV, VHS, ytoxoplasmosis, sepsis.

- Metabólica: hipoglucemia: es la alteración metabólicamás frecuente en neonatos y principalmente en ni-ños pequeños para la edad gestacional e hijos demadres diabéticas. Hipocalcemia, hipomagnesemia,hiponatremia, hiperglucemia no cetósica, deficienciade sodio sulfitoxidasa, deficiencia múltiple decarboxilasa, hiperamonemia, deficiencia de piridoxina,hiperbilirrubinemia.

- Vascular: hemorragia intracraneal, infarto cerebral,trombosis de los senos venosos. Hemorragiasubaracnoidea (HSA) primaria. Hemorragiaintraventricular (HIV) de matriz germinal: de peque-ños vasos del epéndimo, prematuros, primeros 3 días.Con severa HIV, la crisis más común es tónica gene-ralizada, también se pueden presentar crisis sutiles.Hemorragia subdural: asociada a eventostraumáticos, aparece en las primeras 48 horas devida postnatal.

- Malformaciones cerebrales: lisencefalia, paquigiria,polimicrogiria.

- Trauma: contusión cortical, hemorragia intracraneal.- Uso materno de drogas- Desórdenes benignos: idiopática, familiar.- Intoxicación por medicamentos: anestésicos,

ciclosporina.

Fisiopatología

Los mecanismos fisiopatológicos que desencadenan laactividad epiléptica en el RN implican un desequilibrioentre los neurotransmisores excitatorios e inhibitorios,secundario a diversas etiologías.

El exceso de neurotransmisores excitatorios, se puedeproducir en la EHI, hipoglucemia y otros procesos quealteran los mecanismos de producción energética.

Yenny Zúñiga1

1. Interna Especial. Neuropediatría. Lic. U. Nacional


Se produce también una deficiencia relativa deneurotransmisores inhibitorios por disminución de la acti-vidad enzimática de Acido Glutámico Descarboxilasa.

No esta bien definida la magnitud del daño que ejercen lasrepetidas crisis sobre el cerebro inmaduro, y todavía noestá claro si el mal pronóstico en algunos sindromes es-pecíficos se debe a la etiología subyacente a las crisis o aldaño que estas ocasionan. No obstante, algunos estudiosexperimentales muestran que aunque el cerebro inmadu-ro es más resistente al daño cuando las crisis son cortas yfrecuentes, puede presentar severos daños funcionales siestá sometido a actividad epiléptica sostenida (4).

Se ha descrito un mecanismo de daño cerebral por me-dio de alteraciones del flujo sanguíneo y citotoxicidadmediada por Neurotransmisores excitatorios y Calcio –Figura 1- (5 6).

Algunos tipos de crisis como las que incluyen movimien-tos orolinguales o movimientos oculares, están relaciona-das con un origen no epiléptico y pueden ser iniciadas porestímulos espaciales, por lo quel se cree que el mecanis-mo es una respuesta al estímulo exagerada y ha sido des-crito como “fenómeno de liberación de tallo” (2).

La clasificación entre crisis epilépticas y no epilépticassupone varios problemas; en primer lugar en la identi-ficación de los eventos clínicos en el RN puede serdifícil diferenciar los movimientos normales de los even-tos epilépticos; en segundo lugar, en el cerebro inma-duro el EEG no se corresponde exactamente con lapresencia de actividad epiléptica; en tercer lugar el te-ner descargas con actividad epileptiforme durante lascrisis no implica necesariamente un origen epileptico,porque estas descargas pueden ser originadas por unaalteración sistémica susceptibles de revertir.

Clínica

Las manifestaciones incluyen alteraciones del SNC,que pueden ser motoras, autonómicas o conductuales,o incluso sin evidencia clínica. Son de difícil identifica-ción, porque por el desarrollo del SNC, no tienen unpatrón bien definido, lo cual se acentúa en el reciénnacido pretérmino.

Tipos de crisis

A diferencia de las otras estructuras, el sistema límbicoy las conexiones diencefálicas, son los que presentanun mayor grado de desarrollo en la etapa neonatal,

por lo cual la presentación clínica de las crisis es conmás frecuencia de tipo movimientos orolinguales, fe-nómenos oculares y crisis de cianosis y apneas (7).

Pueden ser multifocales y generalizadas. Las prime-ras a su vez pueden ser asincrónicas o migratorias ylas ultimas bilaterales, asincrónicas y migratorias.

La clasificación más usada y mundialmente aceptadade las crisis neonatales es la creada por J. Volpe, acontinuación (6).

• Sutiles: son uno de los tipos más frecuentes, conincidencia del 42%, mayor en los recién nacidos

Figura 1. Mecanismos de daño cere-bral por crisis repetidas. FSC: Flujo San-guíneo Cerebral, ATP: AdenosinTrifosfato, ADP: Adenosin Difosfato,NTE: Neurotransmisores excitatorios,HC: Hemorragia cerebral, PO2: Presiónde Oxigeno, PCO2: Presión de Dióxidode carbono. Tomado y traducido de (6).


prematuros, como consecuencia de EncefalopatíaHipóxico-isquémica, o hemorragia intracraneal. Sepresentan como fenómenos de automatismos mo-tores: movimientos de succión, deglución,masticación, chupeteo, movimientos de los miem-bros de pedaleo, boxeo, movimientos que simulannatación, parpadeo, fijación de la mirada, nistagmo,cianosis y apnea. La correlación con el EEG esvariable, lo cual puede confundir el diagnóstico, sinembargo no se debe descartar su origen epilépti-co, porque puede haber actividad epilépticasubcortical no detectada en el electroencefalogra-ma (5-7,10).

• Tónicas: constituyen cerca del 34% de las crisis,pueden ser focales y generalizadas, siendo estasúltimas las más frecuentes, con posturas que se-mejan las de descerebración y decorticación en eladulto. Por esto se les debe dar especial impor-tancia, debido a que las crisis tónicas generaliza-das son las menos relacionadas con origen epi-léptico; en la clínica se diferencian por ser activa-das o aumentadas por estimulación tactil. Por logeneral hay poca correlación con EEG, sin embar-go los ritmos de fondo tienden a ser anormales,por presentarse en RN con patologías severas. Eldiagnóstico diferencial se hace con la hemiplejíaalternante de la infancia y los espasmos faciales.Se presentan en enfermedades metabólicas, EHIy hemorragia intracraneal (5-7,10).

• Clónicas: son el tipo más frecuente, se presentanen más de un 60%, corresponden a sacudidas mus-culares lentas, repetidas, con una frecuencia de 1-3 Hz, focales o multifocales, que pueden seguirsede un patrón migratorio jacksoniano (6, 7, 10).

• Mioclónicas: focales, multifocales y generalizadas,se presentan como contracciones bruscas, por logeneral bilaterales de los miembros superiores yocasionalmente de los miembros inferiores simila-res a espasmos infantiles; se pueden producir porestimulación tactil y su fisiopatología puede ser epi-léptica o no epiléptica. Se asocian conencefalopatía hipóxico- isquémica, alta morbilidady mortalidad (6, 7, 10).

A pesar de encontrarse una mayor incidencia de las cri-sis clónicas y sutiles, la variedad de presentación en lospacientes varía de acuerdo con la edad gestacional ysu etiología.

Sindromes en crisis neonatales

Pueden ser de 2 tipos: Epilépticos:

Crisis neonatales familiares benignasCrisis neonatales idiopáticas benignas

Encefalopatía mioclónica tempranaEncefalopatía epiléptica infantil temprana--sindrome de Ohtahara

No epilépticos:Mioclonías neonatales benignas del sueñoHiperplexia: sindrome de hombre rígido; secaracteriza por postura tónica o distónicaasociado con mioclonus subcortical.

Crisis neonatales familiares benignas

Aparecen en el segundo a tercer día postnatal, concrisis clónicas y tónicas focales, con periodosinterictales normales y con o sin alteraciones delneurodesarrollo, la frecuencia puede ser de hasta veintecrisis en el día. Es de tipo autosómico dominante, conpenetrancia incompleta, su pronóstico es bueno y lascrisis tienden a remitir espontáneamente en un perio-do máximo de 2 a 3 meses. A pesar de lo anterior seencuentra una correlación con crisis postneonatalesentre un 11 y 16% (2,6). Se ha reconocido una muta-ción en el cromosoma 20q13.3 y en el cromosoma8q24, en los genes KCNQ2 y KCNQ3, respectivamen-te, que codifican para las subunidades del canal depotasio voltaje dependiente. Por estudios deinmunohistoquímica en tejido cerebral de necropsiasde pacientes con antecedente de este sindrome, seha identificado una expresión variable de las diferen-tes subunidades del canal; se presenta una expresiónmarcada en la vida fetal y neonatal de KCNQ2 en elhipocampo, lóbulo temporal, cerebelo y medula oblon-ga, con disminución progresiva desde los primerosmeses de edad, para desaparecer en la adultez, lo cualpodría explicar la mayor susceptibilidad del RN a pre-sentar este sindrome (8).

Crisis neonatales idiopáticas benignas

Se presentan al final de la primera semana de vidaextrauterina, entre el cuarto y el sexto día. El tipo decrisis que predominan son clónicas y tónicas focales,no hay historia familiar de crisis neonatales ni de epi-lepsia. El EEG de fondo es normal y se presenta acti-vidad focal tipo onda o punta, correlacionada con loseventos clínicos. Antes de hacer el diagnóstico se debeexcluir cualquier factor de riesgo neurológico y altera-ciones en el neurodesarrollo, que puedan indicar unaetiología sintomática de las crisis. En general el pro-nóstico es bueno y solo se requiere tratamiento si lascrisis con persistentes (2 6).

Encefalopatía Mioclónica temprana

Se inicia en los primeros días de vida postneonatal,con crisis clónicas y mioclónicas focales y multifocales,


de carácter asincrónico, sin un patrón de migración de-finido. Adicionalmente se pueden presentar espasmosinfantiles con un componente tónico sostenido. El EEGmuestra un patrón estallido-supresión, que puede pre-sentarse durante vigilia o sueño y no tiene correlacióncon los eventos clínicos. Por lo general se asocian aenfermedades metabólicas, defectos de la migración,microencefalia, o hemimegalencefalia y EHI. El pro-nóstico es pobre y la mortalidad alta (2, 6).

Encefalopatía epiléptica infantil tempra-na-Sindrome de Ohtahara

Se inicia en el primer mes de vida, con espasmos tóni-cos que tienen una duración intermedia entre los es-pasmos infantiles y una crisis tónica generalizada, untercio de los pacientes presenta otros tipos de crisistanto focales como generalizadas. El patrónelectroencefalográfico es de estallido supresión, sinmodificaciones durante el ciclo sueño-vigilia y con unpatrón generalizado de atenuación del voltaje durantelos espasmos. Los niños con este sindrome presentansevero retraso del desarrollo psicomotor y sus crisisson de difícil manejo. Dentro de los sindromes men-cionados, este es el de peor pronóstico, con alta mor-talidad y entre los pacientes que sobreviven, la mayo-ría evolucionan a un sindrome de West. El tratamientose realiza con hormona adrenocorticotrófica (ACTH),sin embargo la respuesta es menor que en el sindromede West. Adicionalmente se utilizan fármacosantiepilépticos como clonazepam y valproato, con éxi-to limitado (2, 6).

Mioclonías neonatales benignas delsueño

Se presentan en la primera semana con movimientosmioclónicos bilaterales sincrónicos de las extremida-des inferiores por lo general, pueden durar hasta va-rios minutos y se presentan durante el sueño no REM.Este tipo de episodios tiende a aumentar con el uso debenzodiazepinas. No se consideran patológicas, porlo cual no requieren tratamiento (6).

Hiperplexia, sindrome de hombre rígido

Desorden autosómico dominante, caracterizado porfenómenos anormales de respuesta a estímulosauditivos visuales y somestésicos, en los cuales seproduce un espasmo tónico sostenido, además dehipertonia generalizada y también la exagerada res-puesta al miedo o al susto y mioclonías nocturnas.Los episodios desaparecen a los 2 años de edad demanera espontánea (6).

Diagnóstico

El diagnostico de crisis neonatales es principalmenteclínico, se debe tener especial cuidado con las mani-festaciones normales del niño, especialmente con losprematuros, porque ellos pueden presentar movimien-tos que pueden simular crisis, como lo son los temblo-res exagerados. Además se debe diferenciar de losotros episodios como opistótonos, crisis de apnea, cia-nosis y reflujo gastroesofágico (9). Se debe hacer unaevaluación clínica exhaustiva buscando la causa, y pos-teriormente dependiendo de la sospecha clínica sedebe realizar los laboratorios pertinentes.

Debe hacerse una historia clínica completa, que incluyahistoria materna, gestación, parto, historia familiar decrisis neonatales y epilépticas en general, e historianeonatal completa. El examen físico debe ser encami-nado a buscar la etiología, se debe buscar rasgosdismórficos, trauma, signos de infección, signos dehipertensión endocraneana, y un examen neurológicocompleto que nos permita hacer una adecuada clasifi-cación del paciente y poder orientar hacia una etiologíasintomática o idiopática. Para evaluar los movimientosdel RN se debe tener en cuenta: duración y frecuencia,presentación sobre sueño o vigilia, tipo de movimiento yparte del cuerpo que compromete, si los movimientosparan cuando se sostiene el miembro afectado o si sonprovocados por estimulación táctil (10).

Los laboratorios a considerar incluyen cuadro hemático,electrolitos, pruebas de función renal y dependiendode la evaluación clínica se deberán solicitar otros exá-menes para evaluación de la función metabólica, exá-menes toxicológicos, punción lumbar y exámenesinmunológicos en busca de STORCH.

Después de realizar un examen clínico adecuado y clasi-ficar los movimientos que presenta el RN como crisis, sedebe realizar un EEG y un estudio imagenológico.

Electroencefalograma

El electroencefalograma en neonatos se puede en-contrar desde normal, levemente alterado, modera-damente alterado-focal, trazado crítico y gravementealterado; isoeléctrico o en salva-supresión. En unaserie de 179 pacientes se presentaba 24,5% con EEGnormal, 11,8% con alteraciones mínimas, 20,6% conalteraciones moderadas focales y el 31,4% de lospacientes presentaban un trazado crítico o gravemen-te alterado (9). No todos los fenómenos clínicos re-quieren una actividad electroencefalográfica para supresentación.


Se puede o no detectar actividad epiléptica y se pue-den encontrar dos fenómenos:

- Desacoplamiento: es el fenómeno que se presen-ta cuando a pesar de documentarse actividad epi-léptica en el EEG, en la clínica no se evidencia,ocurre con frecuencia después de administrar tra-tamiento.

- Disociación electroclínica: se presenta cuando elevento clínico sucede antes o sin el eventoelectroencefalográfico, se cree que este mecanis-mo es posible por la actividad epiléptica en las es-tructuras subcorticales, que no es detectada por elelectroencefalograma (11). Se presenta con ma-yor frecuencia cuando las crisis son sutiles, conuna incidencia del 43% (7).

Crisis neonatales que no se acompañan de actividadEEG:Crisis sutiles, tónicas generalizadas, mioclónicasfocales y multifocales (origen en eventos aislados entallo, cordón y corteza).

Es importante tener en cuenta que el EEG neonatal esmuy variable con la edad gestacional, presentándose al-rededor de la semana 28, un patrón discontinuo de esta-llido sobre un fondo no bien definido y sin diferenciacióndel trazado sueño-vigilia y cerca al término, se presentaun ritmo más organizado, continuo de polifrecuencias condiferenciación de los ciclos sueño-vigilia (2).

Tratamiento

Lo más importante para tener en cuenta al momentode decidir acerca de la intervención terapéutica en elRN, es la etiología, su diagnóstico y su tratamiento siesto es posible.

La primera opción es fenobarbital, una dosis de cargade 40 mg/kg logra niveles terapéuticos en poco tiem-po, sin embargo, puede causar apnea, por lo cual serecomienda dar 2 dosis de 20mg/kg. La respuesta de-finida como la desaparición de crisis en la clínica, esde un 30 a un 50% de los RN. Algunos estudios hanmostrado aumento de la disociación electroclínica, locual puede generar una falsa creencia de cese de cri-sis si el RN no está monitorizado (12 13).

Fenitoína sódica endovenosa, a dosis de 15mg/kg mues-tra respuestas de hasta un 45%, puede ser un trata-miento de segunda línea, teniendo cuidado especial-mente de sus efectos en sistema cardiovascular (12,13).

Entre las benzodiazepinas, clonazepam es la mejor op-ción, por menores efectos adversos, aunque diazepam

ha mostrado buena respuesta clínica. Midazolam no esde primera elección dentro de las benzodiazepinas porsus efectos adversos severos, produce sacudidasmioclónicas y posturas distónicas en RN pretérmino.

Topiramato, valproato y lidocaína, son opciones quehan mostrado buena respuesta en el control de crisis,sin embargo la evidencia acerca de su seguridad noes amplia, y aún faltan estudios para escogerlos comoprimera opción. Según un consenso de expertos pue-de ser usado como tercera opción en caso de crisisrefractarias (13), donde a pesar del tratamiento básicocontinúan con crisis en la clínica o en el electroencefa-lograma. Acerca de este último punto, existe una dis-cusión, sobre si tratar o no tratar, porque en más del40 % de los pacientes se presenta este fenómeno lla-mado desacoplamiento, aunque todavía no hay evi-dencia sobre los beneficios a largo plazo del tratamientode estos eventos, la recomendación es tratarlas, por-que un EEG con actividad epiléptica indica un foco enSNC y las crisis repetidas causan un daño funcional oestructural que posiblemente repercuta en un futuroen el desarrollo y funcionamiento del niño.

La duración del tratamiento es una decisión que sedebe tomar de manera individual de acuerdo con laetiología, los factores de riesgo, el examen neurológicoy el diagnóstico que tenga el neonato. Por lo general,exceptuando las encefalopatías, el tratamiento es acorto plazo, máximo una semana después de la ultimacrisis, porque en primer lugar, los FAE disminuyen larecurrencia, pero no la posible presentación de unsindrome epiléptico en la infancia, además es de con-sideración el exponer o no a un SNC inmaduro, por-que en general los efectos adversos son variables, yen muchas ocasiones no documentados en neonatos,por lo cual hay que pensarlo dos veces antes de darun medicamento (9).

Pronóstico

Depende del sindrome clínico y de la etiología de lascrisis, porque además de producir daño estructural ofuncional en Sistema Nervioso Central, son únicamenteuna manifestación de un daño neurológico instaurado,en un niño con antecedentes de riesgo, lo cual haceque el pronóstico empeore (11).

Las diferentes entidades asociadas con crisis neonatalescomo hipocalcemia, hipoglucemia y otras alteracionesmetabólicas son factibles de corregir en un corto tiem-po y pueden no dejar secuelas neurológicas, sin em-bargo cuando el daño en SNC es estructural, el proce-so se vuelve irreversible y el pronóstico empeora (2).

AVISO BAGOATEMPERATOR


En un estudio realizado en Canadá con diez años deseguimiento después de crisis neonatales de tipoepileptiforme, se encontró en un 46% alteraciones enel neurodesarrollo, epilepsia posterior en un 34% yuna mortalidad del 24%, todas las alteraciones conmayor incidencia en niños con antecedente de partoprematuro. El tiempo de presentación de epilepsia os-ciló entre 4 y 9 meses, en pacientes pretermino y atérmino respectivamente.

Además se presentó parálisis cerebral en un 35%, re-tardo mental en un 14% y desórdenes del aprendizajeen un 23%. La principal comorbilidad asociada fueencefalopatía hipoxico isquémica neonatal en un 42%con una alta mortalidad en niños quienes presentaronSarnat III o u grado mayor, otras variables asociadas a

mal pronóstico fueron disgenesia cerebral, hemorra-gia intraventricular complicada, alteraciones en el EEGinterictal, y la necesidad de múltiples medicamentospara el control de crisis. En general la supervivencia adiez años osciló entre un 60 y 90% de acuerdo con elgrado de prematuridad (14).Es muy clara la asociación entre parto pretérmino y unmal pronóstico; de los pacientes que presentan edadgestacional <36 semanas, más de un 45% tienen se-cuelas neurológicas y dentro de estos, cerca de un 15%desarrollan Epilepsia y mueren un 30%. Otros facto-res de mal pronóstico son la presencia de Estatus Epi-léptico Neonatal (de los cuales un 72% desarrolla epi-lepsia), y tener un EEG severamente alterado, que seasocia con alta mortalidad y alta probabilidad de desa-rrollar Epilepsia (15).

ConclusiónLas crisis neonatales son una entidad relativamente frecuente en este grupo de edad, y pueden ser el únicosigno de disfunción neurológica, además de causar un daño a largo plazo, por lo cual es importante hacer unaevaluación completa de cada recién nacido que nos permita determinar un riesgo neurológico, y de esta maneraestablecer un plan de seguimiento y tratamiento si es el caso, para identificar etiologías y evitar las secuelas.

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INDICADORES DE RIESGO PARA ENCEFALOPATÍA HIPÓXICAISQUÉMICA (EHI) EN DOS GRUPOS DE PACIENTES

López C. Camilo1, Álvarez M. Adolfo2, Morillo Z. Luis3, Medina Malo Carlos4

Introducción

En la actualidad, un gran porcentaje de la población co-lombiana se encuentra en condiciones socioeconómicasprecarias que influyen sobre un mayor riesgo de altera-ción en el desarrollo normal del feto en la gestación.Esta situación hace evidente que el motivo de consultaneuropediátrica en Colombia sea distinto al de otros paí-ses. Mientras que en Europa y Norte América el mayormotivo de consulta son las manifestaciones neurológicasde origen genético, en nuestro país son las secuelasneurológicas de encefalopatía o la combinación de ellascon un antecedente genético.

Debemos aclarar la diferencia entre factor de riesgo eindicador de riesgo en el estudio de una patología de-terminada. El factor de riesgo es el principal responsa-ble del desarrollo de una enfermedad, mientras que elindicador de riesgo nos refleja la presencia tempranao tardía de la misma.

En ese sentido, con este trabajo se pretenden identifi-car algunos de los indicadores de riesgo más frecuen-tes de la EHI encontrados en la consulta neuropediátricaen la Liga Central contra la Epilepsia de Bogotá.

La principal causa de patología neurológica del reciénnacido es la agresión cerebral hipóxico-isquémica. Poresta razón se han realizado múltiples estudios encami-nados ya sea a la detección temprana del riesgo en elbinomio materno-fetal y las consecuencias de estos fac-tores en quienes los han sufrido, como a identificar lasprincipales determinantes que se pueden prevenir du-rante el control prenatal donde encontramos, por ejem-plo, que desde hace más de un siglo se ha descrito lanoxa hipóxica durante el trabajo de parto, entre otrosmarcadores de secuelas neurológicas.

Por otra parte, en la literatura se menciona que a pe-sar de que las secuelas neurológicas evidentes en lasdiferentes etapas del neurodesarrollo secundarias aasfixia perinatal, no se han corroborado en estudiospoblacionales grandes, existen conclusiones similarestendientes a no abandonar el control completo, opor-tuno y juicioso de la mujer gestante, independiente-mente del riesgo, así como del fruto en la consultaposterior de “niño sano”.

Asi mismo, se describe que del total de mujeresgestantes aproximadamente del 20 al 30% son de altoriesgo y dicha situación se asocia con un 80% de lamortalidad perinatal, por lo cual se infiere que el otro20% restante de la mortalidad perinatal se trata de mu-jeres de bajo riesgo. Por otro lado, un estudio mexicanoconcluye que el antecedente de alto riesgo obstétricono predice el riesgo de asfixia en los neonatos, peroesto no significa que se deba abandonar el control de lamujer gestante de la forma como ya lo habíamos men-cionado.

Por esta razón el presente estudio tiene como objetoidentificar cuáles fueron los indicadores de riesgo pre,peri y post natales más frecuentes para desarrollar EHIsecundaria a asfixia perinatal y la formulación de nue-vos interrogantes con el producto de este estudio.

Metodología y pacientes

Durante el período comprendido entre octubre y no-viembre de 2005 y junio de 2006 se revisó el listado dela consulta neuropediátrica de control de la Liga Cen-tral contra la Epilepsia en Bogotá, para identificar losposibles pacientes que se incluirían en el estudio.

Se consideraron los siguientes criterios de inclusión:- Todos los pacientes con diagnóstico de epilepsia

focal sintomática y antecedente de asfixia perinataldescrito en la historia clínica desde 0 a 15 añoscomo grupo de casos.

- Todos los pacientes con diagnóstico de alguno delos síndromes epilépticos primarios generalizadosdescrito en la historia clínica de 0 a 15 años comogrupo de controles.

A los padres o al menos a la madre de dichos pacien-tes, se les solicitó responder una encuestapersonalizada previa o posterior a la consulta ydiligenciada en compañía de uno de los autores delestudio para explicar cualquier término desconocidopara ellos.

Protocolo de estudio

La definición operativa para cada grupo de estudio sehizo de la siguiente manera:

1. Médico LICCE U. Nacional.2. Neuropediatra LICCE.3. Neurofisiólogo.4. Neurólogo - Neuropediatra.


Para el grupo de casos se aplicó la encuesta a quienestuvieran descritos en la historia clínica, hallazgosneurorradiológicos compatibles con secuelas por EHIcomo: leucomalacia periventricular, encefalomalaciaquística o multiquística, dilataciones ventriculares y/oelectroencefalograma anormal con mala organizaciónde los ritmos de fondo y/o descargas epileptiformesfocales.

Para el grupo control se aplicó la encuesta a quienestuvieran descrito en la historia clínica el resultado delelectroencefalograma compatible con alguno de lossíndromes epilépticos primarios generalizados como:punta onda lenta generalizada o punta y polipunta ondalenta generalizada mayor de 3,5 Hz.

Los criterios de exclusión fueron los siguientes: para elgrupo de casos, los pacientes con secuelas de EHIpostnatal secundaria a broncoaspiración, traumas, mal-trato y que no tuvieran hallazgos en neuroimagen des-critos en historia clínica sobre origen de la encefalopatía.

Para el grupo de controles, los pacientes que tuvieranepilepsia primaria focal y los que no tuvieran hallazgoscaracterísticos de epilepsia primaria generalizada enel electroencefalograma; también, todos los pacientescon síndromes epilépticos catastróficos.

La encuesta aplicada tiene preguntas dirigidas a detec-tar los antecedentes familiares que estén relacionadoscon la EHI y las condiciones maternas durante la gesta-ción, trabajo de parto y neurodesarrollo. No se incluye-ron en el estudio preguntas concernientes a la serologíaen el control prenatal, el peso durante la gestación y eltiempo de lactancia por considerar que las respuestaspueden tener un sesgo de memoria.

Análisis estadístico

Después de consolidar un total de 40 pacientesencuestados se procedió a realizar la tabulación co-rrespondiente de los resultados y se construyó una basede datos como soporte para el análisis estadístico deeste estudio.Posteriormente, se hicieron los cálculos del riesgo re-lativo basados en la tasa expuestos sobre los no ex-puestos a cada indicador de riesgo.Si el resultado de la tasa, mejor conocido como Oddsratio (OR)1, es <1 es un factor protector para EHI, perosi es >1 es un factor causal para EHI.

Resultados

Durante el período de estudio se incluyeron 40 pacien-tes (20 casos y 20 controles) dentro de los márgenesdescritos para el desarrollo del trabajo.

I. Los indicadores de riesgo prenatal más impor-tantes fueron los siguientes:

1. El riesgo relativo es una medida que indica tanto la presencia comola fuerza de asociación entre un supuesto factor de riesgo y un efecto.El riesgo relativo ligado a un factor de riesgo no siempre indicacausalidad. Colimón, Kahl Martín. “Los riesgos y su estimación” enFundamentos de epidemiología, Escuela Nacional de Salud Pública,Medellín, Colombia, 1978.

OR: 6Intervalo de confianza: 90%Pr (p)>chi2 = 0,0285

En el grupo de casos se presentaron 8 pacientes conamenaza de aborto (8/40) siendo el 20% del total de lamuestra, mientras que en el grupo de controles solose presentaron 2 pacientes con amenaza de aborto(2/40) representando el 5% del total de la muestra.

En ese sentido y habiendo aplicado los cálculos delriesgo relativo basados en la tasa expuestos sobre losno expuestos a dichos resultados, se puede concluirque los pacientes con antecedente de amenaza deaborto durante la gestación tienen 6 veces más proba-bilidad de desarrollar EHI.

Los indicadores de riesgo perinatal más importan-tes fueron los siguientes:

Causales

Or: 10,23077Intervalo de confianza: 90%Pr (p)>chi2 = 0,0177

En el grupo de casos se presentaron 7 pacientes concircular al cuello (7/40) siendo el 17,5% del total de lamuestra, mientras que en el grupo de controles solose presentó 1 paciente con circular al cuello (1/40) re-presentando el 2,5% del total de la muestra.


Or: 10,23077Intervalo de Confianza: 90%Pr (P)>Chi2 = 0,0177

En ese sentido y habiendo aplicado los cálculos delriesgo relativo basados en la tasa expuestos sobre losno expuestos a dichos resultados, se puede concluirque los pacientes con antecedente de circular al cuelloal momento del parto tienen 10 veces más probabili-dad de desarrollar EHI.

Otro evento importante fue la aspiración de líquido amnióticoclaro en 8 pacientes con el 20% de la población estudio enlos casos y con 1 paciente en el grupo control.

Se encontró un riesgo relativo de 12 veces de llegar a EHIen el grupo de casos comparado con el grupo control.

Solamente dos pacientes presentaron aspiración delíquido amniótico meconiado en el grupo de casos conuna asociación estadística que no fue significativa, sinembargo también lo destacamos.

Protectores

En el grupo de casos solo se presentaron 6 pacientescon llanto espontáneo fuerte al momento del parto (6/40) siendo el 15% del total de la muestra, mientras queen el grupo de controles se presentaron 17 pacientescon llanto espontáneo fuerte al momento del parto (17/40) representando el 42,5% del total de la muestra.

En ese sentido y habiendo aplicado los cálculos delriesgo relativo basados en la tasa expuestos sobre losno expuestos a dichos resultados, se puede concluir

que los pacientes con antecedente de llanto espontá-neo fuerte al momento del parto tienen 0,07 veces deriesgo de desarrollar EHI.

En el grupo de casos solo se presentaron 9 pacientes consucción fuerte en su primera hora de vida (9/40) siendo el22,5% del total de la muestra, mientras que en el grupo decontroles se presentaron 18 pacientes con succión fuerteen su primera hora de vida (18/40) representando el 45%del total de la muestra.

En ese sentido y habiendo aplicado los cálculos del riesgorelativo basados en la tasa expuestos sobre los no ex-puestos a dichos resultados, se puede concluir que lospacientes con antecedente de succión fuerte en su prime-ra hora de vida tienen 0,09 veces de riesgo de desarrollarEHI.

La presencia de los anteriores indicadores se puede aso-ciar como indicadores protectores para no padecer de EHI,pues sus valores estadísticos (OR) son menores a 1. Es-tos indicadores son la presencia al nacimiento de un llantoespontáneo y fuerte, así como la presencia de succiónfuerte.

II. Los indicadores de riesgo posnatal más importan-tes fueron los siguientes:

En el grupo de casos se presentaron 7 pacientes querequirieron ser reanimados posterior al nacimiento (7/40) siendo el 17,5% del total de la muestra, mientrasque en el grupo de controles se presentó solo 1 pacien-te que requirió ser reanimado posterior al nacimiento(1/40) representando el 2,5% del total de la muestra.

Or: 0,0756303Intervalo de Confianza: 90%Pr (p)>chi2 = 0.0004

Or: 0,0909091Intervalo de Confianza: 90%Pr (P)>Chi2 = 0.0024

Or: 12,66667Intervalo De Confianza: 90%Pr (P)>Chi2 = 0,0080


En ese sentido y habiendo aplicado los cálculos delriesgo relativo basados en la tasa expuestos sobre losno expuestos a dichos resultados, se puede concluirque los pacientes con antecedente de requerir ser re-animados posterior al nacimiento tienen 10,23 vecesmás riesgo de desarrollar EHI.

En el grupo de casos se presentaron 6 pacientes querequirieron IOT (6/40) siendo el 15% del total de lamuestra, mientras que en el grupo de controles se pre-sentó solo 1 paciente que requirió IOT (1/40) repre-sentando el 2,5% del total de la muestra.

En ese sentido y habiendo aplicado los cálculos delriesgo relativo basados en la tasa expuestos sobre losno expuestos a dichos resultados, se puede concluirque los pacientes con antecedente de requerir IOT tie-nen 8,14 veces más riesgo de desarrollar EHI.

En el grupo de casos se presentaron 10 pacientes conconvulsiones neonatales (10/40) siendo el 25% del totalde la muestra, mientras que en el grupo de controlessólo se presentó 1 paciente con convulsiones neonatales(1/40) representando el 2,5% del total de la muestra.

En ese sentido y habiendo aplicado los cálculos del ries-go relativo basados en la tasa expuestos sobre los noexpuestos a dichos resultados, se puede concluir que lospacientes con antecedente de convulsiones neonatalestienen 19 veces más riesgo de desarrollar EHI.

Discusión

Es importante tener en cuenta al momento de tomarlos resultados de este estudio que el tamaño de lamuestra es un reflejo a escala de los indicadores deriesgo más frecuentes para el desarrollo de la EHI, en-contrados en un sitio de referencia en Bogotá para laconsulta neuropediátrica.

En el grupo de casos se encontraron pacientes condiferentes grados de retardo global en el desarrollo enel momento de la evaluación, lo que también nos indi-ca una gran variedad secuelar a nivel clínico no nece-sariamente directamente proporcional al grado deencefalopatía, mientras que en el grupo de control to-dos los pacientes presentaron un neurodesarrollo nor-mal.

De igual forma, se destaca la presencia de compromi-so neurológico, como la presencia de convulsionesneonatales, que es uno de los criterios rigurosos quedefinen el American Academy of Pediatrics y laAmerican College of Obstetricians and Gynecologistsque deben existir cuando ocurre asfixia perinatal, paraque tengan la posibilidad de causar variados déficitneurológicos y que se presentó en la mitad de los pa-cientes del grupo de casos, siendo este un indicadorde presencia de encefalopatía aguda que fue signifi-cativo en el estudio.

Asimismo, en el grupo de casos se encuentra una aso-ciación entre la presencia de convulsiones neonatalesy diferentes grados de retardo en el desarrollo, sin queestas sean la causa de su retardo como tal; estos da-tos son similares al estudio de Echandía y Ruiz en Cali(Colombia).

Por otra parte, el hecho de tener control prenatal tam-poco quiso decir que garantice que no se presentarala asfixia perinatal, puesto que 19 de 20 casos tuvie-ron control prenatal y solo un caso no lo tuvo, curiosa-mente fue uno de los casos que tuvo mayor repercu-sión en el retraso del neurodesarrollo. Lo anterior tam-bién se encuentra descrito en la literatura en el estudiode Carbajal-Ugarte y Pastrana-Huanaco en Méxicoquienes también afirman que bajo ninguna circunstan-cia deba abandonarse el control prenatal pues estesería otro factor de riesgo fuerte para desarrollar EHI.

Además, mediante la valoración de riesgo, entendidacomo un proceso dinámico en el que uno o más facto-res pueden coexistir, se debe realizar un especial se-guimiento y control ante cualquier situación que pongaen dificultades de supervivencia al feto y a su madredurante la gestación, el parto y la adaptación neonatal.

Or: 8,142857Intervalo de Confianza: 90%Pr (P)>Chi2 = 0,0375

Or: 19Intervalo de Confianza:90%Pr (P)>Chi2 = 0,0014


En ese sentido merece especial atención para este es-tudio condiciones tan frecuentes durante la gestaciónen nuestro medio como la amenaza de aborto y la in-fección urinaria, situaciones que tal vez por sí solas noindiquen riesgo alto prenatal u obstétrico, pero que conla presencia de un factor adicional posterior como unacircular al cuello en el fruto, la aspiración del líquidoamniótico o adaptación neonatal inadecuada, se sumanpara incrementar el riesgo biológico en una gestaciónque aparentemente e inicialmente parecía de bajo ries-go.

El hecho de que en la actualidad siga presentándosecon tanta frecuencia una patología como la estudiadaa pesar de todos los esfuerzos por disminuir la morbi-mortalidad materno-fetal, hace más evidente la nece-sidad de continuar y reforzar los mecanismos de pre-vención frente a las condiciones que causan mayorimpacto en la salud de la gestante y el fruto, como uncontrol prenatal oportuno, completo y juicioso. Existenotras condiciones en el ambiente biopsicosocial de unapoblación en vía de desarrollo que también incrementanel riesgo como lo son la desnutrición, la falta de educa-ción, el desempleo, el acceso oportuno a los serviciospúblicos en particular al de salud, entre otras, que ha-

cen más frecuente la aparición de la EHI secundaria aasfixia perinatal en la población capitalina.

En resumen, a pesar de las dificultades metodológicasque se puedan tener al realizar estudios con muestraspoblacionales grandes de pacientes con EHI, conclui-mos que si un ser humano está expuesto a alguno delos riesgos pre, peri o post natales descritos anterior-mente o la conjugación de dos o más o todos, proba-blemente vamos a tener un riesgo muy significativopara desarrollar EHI y posteriormente compromisos detipo secuelar a nivel neurológico (epilepsia, déficit mo-tores, sensoriales, cognitivos, lenguaje), comparadocon un ser humano que no esté expuesto a dichosriesgos.

Otros Usos

Para ver el impacto sobre el neurodesarrollo se puederealizar una comparación de los resultados obtenidoscon la escala abreviada de desarrollo, que es una he-rramienta que determina los parámetros normativospara la evaluación del desarrollo de niños menores de5 años en Colombia.

REFERENCIAS

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DIABETES DURANTE LA GESTACIÓN:UNA AMENAZA PARA EL EMBRIÓN

Shirley Ariza Maestre1

1. MD Interna UPTC. Internado especial LICCE

Introducción

La diabetes durante la gestación constituye una condi-ción caracterizada por la alteración en el metabolismode la glucosa y que se manifiesta clínicamente conhiperglicemia después de la semana 20 de gestación.Las mujeres que padecen diabetes durante la gesta-ción se dividen en aquellas en quienes se conocía laexistencia de la condición (diabetes pregestacional) yaquellas con diabetes gestacional.

La prevalencia de diabetes en la gestación está en pro-gresivo aumento alrededor de todo el mundo, al gradode adquirir proporciones epidémicas y con ella el ries-go de resultados gestacionales indeseables, comomuerte pre y perinatal, la presencia de anomalías ma-yores (cardiovasculares, de los sistemas nervioso cen-tral y musculoesquelético), aborto, parto pretérmino,trastornos hipertensivos asociados al embarazo,morbilidad neonatal que surge como consecuencia dela macrosomía fetal estrés respiratorio, hipoglicemia,hipomagnesemia, hipocalcemia que se pueden mejo-rar con intervenciones encaminadas a optimizar el con-trol glicémico materno durante la gestación.

La prevalencia de malformaciones congénitas varían con-siderablemente desde 0.9% hasta 26.1% en hijos demadres diabéticas; de estas las malformaciones congé-nitas mayores que afectan principalmente el sistema ner-vioso central, musculoesquelético y cardiovascular seencuentran de un 8-12% de los embarazos complicadoscon diabetes tipo 1 o 2, en ausencia de cuidados espe-ciales en el periodo preconcepcional, comparado con un2,2% en madres sanas; la incidencia de malformacionescongénitas es tres veces mayor en hijos de madres dia-béticas que en aquellas que no tienen diabetes.

Aunque todavía los mecanismos implicados en la aso-ciación entre la Diabetes Mellitus materna y defectoscongénitos en el recién nacido no están del todo diluci-dados, es claro que la hiperglicemia juega un papeldecisivo. En recientes estudios realizados en ratas, seha encontrado que la diabetes materna disminuye laexpresión de genes involucrados con el sistema de de-fensa al estrés oxidativo, disminuyendo la expresiónde enzimas antioxidativas y aumentando laangiogénesis en las crías.

La presente revisión se realiza con el fin de documen-tar la relación existente entre la Diabetes durante lagestación, ya sea adquirida anteriormente o en el trans-curso de la misma, y el riesgo neurológico adquiridopor el feto.

Generalidades

La Diabetes Mellitus (DM) comprende un grupo de tras-tornos metabólicos frecuentes que comparten elfenotipo de la hiperglicemia. Existen diferentes tiposde DM debido a una compleja interacción entre losgenes y los factores ambientales. De acuerdo con elproceso patológico que desencadena el fenotipo, la DMse clasifica en cuatro categorías:

• DM tipo 1, que habitualmente provoca un déficitabsoluto de insulina por destrucción autoinmunitariade la células ß pancreáticas.

• DM tipo 2 que constituye un grupo heterogéneo detrastornos que suelen caracterizarse por grados va-riables de resistencia a la insulina, trastorno de lasecreción de insulina y aumento en la secreciónde glucosa.

• En el grupo III se encuentran otros tipos específi-cos de Diabetes Mellitus, defectos genéticos se-cundarios, enfermedades del páncreas exocrino,endocrinopatías, inducida por fármacos y/o agen-tes químicos, entre otros.

• En el IV y último grupo se localiza la DiabetesGravídica (Gestacional Diabetes Mellitus, GDM),que es variedad de DM que se manifiesta o diag-nostica por primera vez durante la gestación, debi-do a los cambios fisiológicos que ocurren durantela misma, caracterizados por la resistencia mater-na a la insulina, aumentando las necesidades deesta para el control glicémico, y predisponiéndolaa hiperglicemia o intolerancia a la glucosa.

La Diabetes Mellitus es una de las complicaciones máscomunes durante el embarazo. La diabetes puede ini-ciar en la infancia o en la adolescencia, pero tambiénpuede aparecer por primera vez durante la gestación yes conocida como Diabetes Gestacional (GestacionalDiabetes Mellitus, GDM). La prevalencia de GDM estacerca del 2-3%. El desarrollo de GDM está favorecidopor la disminución de la tolerancia de los niveles de


Figura 1. Espectro de la homeostasis de la glucosa y la diabetes. Elespectro que va desde la tolerancia normal a la glucosa hasta Diabetesde tipo 1, tipo 2 y otros tipos de Diabetes. En la mayoría de los tipos, elindividuo atraviesa fases que van desde la tolerancia normal a la glucosa,pasando por la alteración de la tolerancia a la glucosa hasta diabetesmanifiesta. Las flechas indican que en algunos tipos de diabetes lasvariaciones en la tolerancia a la glucosa pueden ser bidireccionales.Por ejemplo, los individuos con Diabetes tipo 2 pueden volver a lacategoría de alteración en la tolerancia a la glucosa con la pérdida depeso; en la Diabetes gravídica, la diabetes puede pasar a una alteraciónde la tolerancia de glucosa, o incluso a tolerancia normal a la glucosadespués del parto. La glucosa plasmática en ayunas (FPG) y la glucosaplasmática (PG) a 2 h de una sobrecarga de glucosa en los distintosgrupos de tolerancia a la glucosa se muestran en la parte inferior de latabla. Tales valores no son válidos para Diabetes gravídica. La líneadiscontinua traduce que algunos tipos de diabetes pueden no requerirla insulina para su supervivencia. (Tomado de Principios de MedicinaInterna, Harrison).

glucosa, como efecto de la acción de los factores anti-insulinoides tales como el lactógeno, estrógenos,progesterona, prolactina y enzimas placentarias, y efec-tos hiperglicemiantes hormonales como el del glucagóny las catecolaminas.

Las alteraciones metabólicas relacionadas con la GDMafectan considerablemente no solo el curso de la ges-tación sino también la salud y desarrollo del embrión y/o del feto. Entre las complicaciones pre y perinatalesmás importantes de la GDM están la muerte fetalintrauterina, el parto pretérmino, la macrosomía, lasinfecciones intrauterias, las malformaciones congéni-tas mayores, hipoxemia, estrés respiratorio (TaquipneaTransitoria del recién nacido) y mayor susceptibilidada infecciones. A continuación se describirá con detallela asociación entre diabetes durante la gestación y laadquisición de riesgo de tipo neurológico.

Malformaciones Congénitas

Las madres que padecen una patología crónica (talescomo hipertensión, obesidad, DM, hipertiroidismo,hipotiroidismo, entre otras) tienen un riesgo aumenta-do de presentar hijos con malformaciones congénitasmayores y menores, pero entre estas los hijos de ma-

dres diabéticas tienen un doble riesgo en compara-ción con los hijos de madres con cualquier otra patolo-gía crónica.

La prevalencia de malformaciones congénitas varía con-siderablemente desde 0.9% hasta 26.1% en hijos demadres diabéticas. Según el estudio realizado porTowner y col. se encontró aparición de malformacionescongénitas hijos de diabéticas en un 16.9%, de los cua-les un 11.7% corresponden a malformaciones mayoresy un 5.15% a menores. Existen algunos predictores demalformaciones congénitas, tales como la edad mater-na, los niveles HbA1c, la DM tipo 2, el tratamiento conhipoglicemiantes orales, el índice de masa corporal (IMC)pregestacional y el déficit de acido fólico.

Entre las malformaciones congénitas del sistema ner-vioso central en hijos de madres diabéticas se hanencontrado:

• El síndrome de regresión caudal: Se refiere a unespectro de malformaciones del extremo caudalde la columna vertebral, caracterizado por ausen-cia de vértebras caudales. Como la mayoría de lasmalformaciones se encuentran a nivel sacro se lesuele llamar también agenesia sacra. Los neonatoscon esta condición pueden presentar malformacio-nes de la asociación VACTERL (Vertebral, Ano rec-tal, Cardiovascular, Traqueo Esofágico, Renal yLimb extremidades) y generalmente se acompa-ñan de manifestaciones neurológicas graves quepueden llevar a la muerte. En el 26% de los pa-cientes hay antecedente de diabetes materna.

• Anencefalia: es la ausencia del cierre del poro an-terior del tubo neural, si se extiende a través delagujero magno se denomina holoacrania uholoanencefalia, pero si no sobrepasa dicho agujerose denominará meroacrania o meroanencenfalia, ge-neralmente hay ausencia de los huesos frontales porencima de arco supraciliar, los parietales y la parteescamosa de los temporales.

• Craneorraquisquisis Total: es la ausencia total dela neurulación, que se caracteriza por la presencia


de una estructura similar a una placa neural, sinesqueleto axial ni dermis suprayacente.

• Encefalocele: es un trastorno restringido de laneurulación, que afecta el cierre anterior del tuboneural. Se localiza en un 80% en el área occipital,y se acompaña con frecuencia de alteracionesdisrráficas del cerebelo y el mesencéfalo superior.

• Holopresencefalia: representa una alteración en eldesarrollo del prosencéfalo que afectaespecíficamente su división ósea; en la divisiónexiste una falla del prosencefalo en su direcciónhorizontal (para formar las vesículas ópticas, losbulbos olfatorios y los fascículos pares), transversa(para separar el telencéfalo del diencéfalo) y sagital(para formar los ventrículos laterales, los hemisfe-rios cerebrales y los ganglios basales, pares)

• Hidrocefalia congénita: aumento de la presión delíquido cefalorraquídeo, con el consecuente agran-damiento progresivo ventricular, que se manifiestaclínicamente con perímetro cefálico aumentadopara la edad gestacional y que muestra un creci-miento acelerado, fontanela anterior llena y suturascraneales separadas.

• Craneosinostosis: cierre prematuro de las suturascraneales

Macrosomia

La principal causa de la macrosomia neonatal, así comode otras anomalías en el neonato, es la hiperglicemiamaterna que causa hiperglicemia fetal cuando elpáncreas fetal responde con aumento el la producción/secreción de insulina; la hiperglicemia ehiperinsulinemia (la insulina es uno de los principalesfactores de crecimiento fetal) fetales producen un au-mento de la captación hepática de glucosa, de laglucogenogénesis (producción de glucógeno), acele-ran la lipogénesis y favorecen la síntesis de proteínas.El hiperinsulinismo favorece un estado de acidosis fe-tal, que es la causa principal de muertes intrauterinas.

Los hijos de madres diabéticas suelen ser grandes parala edad gestacional, con aumento de depósitos de grasadérmica, tener visceromegalia y ser pletóricos. Todo esto,porque tienen un crecimiento intrauterino excesivo, se-cundario a que los factores de crecimiento parecidos ainsulina tipo I y II (IGF-I y II), que son polipéptidosanabólicos, que se producen generalmente por el teji-do placentario. Se encuentran en niveles mayores enmadres diabéticas, favoreciendo la expresión de losgenes del receptor de IGF-I y II y por lo tanto el creci-miento tisular. Se ha encontrado también que el IGF-IIpuede alterar el fenotipo del trofoblasto durante la ges-tación de cobayos. Estimula la proliferación trofoblástica,

la migración, la invasión, la síntesis y actividad de lamatriz de metaloproteinasa y la respuesta a los nutrientesen placentas humanas in vitro.

Fenotípicamente pueden ser recién nacidos grandespara la edad gestacional (Peso > percentil 90 para laedad gestacional) o macrosómicos (Peso > 4000 gr.);este diagnóstico de macrosomia fetal se puede reali-zar de forma prenatal mediante una ultrasonografía.Existen dos categorías de crecimiento fetal exagera-do, uno proporcional, en el cual todas las medidasfetales se encuentran por encima del valor normal (entérminos prácticos, se comparan el perímetro cefálicoy el perímetro abdominal) y el desproporcional, carac-terizado por al aumento solamente del perímetro ab-dominal, sin incrementar el perímetro cefálico. Lamacrosomía fetal desproporcional ocurre típicamenteen los hijos de madres diabéticas (debido al crecimientoexagerado las vísceras abdominales y no del cerebro),y se caracterizan por presentar un aumento del diá-metro biacromial, que favorece la distocia de hombros,y los predispone también a una lesión neurológica detipo periférico, como lo es la lesión del plexo braquial(Parálisis de Erb).

El 75% de hijos de madres con Diabetes pregestacionaly el 25% de hijos de madres con GDM presentaranhipoglicemia neonatal. Las manifestaciones clínicas sonprecoces y progresivas, suelen iniciar con succión dé-bil, somnolencia hasta letargia, hipotonía y convulsio-nes; si aparecen tardíamente se debe pensar en otrostrastornos metabólicos propios del neonatomacrosómico (hipocalcemia, hipomagnesemia, acidosismetabólica).

Hipoglicemia

La glucosa, al igual que el oxígeno, son los sustratosesenciales para la producción de energía en el tejidocerebral. Como la principal vía de llegada de glucosaal cerebro es el flujo sanguíneo, si disminuye la con-centración plasmática de glucosa hay un incrementodel riesgo de lesión cerebral.

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la disponibilidad de glucosa, pero todo ello produce unareducción aguda del índice metabólico cerebral parala glucosa. Sin embargo el cerebro del recién nacidoposee una resistencia relativa (en comparación concerebro adulto) a los efectos nocivos de la hipoglicemia,por el aumento del flujo sanguíneo cerebral, el incre-mento de la extracción cerebral de glucosa y la dismi-nución del índice metabólico cerebral para la glucosa.

La glucosa para el metabolismo cerebral normal se de-riva de la sangre, y la producción de glucosa en losmamíferos ocurre principalmente en el hígado y pare-ce estar regulada por el cerebro. La glucosa plasmáticaes captada por el cerebro a través de un proceso dedifusión simple por transportadores de glucosa, quese encuentran en los capilares cerebrales y cuya con-centración aumenta con el desarrollo. Después de sucaptación, la glucosa continúa una ruta metabólicahasta culminar en la producción de ATP + CO

2 + H

2O.

Inmediatamente después instaurada la hipoglicemia seproduce una respuesta fisiológica inicial de aumentodel flujo sanguíneo cerebral, y con él los niveles deglucosa. Esta fase hiperémica inicial se presenta enlos neonatos cuando los niveles de glicemia declinanpor debajo de 30 mg/dL. Si posteriormente a esto con-tinua la hipoglicemia, sobre todo bajo el estímulohiperinsulinémico del lactante macrosómico por dia-betes materna, inicia un complejo de alteraciones detipo bioquímico en el metabolismo cerebral, encami-nados a preservar el estado energético cerebral pormedio de la utilización de alternativas para aumentar

El grado y duración de la hipoglicemia es directamenteproporcional al grado de lesión neuronal. Aunque losefectos celulares de la hipoglicemia son similares a losde la hipoxia, pues ambos metabolitos son necesariospara la producción cerebral de energía, en estudiosanimales se han encontrado que, la hipoglicemia pro-longada provoca daño neuronal sin lesionar la neurogliay que la lesión topográfica difiere un poco de la encon-trada en encefalopatía hipóxico-isquémica.

Algunas regiones cerebrales son más sensibles a lahipoglicemia que otras. La hipoglicemia afectaselectivamente las neuronas piramidales grandes de lacorteza cerebral lo que puede dar lugar a necrosispseudolaminar de la corteza cerebral que afecta predomi-nantemente a las capas III a V. El hipocampo es tambiénvulnerable a los efectos del agotamiento de glucosa, y pue-de presentar pérdida muy notable de células piramidalesdel sector de Sommer (área CA1 del hipocampo). Las cé-lulas de Purkinje del cerebelo también son vulnerables a lahipoglicemia y si el grado y duración de la misma es deintensidad suficiente puede producirse una lesión globalde las neuronas en muchas áreas del encéfalo.

La hipoglicemia es un antecedente común en pacientescon leucomalacia periventricular. En la encefalopatíaneonatal grave por hipoglicemia se refleja una lesión queparticularmente se localiza en la corteza cerebral y en lasustancia blanca subcortical principalmente en regionesposteriores. Como secuelas neurológicas se han encon-trado la microcefalia, áreas de encefalomalaciaperiventricular, cisuras ampliadas, circunvolucionesatróficas disminución de la sustancia blanca cerebralmielinizada (lo que puede ser secundario a la lesionneuroglial), con dilatación de los ventrículos laterales


Existen varios estudios que respaldan el riesgo aumen-tado de lesión cerebral relacionado con el grado y dura-ción de la hipoglicemia. Se encontró que la incidenciade resultados neurológicos neonatales anormales es-tán significativamente aumentado en los neonatos conhipoglicemia (50%), que en aquellos que poseen otrotipo de riesgo, esto se traduce en un riesgo estimado de18.5% de lesión neuronal. Sin embargo, si existenconcomitantemente otros riesgos de lesión cerebral(hipoxemia, isquemia, asfixia, convulsiones, entre otras)la vulnerabilidad del recién nacido para la lesión porhipoglicemia incrementa exponencialmente.

Cuando la hipoglicemia cursa con asfixia, los efectosa largo plazo sobre el sistema nervioso central (SNC)se magnifican, especialmente por el incremento desustratos glicolíticos, que producen la aceleración dela glicolisis anaerobia.

Con esto se evidencia la necesidad de un seguimientoestricto a la mujer gestante que permita una deteccióntemprana de esta alteración, así como el inicio oportu-no del tratamiento que evite todas estas alteracionesderivadas de la hiperglicemia.

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Hemos querido invitar en esta edición a dos Fisioterapeutas para que nos expliquen en qué consisten susfunciones dentro del equipo interdisciplinario dedicado al tratamiento de las alteraciones de aprendizaje.

JUGAR, SALTAR, CORRER Y APRENDERCarolina Mayorga1

Cristina Sánchez

1. Fisioterapeutas. Universidad Nacional de Colombia. LICCE

Las dificultades de aprendizaje exigen un abordajeinterdisciplinario que incluye varios profesionales, en-tre ellos al fisioterapeuta. En este artículo pretende-mos explicar la función de este profesional dentro deun grupo que se encarga de facilitar los procesos deaprendizaje en el niño.

El Aprendizaje es “la transformación de una conducta enotra, basada en la propia experiencia y enfocada en unaacción futura. Es un proceso dinámico que junto con elcriterio, va a conformar una persona con sus plenas ca-pacidades para enfrentar y manejar cualquier situación”(1); este proceso se da a través del movimiento que es elobjeto de estudio de la Terapia Física.

Sabemos que el cuerpo es el medio a través del cualel cerebro aprende (“el movimiento, evolutivamente esla base del pensamiento” (2); “todo aprendizaje re-quiere una actividad motora de base” (3), por tanto,para lograr una organización de los procesos corticalessuperiores que favorezcan los aprendizajes específi-cos se requiere de un adecuado desarrollo motor (fi-gura 1), entendido este último, como la adquisiciónprogresiva de las capacidades pertinentes al movimien-to corporal o la postura (4).

A medida que el sistema nervioso central del niño seva mielinizando va integrando y transformando los lo-gros motores en movimientos cada vez máspropositivos y precisos representando una notoria eco-nomía para todo el sistema corporal.

Figura1. Estructuración de los aprendizajes específicos

De esta forma se van estructurando niveles que per-miten organizar los procesos de orden superior comoson: estimulación, secuenciación, atención, planeación,anticipación y ejecución. Estos cinco pasos serán defi-nitivos para el futuro desempeño académico de eseniño y más adelante del desempeño laboral del adulto.

• Estimulación. Desde el útero el feto comienza apercibir los movimientos de su madre que van aestimular los receptores vestibulares,propioceptivos, tactiles y articulares, además de losdiferentes sonidos de los órganos internos de lamadre. Esto configura una primera aproximaciónal cuerpo del otro constituyendo un rudimentariocomienzo de la futura individualidad del ser. Unavez que el bebé nace y se enfrenta a su nuevoentorno comienza a recibir estimulación olfativa,gustativa, visual, táctil, auditiva, propioceptiva yvestibular que le proporciona su entorno más cerca-no y que va cambiando y adecuándose conformeavanza su desarrollo. Se considera que esta etapase extiende durante toda la vida, siendo relevanteen los primeros 6 meses. Con base en laestimulación que el niño recibe se van lograndolos hitos básicos del movimiento: sostén cefálico(3 meses), apoyo en posición prona en antebra-zos (3-4 meses) y rolado (4 meses), que es la pri-mera forma de desplazamiento voluntaria tras unobjetivo, también logra mantenerse sentado (5-6meses) y adoptar esta posición por sí mismo (7meses). Vamos viendo cómo se estructura el de-sarrollo en sentido cefalo caudal y próximo distal.

• Secuenciación. Durante el segundo semestre elniño va descubriendo nuevas formas de acercar-se al mundo y a su vez de acercar el mundo a él.La naturaleza ha establecido que todos estos pro-cesos se hagan en una forma secuencial y por eta-pas, donde cada etapa se basa en la anterior y esbase de la siguiente. Es cuando el niño inicia laexploración de objetos situados al alcance de sucampo visual y trata de alcanzarlos a través delarrastre (7 meses), gateo (9 meses), marcha derodillas (10-11 meses) y marcha (12 meses)


interiorizando el medio para estructurar una con-ciencia cinestésica; de forma concomitante se vandando los procesos de socialización y el desarrollodel lenguaje.

• Atención. A partir del desarrollo visual el neonatoempieza a organizar la capacidad de procesar unestímulo, seleccionarlo dentro de una amplia va-riedad que va a depender del entorno y finalmentepriorizarlo. Esta capacidad se potencia entre los12 y los 18 meses de edad, cuando el niño lograponerse de pie, aumentando su independencia ypuede dirigirse hacia su objetivo mediante la mar-cha (12 meses) o la carrera (18 meses), explorarloen detalle y aprender de él. Cuando la modulaciónde los estímulos exógenos prima sobre la de losendógenos (modulación táctil, propioceptiva yvestibular) se favorece el proceso atencional.

• Planeación. Se comienza a estructurar desde losprimeros movimientos, y es más perceptible entrelos 18 y 24 meses cuando los movimientos reque-ridos se tornan más complejos y se requieren con-trolar más grados de libertad. El niño se enfrenta anumerosas posibilidades para realizar una activi-dad motora que le permita cumplir con la meta pro-puesta, por tanto, con la organización de laplaneación, puede dar un orden lógico, estructura-do y secuencial a la ejecución motora, y gracias alas experiencias propias y de los otros, elegir laestrategia más simple y económica para su reali-zación.

• Anticipación. Se promueve entre los 2 a los 5 años,a través del desarrollo de la coordinación dinámicageneral durante la maduración de los patrones mo-tores locomotores (correr, saltar) y manipulativos,(patear, lanzar), y las actividades básicas cotidia-nas (bañarse, vestirse, etc.), dando al niño la capa-cidad de organizar y planear los movimientos conanterioridad a la ejecución, es decir, la organizacióny desarrollo de este proceso superior, da la posibili-dad de efectuar movimientos preparatorios antes ydurante una acción para predecir la finalidad dismi-nuyendo la latencia en las ejecuciones y la posibili-dad de errar.

• Ejecución, es el fin en sí mismo, la cumbre del de-sarrollo motor, donde el niño demuestra su capaci-dad de generar acciones organizadas, planeadas,con secuencia y propositivas, proporcionando lashabilidades básicas necesarias para que seestructuren los precurrentes y recurrentes para elproceso de aprendizaje.

Los niveles anteriormente descritos se estructuran apartir del desarrollo equilibrado y óptimo de las áreascognoscitiva, afectiva y psicomotriz, es indispensable

no omitir o minimizar una a expensas de la otra, porcuanto las tres se encuentran estrechamente relacio-nadas. A menudo en el pasado, el desarrollo de habili-dades psicomotrices era dejado al azar, en la creenciade que la maduración se encargaría por sí sola del de-sarrollo motor. Hoy en día se considera que la actividades imprescindible para el desarrollo motor, es decir, esnecesario que se practique una actividad para conse-guir hacerlo bien. Los niños criados en ambientes dehacinamiento muestran a menudo un retraso en la ad-quisición de las habilidades de los músculos posturales.Les falta fuerza, coordinación y flexibilidad al correr, sal-tar, trepar, equilibrarse y en otras acciones (5).

Los periodos de la niñez temprana y media proveenuna oportunidad única para hacer del movimiento unaparte de la educación infantil, el movimiento es expre-sivo, con utilidad y significado, al tiempo que es diver-tido, pues es en el juego donde el movimiento tiene sumáxima expresión. Inicialmente se trata de movimien-tos y ruidos que el lactante realiza sin intencionalidad yque con la repetición y la interacción con su madre setransformarán en una actividad grata, la que por talrazón tiende a ser repetida.

El juego es uno de los aspectos esenciales del creci-miento, favorece el desarrollo de habilidades menta-les, sociales y físicas; es el medio natural por el cuallos niños expresan sus sentimientos, miedos, cariñosy fantasías de un modo espontáneo y placentero. Losjuegos adquieren un valor educativo por las posibilida-des de exploración del propio entorno y por las relacio-nes lógicas que favorecen a través de las interaccionescon los objetos, con el medio, con otras personas yconsigo mismo.

Las primeras nociones topológicas, temporales, espa-ciales y de resolución de problemas se construyen apartir de actividades que se emprenden en diferentessituaciones; por ejemplo, los garabatos son al comien-zo el resultado de una mera actividad motora y suelenadquirir significado después de su ejecución; de estaexperiencia parece deducirse que los patrones moto-res visomotores surgen de la conducta motora modifi-cada por las conductas del campo visual, y que existeun constante interjuego entre los caracteres motores ylos sensoriales, entendiéndose así, que el movimientoes una condición necesaria para la percepción, al me-nos en las primeras etapas del desarrollo (6).

La primera experiencia perceptual la constituye el es-quema corporal y ayuda a determinar la organizacióndel campo visual por el reconocimiento del espaciopericorporal; el movimiento y la percepción no pueden


separarse porque al estudiar la génesis de la percepcióninfantil se encontrará que de ella surge el movimiento.

Cabe resaltar que una de las principales habilidades quese organiza mediante el movimiento a través del juegoes la visoespacialidad, donde los conceptos de profun-didad y manejo de planos comienzan a ganarse cuan-do el niño es capaz de mantenerse y desplazarse encuadrúpedo, modificando su perspectiva del entorno; asu vez estimula receptores articulares y propioceptivosde la cintura escapular y pélvica y los procesos desecuenciación al alternar los hemicuerpos.

Lo anterior se puede observar en juegos como la golo-sa o rayuela que proporcionan gran satisfacción a losniños entre los 4 y 7 años. Constituye un ejemplo casipuro de un juego motor perceptual que pone en acciónla visomotricidad y visoespacialidad, así como un pa-trón motor que implica el salto rítmico, la precisión,direccionalidad en el lanzamiento, estabilidad articulare integración propioceptiva.

Además los juegos propician la activación de mecanis-mos cognoscitivos y motrices, mediante situaciones deexploración de las propias posibilidades corporales y deresolución de problemas motores, se trata en esta eta-pa de contribuir a la adquisición del mayor número po-sible de patrones motores básicos con los que se pue-dan construir nuevas opciones de movimiento y desa-rrollar correctamente las capacidades motrices y las ha-bilidades básicas.

Así mismo, el movimiento a través del juego sienta lasbases para el trabajo escolar y para adquirir las capaci-dades necesarias en etapas posteriores de la vida. Loseñalado, permite entender que el juego posibilitará laconjunción y perfeccionamiento de los elementospráxicos, sensoriales y afectivos que forman una basesólida para el desarrollo cognitivo y para el estableci-miento de un desarrollo cerebral adecuado.

Con lo anterior, se deja clara la importancia de la organi-zación motora para procesos de aprendizaje, siendo ne-cesario que un profesional cuyo objeto de estudio es elmovimiento corporal humano, identifique las habilidades,debilidades, oportunidades, fortalezas y amenazas en laorganización motora del niño, por tanto, es indispensablerealizar una valoración y diagnóstico, que permita esta-blecer los objetivos de intervención por el fisioterapeuta.

Características Motoras delaprendizaje

Las características motoras relacionadas con los pro-cesos de aprendizaje son:

1. Mantenimiento Postural: Capacidad de mante-ner estable el eje corporal para desarrollareficientemente los movimientos a nivel distal y rea-lizar ajustes durante las ejecuciones que impliquendesplazamiento del centro de gravedad (7), fallasen este aspecto se hacen evidentes en posturasinadecuadas en el aula, que disminuyen los proce-sos atencionales e interfieren en la organización deotras características.

Requisitos Motores• Laxitud ligamentaria• Tono muscular• Equilibrio de tronco• Estabilidad articular• Integración vestibular-propioceptiva

Cuando falla alguno o varios de estos requisitos, pode-mos encontrar niños que se fatigan con facilidad en ac-tividades de precisión, requieren cambios de posicióncon frecuencia, se les dificulta manejar el espacio, lavelocidad de reacción es lenta, los trazos los realizanaumentando la presión, no logran estabilizar la escápu-la afectando la disociación de los segmentos y la pinza,interfiriendo finalmente, en la ejecución funcional delproceso lectoescrito; se favorecerán dichos requisitosen actividades que requieran mantener posiciones cony sin ayuda visual y que exijan la integración de las ca-denas antero posterior y oblicuas de manera individualy en cocontracción así como en actividades dinámicascomo la marcha sobre rodillas y los desplazamientosen diferentes posiciones y direcciones.

2. Alineación postural: "...alineación simétrica y pro-porcional de los segmentos corporales alrededordel eje de la gravedad…"(8) esta característica jun-to con el mantenimiento postural favorece los pro-cesos atencionales y facilita el desarrollo de otroscomo la disociación de segmentos y el manejo delespacio; cuando se encuentra alterada general-mente se evidencian retracciones que facilitan lainadecuada adopción y mantenimiento de postu-ras.

Requisitos Motores• Edad (se estabiliza a partir de los 7 años)• Flexibilidad• Centro de gravedad• Simetrías corporales

3. Disociación segmentaria: Se refiere a la capaci-dad de independencia que presenta un segmento oparte corporal de otro en cualquier actividad motora(9). Los niños que presentan fallas en esta caracte-rística son aquellos que presentan dificultades en ve-locidad, precisión y legibilidad en trazo y escritura.

Requisitos Motores• Direccionalidad• Anticipación


• Planeación• Seguimiento visual• Disociación óculo-cefálica• Precisión• Propiocepción• Coordinación bilateral (disociación de

hemicuerpos)

Actividades como el arrastre, paso de viga (marcha enlínea recta), juegos con raquetas y pelotas, patronesmotores como el lanzamiento, la patada, la carrera, elagarre y el salto contribuyen a mejorar estos requisitos.

4. Manejo de espacio: Capacidad de moverse en elentorno, interiorizando el medio para estructurar unaconciencia cinestésica que permita predecir, planeary ejecutar correctamente (10), cuando se encuen-tran alteraciones de este aspecto, se observan pro-cesos de inversión tanto de letras como de núme-ros, alteraciones en el manejo del espacio gráfico ypersonal, y fallas en el manejo tridimensional.

Requisitos Motores• Propiocepción• Integración bilateral• Lateralidad• Reconocimiento y manejo de coordenadas

Ayudan a fortalecer estos requisitos, patrones moto-res como el salto, juegos como el twister y la golosa, elpaso de obstáculos en diferentes posiciones (rodillas,cuclillas, cuadrúpedo, bípedo).

5. Secuenciación: Capacidad para combinar los des-plazamientos con ritmo y relación espacio tempo-ral (9). Cuando se presentan problemas en algunode los niveles que estructuran la secuenciación, seobservan dificultades en la organización gramaticaly la cohesión temporo-causal y en dificultades en laconversión de signos matemáticos en símbolos gra-maticales y viceversa, a su vez se observan en los

niños respuestas inconsistentes ante las activida-des de la vida diaria, con un aumento de gasto ener-gético, es decir, se complejiza la actividad.

Requisitos Motores• Arrastre (disociación segmentaria, ritmo y sin-

cronía, integración y manejo de hemicuerpos)• Gateo• Alternancia (plano frontal y sagital)• Cambios de posición• Planeación

Estos requisitos se desarrollan, a partir de la ejecuciónde movimientos determinados con ritmos específicos, queengloben una actividad más compleja, por ejemplo du-rante el canto de ciertos estribillos se realizan movimien-tos en los tres planos con un orden y marcando un ritmo.

6. Velocidad de reacción: …“tiempo que se tarda enreaccionar ante un estímulo, que puede ser acústi-co, visual o táctil”… (10) se observan alteracionesen las habilidades gnósico-práxicas, tales como pro-ceso escrito cuando se encuentra alterada esta ca-racterística.

Requisitos Motores• Anticipación• Propiocepción• Freno inhibitorio

Patrones como la carrera, el lanzamiento, la patada yrecepción de balón, juegos de relevos ayudan a mejo-rar la velocidad de reacción.

Finalmente, podemos decir, que gracias a que el niño semueve, corre, salta y tiene un desarrollo apropiado,interioriza el movimiento dando estructura a los procesosde orden superior, que son la base fundamental para queel niño tenga éxito en su vida académica y posteriormen-te sea un adulto con un buen desempeño laboral.

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