masa hidup pasien MSUD, setidaknya 3 mekanisme mengancam struktur otak dan fungsi: (a) otak kekurangan asam amino esensial karena tidak seimbang darah ke otak transportasi (B) deplesi neurotransmitter; dan (c) penghambatan enzim mitokondria dan rantai pernapasan. Meskipun mekanisme ini telah dieksplorasi dalam pengaturan akut, mereka dapat juga berkontribusi terhadap gejala sisa kronis. Khusus untuk penyakit neuropsikiatri, hyperleucinemia dapat mempengaruhi suasana hati dan kognisi oleh kompetitif menghambat penyerapan tirosin dan triptofan oleh sistem saraf, sehingga membatasi produksi otak dopamin, norepinefrin, dan serotonin. Glutamat adalah neurotransmitter yang paling melimpah di otak dan memediasi "cepat" transmisi rangsang paling sinapsis pusat. akut dan kronis depletions glutamat diamati pada pasien MSUD diharapkan memiliki konsekuensi besar bagi kognisi dan perilaku. kekurangan Neurotransmitter bisa menjadi penyebab utama penyakit jiwa atau naik kereta api perubahan kompensasi dalam ekspresi reseptor dan struktur sinapsis yang mempengaruhi fungsi otak. neuron deplesi energi, disregulasi osmotik, dan dysmyelination juga mungkin berkontribusi. Pengaruh ini dapat terjadi secara terus-menerus atau berasal dari penyimpangan perkembangan atau kumulatif neurokimia yang mengarah ke modifikasi terus-menerus dari regulasi reseptor dan neurokimia.

Teori mekanisme neurotoksik dari MSUD.

Neurokimia.

Kami menunjukkan bahwa kekurangan neurokimia sebelumnya menunjukkan pada pasien MSUD akut dan hewan percobaan dapat bertahan, meskipun untuk tingkat yang lebih rendah, di negara kronis (Tabel (Table1) 1) dan secara kumulatif berkontribusi morbiditas neuropsikiatrik (Tabel (Table3). 3). Bukti menunjukkan bahwa peningkatan aKIC intrakranial dapat membalikkan aliran transaminasi keseluruhan leusin nitrogen untuk glutamat, sehingga depleting kolam glutamat otak (6, 7, 20, 21, 27). Mekanisme ini muncul untuk beroperasi bahkan dalam sehari-hari fluktuasi aKIC ditemukan pada pasien MSUD dianggap metabolik stabil. aKIC mungkin memiliki efek toksik tambahan pada metabolisme otak yang menjelaskan konsentrasi otak berkurang NAA dan creatine kita diamati pada pasien MSUD. In vitro, sederhana tinggi konsentrasi aKIC (0,5 mM) mitokondria uncouple (26), dan konsentrasi yang lebih tinggi (2 mM) menghambat -ketoglutarat dehidrogenase dan piruvat dehidrogenase (25). Tindakan serupa mungkin mengganggu sintesis mitokondria NAA in vivo (Gambar (Figure5), 5), khususnya pada tingkat asam keton tinggi diamati selama krisis akut. Konsentrasi asam keton otak di hidup pasien MSUD tidak diketahui, namun berdasarkan konsentrasi plasma diamati dan sifat yang dikenal dari transporter monocarboxylate darah-otak, aKIC mungkin sering mencapai konsentrasi otak melebihi 0,5 mM in vivo.

Atau, kortikal NAA dan kekurangan creatine mungkin hanya mencerminkan penurunan kepadatan neuron. Konsisten dengan hipotesis ini, sebuah studi postmortem menunjukkan cytoarchitecture abnormal, dendrit tipis, dan penurunan kepadatan tulang sinaptik di otak MSUD (28). Kerusakan struktural yang menurunkan jaringan keseluruhan NAA dan konten creatine mungkin bertambah selama bertahun-tahun, dengan kerentanan terbesar selama fase awal perkembangan otak. Meskipun volume otak keseluruhan tidak berbeda di seluruh kelompok, kami mengamati atrofi otak yang signifikan pada beberapa pasien MSUD tua (Gambar (Figure6), 6), seperti yang telah dilaporkan dalam studi neuroimaging lainnya (29). Temuan kami menunjukkan bahwa mengurangi creatine creatine keteguhan tidak boleh diasumsikan untuk digunakan sebagai referensi internal di negara-negara penyakit.

Gambar 6

Gambar 6

Atrofi otak pada MSUD.

Dalam pengaturan klinis tertentu, hubungan antara neurokimia dan penyakit mental mungkin relatif spesifik. Kesalahan bawaan lain (misalnya, fenilketonuria, defisiensi transcarbamoylase ornithine) naik kereta api negara neurokimia yang mungkin predisposisi penyakit mental, tetapi sifat fisiologis yang tidak biasa dari penghalang darah-otak dapat melindungi bagian kecil dari individu dan menipiskan risiko untuk cacat kognitif (30-32 ). Sebuah prinsip yang sama bisa berlaku untuk MSUD. Dalam penelitian kami, 2 bersaudara sehat secara mental dengan MSUD memiliki peningkatan kadar leusin plasma tanpa proporsional menurun kortikal glutamat (Gambar (Gambar 1) .1). Ini mungkin dapat dilacak pada Michaelis-Menten properti dari transporter LAT1 otak yang mempengaruhi hasil intelektual, sebagaimana telah di diusulkan dalam fenilketonuria (30, 31).

Kognisi, suasana hati, dan fungsi global.

Hubungan terbalik antara IQ dan usia antara pasien Mennonite mungkin mencerminkan perbaikan kumulatif dalam perawatan medis selama 2 dekade terakhir. Secara khusus, pasien yang lebih tua mungkin memiliki IQ lebih rendah karena mereka tidak bisa mendapatkan keuntungan di awal kehidupan dari rejimen pengobatan ditingkatkan tersedia saat ini. Perbaikan ini meliputi rawat jalan dan rawat inap layanan lebih mudah diakses lokal, pemantauan asam amino rumah sering, rawat jalan "sakit-hari" protokol manajemen, tarif rawat inap berkurang, dan desain formula yang lebih rasional (Gambar (Figure7 .7)). Namun, penyebab lain yang mungkin untuk fluktuasi potensial atau tren dalam IQ dari waktu ke waktu harus diselidiki lebih lanjut melalui studi longitudinal di luar ruang lingkup laporan ini.

Gambar 7

Gambar 7

Peningkatan sejarah gizi valin otak.

Meskipun kemajuan klinis yang penting, pasien MSUD masih memiliki risiko tinggi penyakit neuropsikiatri yang tidak dibatalkan oleh transplantasi hati. Hasil kami menunjukkan bahwa periode asimtomatik baru lahir, leusin homeostasis ketat, dan otak asam amino esensial (terutama valin) kecukupan sangat penting untuk kesehatan mental jangka panjang dan fungsi global. Tidak secara langsung dibahas dalam penelitian kami, pengalaman memiliki penyakit kronis juga dapat berkontribusi untuk negara depresi atau cemas. Hubungan ketidakstabilan mood pertumbuhan otak awal sangat mencolok; pasien yang didiagnosis sebagai bayi yang baru lahir encephalopathic adalah 5 dan 10 kali lebih mungkin untuk mengembangkan kemudian kecemasan dan depresi, masing-masing, dibandingkan mereka yang tetap metabolik stabil sepanjang transisi neonatal (Tabel (Table3) .3). Hal ini menunjukkan bahwa penghinaan awal untuk otak mungkin memiliki konsekuensi jangka panjang dan menyoroti pentingnya pengujian pembawa dan screening program yang memungkinkan untuk identifikasi awal dan intervensi.

Selain perubahan cytostructural kumulatif, neurokimia yang sedang berlangsung dapat mempengaruhi kognisi dan mempengaruhi. Cerebral myo-inositol, penting dalam pertumbuhan sel dan osmoregulasi (33), berkorelasi dengan kecerdasan dan suasana hati. Kami tidak mendeteksi perbedaan dari metabolit ini antara kelompok-kelompok, tetapi serangan berulang dari edema serebral yang menyertai hyperleucinemia bisa mendorong perubahan dinamis myo-inositol yang mempengaruhi fungsi kortikal yang lebih tinggi. Asosiasi gangguan afektif dengan prefrontal dan cingulate anterior kekurangan neurokimia mendukung gagasan bahwa daerah ini berperan dalam mengatur emosi (34). Menariknya, beberapa hubungan antara neurokimia dan hasil neuropsikiatri lebih kuat pada pasien MSUD dibandingkan dengan kontrol. Meskipun pasien MSUD tidak memiliki tingkat yang lebih rendah NAA dalam ganglia basal dari kontrol, hubungan yang lebih positif antara konsentrasi metabolit ini dan kinerja IQ ada untuk pasien MSUD diet dibandingkan dengan kontrol (Gambar (Figure3C) .3C). Ini bisa berarti lebih mengandalkan energi saraf untuk fungsi pada pasien MSUD.

Leusin dan aKIC menyebabkan sindrom neurokimia kompleks yang mengganggu pertambahan otak protein, sintesis neurotransmitter, regulasi volume sel, pertumbuhan neuron, dan sintesis myelin. Neurotoksisitas dari leusin sebagian berasal dari kemampuannya untuk mengganggu transportasi asam amino netral besar lainnya di seluruh penghalang darah-otak, mengurangi pasokan otak triptofan, metionin, tirosin, fenilalanin, histidin, valin, dan treonin. Kekurangan asam amino otak memiliki konsekuensi yang merugikan bagi pertumbuhan otak dan sintesis neurotransmiter seperti dopamin, serotonin, norepinefrin, dan histamin.

Alpha-ketoisocaproic asam dan BCKAs lain mungkin mengerahkan toksisitas dengan mengganggu reaksi transaminasi di otot dan otak. Dalam kultur jaringan dan otak perfusi, konsentrasi aKIC ekstraseluler lebih besar dari 60 umol / L reaksi astrosit terbalik transaminasi, menyebabkan berkurangnya 50% glutamat dan glutamin, dan mengurangi aspartat dan piruvat. Kekurangan parah glutamat otak, GABA, dan aspartat telah diamati di otak sapi dengan defisiensi BCKAD alami dan di otak post-mortem dari bayi manusia dengan MSUD. Dalam model murine dari MSUD, leusin dan akumulasi aKIC di jaringan otak disertai dengan penipisan glutamat, GABA, piruvat, dan dopamin, sedangkan alpha-ketoglutarat, alanin, dan peningkatan laktat.

Laktat otak meningkat pada manusia dengan ensefalopati MSUD akut dan mungkin terkait dengan penghambatan reversibel dari rantai pernapasan dengan asam alpha-ketoisocaproic otak meningkat. Dalam model tikus, ATP otak dan phosphocreatine rendah dan rasio laktat menjadi piruvat di jaringan meningkat 40 kali lipat, menunjukkan aliran elektron berkurang melalui rantai pernapasan mengurangi setara menumpuk di mitokondria dan sitosol. Asidosis laktat otak yang berhubungan dengan MSUD ensefalopati sembuh tanpa gejala sisa permanen, dan tidak memiliki makna prognostik yang sama seperti otak akumulasi laktat yang disebabkan oleh iskemia [Strauss, Puffenberger, Morton, pengamatan tidak diterbitkan]. Jadi, meskipun produksi energi otak tampaknya terganggu pada MSUD ensefalopati, itu mungkin cocok untuk mengurangi permintaan energi otak.