Neurofiziologie -cursfiziologie.ro/didactic/2016-2017/cursuri/s1c2 NFZ C 1... · neuronului și...
Transcript of Neurofiziologie -cursfiziologie.ro/didactic/2016-2017/cursuri/s1c2 NFZ C 1... · neuronului și...
Neurofiziologie -cursNoțiuni introductive- organizarea sistemului nervos (SN) Cap. 10
Generarea, transmiterea şi procesarea semnalului in sistemul nervos
Fiziologia senzorială
Excitabilitate- noțiuni generale
Medical Physiology- W.F.Boron
Target Audience. We wrote Medical Physiology primarily as an introductory text for medical students, although it should also be valuable for students in the allied health professions...
Noţiuni introductive
Organizarea morfofuncţională a sistemului nervos
Macroscopică
Microscopică
Funcţională
Noţiuni introductiveSistemul nervos (s.n.) – cel mai complex sistem din orgs. mediază comportamentul de la mișcările simple și percepția senzorială până la învățare, memorie și conștiință.
Este organul minții și răspunzător pentru capacitatea umană de invenție, descoperire
și limbaj.De fapt, cea mai importantă funcție, capaci-tatea creierului uman de a gândi este greu de înțeles.
Organizare morfofuncţională a SNMacroscopică
-sistem nervos central
-sistem nervos periferic
Microscopică
-celule: neuroni
-celule: celule gliale sinapse
Somatic Vegetativ(autonom)
-teoria neuronală – H. von Waldeyer.1891
-bariera hemato-encefalică-relații metabolice
Aspectul vizual
Imagine prin spectrul de difuziune- harta fibrelor nervoase
http://www.sciencemag.org/content/335/6076/1628).
Gigandet X, et al. Estimating the Confidence Level of White Matter Connections Obtained with MRI Tractography. PLoS ONE 3(12): . (2008)
Funcții principale ale neuronului și celulelor gliale
-metabolism energetic
-sinteza moleculară
-transport-anterograd -retrograd
-coducere
Compartmentalizarea neuronalăNeuronii sunt polarizați și au proteine membranare distincte pt. fiecare domeniu al neurilemei.Sinteza proteinelor apare, în special în corpul neuronal, mai puțin in dendride RE neted și rugos, ap. Golgi; este absentă în axon.Mitocondria: prezentă in corpul celular,butonul terminal, este traficată in axon. Transportul axoplasmatic antero- și retrograd al moleculelor în vezicles de-a lungul microtubulilor este mediat primicrotubule-associated proteins (MAPs ): 1. kinezina pentru transp. anterograd-enzime, proteine2. Dyneina pentru transport retrograd: NGF, alti factori de creștere, molecule captate din mediul extracelular.Transport anterograd- 400 mm/zi
retrograd 200-300 mm /ziQuantum content
Lungimea totală a capilarelor cerebrale- 400 mile
Distanța neuron-capilar - 20 µm
Circulația cerebrală -bariera hemato-encefalică
- bariera hemato lichidiană
Cerebrospinal fluid (CSF)
• Volume = 150 ml, daily production = 500 ml
• Formation of CSF: 2/3 as secretion from the choroid plexuses in the 4
ventricles, but mainly in the 2 lateral ventricles; 1/3 as secretion by the
ependymal surfaces of the ventricles and by the arachnoid membranes
• Function:
– mechanical protection;
– distribution of neuroendocrine factors
– „volume buffer“: regulate ICP when tissue/ intracranial blood volume rises
Monroe-Kelly doctrine: V-CSF+V-blood+V-brain tissue = const.
CSF distributed in
-ventricles of the brain
-cisterns around the
outside of the brain
-subarachnoid space
around both the brain and
the spinal cord
Organizare morfofuncţională a SN
-14.000 gene exprimate în dezvoltarea și funcționarea creierului
-Genomul uman- cca. 22.000 gene
Suportul genetic al SN
This neuroepigenetic view suggests that DNA, RNA and protein each influence one another to produce a holisticcellular state that contributes to the formation and maintenance of memory, and predicts a parallel and distributed system for the consolidation, storage and retrieval of the engram.
Marshall P. Bredy T W. Cognitive neuroepigenetics: the next evolution in our understanding of the molecular mechanisms underlying learning and memory?. NPJ Sci Learn. 2016.
Organizarea funcţională a SNCreierul holistic
Epigenetic mechanisms have been suggested to have roles in neuroplasticity, in particular with regard to learning and memory forma-tion, and in a range of neural diseases. In addition to epigenetic marks, the human genome also contains large-scale compart-mentalized structures that might also influence neuroplasticity and neural disease. These structures result from variations in the amounts of GC% and in the timing of DNA replication and give rise to longitudinal differentiation (light and dark bands) along chromosomes after the appropriate staining.
Epigenetic modifications, such as methylation, acetylation, or phospho-rylation of histone proteins or methylation of the DNA, can cause changes to chromatin structure. These changes in chromatin structure may alter the binding of transcription factors or enhancer element binding proteins to promoter sites, thereby modifying gene transcription patterns Watanabe Y et al. Epigenetic basis of neuronal plasticity: Association with
R/G-band boundaries on human chromosomes. Neuroepigenetics 7 (2016)
Excitabilitate - capacitatea
(condiţia) unui sistem viu de a
capta semnale specifice, ca formă
de actualizare a informaţiei,
necesară organizării lui întru
adaptabilitate şi continuitate.
Leon Zăgrean
Excitabilitate- noțiuni generale
Optogenetics integrates genetic targeting and optical stimulation to achieve temporally precise manipulation of genetically and spatially defined cell types in intact tissue, and has influenced the study of the central nervous system and other systems across a broad range of model organisms and behaviors.
Mattis J…Grădinaru V. Nat Methods. 2014
Mecanisme celulare şi
moleculare ale
excitabilităţii
NIH scientists uncover genetic explanation for frustrating syndrome.
Scientists at the NIH have identified a genetic explanation for a syndrome characterized by multiple frustrating and difficult-to-treat symptoms, including dizziness and lightheadedness, skin flushing and itching, gastrointestinal complaints, chronic pain, and bone and joint problems
www.nih.gov/news-events/news-releases/nih
JJ Lyons et al. Elevated basal serum tryptase identifies a multisystem disorder
associated with increased TPSAB1 copy number. Nature Genetics. 2016.Oct 17
The phenomenon of “animal electricity” is central to the understanding of physiological processes. Throughout this book, we will describe many basic functions of tissues and organs in terms of electrical signals mediated by cell membranes. Whereas electrical currents in a metal wire are conducted by the flow of electrons, electrical currents across cell membranes are carried by the major inorganic ions of physiological fluids: Ca2+,
Na+, K+, Cl−, and HCO3− . Boron and Boulpaep. Medical Physiology. 2012
La nivelul cel mai
elementar, noi nu
suntem o reacţie
chimică ci o sarcină electrică...
Câmpul electromagnetic este realitatea fizică cu care suntem în contact permanent şi nemijlocit, deşi nu avem simţuri pentru a o percepe. În odaia în care stăm, în parcurile în care ne plimbăm, în noi înşine, totul este plin de câmp electromagnetic, în fiecare moment, datorită câmpului electromagnetic, fiecare cută a fiinţei noastre este pătrunsă de toate melodiile care se cântă pe Pământ, ba şi de şoapte din afara lui, rostite poate cu miliarde de ani în urmă. A.Ţugulea- Câmpul electromagnetic? Ed. Agir, 2011
Hans Berger
de la telepatie la EEG -1926
Interacţiunea
stimul - receptor - răspuns
chimic
fizic
stimul
R e
c e
p t
o r
P r
o c
e s
o r
?răspuns
…Due to its ability to give rise to
spontaneous activity, the brain does
not simply process information but
also generates information.
György Buzsáki
...spontaneous neuron activity, far
from being mere noise, is actually the
source of cognitive abilities.
...the source of spontaneous neuron
activity (noise), has never been
identified and has been assumed to
result from brain’s imperfections.
Citation
ReportAuthor: Buzsaki G
Results found (no. of papers): 274
Sum of the Times Cited: 27. 404
Average Citations per paper : 100
h-index (Hirsch index): 86
ISI Web of Science®
Published Items in Each Eear Citations in Each Year
Interrelaţiile dintre propietăţile membranei celulare
şi principalele dimensiuni ale existenţei
sistemelor biologice
identitate
excitabilitate
adaptabilitate
evoluţie
Premise
permeabilitate
selectivă
membranară
Molecule
hidrofobe Subst.
steroidice
O2
CO2N2
Apă
Glicerol
Uree
ZaharozăGlucoză
Na+, H+, K+
Ca2+, Mg2+
HCO3-, Cl-
Molecule
mici
nepolare
Molecule
mari
nepolare
Ioni
Halobacterium salinarium
- Canale ionice
- Pompe ionice
Sistemul de transport ionic membranar (STIM)
Mecanisme ale transportului ionic
- Cotransportori
AntiportoriSimportori
- Transportori ionicitransport activ secundar
transport pasiv
transport activ primar
Por (canal fără poartă)
Aquaporina
Permeabilitatea membranei
celulare depinde de:
-interacţiunea ionilor cu apa
-bistratul lipidic membranar
-canale ionice
K+ansă de selecţiefiltru de selecţie
OO
O OO
O
Filtrul de selecţie
vestibul
por
citosol
ΦNa = 0,095 nm
ΦK = 0,133 nm
Canale ionice
- controlate fizic
- controlate chimic:
- mecanic
Canale ionice controlate (gated)
Canale ionice fără poartă necontrolate (nongated)
- termic TRP
- de voltaj
- neurotransmiţători- ioni, H+- produşi metabolici ş.a
Canale ionice cu poartă
Particularităţi:-permit un flux controlat rapid
-participă la generarea, transmiterea sau modularea potenţialului de acţiune
-au fost descoperite primele
-prezintă o diversitate mai mare
-reprezintă principala ţintă terapeutică
Canal (por cu poartă)
Mecanisme de funcționare
S
2
S
6
S
4
S
3S
5
S
1
Etapele transportului unui solvit (S) prin intermediului transportorului membranar
Boron and Boulpaep. Medical Physiology. 2012
Canale ionice controlate de voltaj
Canale de Na+ voltaj- dependente
Structura canal de Na voltaj dependent
identificat 1970
PP
Curent de poarta
_ _ SCTXTTX
+ +
+ +
+ +
+
+ +
+ +
+ +
+
__ __
LA
Senzor de voltaj
Bis
trat
lip
idic
BTX
Poarta
Po
r
Extracelular_ _ SCTXSCTXTTXTTX
+ +
+ +
+ +
++
+ +
++
+ +
+ +
+ +
+ +
+
__ __
LALA
Senzor de voltaj
Bis
trat
lip
idic
BTXBTX
Poarta
Po
r
Extracelular
poartă de
inactivare
poartă de
activare
extracelular
membrană
celulară+
Canale de Na+ voltaj- dependente
REPAUS (închis)
+
INACTIVAT (închis)
ACTIVAT (deschis)
+
Canale voltaj-dependente- Canale pentru Na+
- distribuţie – 30-10000/µm²- 10 gene pt. Na V
-subunitatea α - (α1- α9/ Nav 1- 9)
-subunitatea β
-1800-2000 aa- formează porul canalului
- controlează transportul ionic- ancorează canalul în membrana
celulară
- structură
Canale de Na+ voltaj- dependente
- transport - 107 ioni/sec./canal
- rol
- faza depolarizare a PA- conducerea PA in fibrele nervoase
-canalopatie-paralizie periodică hiperkaliemică –inactivarea întârziată a Na V muscular
Distribuţie, rol
Canale de Na+ voltaj- dependente
Nav 1-3, Nav 6-9 – în SNP, SNC cu rol in durere – pot fi mai multe tipuri pe acceaşi celulă nervoasă
Nav 4-5 – în m. scheletic şi miocard
Nav1.6 – în celule imune, microglia şimacrofage
Canale pentru K+
voltaj-dependente
- diversitate genetică - 200 gene (peste 78 la om)
- rectificare
- modularea excitabilităţii celulare prin re-/hiperpola-rizarea membranei
- controlul duratei p. a.
- rol:
Canale pentru K+ voltaj-dependente- clasificare
-cn.K tip M - Ach
- cn.K+ dependente de vol. cel.
-cn.K dependente de Ca – cel βpancreatice
-cn.K dependente de ATP- cel.β-pancreatice- ATP închiderea cn. K depolarizare -miocardice- ATP/ADP
activarea cn K hiperpolarizare
Saxitoxină
Novocaina
TEA
TTX
Variaţia PA indusă de blocanti
Mordecai P. Blaustein. Cell. Physiol.and Neurophysio. Ed. Elsevier 2012
Canale pentru Calciu voltaj-dependente- distribuţie - 100/µm²- transport - 180000 ioni/sec./cn -tipuri: - activat la potenţial înalt pozitiv
- modulat - AMP c
- blocanţi: - dihidropiridine: nimodipin, nifedipin, nicardipine;
L
- fenilalchilamine: verapamil, gallopamil;- benzotiazepine :
diltiazem
Canale pentru Calciu voltaj-dependente
Canalopatii legate de canale de tip L
-cecitate congenitală diurnă - hemeralopie
-cecitate congenitală nocturnă- nictalopie
Canale de Calciu voltaj-dependente
-Tipuri:
P/Q:
T:- conductanţă mică
- rol -pacemaker
- activat la voltaj intermediar
- activat la potential negativ
N: - blocant - ω-conotoxină
P-cel.Purkinje; blocant- ω-agatoxină Q- cel granulare; ω - agatoxină
- blocant- mibefradil
Canale ionice controlate mecanic
membrană
celulară
poartăproteină
fibrilară
situs de
ancorareextrcelular
intracelular
Când celula este alungită, proteina fibrilară
fixată pe situsul de ancorare deschide
poarta canalelor ionice
membrană
celulară
extrcelular
intracelular
membrană celulară
intracelularsitus de ancorare
proteină fibrilară
Când distanța dintre două celule învecinate
crește, proteina fibrilară fixată pe situsul de
ancorare dintr-o celulă, deschide poarta
canalelor ionice din celula învecinată
Canale ionice controlate termic (vezi superfamilia TRP)
TRPV1 - temperatura >430C
TRPM8 – temperatura 8-28 0C, mentol
TRPA1 – usturoi, mustar
Tranzient Receptor Potenţial TRP superfamily ion channels
(Superfamilia canalelor ionice cu potenţial tranzitoriu de receptor) -sunt activate de diferiţi factori: -fizici: lumină, variaţii de
temperatură; -chimici: Vaniloizi , Melastatină, Policistină, Mucolipină şi Anicrină-permit transportul cationilor, în special Ca şi Na
TRP superfamily ion channels
TRPC (canonical): TRPC1, TRPC2, TRPC3/6/7, TRPC4/5
-sunt canale pentru Ca şi/sau Na
-sunt activate de PLC activată prin: a)cuplarea receptorilor de către liganzi =receptor operated channels -DAG- TRPC3, TRPC6- vasoconstricţie
b)Ca din depozitele celulare = store-operated channels
transp. pasiv
transport membranar
difuzie
simpla
mediată
de canalemediată de
transportori
mediată de
pompe
transport activ
bistrat
lipidic
canal
proteic transportori
Gradient de
concentraţie
adaptat după MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL. 2008
COTRANSPORTORI
COTRANSPORTORI
particularităţi funcţionale
POMPE IONICE
- transport activ-ioni, mol. organice
- implică reacţii enzimatice
- rată mică de transport
NNN
CCC
SSSiiitttuuusss dddeee llleeegggaaarrreee aaa CCCaaa222+++
EEExxxtttrrraaaccceeelll
IIInnntttrrraaaccceeelll...
SSSiiitttuuusssuuulll AAATTTPPP---aaazzzeeeiii
CCCaaalllmmmoooddduuullliiinnnăăă
AAA
SSSiiitttuuusssuuulll dddeee llleeegggaaarrreee aaa AAATTTPPP
Pompa de Ca
-excitabilitate
Funcțiile transportului ionic
-reglare metabolică
-cuplare metab.-excitabilitate
-metab. neurotransmițători
-presiune osmotică,
volum celular
Transport ionic membranarConcluzii
Interrelaţii excitabilitate-metabolism
Distribuţia sarcinilor electrice
timp (ms)
+20
- 60
Pm
(m
V)
Variaţia potenţialului de membrană în raport cu
activitatea celulei nervoase
repolarizaredepolarizare
hiperpolarizare
depolarizare
repolarizare
Nerst
Vm = lnzXF
RT [X]i
[X]o
Potenţial de acţiune
50
0
m
V PA
Na+
K+
Canale ionice – Ach
Schema generala a receptorului de NMDA
N-metil-D-aspartat; PCP- fenciclidina; MK-801 - dizocilpina
Ka
ina
t
20
0 n
M,
CA
3
CONTROL CRIZĂ CRIZĂ EVOCATĂ SPONTANĂ
Bic
ucu
lin
ă
20
M
, C
A3
B
A
Echilibrul excitatie inhibitie/relația agonist-antagonist
Legenda pt. relația agonist-antagonist
A. Administrarea de Kainat (agonist glutamat-
ergic) induce după cca. 10 min activitate
electrică epileptiformă (aee), inițial, după
stimulare electrică, ulterior, în mod spontan.
B. Administrarea de Bicuculină (antagonist
GABAergic), induce după cca. 10 min activitate
electrică epileptiformă (aee), inițial, după
stimulare electrică, ulterior, în mod spontan.
Inregistrările aee au fost realizate pe secțiuni de
creier animal, perfuzate cu lichid cefalorahidian
artificial, in care au fost administrate kainat și
bicuculină.