Molecular Representa/on, Similarity and Search 

Rajarshi Guha NIH Chemical Genomics Center 

December 3rd, 2009 

Outline 

•  How can we represent molecules on a computer? 

•  How do we decide when molecules are similar? 

•  What can we do using similarity? 

Molecular Representa/ons 

•  Explicit  –  Indicate what the atoms are, what atom is connected to what other atom(s) 

– Differing levels of explicitness •  Do we need to show hydrogens? •  Do we need to indicate actual bonds? 

•  Implicit – Usually very compact (e.g., SMILES) – Need to know the assump/ons involved 

•  In SMILES, no specific bond symbol implies single bond 

2D Representa/ons ‐ Topological 

•  (Usually) indicates what types of atoms are present 

•  Indicates which atoms are connected to which other atoms 

•  No indica/on of where these atoms are located in space 

•  Very easy to store, manipulate Cl

3D Representa/ons ‐ Geometric 

•  Similar to 2D, but now has explicit 3D coordinates 

•  More complex – a molecule can have mul/ple sets of 3D coordinates (conforma/ons) – Which is the correct one? 

•  Takes more space to store, /me consuming to generate 

Molecular Similarity 

•  Many, many ways to determine how similar two molecules are 

•  A simple, manual approach is to look at a 2D depic/on 

•  But what are we looking at?  

Willet, J Chem Inf Comput Sci, 1998, 38, 983-996 Sheridan et al, Drug Discov Today, 2002, 7, 903-911

Molecular Similarity 

•  But 2D can be misleading •  Iden/cal in 2D is not necessarily so in 3D 

How Do We Quan/fy Similarity? 

•  1D similarity can be computed just by using SMILES, similar to sequence alignment – LINGO, Holograms 

•  2D similarity is commonly measured using binary fingerprints – Key based fingerprints – Hashed fingerprints 

How Do We Quan/fy Similarity? 

•  Given 2 fingerprints we can then calculate a variety of similarity func/ons 

•  Tanimoto is the most commonly used – Ranges from 0 to 1  – A measure of the number of bits common to both fingerprints 

– See Daylight for more details 

•  Can also be extended to 3D similari/es 

How Do We Quan/fy Similarity? 

•  3D similarity  is more complex •  Most methods require you to align two 3D structures 

•  Then determine the “volume overlap” – To what extent do the two structures occupy the same region in space 

•  Most well known tool for this is ROCS 

How Do We Quan/fy Similarity? 

•  Property based similarity will use various physical proper/es or biological ac/vi/es –  If two molecules exhibit similar ac/vity across mul/ple cell lines, they are likely similar 

–  If two molecules have a set of similar physical proper/es (computed or experimental) they are likely similar 

2D or 3D? 

•  Fast and easy •  Not always biological relevant 

•  But surprisingly useful 

•  More “accurate” •  Computa/onally more expensive 

•  Which conforma/on is the correct one? 

Different representations and similarity methods will, in general, lead to different

results (hits)

What Can We Do With Similarity? 

•  Searching databases – exact substructure searching is not always useful 

•  Using the benzodiazepine substructure would                   miss midazolam 

•  But, the 2D similarity  between these two structures is rela/vely high 

N

HN

O

N

N

F

Cl

N

Query Midazolam

But 2D Only Goes So Far … 

•  Using the tradi/onal benzodiazepine core won’t let you retrieve atypical benzodiazepines 

•  In this case, the 2D similarity between this and the  usual core is low 

•  But in terms of shape they are quite similar 

•  (Ambien occupies the same region of the GABA receptor as tradi8onal benzodiazepines)  

Ambien

Virtual Screening 

•  In many cases the ques/on we’re asking is •  Find me other ac2ve molecules 

•  A good star/ng point is to look for structurally similar molecules 

•  We assume that molecules with similar structures will exhibit similar ac/vites –  J. Med. Chem., 2002, 45, 4350‐4358 –  The basis of predic/ve modeling –  But lots and lots of excep/ons! 

Sheridan et al, Drug Discov Today, 2002, 7, 903-911

Virtual Screening 

•  2D similarity is a cheap, easy and fast way to perform this type of task 

•  Can “screen” databases of many millions of molecules extremely rapidly 

•  Usually only consider “very similar” (Tc >= 0.85) hits 

•  It works … 

Virtual Screening 

•  But can be of limited use if used naively – Similarity is usually supplanted by machine learning 

– S/ll, the only way out if there is no receptor and only a few (or a single) known ac/ves 

•  Main drawback is that the hits are structurally similar – D’oh! – Not great if you’re trying to find a molecule that someone else hasn’t already developed 

Scaffold Hopping 

•  Ideally, we’d like to find a molecule that is as ac/ve as our query, but with a different core structure 

•  Solving this usually requires us to go to 3D – Structures can differ in  connec/vity 

– But exhibit similar shapes 

•  Being able to do this in 2D is an interes/ng research topic (cf reduced graphs) 

Bergmann et al, J Chem Inf Model, 2009, 49, 658-669

Dissimilarity & Library Design 

•  Chemical libraries form the basis of high throughput screening and other discovery methods 

•  Sizes can range from a few hundred molecules to millions (or billions for virtual libraries) 

•  In most cases, we want to cover as much of chemical space as possible – How do we compare coverage? – So if we want to add new molecules, how do we choose them? 

Dissimilarity & Library Design 

•  Brute force – Evaluate similarity between new molecules and the library and keep those with low Tc 

•  Sophis/cated – Use sta/s/cal techniques to effec/vely sample different regions of a chemical space 

– Fill in the “holes” 

Summary 

•  Similarity (and dissimilarity) are  fundamental concepts – Simple on the outside, complex on the inside 

•  A wide variety of methods available – Need to consider pros/cons in terms of computa/onal expense, chemical u/lity, … 

•  Visualizing similarity is useful 

•  Many problems can be recast in terms of similarity or dissimilarity