Morbimortalidade nos recém-nascidos pré-termos com Morbimortalidade nos recém-nascidos pré-termos com persistência do canal arterial no dia 3persistência do canal arterial no dia 3

Morbidity and mortality in preterm neonates withMorbidity and mortality in preterm neonates withpatent ductus arteriosus on day 3patent ductus arteriosus on day 3

Anna Sellmer, Jesper Vandborg Bjerre, Michael Rahbek Schmidt Anna Sellmer, Jesper Vandborg Bjerre, Michael Rahbek Schmidt et alet al

Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013;98:F505–F510

Apresentação: Cláudio Rodrigues Júnior,Danilo Lima Souza, Paulo Heitor Godoi, Fernando S.

GoulartCoordenação:Paulo R. Margotto

www.paulomargotto.com.brBrasília, 12 de março de 2014

O que já se sabe sobre este tema

▸ A freqüência da persistência do canal arterial (PCA) é inversamente proporcional à idade gestacional. ▸ A relevância clínica da PCA em neonatos prematuros

é questionável. ▸ O resultado de uma PCA está associada com a

magnitude shunt através da PCA e a capacidade do recém-nascido para lidar com ela.

IntroduçãoIntrodução• É um desafio para os neonatologistas para

determinar quando tratar a persistência do canal arterial (PCA) em prematuros.

• No dia 3 de vida, entre 20 % e 50 % dos recém-nascidos antes de 32 semanas gestação têm uma PCA1.

• A freqüência de PCA depende do momento da investigação , critérios diagnósticos usados e as características da população estudada, mas sabe-se que é inversamente relacionada com a idade gestacional2.

IntroduçãoIntrodução• A associação entre a PCA e hemorragia pulmonar, hemorragia

intraventricular (HIV), enterocolite necrosante (ECN), displasia broncopulmonar (DBP), e morte é difícil interpretar3,4.

• A PCA pode ser identificada ao ecocardiograma ou por suspeita por avaliação clínica.

O risco de resultado adverso não é unicamente relacionada com a presença da PCA, mas também está relacionado com o volume de

sangue passando pela PCA e a capacidade do neonato para lidar com os desafios colocados por esta derivação5.

• Kluckow e Evans6 demonstraram que um diâmetro da PCA de 1,5 mm ou maior dentro das primeiras 30 h de vida foi útil para a previsão de uma significante PCA no dia 7. Embora este valor de corte é utilizado rotineiramente na prática clínica7,8, a relação entre o tamanho da PCA e qualquer morbimortalidade não foi estudada.

OBJETIVO DO ESTUDO

• O objetivo deste estudo foi estimar a morbidade e mortalidade em recém-

nascidos com PCA em comparação com aqueles sem PCA no 3º de vida, em uma

coorte de recém-nascidos com idade gestacional inferior a 32 semanas

completas. Além disso , foi estudado se o diâmetro da PCA está associado com

aumento da probabilidade de morbimortalidade .

Coleta de DadosColeta de Dados• Unidade de Terapia Intensiva Neonatal, Aarhus Hospital

Universitário, na Dinamarca. Pacientes: Todos os recém-nascidos com idade gestacional

inferior a 32 semanas admitidos de 2010 e 2012.• Independentemente dos seus sintomas clínicos, todos os recém-nascidos

prematuros extremos tinham uma ecocardiografia no 3º dia de vida, como parte do atendimento neonatal de rotina.

• Os recém-nascidos foram examinados rotineiramente por ultrassom craniano para HIV entre os dias 3 e 5.

• Foram documentados: esteróides pré-natais , a pré-eclâmpsia materna, tipo de parto, peso ao nascer, idade gestacional no momento do nascimento (determinada por ultrassom ) , índice de Apgar no 1º e 5º min.

• Seguintes complicações foram registradas: hemorragia pulmonar (definido como sangue franco através do tubo) HIV, ECN, DBP e morte antes da alta.

Guidelines clínicos• Nos recém-nascidos com idade gestacional < 28 semanas

completas no momento do nascimento, o tratamento com ibuprofeno (PEDEA, Orphan Europe SARL Puteaux, França) foi iniciado se PCA foi detectada no ecocardiograma com Doppler pulsado no 30 dia de vida (14 recém-nascidos não foram tratados devido a contra-indicações). Os recém-nascidos com idade gestacional no nascimento ≥ 28 semanas de idade gestacional só recebeu tratamento médico se apresentassem sinais clínicos específicos e ecocardiográfico (dois pacientes receberam tratamento). Nenhum dos neonatos recebeu ibuprofeno antes da ecocardiografia e nenhum fechamento cirúrgico foi realizado durante a primeira semana de vida .

Na Análise Estatística• -Os autores compararam recém-nascidos com e sem PCA no dia 3o dia de

vida. • Com base na literatura anterior, os recém-nascidos com PCA foram • divididos em dois grupos: PCA com um diâmetro inferior a 1,5 milímetros • (pequena PCA) e PCA com um diâmetro de 1,5 mm ou maior • (grande PCA)6-8. • -As medianas foram comparadas por meio do teste Mann-Whitney • (teste U) e as proporções, pelo teste exato de Fisher. Regressão logística

univariada e multivariada estratificada por idade gestacional (idade gestacional <28 ou ≥ 28 semanas) foram realizadas para examinar a associação entre a presença de PCA, diâmetro da PCA e cada desfechos clínicos (hemorragia pulmonar, hemorragia intraventricular grau III-IV, ECN, DBP, a morte e o resultado combinado).

• -As estimativas foram ajustadas para a idade gestacional em semanas.• - Os dados foram analisados com STATA special edition V.11 • edição V.11 (College Station, Texas, EUA).• - Valores de p <0,05 foram considerados estatisticamente significativos e

odds ratios foram apresentadas com IC de 95%.

ResultadosResultados

• Um total de 183 recém-nascidos foram incluídos no estudo (figura 1).

• Recém-nascidos (RN) com PCA (99 RN) no 3º dia de vida tiveram características mais desfavoráveis em relação aos recém-nascidos sem PCA (84 RN) (tabela 1)

Recém-nascidos com PCA em comparação com recém-nascidos Recém-nascidos com PCA em comparação com recém-nascidos

sem PCAsem PCA• A ocorrência de hemorragia pulmonar , hemorragia

intraventricular, ECN e BPD foi mais comum em recém-nascidos com PCA do que nos recém-nascidos sem PDA.

• Não há mortes registradas em recém-nascidos sem PCA no 3º de vida , enquanto que 10 recém-nascidos com PCA morreram .

• A mais prevalente suspeita causa da morte foi ECN seguido por sepse e falência de múltiplos órgãos.

• Morte ou morbidade grave ocorreu em 27% dos neonatos sem PCA e em 61% com PCA.

• Em recém-nascidos com idade gestacional ≥28 semanas não houve associação entre PCA e os resultados clínicos Em recém-nascidos com idade gestacional < 28 semanas, a presença de PCA foi associada com um aumento de quatro vezes nas chances de mortalidade ou morbidade grave (OR:3,4;IC a 95%:1,1 a 11)quando ajustado para a idade gestacional

• A PCA associou-se com quase 3 vezes mais a HIV e cinco vezes mais a HIV graus III-IV e quatro vezes mais a DBP, embora estes resultados não tenham sido estatisticamente significativos

Resultado pelo diâmetro da PCAResultado pelo diâmetro da PCA• Foram identificados 32 recém-nascidos com um diâmetro da PCA

inferior a 1,5 mm e 52 recém-nascidos com um diâmetro da PCA ≥ 1.5 mm (tabela 3)

• Não houve associação entre diâmetro de PCA e qualquer resultado adverso nos RN ≥28 semanas (tabela 2)

• Para aqueles que nasceram < 28 semanas e tiveram uma grande PCA no 3º dia de vida as chances de morte ou morbidade grave foi cinco vezes maior (OR:5,0;IC a 95%:1,4-19)

• Além disso, estes pacientes tinham quatro vezes maior probabilidade de HIV (OR=4,2;IC a 95%:1,3-14), em comparação com recém-nascidos antes de 28 semanas sem PCA .

• A chance de DBP foi três vezes maior (OR3,7;IC a 95%:1,0 a 14) . • Os recém-nascidos com < 28 semanas de gestação com uma

pequena PCA não apresentaram diferenças de resultados comparado com neonatos sem PCA.

• O ajuste para a idade gestacional, peso ao nascer, Apgar no 1º e 5º minutos, pré-eclâmpsia e nascimentos múltiplos não mudou as conclusões (dados não mostrados)

DiscussãoDiscussão• Os recém-nascidos nascidos antes de 28

semanas com PCA tiveram maiores chances morbimortalidade neonatal grave em comparação com recém-nascidos sem PCA de idade gestacional semelhante.

• Recém-nascidos com um grande PCA tiveram maiores chances de hemorragia intraventricular, BPD e mais probabilidade de mortalidade ou morbidade grave, após o ajuste para a idade gestacional.

• Apesar de não ser estatisticamente significativo, o risco de hemorragia pulmonar, HIV graus III-IV e ECN foi maior em recém-nascidos com grande PCA . • Em recém-nascidos após 28 de gestacional semanas , não foi encontrada associação entre

PCA e qualquer efeito adverso.

• Noori et al13, Brooks JM et al14 , Tauzin et al15 relataram aumento da mortalidade nos RN<28semanas com PCA.

• O ensaio conduzido por Schimidt et al16 (indometacina profilática) demonstrou redução da incidência de PCA, HIV nos recém-nascidos <1000g.

• Não está esclarecido se o efeito foi devido ao fechamento da PCA, limitação do volume do shunt ou se foi reflexo de uma influência direta na vasculatura cerebral

• É biologicamente plausível que o desenvolvimento da HIV possa estar relacionado a transição de um estado de baixo fluxo sanguíneo sistêmico no período pós-natal imediato17,18 a um estado de aumento do débito cardíaco pré-ductal levando a um aumento da fluxo sanguíneo cerebral, criando assim m potencial para um evento de isquemia-reperfusão19,20.

• Neste estudo, o tratamento com indometacina ou ibuprofeno não foi realizado antes da realização do ecocardiograma feito no 3º dia de vida

• A relação entre HIV e PCA são conflitantes: Brooks et al14 não relataram diferença no na HIV graus III-IV em comparação com os neonatos com insignificante PCA, significante PCA e fechamento da PCA baseado na ecocardiografia (os RN foram <28 semanas, no entanto, não relataram a idade pós-natal da PCA que é o maior confundidor21,22).

• O conceito de utilização do diâmetro da PCA como um marcador de gravidade da PCA foi introduzido pela primeira vez por Kluckow e Evans6.

• Eles descobriram que o diâmetro da PCA medido nas primeiras 30 h de vida permitiu previsão de desenvolvimento posterior de uma PCA hemodinamicamente significativa. A definição de PCA hemodinamicamente significativa incluía tanto sinais físicos e sintomas de PCA e medições ecocardiográficas incluindo diâmetro da PCA igual ou superior a 1,5 mm e fluxo retrógrado ou fluxo diastólico aórtico pós-ductal ausente6,7.

•Eles também mostraram que recém-nascidos que receberam ventilação mecânica que desenvolveram HIV tiveram maior diâmetro médio da PCA comparados com recém-nascidos sem HIV23.

• Neste estudo, somente uma minoria de neonatos foram receberam ventilação mecânica, não sendo possível assim examinar este subgrupo.

• Isto pode relacionar-se a diferenças entre o estudo de populações e a necessidade de ventilação mecânica, mas pode também refletir mudanças nas práticas de cuidados respiratórios ao longo dos anos ou diferenças de práticas entre as instituições24.

• O diâmetro da PCA é o marcador ecocardiográfico mais frequentemente utilizado, isoladamente ou em combinação com outras medidas para avaliar a PCA e é facilmente medido.

• Para o conhecimento dos autores, este é o primeiro estudo que demonstra que um grande diâmetro da PCA associa-se com resultados adversos em recém-nascidos <28 semanas.

• Os autores relataram uma associação entre PCA e DBP, mas apenas emrecém-nascidos antes de 28 semanas , sugerindo a modificação da associação por idade gestacional. Marshall et al25 também encontraram um associação entre PCA e DBP. Eles definiram a DBP como a necessidade de ventilação mecânica ou oxigênio suplementar na idade gestacional pós-concepção de 36 semanas e a PCA foi definida como a necessidade para o tratamento com indometacina ou fechamento cirúrgico .

• O resultado , no entanto, pode estar relacionado com os métodos utilizados para fechar a PCA . O fechamento da PCA em babuínos induzido pelo ibuprofeno melhorou a mecânica pulmonar e aumentou a área de superfície alveolar em comparação com os controles26, enquanto que a ligadura cirúrgica da PCA não alterou a evolução histológica da DBP27.

• Usando um diagnóstico mais concreto da PCA , utilizando marcadores ecocardiográficos, Tauzin et al15 sugeriram que o aumento da frequência de DBP em recém-nascido< 31 semanas de idade gestacional com diagnóstico de PCA relacionou-se à imaturidade ao invés da própria PCA.

• A influência da idade gestacional pode refletir uma capacidade limitada dos pacientes mais imaturos para tolerar ou compensar a magnitude de um alto shunt.

• A probabilidade de aumento da ECN em recém-nascidos com uma grande PCA, embora sem significância estatística , é consistente com os dados de Dollberg et a28.

• Eles compararam a associação de PCA e ECN em recém-nascidos antes de 28 semanas de gestação, com recém-nascidos ≥28 semanas de gestação e encontraram associação mais forte nos recém-nascidos com a maior idade gestacional ao nascer, um achado contrário aos resultados do presente estudo. A ecocardiografia não foi feita de rotina naquele estudo, sendo assim possível o questionamento do diagnóstico da PCA

LIMITAÇÕES• Existem algumas limitações deste estudo. O diâmetro da PCA

está sujeito a erros de medição e variabilidade inter-observadores. Os autores tricotomisaram o diâmetro da PCA de tal forma que , se uma PCA erroneamente classificada como grande era de fato pequena esta provavelmente subestimaria o efeito da PCA sobre os resultados.

• É também possível que outros marcadores ecocardiográficos podem refinar a definição de uma PCA clinicamente significativa e que uma combinação destes poderiam prever uma resultado adverso com maior precisão.

• No entanto , uma completa investigação de vários marcadores e combinações de marcadores só seria possível em um estudo muito maior. Embora com poder estatístico limitado, a estratificação por idade gestacional acabou por ser um modificador maior da associação entre PCA e morbimortalidade. Para otimizar poder os autores introduziram um resultado combinado de morbidade grave e morte.

LIMITAÇÕES• Uma maior coorte é necessária para tirar conclusões sobre

a associação entre PCA e resultado adverso em recém-nascidos ≥28 semanas de gestação,uma vez que os eventos adversos são raros nesta faixa etária.

• Ultrassonografia de crânio para diagnosticar qualquer HIV foi realizada nos dias 3-5 . Alguns dos recém-nascidos diagnosticados com HIV não tinha PCA no dia 3. Eles podem ter tido uma PCA antes do dia 3 e que , portanto, pode ter subestimado a associação entre PCA e HIV , já que a PCA pode ter estado presente no momento em que a HIV ocorreu.

• A mera coexistência dos dois fenômenos em bebês muito prematuros também podem ainda ser uma possibilidade , especialmente com HIV muito precoce.

ConclusõesConclusões• A presença de PCA, no 3º dia de vida nos recém-

nascidos < 28 semanas está associada com maior chance de morte ou morbidade graves.

• Esta associação foi mais forte em recém-nascidos com uma grande PCA, de acordo com o seu diâmetro.

• Os recém-nascidos com uma pequena PCA no 3º dia de vida tiveram resultados comparáveis aos neonatos sem PCA.

• Os autores sugerem avaliação mais cuidadosa da maturidade e diâmetro da PCA em futuros ensaios de observação ou de tratamento. ensaios

O que este estudo acrescenta ▸ A presença de uma PCA no 3º dia de vida é

associada ao aumento da mortalidade e severa morbidade em recém-nascidos

<28 semanas de gestação. ▸ Em recém-nascidos < 28 semanas de gestação uma PCA com diâmetro ≥ 1,5 milímetros no 3º dia de vida

está associada com maiores chances de hemorragia intraventricular,

displasia broncopulmonar e mortalidade ou morbidade grave.

ABSTRACT

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto

Consultem também

Ligação cirúrgica: aumenta DBP! Por quê?• Diminuição da expressão dos genes envolvidos na

angiogênese• Aumento da expressão dos mediadores pró-inflamatórios• Diminuição da expressão dos canais de sódio• (edema pulmonar, atraso do clearance do líquido pulmonar,

sem melhora na mecânica pulmonar)• Outras complicações: hipotensão, paralisia de cordas vocais,

deficiente neurodesenvolvimento, pneumotórax, quilotórax, infecção, deterioração cardíaca (esta, provavelmente por insuficiência adrenal relativa-El-Khuffash A, 2013); a milrinona pode ser de valor se débito cardíaco <200ml/kg/min 1 hora após a ligação (Jain, 2012); deficiente autorregulação do fluxo sanguíneo cerebral (Chock, 2012)

• No momento: o atraso na ligação parece ser benéfico!

Persistência do canal arterial:quando tratar? Fatos e Mitos (VI Curso de Neonatologia, 28/O1/2014, Fortaleza, CE)Autor(es): Paulo R. Margotto

      

• Apesar da PCA ser fator de risco para a displasia broncopulmonar (DBP),a ligação profilática do DAP não diminuiu sua incidência (Marshall et al), havendo relato até de aumento da incidência de DBP (Jhaveri et al) e piora do neurodesenvolvimento (Kabra et al)

• Neste presente estudo, a PCA significativa não se associou a DBP, como evidenciado por Brooks et al)

O efeito da persistência do ducto arterial patente na mortalidade e morbidade de recém-nascido de muito baixo pesoAutor(es): Tauzin L et al. Apresentação:Paula Portilho, Nathalia Bernardes Magalhães, Fábio Rabello da Mata Machado, Paulo R. Margotto

      

• Gostaria de concluir dizendo a todos que seria uma abordagem simplista demais dizer que devemos tratar todos os PCA ou nenhum. Precisamos entender os efeitos fisiológicos da PCA em cada criança. Temos que nos adaptar aos bebês e não tratá-los como se todos fossem iguais. Para este objetivo, temos que ser capazes de classificar os efeitos que irão permitir a identificar os canais arteriais pérvios através da ecocardiografia ou desenvolver tratamentos específicos que nos proporcionem os melhores benefícios sem causar dano às crianças. Este é mais um motivo para aprender a usar o US: para que possamos avaliar a relevância da PCA para tomarmos uma decisão mais bem informada se devemos tratar ou não os nossos pacientes. Mais estudos são necessários, principalmente na área farmacocinética e farmacodinâmica dos tratamentos que hoje dispomos.

Canal arterial patente:da fisiologia ao tratamentoAutor(es): Martin Kluckow (Austrália). Realizado por Paulo R. Margotto       

Concluindo, o raciocínio lógico para nós seria primeiramente identificar um grupo de crianças que tem PCA grande que mais se beneficiarão com o tratamento. Então parece ser a direção a ser seguida: tentativa de identificar este grupo de bebês que terão benefícios e não expor este outro grupo a efeitos colaterais

OBRIGADO!

Ddo Cláudio, Ddo Paulo Heitor, Ddo Danilo, Dr. Paulo R. Margotto, Dra. Joseleide de Castro, Dra Monique (vermelho),Dra. Jeane e Dr. Lucas