Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... ·...
Transcript of Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... ·...
![Page 1: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/1.jpg)
Nauji glioblastomų molekuliniai žymenys
Vilnius, 2015
![Page 2: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/2.jpg)
Planas
• Molekulinio kariotipavimo principai• Trumpas įvadas į citogenetiką• Citogenetiniai žymenys
![Page 3: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/3.jpg)
Molekulinis kariotipavimas
![Page 4: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/4.jpg)
Įvadas į citogenetiką• 1p/19q – codelecija – delecija 1‐os chromsomos trumpajame (p) petyje +
delecija 19‐os chromosomos ilgajame petyje (q)• +7 trisomija – 7‐os chromosomos padvigubėjimas• ‐10 monosomija – tik viena 10‐a chromosoma• 9p delecija (loss) – 9‐os chromosomos trumpojo peties (p) delecija• 4q duplikacija (gain) – 4‐os chromosomos ilgojo peties (q) padvigubėjimas
![Page 5: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/5.jpg)
Citogenetiniai žymenys1p/19q co‐deletion• Detected in 70% of histologically defined oligodendrogliomas. • Tumors that lack the co‐deletion are often observed to have
ATRX and TP53mutations.• The 1p/19q loss may be itself a mechanism of inactivation of CIC
and FUBP1 genes. • Profiling studies show that FUBP1 and CICmutations occur
simultaneously with IDHmutations, creating a unique molecular profile for oligodendrogliomas.
• A 1p19q co‐deletion is associated with improved prognosis in low‐grade gliomas (LGGs) and predictive of improved outcomes with chemotherapy and radiation.
![Page 6: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/6.jpg)
Citogenetiniai žymenysIsolated 1p and 19q deletions• 1p and 19q deletions alone were not found to improve survival of
patients with GBM; • However, when adjusted for age, sex, and chemotherapy, 19q
deletions seem to negatively impact survival (komentaruose).• 1p isolated deletion ‐ 15‐25% astrocytomas.• On multivariate analyses, chromosome 1p was a prognostic factor for
prolonged PFS (HR = 1.75, P = 0.03) and OS (HR = 3.59, P = 0.02) in grade 2 gliomas but not for grade 3 (HR = 0.81, P = 0.7 for PFS; HR = 1.31, P = 0.7 for OS) (208 patients with WHO grade 2 and 3 gliomas).
Kaneshiro et al. 2009Iwamoto et al. 2008
![Page 7: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/7.jpg)
Citogenetiniai žymenys+7 trisomy and 10 monosomy• EGFR gene in chromosome 7• PTEN gene in chromosome 10• EGFR amplifications are seen in 30‐40% of GBMs and are strongly
associated with poor prognosis and progression (trisomy 7 amplification of EGFR).
• PTEN deletions are seen in a much higher proportion (approximately 80%) of GBMs (monosomy 10 deletion of PTEN).
• Gains of 7 and losses of 10 are associated with EGFR amplification and PTEN loss seen similarly in GBM and associated with equally poor prognosis.
• The accumulation of cytogenetic abnormalities and particularly gain of chromosome 7 and loss of chromosome 10 are indicators of likely transformation to WHO grade IV tumors, also known as GBM.
• Trisomy 7 and monosomy 10 have been found to be frequently associated. The combination of both anomalies is probably important in the tumorigenesis of glioblastoma.
![Page 8: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/8.jpg)
Citogenetiniai žymenys+7 trisomy and 10 monosomy
• HOXA locus 7p15.2 in glioblastoma. • Hypermethylation of HOXA is associated with
a gain of chromosome 7, a hallmark of glioblastoma, and may compensate for tumor‐driven enhanced gene dosage as a rescue mechanism by preventing undue gene expression.
• Aberrant expression of a HOX‐gene dominated stem‐cell signature in glioblastoma has been linked with increased resistance to chemo‐radiotherapy and sustained proliferation of gliomainitiating cells.
Kurscheid et al. 2015
![Page 9: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/9.jpg)
Citogenetiniai žymenys4q aberrations (PDGFRA gene)
• High level PDGFRA expression (gain/amplification 4q) are associated with IDH1mutation, higher frequency of deletions at 1p and 19q, lower frequency of EGFR amplification (+7 trisomy), younger age at diagnosis and better patient's survival.
![Page 10: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/10.jpg)
Citogenetiniai žymenys9p deletion (CDKN2A/B gene)
The Kaplan‐Meier estimates for overall survival indicate that the patients with losses of 9p and 10q had significantly longer overall survival rates under TMZ treatment.
![Page 11: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/11.jpg)
Citogenetiniai žymenys22q deletion/LOH• Loss of 22q was more frequent in astrocytic tumors (37%)
compared to mixed or oligodendroglial tumors (21%) (P = 0.02).• Loss of 22q was correlated to 10q loss but not to 1p or 9p loss. • Taken together, these data suggest that loss of 22q is an alteration
associated with malignant progression of gliomas (Donadey et al., 2006).
![Page 12: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/12.jpg)
Citogenetiniai žymenysHyperdiploidic karyotype (>46 chromosomes)• Hyperdiploidy is the main chromosomal characteristic of
malignancy and aggressiveness of gliomas tumors and is often associated with a non‐response to treatment (Gadji et al., 2008).
• Hyperdiploid cells are resistant to conventional therapy, in part due to infrequent cell division due to a delay in the G₀/G₁ phase of the cell cycle. Hyperdiploid tumor cells are significantly larger and more metabolically active than euploid cancer cells (Donovan et al., 2014).
![Page 13: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/13.jpg)
Aberacija Dažniausiai nustatoma Įtaka prognozei
1p/19q co‐delecija Oligodendrogliomos (rečiauglioblastomos)
Geresnė prognozė LGGs(glioblastomose – neįtakoja)
Izoliuota 1p arba 19q delecija
1p delecija ‐ 15‐25% astrocytomas. Geresnė prognozė Grade II gliomose
+7 trisomija/10 monosomija
+7 trisomy – glioblastomas (30‐40%)10 monosomy – glioblastomas (80%)
Blogesnė prognozė
4q duplikacija ‐ Geresnė prognozė
9p delecija ‐ Geresnė prognozė gydant TMZ
22q delecija/LOH Astrocytic tumors (37%)Mixed or oligodendroglial tumors (21%)
Ligos progresija
Hiperdiploidiniskariotipas
‐ Blogesnė prognozė
![Page 14: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/14.jpg)
![Page 15: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/15.jpg)
![Page 16: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/16.jpg)
Idėjos mokslui?
![Page 17: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/17.jpg)
![Page 18: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/18.jpg)
PSO 2007 gliomų klasifikacija
Tipas Laipsnis Vidutinis išgyvenamumas (metais)
Astrocitoma II 6‐8
Oligodendroglioma II 12
Oligoastrocitoma II 3 iki >10
Anaplastinė astrocitoma/oligodendroglioma III 3
Glioblastoma IV 1‐2
WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System 2007
![Page 19: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/19.jpg)
Nauji gliomų žymenys
Tipas
IDH1/2 (izocitratdehidrogenazės geno) mutacijos
1p19q
TERTp (telomerazės atvirkštinės transkriptazės promotoriaus regiono) mutacijos
MGMT (O6‐metilguanino‐DNR metiltransferazės) promotoriaus metilinimas
+7/‐10, chromosomų heterozigotiškumo praradimas (LOH, ang. loss of heterozygosity)
ATRX (ang. α thalassemia/mental retardation syndrome X‐linked) geno mutacijos
TP53 geno mutacijos
Vigneswaran et al. Ann Transl Med 2015;3(7):95
![Page 20: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/20.jpg)
Žemo laipsnio gliomos
Tipas ATRX/p53 mutacijos 1p19q kodelecija
IDH1/2 mutacija Astrocitoma: išgyvenamumas >7 m. Oligodendroglioma: išgyvenamumas >12 m.
IDH laukinis tipas Astrocitoma: išgyvenamumas <5 m. Reta
Vigneswaran et al. Ann Transl Med 2015;3(7):95
![Page 21: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/21.jpg)
PSO III laipsnio gliomos
Tipas +7 +7/‐10q
IDH1/2 mutacija Anaplastinė astrocitoma: išgyvenamumas >5 m.
Anaplastinė oligodendroglioma:išgyvenamumas >10 m.
IDH laukinis tipas Anaplastinė astrocitoma: progresavimas iki antrinės glioblastomos <2 m.
Antrinė glioblastoma: išgyvenamumas <2 m.
Vigneswaran et al. Ann Transl Med 2015;3(7):95
![Page 22: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/22.jpg)
Glioblastomos
Pirminės (90 proc.) Antrinės (10 proc.)
IDH laukinis tipas, EGFR, PTEN mutacijos IDH, TP53, ATRX mutacijos
Blogesnis išgyvenamumas Geresnis išgyvenamumas
Vigneswaran et al. Ann Transl Med 2015;3(7):95
![Page 23: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/23.jpg)
Klasifikacija pagal molekulinius žymenis
Eckel‐Passow et al. N Engl J Med 2015;372:2499‐508
Trigubai teigiami TERT ir IDH mutacija Tik IDH mutacija Trigubai neigiami Tik TERT mutacija
II ir III laipsnis IV laipsnis II‐IV laipsnis
Paplitimas (%
)
![Page 24: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/24.jpg)
Gliomos diagnozės vidutinis pacientų amžius pagal molekulines grupes
Amžius, kai nustatyta diagn
ozė
Trigubai teigiami
TERT ir IDH
mutacija
Tik IDH mutacija
Trigubai neigiami
Tik TERT mutacija
Eckel‐Passow et al. N Engl J Med 2015;372:2499‐508
Mayo klinika UCSF suaugusiųjų gliomos tyrimas Vėžio genomo atlasas
![Page 25: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/25.jpg)
Gliomųmolekulinių grupių bendro išgyvenamumo koreguotosKaplan‐Meier vertės
Išgyvena
mum
as (%
)
Eckel‐Passow et al. N Engl J Med 2015;372:2499‐508
Išgyvena
mum
as (%
)
TERT ir IDH mutacijos(n=31)
Trigubai teigiami(n=181)
Tik IDH mutacijos(n=275)
Trigubai neigiami(n=40)
Tik TERT mutacijos (n=59)
Trigubai neigiami(n=80)
Tik IDH mutacijos(n=32)
Tik TERT mutacijos(n=347)
TERT ir IDH mutacijos(n=11)
II ir III laipsnis IV laipsnis
metai metai
![Page 26: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/26.jpg)
Molekulinių žymenų reikšmė
![Page 27: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/27.jpg)
Molekulinių žymenų reikšmė
Boots‐Sprener et al. Mod Pathol 2013;26(7):922‐9
Laikas (dienomis)
Išgyvena
mum
as (%
)
Laikas (dienomis) Laikas (dienomis)Žemo laipsnio gliomos Anaplastinės gliomos Glioblastomos
![Page 28: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/28.jpg)
Molekulinių žymenų reikšmė
Boots‐Sprener et al. Mod Pathol 2013;26(7):922‐9
Išgyvena
mum
as (%
)
Laikas (dienomis) Laikas (dienomis) Laikas (dienomis)Žemo laipsnio gliomos Anaplastinės gliomos Glioblastomos
![Page 29: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/29.jpg)
Boots‐Sprener et al. Mod Pathol 2013;26(7):922‐9
Išgyvena
mum
as (%
)
Laikas (dienomis)
Laikas (dienomis)
Laikas (dienomis)
Laikas (dienomis) Laikas (dienomis)
![Page 30: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/30.jpg)
Ar teisingai interpretuojame?
Aponienė IDH1/IDH2‐, ATRX+, MGMT+, 1p/19q co‐del, ‐10, +7; vidutinės rizikos? suderinamos su PCV/radioterapijos arba Temozolomido/radioterapijos algoritmais (?)GBM‐‐‐‐‐‐ Oligoastrocitoma???
![Page 31: Nauji glioblastom molekuliniai žymenys - ihot.lt Nauji glioblastomų molekuliniai... · Citogenetiniai žymenys 1p/19q co‐deletion • Detectedin70% of histologicallydefined oligodendrogliomas.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062413/5a7b38447f8b9a49588bbb35/html5/thumbnails/31.jpg)
Išvados
• Molekuliniai žymenys – svarbūs gaunant prognostinę/predikcinęinformaciją, tačiau...
• Individualiam pacientui ši informacija turi būti vertinama atsargiai, atsižvelgiant į kitus kriterijus (amžius, histopatologinė diagnozė)!
Boots‐Sprener et al. Mod Pathol 2013;26(7):922‐9