UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS

FACULDADE DE ODONTOLOGIA DE PIRACICABA

NATÁLIA RANGEL PALMIER

APLICABILIDADE DO ICDAS E DO ÍNDICE

DENTAL PÓS- RADIOTERAPIA NA AVALIAÇÃO

DE CÁRIE RELACIONADA À

RADIAÇÃO

FEASIBILITY OF ICDAS AND POST-RADIATION

DENTAL INDEX IN ASSESSING RADIATION-

RELATED CARIES

Piracicaba

2017

NATÁLIA RANGEL PALMIER

APLICABILIDADE DO ICDAS E DO ÍNDICE

DENTAL PÓS- RADIOTERAPIA NA AVALIAÇÃO

DE CÁRIE RELACIONADA À

RADIAÇÃO

FEASIBILITY OF ICDAS AND POST-RADIATION

DENTAL INDEX IN ASSESSING RADIATION-

RELATED CARIES

Dissertação apresentada à Faculdade de

Odontologia de Piracicaba da Universidade

Estadual de Campinas como parte dos requisitos

exigidos para a obtenção do título de Mestra em

Estomatopatologia, na Área de Patologia.

Dissertation presented to the Piracicaba Dental

School of the University of Campinas in partial

fulfillment of the requirements for the degree of

Master in Stomatopathology, in Pathology area.

Orientador: Prof. Dr. Alan Roger dos Santos Silva

Este exemplar corresponde a versão final

da dissertação defendida pela aluna

Natália Rangel Palmier e orientada

pelo Prof. Dr. Alan Roger dos Santos Silva

Piracicaba

2017

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE

CAMPINAS

Faculdade de Odontologia de Piracicaba

A Comissão Julgadora dos trabalhos de Defesa de Dissertação de Mestrado, em sessão pública

realizada em 21 de Julho de 2017, considerou a candidata NATÁLIA RANGEL PALMIER aprovada.

PROF. DR. ALAN ROGER DOS SANTOS SILVA

PROF. DR. FÁBIO DE ABREU ALVES

PROF. DR. MARCIO AJUDARTE LOPES

A Ata da defesa com as respectivas assinaturas dos membros encontra-se no processo de vida

acadêmica do aluno.

“But you know, happiness can be found even in

the darkest of times, if one only remembers to

turn on the light.”

(J.K. Rowling, Harry Potter and

the Prisoner of Azkaban)

DEDICATÓRIA

Aos meus pais, Gilberto e Monica, minha base, minha força e meu maior incentivo, essa

vitória é nossa.

Ao meu irmão, meu melhor amigo meu companheiro e meu orgulho.

Amo vocês, amores da vida.

AGRADECIMENTOS

À Deus, por todas bênçãos concedidas diariamente.

À Universidade Estadual de Campinas, na pessoa do Magnífico Reitor, Prof.

Dr. Marcelo Knobel.

À Faculdade de Odontologia de Piracicaba, na pessoa de seu Diretor, Prof. Dr.

Guilherme Elias Pessanha Henriques e seu Diretor Associado, Prof. Dr. Francisco Haiter

Neto.

À Profa. Dra. Cínthia Pereira Machado Tabchoury, Coordenadora Geral da Pós-

Graduação da Faculdade de Odontologia de Piracicaba.

Ao Coordenador do Programa de Pós-Graduação em Estomatopatologia, Prof. Dr.

Marcio Ajudarte Lopes.

Ao CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico)

pela concessão da bolsa para a realização dessa dissertação de Mestrado.

Ao meu orientador, Prof. Dr. Alan Roger dos Santos Silva só tenho a agradecer

por todos os ensinamentos, suporte e oportunidades. Alan muito obrigada por ter sido tão

presente não só como orientador mas também como amigo. Obrigada por todo trabalho,

ainda que tenha me deixado louca algumas vezes tenho certeza que fiz o mesmo com

você. Obrigada por acreditar em mim e no meu potencial e por me demonstrar isso.

Obrigada por se preocupar não somente com os assuntos de pesquisa mas também por

entender e se preocupar se estava tudo bem comigo se eu estava feliz na pós-graduação.

As conquistas são nossas e tenho certeza que muitas mais estão por vir. Thanks a lot for

everything!

À minha querida orientadora da graduação Profa. Dra. Aline Corrêa Abrahão.

Obrigada por me apoiar e me fazer crescer. Obrigada por me iniciar nesse caminho. Por

me escolher pra trabalhar com você e por todas as oportunidades que você me

proporcionou. Obrigada por vibrar tanto com as minhas conquistas, você também faz

parte delas. Uma vez orientadora sempre orientadora. Muito obrigada por tudo!

Aos Profs. Drs. das Áreas de Semiologia e Patologia da Faculdade de

Odontologia de Piracicaba: Márcio Ajudarte Lopes, Pablo Agustin Vargas, Oslei Paes de

Almeida, Ricardo Della Coletta, Edgard Graner e Jacks Jorge Júnior pelos ensinamentos

durante esses dois anos de mestrado.

Aos membros do Orocentro (FOP-UNICAMP) Daniele Morelli, Dona Aparecida

Campion e Rogério Elias por todo suporte, ensinamentos e carinho em todos os momentos.

Aos meus companheiros de Orocentro Karina, Renata, Carolina, Mariana, Rodrigo,

Jéssica e Juliana por todo companheirismo, troca de conhecimentos e alegria. Terça-feira é

o melhor dia da minha semana e vocês fazem parte disso. Muito obrigada.

À Dra. Ana Carolina Prado Ribeiro por todo auxilio, disponibilidade e paciência

essenciais para a conclusão desta pesquisa. Obrigada por ajudar com ideias e por todo

carinho e atenção.

A todos os membros do Serviço de Odontologia Oncológica do Instituto do Câncer

do Estado de São Paulo (ICESP-FMUSP) em especial à Dra. Thaís Brandão, coordenadora

da equipe que foi essencial para o desenvolvimento desta dissertação.

À todos os meus colegas de pós-graduação: Gleyson, Wagner, Diego, Leonardo,

Celeste, Pedro, Anna Luiza, Amanda, Ciro, Thayná, Paola, Juliana Kern, Priscilla,

Mauricio, Ana Camila, Carine, Rebeca, Florence, Camila, Ligia, Bruna, Iara, Luan e Ana

Letícia por todos os momentos especiais e ajuda.

Agradeço aos meus amigos Débora, Carolina, Jéssica, Mariana, Renata, Isabel,

Marisol, Patrícia, Juliana de Souza e Bruno por terem tornado meus dias na semiologia mais

legais, pelo companheirismo, pelas risadas pelas brincadeiras, por me ajudarem sempre nem

que fosse com um simples abraço e uma palavra de incentivo sou muito feliz por ter

cultivado a amizade de vocês.

Ao meu amigo Rodrigo, você merece uma sessão especial, nossa amizade foi de

imediato, você foi meu suporte e porto seguro na pós-graduação. Só tenho a agradecer pelo

seu companheirismo, pelo carinho, pelos ensinamentos, por todos os momentos que

dividimos desde o estresse de estudar para as qualificações, as cervejas de final de semana e

aos almoços de domingo. Não importa onde, sempre será como se eu estivesse a apenas um

porta de distância. Te amo.

Aos meus amigos de graduação, Laísa, Paula, Marina, Bárbara Vieira, Tatiana e

Felipe que sempre me apoiaram e tornaram os anos de graduação mais leves e divertidos,

amo vocês.

Aos meu querido Paris in Chamas Barbara, Victor, Paula, Carla, Moacyr Carlos

vocês se tornaram essenciais na minha vida, nosso ano juntos todas as experiências e todo

apoio e incentivo estarão sempre no meu coração.

A minha melhor amiga Barbara Grisolia, não tenho palavras para descrever a

importância que você tem na minha vida. Obrigada por cada “ta ai”, “amiga preciso

desabafar”, “amiga me ajuda”. Obrigada por sempre acreditar em mim e comemorar todas

as minhas conquistas como se fossem suas. Obrigada por todo amor que você demonstra,

por me acolher como família. Você é minha irmã de outra mãe e faz uma falta imensa no

meu dia-a-dia. Te amo!

Ao meu irmão Gustavo Palmier, você é meu primeiro e melhor amigo, meu

confidente, my little bro. Tenho muito orgulho da pessoa maravilhosa que você é, do

coração enorme que você tem. Que a nossa já muito amada Valentina venha trazer muita

luz e amor pra sua vida. Obrigada por sempre cuidar de mim eu te amo muito.

À minha mãe Monica Palmier, minha rocha, meu exemplo, sinônimo de todo meu

amor. Você é a mulher mais incrível que eu conheço e eu tenho muito orgulho de ser sua

filha. Não existem palavras que possam expressar a minha alegria de ser sua filha, de ter

aprendido tanto com você e de receber sempre todo o seu amor. Obrigada por sempre nos

colocar em primeiro lugar, por fazer o impossível tanto por mim quanto pelo Gustavo.

Obrigada por ser simplesmente a melhor mãe do mundo! Eu amo você.

Ao meu pai Gilberto Palmier, você é o espelho que eu sempre tento seguir. Obrigada

por fazer todos os meus sonhos possíveis, obrigada por nunca medir esforços para me

ajudar. Obrigada por me guiar e me apoiar mesmo quando discordou das minhas opiniões e

vontades. Você é um exemplo de integridade, perseverança, respeito e amor. Eu tenho

muito orgulho de te chamar de meu pai. Eu te amo.

RESUMO

O tratamento do câncer de cabeça e pescoço (CCP) –que inclui tumores malignos da

cavidade bucal, da orofaringe, da hipofaringe, da laringe e do sistema nervoso central– é

baseado em protocolos multimodalidade que incluem a radioterapia (RT). Apesar de muito

eficaz no controle locoregional da doença, a RT gera uma série de toxicidades nos tecidos

adjacentes ao tumor incluindo mucosite, radiodermite, hipossalivação, disgeusia, disfagia,

trismo, cárie relacionada à radiação (CRR) e osteorradionecrose, entre outras. Estima-se

que 25% dos pacientes deste cenário médico desenvolverão CRR após aproximadamente 12

meses da conclusão da RT. A CRR, quando comparada à cárie convencional, se manifesta

em topografias dentárias atípicas (cúspide, borda incisal e região cervical próximo à junção

amelo-cementária), gera coloração marrom-enegrecida em superfícies não cavitadas de

esmalte, fissuras, trincas e delaminação; atinge dentina subjacente e progride rapidamente

gerando amputação das coroas dentárias. Até o momento, não existe um sistema de

detecção e classificação validado clinicamente para a CRR, o que cria dificuldades para a

padronização do diagnóstico precoce e do tratamento apropriado. Portanto, o objetivo deste

estudo foi avaliar o potencial de aplicabilidade do Sistema Internacional de Detecção e

Classificação de Cárie (ICDAS) e do Índice Dental Pós-Radioterapia (PRDI) no contexto

da CRR. Dados clinicopatológicos e fotografias digitais intraorais de 60 pacientes (833

dentes) diagnosticados com CRR foram avaliados à luz dos critérios propostos pelos

sistemas ICDAS e PRDI. Oitocentos e quatorze dentes (97,7%) foram afetados por lesões

de CRR em diversos estágios clínicos de progressão, variando desde desmineralizações

incipientes até amputações generalizadas das coroas dentárias. Os valores das medianas

para os sistemas ICDAS e PRDI foram 5 e 3, respectivamente, indicando que a maioria dos

casos de CRR desta amostra foi diagnosticada tardiamente. O desenvolvimento dos

sistemas ICDAS e PRDI não considerou eventos clínicos altamente prevalentes em

pacientes com CRR, sobretudo, manifestações precoces da doença como fissuras e trincas

de esmalte, delaminação, alterações de cor na superfície não cavitada do esmalte e lesões de

cárie afetando superfícies incisais e da cúspide dentária. Em conclusão, os sistemas ICDAS

e PRDI apresentaram baixo potencial de aplicabilidade clínica no contexto do diagnóstico e

da classificação da CRR.

Palavras-chave: Câncer bucal, cárie relacionada à radiação, radioterapia de cabeça e

pescoço, toxicidades da radioterapia, ICDAS, índice dental pós-radioterapia

ABSTRACT

The treatment for head and neck cancer (HNC) - which includes malignant tumours

originating in the oral cavity, oropharynx, hypopharynx, larynx and central nervous system

(CNS) – is based on multimodality protocols that include radiotherapy (RT). Although

effective in the locoregional disease control, RT is associated with several toxicities in the

tissues adjacent to the tumour including mucositis, radiodermatitis, hyposalivation,

dysgeusia, dysphagia, trismus, radiation-related caries (RRC) and osteoradionecrosis,

among others. It is estimated that 25% of the patients in this medical scenario will develop

RRC after about 12 months after the RT conclusion. RRC, when compared to conventional

caries, manifests in unusual dental topographies (cusp, incisal border, and cervical region

near the cementoenamel junction), generates a brownish-black colour on enamel non-

cavitated surfaces, fissures, cracks and delamination; affects underlying dentin and rapidly

progress leading to dental crown amputation. So far, there is no clinically validated

detection and assessment system for RRC, which creates difficulties in standardizing early

diagnosis and proper treatment. Therefore, the aim of the present study was to assess the

feasibility of the Caries Detection and Assessment System (ICDAS) and Post-Radiation

Dental Index (PRDI) in the RRC context. Clinicopathological data and intraoral digital

photographs of 60 patients (833 teeth) diagnosed with RRC were classified according to the

ICDAS and PRDI proposed criteria. Eight hundred and fourteen teeth (97.7%) were

affected by RRC lesions in several clinical stages of progression, ranging from incipient

areas of demineralization to generalized dental crown amputation. The median scores for

the ICDAS and PRDI index were 5 and 3, respectively, indicating that most of RRC cases

in this sample were predominately diagnosed in late stages. The development of the ICDAS

and PRDI index did not consider clinical events highly prevalent in RRC patients such as enamel

fissures and cracks, delamination, colour alteration on enamel non-cavitated surfaces and caries

lesions affecting incisal and cuspal tooth surfaces. In conclusion, both ICDAS and PRDI index

present low potential of clinical applicability in the context of diagnosis and assessment of RRC.

Key words: Oral Cancer, Radiation-related caries, oral cancer, head and neck radiotherapy,

post-radiation toxicities, ICDAS, PRDI

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO……………………………………………………………………..…13

2. ARTIGO: RADIATION-RELATED CARIES ASSESSMENT THROUGH THE

INTERNATIONAL CARIES DETECTION AND ASSESSMENT SYSTEM AND THE

POST-RADIATION DENTAL INDEX….......................................................................20

3. CONCLUSÃO........................................................................................................... ..42

REFERÊNCIAS*..............................................................................................................43

ANEXO 1 – Certificado do Comitê de Ética em Pesquisa...............................................49

ANEXO 2 – Certificado de submissão do artigo..............................................................50

13

1. INTRODUÇÃO

Os tumores malignos de cabeça e pescoço (CCPs) incluem as doenças originadas na

cavidade bucal, na orofaringe, na hipofaringe, na laringe e no sistema nervoso central (Davies et

al., 2006; Conway et al., 2009; Sloan et al., 2017). Tumores malignos da cavidade bucal

representam o sexto tipo de neoplasia maligna mais prevalente no mundo, sendo que 90% destes

tumores são representados pelo subtipo clinicopatológico conhecido como carcinoma

espinocelular (CEC). Anualmente, no mundo, são diagnosticados mais de 550.000 novos casos e

aproximadamente 300.000 óbitos em função do CEC de boca (Davies et al., 2006; Haddad et al.,

2008; Marron et al., 2009, Chi et al., 2015). No Brasil, estimam-se aproximadamente 16.00 novos

casos de CEC de boca para o ano de 2017 (INCA, 2016).

No contexto do CCP, o CEC de boca representa o tumor mais frequente e afeta

principalmente pacientes idosos do gênero masculino, com proporção homem-mulher de 2:1

(Curado, 2009). Os principais fatores de risco associados ao CEC de boca são o uso de tabaco, de

álcool, infecção pelo Papiloma Vírus Humano (HPV) –principalmente genótipos 16 e 18, dieta

deficiente em vitaminas e radiação ultravioleta (este último especificamente relacionado as lesões

de lábio inferior) (Scully et al., 2001; Saraiya et al., 2015; Sloan et al., 2017).

O estadiamento clínico do CCP se propõe a compreender a extensão anatômica da doença

e, também, sua relação patológica com o hospedeiro. Atualmente, o sistema de estadiamento mais

utilizado é o sistema TNM preconizado pela União Internacional Contra o Câncer (UICC) que

leva em consideração três características básicas: tamanho e profundidade de invasão do tumor

primário em centímetros (T), envolvimento de linfonodos locais (N) e presença de metástases a

distância (M). A análise de cada uma dessas características leva à classificação em estadios

clínicos que variam de “I” a “IV”, sendo que estadios maiores denotam pior prognóstico e

menores taxas de sobrevida (Sloan et al., 2017; Muller, 2017; Ridge et al., 2017).

Em adição à problemática da alta frequência dos CECs bucais e de orofaringe, é importante

esclarecer que a maior parte destes tumores é diagnosticada tardiamente, em estadios clínicos

avançados da doença, o que torna seu tratamento desafiador e associado a baixas taxas de

14

sobrevida em cinco anos. Os protocolos de tratamento contemporâneos do CEC de boca e

orofaringe costuma ser multimodais envolvendo a cirurgia, a quimioterapia (QT) e a radioterapia

(RT) associadas ou, mais frequentemente, combinadas (Scully et al., 2005; Huang e O´sullivan,

2013; Marta et al., 2015). A estratégia específica de tratamento do CEC de boca depende

principalmente da localização da lesão, do estágio do tumor, da diferenciação histológica no

momento do diagnóstico, da infraestrutura do centro médico e das condições físicas dos pacientes.

Tumores intraorais pequenos e também na região de lábio são removidos cirurgicamente

incluindo margem de segurança, tumores maiores ou metástases requerem tratamento combinado

por remoção cirúrgica e RT adjuvante e em alguns casos QT (Kowalski et al., 2005).

Os primeiros equipamentos de RT produziam raios-x de baixa energia (100 kilovolts) que

não conseguiam penetrar tecidos normais e portanto, não alcançavam os resultados esperados.

Durante os anos da década de 1950, com a evolução desses equipamentos e a introdução de

máquinas de cobalto- 60, os raios-x passaram a ter maior energia e consequentemente maior poder

de penetração, sendo hoje utilizados raios com energia que podem chegar a 20 milhões eletron

volts (20 MV) que pode ser regulada de acordo com a profundidade que se deseja alcançar. O

tratamento do CCP demanda uso de raios com energia de 4-6 MV. Nos anos da década de 1970, a

RT conformacional tridimensional (3D) foi introduzida como modalidade de tratamento e mais

atualmente a RT de intensidade modulada (IMRT) vem sendo utilizada amplamente no mesmo

contexto, essas novas modalidades apresentam menores riscos de toxicidades por permitirem

maior controle do campo e da intensidade de radiação. Vale ressaltar que a dose de radiação se

expressa na forma de energia absorvida pelo tecido irradiado, tendo como unidade o Gray (Gy) e

que nos tumores de cabeça e pescoço o regime de radiação normalmente se baseia em uma terapia

de 60 a 70 Gy dividido em uma média de 2 Gy por dia, 5 dias por semana, durante 6 a 7 semanas

(Huber e Terezhalmy, 2003; Vissink et al., 2003; Kielbassa et al., 2006; Lee e Terezakis, 2008).

O benefício terapêutico da RT está relacionado aos seus efeitos no DNA das células

tumorais. A radiação pode interagir e danificar o DNA celular tanto por efeito direto causando a

quebra das cadeias de DNA principalmente durante o ciclo de replicação, ou por efeito indireto a

15

partir da interação com moléculas de água ou oxigênio, levando à formação de pares de íons como

espécies reativas de oxigênio. Essas moléculas reagem com DNA, RNA e enzimas

rompendo ou desorganizando seus nucleotídeos ou sequências aminoácidas. O dano causado

pela radiação é praticamente irreversível levando à morte celular e diminuição da atividade

proliferativa do tumor (Huber e Terezhalmy, 2003).

A RT causa muitas toxicidades nos tecidos não-tumorais dentro do campo de radiação.

Para o sucesso da RT e manutenção da qualidade de vida desses pacientes, antes do início das

sessões de RT o paciente deve ser preparado tendo uma boa instrução de higiene bucal, reparo ou

extração de dentes em mau estado de conservação e instrução sobre o uso correto de próteses em

pacientes edentados a fim de evitar maiores danos no futuro (Huber e Terezhalmy, 2003; Vissink

et al., 2003; Kielbassa et al., 2006).

As toxicidades mais comuns da RT de cabeça e pescoço são mucosite, radiodermite,

hipossalivação, disgeusia, infecções bucais recorrentes, disfagia, trismo, CRR e

osteorradionecrose, entre outros (Silva et al., 2009; Huber e Terezhalmy, 2003; Kielbassa et al.,

2006; Faria et al., 2014).

Estudos recentes demonstraram que a dose de radiação acumulada nos dentes pode chegar

a 99% da dose total prescrita para o tumor e que ainda que a técnica IMRT, quando comparada

com a técnica 3DRT, apresente menores doses diretas para alguns grupos dentários a quantidade

total recebida ainda se encontra no limiar de risco para desenvolvimento de alterações dentárias

(Morais- Faria et al., 2015; Fregnani et al., 2016).

Primeiramente descrita por Del Regato (1939), a CRR é uma das toxicidades mais

comuns acometendo 25% dos pacientes irradiados na região de cabeça e pescoço, e pode levar à

destruição generalizada dos dentes, perda de eficiência mastigatória, infecção crônica e risco

aumentado para o desenvolvimento da osteorradionecrose tendo um impacto direto na qualidade

de vida desses pacientes (Hong et al., 2010). Essas lesões apresentam progressão e apresentação

clínica peculiares quando comparadas à cáries convencionais em pacientes não irradiados. A CRR

se inicia com o desenvolvimento de fissuras ou trincas que promovem a quebra ou fratura do

16

esmalte com consequente rápida destruição da dentina subjacente, se apresentando com uma

coloração marrom- enegrecida. A CRR ocorre principalmente nas áreas de cúspide, borda incisal

e na região cervical próximo à junção amelo-cementária levando, nos casos mais graves, à

amputação da coroa dentária. Essas regiões são topografias incomuns quando comparadas às

lesões de cárie convencionais que ocorrem principalmente em cicatrículas, fissuras e regiões

proximais (Huber e Terezhalmy, 2003; Walker et al., 2008; Silva et al., 2009; Deng et al., 2015;

Santos-Silva et al., 2015).

Existem poucos estudos clínicos sobre a etiologia da CRR, alguns autores acreditam que a

radiação causa danos diretos na estrutura dentária o que leva ao desenvolvimento da CRR,

entretanto, a teoria de que o conjunto de toxicidades orais associado ao tratamento radioterápico,

como, por exemplo, a hipossalivação causada pelo dano às glândulas salivares, seja o principal

fator associado ao desenvolvimento da CRR (Santos-Silva et al., 2015; Madrid et al., 2017;

Gomes-Silva et al., 2017). Com a hipossalivação causada pela RT, o equilíbrio do pH bucal fica

alterado devido à falta da atividade tampão salivar favorecendo o acúmulo de biofilme,

principalmente de bactérias cariogênicas como Lactobacillus sp e Streptococcus mutans. Esses

pacientes também possuem uma dieta altamente cariogênica com alimentos pastosos com alto teor

calórico várias vezes ao dia para combater a perda de peso e a dor associada à mucosite

orofaríngea. Um fator que também pode auxiliar na rápida progressão da CRR é a presença de

mucosite e do trismo, dificultando ainda mais a higiene bucal desses pacientes, que por muitas

vezes já negligenciam a higiene bucal devido ao seu estado psicológico durante o tratamento

oncológico, sendo, portanto, de extrema importância para a atuação do cirurgião-dentista no

acompanhamento destes pacientes durante a RT (Huber e Terezhalmy, 2003; Kielbassa et al.,

2006; Hong et al., 2010).

Os efeitos da RT nos componentes das diferentes estruturas dentárias tem apresentado

grande importância para a compreensão do processo de início e progressão da CRR. Estudos

relatam que um sinergismo entre efeitos diretos e indiretos da RT podem alterar tanto o conteúdo

proteico quanto as características micromorfologicamente estruturais do esmalte e da junção

17

amelo-dentinária (JAD) promovendo uma alteração em suas propriedades biomecânicas. Tais

alterações ocorrem principalmente na região cervical de esmalte devido a sua menor espessura

favorecendo o processo de fratura de esmalte considerado como um dos padrões iniciais da CRR.

Com a diminuição das propriedades mecânicas e estabelecimento de fraturas desenvolve-se o

processo de delaminação do esmalte com consequente exposição precoce da dentina a um meio

extremamente cariogênico favorecendo a rápida progressão das lesões que podem promover um

agravamento do quadro levando à amputação da coroa dentária (Walker et al., 2011; Reed et al.,

2015; Madrid et al., 2017; Gomes- Silva et al., 2017).

A CRR é uma condição que, ainda que bem estabelecida do ponto de vista de relevância

clínica, não possui um sistema integrado e clinicamente validado de classificação que permita

padronização de seu diagnóstico e tratamento. Uma maneira de se tentar padronizar o diagnóstico

das lesões de CRR é lançar mão de sistemas de classificação utilizados em cáries convencionais

como, por exemplo, o Sistema Internacional de Detecção e Classificação de Cáries (ICDAS) (Pitts,

2012; ICDAS Foundation, 2016).

O sistema ICDAS foi desenvolvido com o objetivo de padronizar novas formas de detecção,

classificação e conduta em relação à lesões convencionais de cárie e dessa forma promover

integração e validação científica dos critérios tanto para aplicação clínica quanto para pesquisa

(International Caries Detection and Assessment System (ICDAS) Coordinating Committee, 2005).

Os critérios do ICDAS foram inicialmente estabelecidos na conferência realizada em Ann

Arbor, Michigan em agosto de 2002 e a versão final após revisão por um grupo de mais de 60

especialistas na área de cariologia foi liberada na conferência de Baltimore, Maryland em março de

2005 (Internationcal Caries Detection and Assessment System (ICDAS) Coordinating Committee,

2005). A classificação de cáries convencionais por meio do ICDAS (ICDAS Foundation, 2016) é

dividida em códigos que variam de zero 0 (zero) a 6 (seis) e estão representados na tabela 1.

18

Tabela 1. Critérios avaliados para determinação do índice ICDAS.

Classificação Hígido Cárie em Estágio

inicial

Cárie Estabelecida Cárie Grave

Alterações Hígido Mudança

inicial no

esmalte

seco

Mudança

visual no

esmalte

molhado

Perda de

esmalte

localizada

Sombreamento

dentinário

Cavitação

com

exposição

dentinária

Cavidade

extensa

com

exposição

dentinária

Código 0 1 2 3 4 5 6

A aplicabilidade do ICDAS para lesões de cárie convencional é amplamente descrita na

literatura, tanto clinicamente quanto por meio do uso de fotografias digitais utilizadas para

diagnóstico (Almosa et al., 2014). Ainda que validado por meio de comparação histológica das

lesões de cárie e que a confiabilidade tenha sido constatada por meio de comparações inter e intra

avaliadores (Ismail et al., 2007), a aplicação do ICDAS no âmbito de lesões de CRR ainda não foi

avaliado.

Com o intuito de padronizar o diagnóstico da CRR, Walker et al., 2008 desenvolveu o

Índice Dental Pós-Radioterapia (PRDI) com base no estudo macroscópico piloto amparado em

fotografias digitais realizadas ex vivo das superfícies dentárias afetadas por lesões de CRR. Um

painel de especialistas em cuidados odontológicos pós-radioterapia, Radiologia Oral e tecidos

mineralizados foi reunido para avaliar critérios de diagnóstico de cárie e de destruição dentária. De

acordo com os critérios avaliados pelos especialistas em questão, foi desenvolvido um índice semi-

quantitativo. O índice foi então avaliado por um painel separado de dentistas clínicos e

pesquisadores para refinamento e validação (Walker et al., 2008). O sistema PRDI (Walker et al.,

2008) é dividido em 5 níveis que variam em códigos numéricos de 0 (zero) a 5 (cinco) e estão

representados na tabela 2.

Infelizmente, este modelo de classificação macroscópica não foi validado clinicamente e,

consequentemente, não é usado rotineiramente nas tomadas de decisão clínico-odontológicas em

pacientes com CRR.

19

Tendo em vista o exposto, sobretudo no que diz respeito à agressividade clínica da CRR e

à ausência de um protocolo validado clinicamente que oriente o diagnóstico e o tratamento da

CRR, a presente dissertação se propôs a avaliar o potencial de aplicabilidade clínica dos sistemas

ICDAS e PRDI no âmbito da CRR.

Tabela 2. Critérios avaliados para determinação do índice PRDI.

Classificação

Hígido

Mancha

branca ou

marrom

Área focal de

perda de

estrutura

(≤ 2mm)

Área focal de

perda de

estrutura

(>2mm)

Perda de

estrutura

≥1/3 e < 2/3

Extensa

perda de

estrutura

(≥ 2/3)

Código 0 1 2 3 4 5

20

2. ARTIGO: Radiation- related caries assessment through the International

Caries Detection and Assessment System and the Post-Radiation Dental Index

Artigo submetido ao periódico Oral Surgery Oral Medicine Oral Pathology Oral Radiology

Authors: Natalia Rangel Palmier1, Ana Carolina Prado Ribeiro2, Jéssica Montenegro

Fonsênca1, João Victor Salvajoli3, Pablo Agustin Vargas1, Marcio Ajudarte Lopes1, Thaís

Bianca Brandão1,2, Alan Roger Santos-Silva1.

Affiliation: (1) Oral Diagnosis Department, Semiology Area, Piracicaba Dental School,

UNICAMP, Brazil; (2) Dental Oncology Service, Instituto do Câncer do Estado de São

Paulo, ICESP-FMUSP; (3) Radiotherapy Service, Instituto do Câncer do Estado de São

Paulo, ICESP-FMUSP.

Short Title: ICDAS and PRDI in radiation-related caries

Key Words: Radiation-related caries, oral cancer, head and neck radiotherapy, post-radiation

toxicities.

Corresponding Author: Alan Roger Santos-Silva

Oral Diagnosis Department, Semiology Area

Piracicaba Dental School

UNICAMP, Brazil

901, Av. Limeira, Areão, Piracicaba, São Paulo – Brazil

Postal code: 13414- 903

Phone number:(+5519)21065320

E-mail: alanroger@fop.unicamp.br

21

Conflict of interest:

We, authors of this manuscript, declare that there is none financial relationship with

any commercial associations, current and within the past five years, that might pose a

potential, perceived or real conflict of interest. These include grants, patent licensing

arrangements, consultancies, stock or other equity ownership, advisory board memberships, or

payments for conducting or publicizing our study. The authors also state the material is

original, has not been published elsewhere, and is being submitted only to the Oral Surgery

Oral Medicine Oral Pathology Oral Radiology.

Abstract word count: 195

Manuscript word count: 2.457

References count: 31

Figure count: 3

Table count: 1

22

Abstract

Purpose: Although radiation-related caries (RRC) are a well-known toxicity of head and neck

radiotherapy, a clinical classification system for RRC has not yet been clinically validated.

Therefore, the aim of this study was to assess if the International Caries Detection and

Assessment System (ICDAS) and the Post-Radiation Dental Index (PRDI) were viable

methods for the assessment of RRC. Methods: Clinicopathological data and intraoral digital

photographs of 60 patients (833 teeth) affected by RRC were assessed and classified

according to the ICDAS and PRDI criteria. Results: A total of 814 (97.7%) teeth presented

RRC lesions ranging from early stage to complete tooth destruction. Mean scores for the

whole sample were 5 for ICDAS and 3 for PRDI, indicating that RRC were diagnosed

predominately in late stages. ICDAS and PRDI criteria underestimate the clinical expressivity

of RRC by not including the whole qualitative clinical spectrum of RRC, such as enamel

cracks, delamination, dental crown amputation, surface color alterations, and atypical lesions

topography (incisal/cuspal caries). Conclusion: ICDAS and PRDI may not be considered

viable for the assessment of RRC. The development of a specific clinical classification system

is urgently needed to help clinicians recognize the peculiar patterns of RRC, particularly in

incipient cases.

Key words

Radiation-related caries, oral cancer, head and neck radiotherapy, post-radiation toxicities.

23

Introduction

Head and neck cancer (HNC) includes malignant lesions originating in the oral cavity,

oropharynx, hypopharynx, larynx, salivary glands, and central nervous system (CNS).1 In

most cases, treatment includes head and neck radiotherapy (HNRT), which is often combined

with surgery and chemotherapy. Although efficient in controlling tumor volume, HNRT is

associated with a myriad of toxicities, such as oral mucositis, hyposalivation, dysphagia,

trismus, osteoradionecrosis, and radiation-related caries (RRC). RRC are one of the most

common toxicities of HNRT, affecting approximately 25% of post-HNRT patients, which can

lead to persistent infection, pain, and increased risk for the development of

osteoradionecrosis.2

The onset of RRC usually occurs between 6 and 12 months after the conclusion of

HNRT. Generally, they start as discreet enamel cracks and fractures progressing to a

brown/blackish discoloration of the enamel. When not diagnosed and promptly treated, RRC

develop as incisal/cuspal wears in association with widespread cervical (amelocemental

junction) caries, leading to enamel delamination, destruction of the underlying dentin, and

amputation of the dental crown. This is considered a peculiar pattern of clinical progression

when compared to conventional caries that occur especially in pits, fissures, and teeth

proximal regions.3-7 Although originally described in 1939,8 RRC are still diagnosed and

treated mostly based on personal clinical experience rather than scientific evidence. In this

scenario, a clinical classification system for RRC has not yet been clinically validated, which

creates difficulties in standardizing diagnosis, establishing a prognosis, and determining

appropriate treatment according to the severity of the disease.

The International Caries Detection and Assessment System (ICDAS) is a well-

recognized tool to assess and standardize clinical diagnosis of caries, and it is currently used

in clinical practice, research, and dental epidemiology9,10; however, its reproducibility

24

potential has never been investigated in the context of RRC. Although never clinically

validated, Walker et al.11 proposed the so-called Post-Radiation Dental Index (PRDI) based on

an ex vivo pilot study with extracted teeth affected by RRC. Considering that there is no

current gold standard for the assessment of RRC, the aim of this study was to assess if ICDAS

and PRDI are viable methods for assessing RRC.

Material and Methods

The present study was a collaboration between the University of Campinas

(UNICAMP), Piracicaba Dental School, Brazil, and the Dental Oncology Service of the São

Paulo State Cancer Institute (ICESP), Brazil. It was approved by the Ethics Committee for

Human Studies, Piracicaba Dental School, according to the recommendations of the National

Health Council–Ministry of Health of Brazil for research on human subjects (protocol no.

53869216.2).

The time interval for data collection was from January 2003 to December 2016. The

eligibility criteria for the inclusion of the patients were the diagnosis of RRC and complete

dental/medical records available in their medical charts. Patients who did not have complete

intraoral photographic documentation or complete dental/medical histories available were

excluded from the sample. For clinical characterization of the patients, their medical records

were consulted and the following data were collected: age, gender, tumor topography, clinical

cancer stage (according to the American Joint Committee on Cancer), total radiation dose

prescribed to tumor (Gy), anatomic origin of teeth affected by RRC, and time between the

inclusion in the study and HNRT conclusion, among others.

This was a retrospective clinical observational study developed under the STROBE

statement guidelines,12 in which digital intraoral photographs of patients presenting at least

one tooth diagnosed with RRC were collected from medical records. Four intraoral close-up

25

photographs, including teeth smooth surfaces and incisal/cuspal areas, were chosen per

patient. All of the photographs were taken at the time of RRC diagnosis, with cheek retractors

and a digital camera Canon 7D, Canon Lens EF 100mm, macro F2.8, and ring light flash

Canon MR-14 EX TTL following Boye et al.’s13 and Almosa et al.’s14 guidelines.

The ICDAS9 and PRDI11 were applied against a series of digital clinical photographs

that were compiled in one set of 240 slides, from which a total of 833 teeth were individually

assessed and classified under the same experimental conditions (same light conditions and

same computer) by one examiner calibrated in both criteria. The examiner also assessed the

limitations of each index and the qualitative features regarding the clinical presentations of

RRC. Clinicopathological data, qualitative features assessed in this study, and scores for both

ICDAS and PRDI were descriptively analyzed, and the results generated were evaluated by

using absolute values and percentages. Median values were used to analyze the ICDAS and

PRDI scores per patient and whole sample and the time of RRC development after HNRT

conclusion. Mean values were used to analyze age and radiation doses of the sample.

Results

Sixty HNC patients were enrolled in this study. The clinicopathological analysis

revealed the predominance (90%) of elderly (mean age of 57 years) male patients. The most

frequent tumor sites were the oropharynx, tongue, and larynx, which together represented over

half (55%) of the whole sample. Most of the patients (93.3%) were diagnosed at advanced

clinical stages of tumor progression (stages III/IV). The main HNRT modality used was

tridimensional conformal radiotherapy (3DRT) (60%), followed by conventional radiotherapy

(2DRT) (33.3%) and intensity-modulated radiotherapy (IMRT) (6.7%). Radiation doses

prescribed to the primary tumor volume varied from 60 to 70 Gy (mean dose of 68Gy) (Table

1).

26

From the 833 assessed teeth, 814 were affected by RRC, varying from early-stage

lesions characterized by brown/blackish color alteration, enamel cracks, incisal/cuspal wear,

and incipient cervical caries (Figure 1) to severe dental destruction with crown amputation

(Figure 2). The mean number of teeth per patient was 14, and the median time for the

diagnosis of RRC was 11.5 months after the conclusion of HNRT (ranging from 3 to 54

months). The median score was 5 for the ICDAS (ranging from 1 to 6) and 3 for the PRDI

(ranging from 1 to 5).

From the 814 RCC-affected teeth, 320 (39.3%) were mandibular anterior, 205 (25.2%)

maxillary anterior, 130 (16%) mandibular premolars, 82 (10.1%) maxillary premolars, 51

(6.3%) maxillary molars, and 45 (5.5%) mandibular molars. The results of the analysis of the

qualitative criteria for the whole sample were as follows: brownish/black discoloration, 501

(61.5%); enamel cracks, 491 (60.3%); cervical-incisal lesions, 415 (51%); cervical lesions,

180 (22.1%); enamel delamination, 179 (22%); dental crown amputation, 123 (15.1%); and

incisal lesions, 75 (9.2%).

For the ICDAS index, the scores 0, 1, 2, 3, 4, 5, and 6 were represented by 2.3%,

1.8%, 4.1%, 22.1%, 0%, 32.9%, and 36.8%, respectively. For the PRDI, the scores 0, 1, 2, 3,

4, and 5 were represented by 2.3%, 5.8%, 14.6%, 20.6%, 21%, and 35.7%, respectively

(Figure 3).

Discussion

The identification, prevention, and treatment of the late effects associated with

oncological treatment are challenges for clinicians, especially when considering that their

prevalence is increasing due to contemporary higher survival rates of patients. Since chronic

toxicities develop slower than acute ones, patients are usually unaware of the initial signs and

therefore do not seek prompt treatment. A clearer understanding of the so-called “cluster of

27

oral symptoms” and a more uniform approach to scoring systems would help to provide more

accurate diagnosis and treatment protocols for those late effects, such as RRC lesions.7,15,16

Therefore, evaluation of the viability of both the ICDAS and the PRDI in the context of RRC

is important to clarify their limitations and help to provide a more complete index for the

assessment of RRC.

The clinicopathological findings of the present study are consistent with the literature

with a higher prevalence of HNC in middle-aged men diagnosed with advanced squamous cell

carcinomas in the oropharynx and tongue.17,18 A surprising finding was the high prevalence of

larynx tumors, which are not commonly related to an increased risk for RRC due to the lower

direct doses of radiation delivered to the teeth and intraoral sites during treatment. This result

corroborates with previous works suggesting that not only the direct effects of HNRT but also

the clustering of oral symptoms caused by the treatment, especially the reduction of the

salivary flow, have an important role in the onset and progression of RRC.7,19,20,21

The median time for RRC onset was 11.5 months, which is consistent with previous

literature that describes the appearance of RRC after a period of approximately 12 months

following the conclusion of HNRT.3,22 Most of our cases were diagnosed as advanced RRC

lesions; this might be due to the patients’ lack of compliance with dental follow-up after the

oncological treatment was completed. If the patients had complied with the instructions

provided of a close dental follow-up, the RRC onset would probably have been diagnosed

earlier, and thus this long time for diagnosis might have been shortened. In the current study,

it was noticed that the dental follow-up of post-HNRT patients is challenging because most

patients miss the appointments and return only several months after the conclusion of HNRT.

This gap in the follow-up could explain the late diagnosis and, consequently, the severity at

which these lesions are usually found. For this reason, it is of extreme importance that primary

clinicians counsel post-HNRT patients in oral and dental surveillance regarding minimizing

28

sugar intake, maintaining good oral hygiene and fluoride use, and keeping the dental care

routine with a short interval between appointments (preferably every three months) so that any

changes can be detected and treated in early stages.23,24

Jackson et al.,25 in a recent attempt to develop an oral health evaluation tool (OHET)

for oral health outcomes (OHOs) in HNC patients, also applied the ICDAS for dental

assessment of post-chemoradiation patients. They found that over 40% of the sample

presented moderate-to-severe dental caries (ICDAS stages 5 and 6), corroborating with our

results that the RRC lesions are predominately diagnosed in late stages. The ICDAS was

designed for qualitative assessment of conventional caries, such as the amount of dentine

involvement, underlying dentin gray shadow, and white spots.9 However, the initial alterations

and the affected topographies (pits, fissures, and proximal areas for conventional caries) are

quite different compared to RRC. Therefore, the assessment of RRC lesions by the ICDAS is

limited because it only considers clinical aspects of conventional caries, focusing on the

width/depth of the cavity and the amount of dentine exposure as a parameter for advanced

lesions. Since conventional caries and RRC have strikingly different clinical features and

progression patterns, the ICDAS presents limited applicability for the assessment of RRC and

therefore should not ideally be used for clinical decisions in the scenario of RRC.

Walker et al.11 developed the PRDI for the assessment of RRC lesions. Although it is

the only index created so far that is focused on RRC lesions, the index considers only the

amount of dental structure loss as a parameter of severity, which is not compatible with RRC

progression patterns. For instance, the index does not consider RRC lesions in the incisal

edges of anterior teeth, according to the author, to avoid artificially inflating the tooth

destruction score as a result of wear (attrition or abrasion); thus, it has limited clinical

applicability in the RRC context. Walker et al.11 also did not consider well-known and

prevalent qualitative aspects of RRC lesions, such as brownish/black color alterations,

29

presence of enamel cracks and fissures, enamel delamination, and dental crown amputation;

therefore, the PRDI underestimates those important clinical signs that might explain its high

potential for tooth destruction.26,27 Another limitation of the PRDI is that it is an ex vivo

system using macroscopic photographs of extracted teeth as a pattern for the development of

the index. This limitation could be overcome through the use of intraoral digital clinical

photographs that have been approved as a reliable method for the diagnosis of conventional

caries and thus would have been more similar to the reality of the clinical diagnosis.13,14

Therefore, with no clinical validation, the PRDI should not be routinely used in making

clinical decisions for RRC patients.

In the current study, a high prevalence of enamel cracks and brownish/black color

alterations in all groups of teeth was found, as well as elevated percentages of enamel

delamination and crown amputation. All these results prove that these qualitative features

should be considered when assessing RRC lesions, and yet no clinical indices have been

developed considering these criteria. The cervical-incisal/cuspal topographies were observed

as the main caries-affected surfaces in our study and are compatible with the previous

literature regarding the location and patterns of RRC progression when compared to

conventional caries. This axial/transversal progression seen in our sample indicates that the

“strangulation” process that leads to crown amputation is the most advanced stage of RRC in

terms of structure loss.5,11,20,28,29

Remarkably, the results of our study revealed high scores for both the ICDAS and the

PRDI, reinforcing that RRC lesions are mainly diagnosed in late stages and, therefore, are

identified when there is already severe tooth destruction. The ICDAS severity in our sample is

not compatible with previous works that assessed conventional caries with an epidemiological

purpose, which presented a higher prevalence of initial scores.14,30 As mentioned before, the

PRDI has not been clinically tested, and therefore no previously published epidemiological

30

data correlate with our results.

Although the studies of Boye et al.13 and Almosa et al.14 validated the use of digital

photographs as reliable tools for clinical assessment of caries, the major limitation of the

current investigation was the fact that the analyses were performed from digital clinical

photographs. Hence, ultimately oral evaluation and validation in the proper clinical setting is

recommended.

Finally, the results of our study are to be considered regarding the management of

RRC, since these lesions seem to be underdiagnosed or unrecognized by clinicians and

patients, and thus mistreated. The difficulty in the identification of incipient clinical

manifestations of RRC and the consequent late diagnosis may be the basis for the well-known

low rate of success for restorative treatment protocols in RRC.4-6,20,31

Conclusions

In conclusion, the ICDAS and the PRDI presented limited viability for the assessment

of RRC lesions because their criteria do not take into consideration qualitative clinical

features of RRC that were highly prevalent in their clinical presentation and patterns of

progression. Therefore, there is currently no method suitable for clinical staging of RRC

lesions, which often leads to underdiagnosis and sub-treatment. The development of a specific

clinical classification system would standardize the diagnosis and treatment of RRC, probably

increasing success rates in the treatment of this condition and hence the quality of life of HNC

survivors.

Acknowledgments

The authors would like to gratefully acknowledge the financial support of the São Paulo

Research Foundation (FAPESP) processes numbers 2013/18402-8 and 2012/06138-1 as well

31

as the National Council for Scientific and Technological Development (CNPq), Brazil process

number 152543/2015-5.

32

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37

Legends

Table 1. Clinicopathological data of patients included in the study

Fig 1. Intraoral clinical images of early-stage RRC lesions. a: Incisal/cuspal wear (arrows); b:

Enamel cracks (arrows); c: Cervical incipient caries (arrows); d: Brown/blackish color

alteration (arrows).

Fig 2. Intraoral clinical images of advanced RRC lesions. a: Enamel delamination (arrows); b:

Enamel delamination (arrows); c: Crown amputation (arrows); d: Generalized crown

amputation (arrows).

Fig 3. Individual assessment per teeth for the ICDAS and the PRDI

38

TABLES

Table 1: Clinicopathological data of patients included in the study.

Variables Patients (%)

Gender

Male 54 (90%)

Female 6 (10%)

Age

≥ 50 years 48 (80%)

<50 years 12 (20%)

Location

Oropharynx 12 (20%)

Tongue 11 (18.3%)

Larynx 10 (16.7%)

Palate 4 (6.7%)

Nasopharynx 3 (5%)

Tonsil 3 (5%)

Mouth Floor 3 (5%)

Retromolar region 3 (5%)

Hypopharynx 3 (5%)

Retromolar region 2 (3.3%)

Oral cavity 2 (3.3%)

Occult primary tumor 2 (3.3%)

Parotid 1 (1.7%)

Salivary Gland 1 (1.7%)

Radiotherapy modality

2D 20 (33.3%)

3D 36 (60%)

IMRT 4 (6.7%)

Radiotherapy dose

50 Gy 1 (1.7%)

50 > dose < 70 15 (25%)

70 Gy 44 (73.3%)

Clinical Stage

I 0 (0%)

II 4 (6.7%)

III 12 (20%)

IV 44 (73.3%)

39

FIGURES

Fig 1. Intraoral clinical images of early stage RRC lesions. A: Incisal/cuspal wear (arrows);

B: Enamel cracks (arrows); C: Cervical incipient caries (arrows); D: Brown/blackish colour

alteration (arrows).

40

Fig 2. Intraoral clinical images of advanced RRC lesions. A: Enamel delamination

(arrows); B: Enamel delamination (arrows); C: Crown amputation (arrows); D:

Generalized crown amputation (arrows).

41

Fig 3: Individual assessment per teeth for both PRDI and ICDAS Index.

42

3. CONCLUSÃO

O sistema ICDAS apresentou aplicabilidade clínica limitada no diagnóstico e na

classificação da CRR por que não contempla em seus critérios uma série de manifestações

clínicas da CRR frequentemente identificadas no presente estudo.

O sistema PRDI apresentou aplicabilidade clínica limitada no diagnóstico e na

classificação da CRR por que não contempla em seus critérios uma série de manifestações

clínicas da CRR frequentemente identificadas no presente estudo.

É imperioso trabalhar para o desenvolvimento e a validação clínica de um sistema

de classificação que contemple todos os critérios qualitativos específicos da CRR

incluindo fissuras e trincas de esmalte, delaminação, alterações de cor na superfície não

cavitada do esmalte e lesões de cárie afetando superfícies incisais e da cúspide dentária. O

desenvolvimento de um sistema mais compatível com a expressividade clínica da CRR

contribuiria para o diagnóstico precoce e para o desenvolvimento de estratégias de

tratamento mais adequadas.

43

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ANEXO 1 – Certificado do Comitê de Ética em Pesquisa

50

ANEXO 2 – Certificado de submissão do artigo