minociclina

Minociclina para el acné vulgar: eficacia y seguridad.

Garner SE, Eady EA, Popescu C, Newton J, Li Wan Po A.

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2

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ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................4

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................4

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................5

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................6

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................7

CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................9

RESULTADOS...........................................................................................................................................................12

DISCUSIÓN...............................................................................................................................................................16

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................18

AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................19

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................19

FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................19

REFERENCIAS.........................................................................................................................................................20

TABLAS......................................................................................................................................................................25

Characteristics of included studies.....................................................................................................................25

Characteristics of excluded studies....................................................................................................................48

Characteristics of ongoing studies......................................................................................................................49

CARÁTULA................................................................................................................................................................50

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................52

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................56

01 MINOCICLINA 100 mg o.d. versus 100 mg/50 mg o.d..................................................................................56

01 RECUENTOS DE LESIONES - reducción del valor inicial después de 60 días de tratamiento.............56

02 MEJORÍA CLÍNICA GENERAL - evaluado por el médico......................................................................57

03 EVALUACIONES DE LOS PACIENTES escalas analógicas visuales de 10 cm....................................58

02 MINOCICLINA 50 mg BD versus TETRACICLINA 250 mg BD.....................................................................58

01 GRADO DE LA LESIÓN DE SAMUELSON: reducción del valor inicial.................................................58

02 NÚMERO DE PACIENTES QUE SE CONVIRTIERON EN EL GRADO I DE PILLSBURY....................59

03 MEJORÍA GENERAL.............................................................................................................................60

03 MINOCICLINA 50 mg BD versus TETRACICLINA 500 mg BD.....................................................................61

01 PUNTUACIÓN DE LA LESIÓN DE ACNÉ DE KHANNA: reducción absoluta con respecto al valorinicial............................................................................................................................................................61

02 MEJORÍA GENERAL: investigador evaluado.........................................................................................61

04 MINOCICLINA 50 mg bd versus OXITETRACICLINA 250 mg qd/bd............................................................62

01 ESCALA DE CLASIFICACIÓN DE COOK - número de pacientes con al menos dos grados de mejoría.....................................................................................................................................................................62

05 MINOCICLINA versus DOXICICLINA............................................................................................................62

Minociclina para el acné vulgar: eficacia y seguridad. i

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

01 NÚMERO DE PACIENTES CON REDUCCIÓN >50% DEL RECUENTO DE LESIONES INFLAMADAS.62

02 CLASIFICACIÓN GENERAL DE EFICACIA...........................................................................................63

03 RECUENTO DE LESIONES - tratamiento combinado con peróxido de benzoilo al 5% / clorhexidina al4%...............................................................................................................................................................63

04 OTROS RESULTADOS...........................................................................................................................64

06 MINOCICLINA versus LIMECICLINA............................................................................................................65

01 RECUENTO DE LESIONES - cambio absoluto con respecto al valor inicial.........................................65

02 RECUENTO DE LESIONES - cambio porcentual con respecto al valor inicial......................................66

03 RECUENTO DE LESIONES - número de pacientes que logran reducción > 25%................................67

04 RECUENTO DE LESIONES - número de pacientes que logran reducción > 50%................................68

05 GRADO DE LEEDS................................................................................................................................69

06 EVALUACIÓN GENERAL - número global de pacientes con mejoría general.......................................70

07 MINOCICLINA 50 mg bd versus DIANE (acetato de ciproterona 2 mg/etinilestradiol 50 mcg).....................71

01 EVALUACIÓN SUBJETIVA DE LOS PACIENTES..................................................................................71

08 MINOCICLINA 50 mg bd versus ZINERYT bd (loción de eritromicina al 4% / cinc al 1,2%).........................72

01 RECUENTO DE LESIONES - cambio con respecto al valor inicial........................................................72

02 NÚMERO DE PACIENTES QUE LOGRAN UNA REDUCCIÓN > 45% EN LOS RECUENTOS DELESIONES CON RESPECTO AL VALOR INICIAL.....................................................................................73

03 GRADO DE LEEDS - cambio con respecto al valor inicial.....................................................................73

09 MINOCICLINA 50 mg bd versus loción de clindamicina al 1% bd.................................................................74

01 Mejoría general - evaluada por el paciente............................................................................................74

10 MINOCICLINA 50 mg bd versus loción de ÁCIDO FUSÍDICO al 2% bd.......................................................74

01 PACIENTES QUE LOGRAN REDUCCIÓN > 40% EN EL RECUENTO DE LESIONES.......................74

02 CAMBIOS DEL RECUENTO DE LESIONES CON RESPECTO AL VALOR INICIAL............................75

03 RESPUESTA CLÍNICA GENERAL.........................................................................................................76

11 MINOCICLINA versus PLACEBO más gel combinado de eritromicina / tretinoina (concentración noespecificada).......................................................................................................................................................77

01 EVALUACIÓN GLOBAL - respuesta buena / muy buena.......................................................................77

12 TABLA DE RESUMEN...................................................................................................................................77

01 REDUCCIONES PORCENTUALES EN LOS RECUENTOS DE LESIONES DESPUÉS DELTRATAMIENTO CON MINOCICLINA..........................................................................................................77

13 REACCIONES ADVERSAS A LOS FÁRMACOS..........................................................................................79

01 NECESIDAD DE CESE DEL TRATAMIENTO........................................................................................79

02 TODAS LAS REACCIONES...................................................................................................................80

03 TRASTORNOS GASTROINTESTINALES.............................................................................................81

ÍNDICE DE MATERIAS

ii Minociclina para el acné vulgar: eficacia y seguridad.



Garner SE, Eady EA, Popescu C, Newton J, Li Wan Po A.

Esta revisión debería citarse como:Garner SE, Eady EA, Popescu C, Newton J, Li Wan Po A.. Minociclina para el acné vulgar: eficacia y seguridad. (RevisiónCochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en:http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).Fecha de la modificación más reciente: 18 de agosto de 2003Fecha de la modificación significativa más reciente: 20 de noviembre de 2002

RESUMEN

AntecedentesLa minociclina es un antibiótico de tetraciclina que se usa frecuentemente en el tratamiento del acné vulgar moderado a severo.Aunque para los pacientes es más conveniente que las tetraciclinas de primera generación, ya que sólo necesita tomarse una odos veces al día y puede tomarse con las comidas, es más caro. También se han expresado inquietudes acerca su seguridad despuésde las muertes de dos pacientes que tomaban el fármaco. No hay consenso entre los dermatólogos sobre los riesgos y los beneficiosrelativos de la minociclina. Ya que la mayor parte de la prescripción para el acné la realizan los médicos generales, es importanteque las guías que se les proporcionan se basen en las mejores pruebas disponibles en lugar de juicios personales.

ObjetivosCompilar y evaluar las pruebas en la eficacia clínica de la minociclina en el tratamiento del acné vulgar inflamatorio. Los objetivosespecíficos fueron comparar la eficacia de la minociclina con otras farmacoterapias para el acné y compilar información sobrela incidencia de las reacciones adversas al fármaco.

Estrategia de búsquedaSe identificaron los ensayos controlados aleatorios (ECA) de la minociclina para el acné vulgar mediante búsquedas en lassiguientes bases de datos electrónicas; MEDLINE, EMBASE, Biosis, Biological Abstracts, International Pharmaceutical Abstracts,el Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de la Piel (Cochrane Skin Group), Theses Online, el BIDS ISI Science Citation Index,el National Research Register, Current Controlled Trials y el Bids Index to Scientific and Technical Proceedings. Otras estrategiasusadas fueron el cribaje de las referencias de los artículos obtenidos, la búsqueda manual de las principales revistas de dermatologíay la comunicación personal con investigadores y compañías farmacéuticas.

Criterios de selecciónPara reunir los requisitos para la revisión, los estudios debían ser ECA que compararan la eficacia de la minociclina en cualquierdosis con el control activo o placebo en los sujetos con acné vulgar inflamatorio. También se aceptaron los diagnósticos de acnépapulopustuloso, polimorfo y nodular. No se excluyeron los estudios en base al idioma.

Recopilación y análisis de datosVeintisiete ensayos controlados aleatorios cumplieron los critetrios de inclusión y fueron incluidos en esta revisión. Loscomparadores usados fueron placebo (dos estudios), oxitetraciclina (uno), tetraciclina (seis), doxiciclina (siete), limeciclina (dos),clindamicina tópica (tres), eritromicina/cinc tópicos (uno), acetato/etinilestradiol de ciproterona (uno), isotretinoína oral (dos),ácido fusídico tópico (uno) y hubo un estudio de dosis respuesta. Dos estudios están en curso y aún no se ha establecido si unestudio adicional es un ECA. Las principales medidas de resultado usadas en los ensayos incluyeron recuentos de lesiones, laspuntuaciones de los grados/severidad del acné y las evaluaciones globales de los médicos y pacientes, las reacciones adversas alos fármacos y las tasas de abandono. Dos evaluadores realizaron la evaluación de la calidad de cada estudio de forma independientey se calculó un tamaño del efecto en los casos posibles. Tres ECA adicionales y tres estudios de seguridad fueron identificadospor las búsquedas realizadas en noviembre de 2002; éstos se revisarán para una actualización importante a principios de 2003cuando se espera que los resultados de dos estudios en curso estén disponibles.

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Resultados principalesLos ensayos fueron generalmente pequeños y de calidad deficiente y en muchos casos los informes publicados no fueron adecuadospara nuestro objetivo. No se intentó la agrupación de los estudios debido a la falta de medidas de resultado y variables principalesde evaluación comunes y a la falta de disponibilidad de algunos datos primarios. Aunque se demostró que la minociclina es untratamiento eficaz para el acné vulgar, en sólo dos estudios se observó que es superior a otras tetraciclinas. Estos dos estudios serealizaron en condiciones abiertas y tuvieron problemas metodológicos graves. Un tercer estudio reveló que es más eficaz queel ácido fusídico al 2%, aplicado tópicamente para las lesiones inflamatorias en el acné leve a moderado. La variación ampliaentre los estudios en los números de eventos informados podría deberse a las diferencias en los modos en que se identificaron lasreacciones adversas a los fármacos. Debido a esto no se pudo realizar una evaluación general de las tasas de incidencia de loseventos adversos asociados al tratamiento con minociclina. No se encontraron pruebas en los ECA que apoyaran los beneficiosde la minociclina en el acné resistente a otros tratamientos y la dosis respuesta sólo se evaluó hasta ocho semanas de tratamiento.

Conclusiones de los autoresEs probable que la minociclina sea un tratamiento eficaz para el acné vulgar moderado, pero esta revisión no halló pruebasconfiables en los ECA para justificar su uso continuo de primera línea, especialmente dado el diferencial de precio y las inquietudesque todavía se plantean acerca de su seguridad. Su eficacia en relación con otros tratamientos para el acné no se pudo determinaren forma confiable debido a la calidad metodológica deficiente de los ensayos y falta de elección coherente de las medidas deresultado. De igual manera el riesgo relativo de las reacciones adversas al fármaco no se pudo evaluar en forma confiable y nose pueden hacer recomendaciones en cuanto a la dosis apropiada que se debe usar. Se espera que esta revisión destaque la faltade adecuación de los ensayos de acné en general y promueva mejoras en la calidad metodológica y las normas de realización delos informes.

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RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

La minociclina es un antibiótico eficaz para el tratamiento del acné, aunque hay inquietudes con respecto a su seguridad y es máscostoso que otros antibióticos similares.

La causa del acné no se conoce completamente pero los poros en la piel se bloquean e infectan debido a una acumulación deaceite de la piel excesivo, bacterias y otros tejidos. Los antibióticos reducen las bacterias y la inflamación y la minociclina seprescribe frecuentemente para tratar el acné. Sin embargo es más costoso que otros antibióticos similares y hay inquietudes conrespecto a su seguridad. La revisión no halló pruebas confiables de que la minociclina sea mejor que otro tratamiento para el acnépor lo que es necesario realizar más investigaciones.

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ANTECEDENTES

El acné es la enfermedad de la piel más común de laadolescencia y pocos adolescentes escapan a la experiencia(Landow 1997; Stathakis 1997). La gravedad del acné varíaconsiderablemente y en algunos individuos el acné persistemucho más allá de la adolescencia debido a razones que todavíano están claras (Goulden 1997). El acné empieza generalmenteen la pubertad cuando la producción de sebo (grasa) de lospequeños folículos pilosos en la cara y el tronco superioraumenta de manera significativa (Rothman 1997). Laproducción de sebo está controlada por las hormonas masculinas(andrógenos) en ambos sexos. En los folículos se formanmanchas que responden anormalmente a las hormonas yproducen cantidades excesivas de sebo en comparación con losfolículos normales. Al mismo tiempo que aumenta la producciónde sebo, algunas de las aberturas (poros) a través de las cualesfluye el sebo son bloqueadas por capas córneas constituidas por

células de piel muerta. El sebo actúa como un nutriente parauna bacteria que reside en la piel que se denominaPropionibacterium acnes (o más familiarmente, el "bacilo delacné"), que crece anormalmente en los folículos de las personascon los poros bloqueados. La bacteria libera sustancias quecruzan la pared delgada del conducto/luz folicular y produceninflamación en las capas más profundas de la piel (dermis), loque causa enrojecimiento y la formación de pus.

A falta de un tratamiento eficaz, el acné persiste por unpromedio de ocho a 12 años en la mayoría de las personas quelo padecen (Cunliffe 1996) antes de que se resuelvaespontáneamente, generalmente, pero no siempre, poco despuésde los veinte años. El tratamiento convencional actúa alinterferir con uno o más de los factores (descritos anteriormente)que causan la formación de manchas. Por lo tanto,frecuentemente se utilizan farmacoterapias que reducen laproducción de sebo o el bloqueo de los poros o que inhiben el


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crecimiento del bacilo del acné (Leyden 1997). Se han probadoenfoques alternativos para el tratamiento del acné como elcontrol de la dieta, el tratamiento de relajación, la homeopatía,las hierbas chinas y la asistencia psicológica, especialmente enlos pacientes que no quieren usar los métodos convencionalesdurante períodos prolongados. Sólo la isotretinoína oral(Roaccutane (TM)), que actúa mediante la supresión de laproducción de sebo, a menudo cura el acné (Saurat 1997). Losotros tratamientos disponibles, incluidos los antibióticos y losagentes que desbloquean los poros, sólo detienen la formaciónde manchas mientras se utiliza el fármaco y por consiguientedebe usarse en forma completa y continua. La isotretinoína orales un teratógeno (un fármaco como la talidomida que puedecausar anomalías en el feto) y causa efectos secundariossignificativos, por consiguiente la prescripción está limitada alos individuos con acné grave, persistente o que no responde alos fármacos alternativos. También se recomienda en lospacientes que forman cicatrices fácilmente así como los queestán afectados emocionalmente (Ortonne 1997). Por lo tanto,los antibióticos siguen siendo el tratamiento más ampliamenteindicado para el acné, y los antibióticos orales son indicadoscon mayor frecuencia que los tópicos; las tetraciclinas,especialmente la minociclina, encabezan la lista (Garner 2000).

Los ensayos clínicos evalúan la eficacia de un fármaco, que essu funcionamiento en situaciones controladas, y porconsiguiente proporcionan una estimación del mejor resultadoposible del tratamiento. Sin embargo, en realidad cuando eltratamiento se toma dentro del contexto de la vida diaria normal,estos resultados rara vez se logran. Esto se puede atribuir a unavariedad de factores, uno de los cuales es el cumplimiento delpaciente con el esquema de tratamiento recomendado. Eltratamiento exitoso del acné requiere tratamiento continuo ylos pacientes a menudo tienen expectativas poco realistas y porconsiguiente se desaniman cuando no se evidencia una mejoríainmediata (Rasmussen 1983; Korczak 1989). Muchos casosevidentes de fracaso del tratamiento se han atribuido alcumplimiento deficiente con la medicación (Katsambas 1998)y en una encuesta reciente 80/120 pacientes con acnéentrevistados tres meses después de recibir tratamientoadmitieron no haber cumplido con su tratamiento (Adami 1998).Las diversas razones que se proporcionaron fueron los efectossecundarios en el 20% de los pacientes, la falta de una mejoríavisible en el 26%, la pereza en el 29% y el olvido en el 25%.Los adolescentes son notoriamente malos para cumplir con untratamiento (Fotheringham 1995) y dado que el acné es unaafección crónica y requiere cumplimiento persistente duranteperíodos largos, los tratamientos con regímenes sencillos sonmás aceptables. Esto dependerá de si la medicación se tieneque tomar con el estómago vacío, cuántas vez al día se tieneque tomar, el perfil del efecto secundario y, en el caso de lostratamientos tópicos, si la aplicación es aceptable desde el puntode vista cosmético. La aceptabilidad se puede medir mediantela evaluación directa de las preferencias de los pacientes omediante medidas sustitutas como el cumplimiento y las tasasde abandono.

Actualmente se prefiere el uso de la minociclina en eltratamiento del acné debido a diversas ventajas observadassobre las otras tetraciclinas que se han promovido mediante unaestrategia de comercialización muy fructífera. Uno de losbeneficios bien divulgados de la minociclina es que es másconveniente para los pacientes para tomar ya que, debido a lasemivida prolongada, sólo es necesario tomarla una o dos vecesal día y puede tomarse con alimentos. Esto es en contraposicióna la (oxi)tetraciclina, que se debe tomar con el estómago vacíohasta cuatro veces al día. Los médicos también percibenfrecuentemente que la acción se inicia más rápidamente que lade la (oxi)tetraciclina y que produce beneficios en el acné queno responde a otro tratamiento (Knag93). Además, aunque larelación exacta entre los niveles bacterianos y la gravedad deacné no se ha definido en forma clara, los estudios in vivo hanmostrado que la minociclina produce una mayor reducción delos niveles dermatológicos de la Propionibacterium acnes encomparación con la tetraciclina (Eady 1990a; Leyden 1996) yhay un menor nivel de resistencia bacteriana a la miociclina(Eady 1993). También se considera frecuentemente que losefectos de la minociclina persisten luego del tratamiento debidoa su alta lipofilicidad y su alta distribución resultante en elorganismo (Chopra 1992; Leyden 1982). La minociclina es laúnica tetraciclina que está disponible en una fórmula deliberación modificada que teóricamente mejora el cumplimientodel paciente ya que sólo es necesario tomarla una vez al día.Sin embargo, otras tetraciclinas de segunda generación, comola limeciclina y la doxiciclina, también se pueden tomar unavez al día, y debido a que la minociclina tiene una semivida tanlarga, es posible discutir sobre si en realidad es necesariotomarla dos veces al día. Aunque los niveles séricos obtenidosa partir de la fórmula de liberación modificada no sonsignificativamente diferentes de los niveles logrados con lafórmula de dos veces al día estándar (Gardner 1997), ningúnestudio comparó los niveles obtenidos con la fórmula deliberación modificada con la fórmula estándar de minociclinade 100 mg una vez al día.

Muchas de las ventajas farmacológicas de la minociclina sobrelas tetraciclinas de primera generación se deben a su mayorliposolubilidad (Colaizzi 1969). Como resultado, el 90% deuna dosis oral se absorbe en el tracto gastrointestinal y lasconcentraciones plasmáticas máximas se logran de dos a treshoras después de la administración oral (Macdonald 1973). Ladistribución del fármaco en el tejido adiposo y en la uniónproteica sérica alta extiende la vida media a 16 o 18 horas, y esdetectable en la orina hasta 180 horas después de tomar la últimadosis (Bernard 1971). Se considera que los niveles sanguíneoscontinuos resultantes se traducen biológicamente enconcentraciones en la piel más elevadas y una mejor penetraciónen el sebo (Macdonald 1973; Lude85), aunque esta postura seha cuestionado (Aubin 1989). El perfil de absorción y el estadode concentración constante también varía significativamenteentre los individuos, lo que no se puede explicar por el tamañoy el peso de los sujetos (Leyden 1985), y hay considerablevariación y superposición en las concentraciones séricas que


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se logran con dosis de 100 mg ó 200 mg por día (Gardner 1997;Eady 1993). La observación de que el perfil de absorción de laminociclina no es afectado significativamente por el contenidodel estómago (Leyden 1985) ha sido discutida por un estudioreciente que mostró que la presencia de alimentos en elestómago redujo la absorción de la minociclina entre el 2 y el51% (Meyer 1996).

Como resultado de la mejor absorción de la minociclina, esnecesario administrar dosis inferiores y permanece menosfármaco activo en el tracto gastrointestinal, lo que reduce almínimo los trastornos a la microflora residente que a menudoresultan en malestar gastrointestinal (Fanning 1977). Sinembargo, la minociclina y otras tetraciclinas de segundageneración presentan un mayor espectro e incidencia dereacciones farmacológicas adversas, que se ha sido asociado asu acumulación en el tejido adiposo y su vida media largaresultante (Ruef 1996). Inicialmente la atención se centró enlos efectos secundarios vestibulares de la minociclina (Williams1974; Gump 1977) pero con el uso continuo, se han evidenciadootros efectos secundarios que causaron un debate periódicosobre la seguridad del uso de la minociclina en el tratamientodel acné (Basler 1979; Wright 1988; Davies 1989 ). Parece quehay tres modelos de reacciones específicas graves; lasreacciones de toxicidad relacionada con la dosis de aparicióntemprana que dan lugar a disfunciones de un solo órgano; lasreacciones de hipersensibilidad (que se presentan comoneumonitis, eosinofilia, nefritis y síndrome similar a laenfermedad del suero) y los trastornos autoinmunes (síndromesimilar al lupus eritematoso sistémico, hepatitis autoinmune ypoliarteritis nodosa). Los problemas de seguridad hanaumentado durante los cinco últimos años después de lapublicación de un artículo en el BMJ que destacó el riesgo deinsuficiencia hepática potencialmente mortal con dos muertesdocumentadas (Gough 1996). Pronto siguieron informesadicionales (Knowles 1996; Beneton 1997;Crosson 1997;MacNeil 1997; Shapiro 1997) y en consecuencia los niveles deprescripción de la minociclina descendieron a un 62% del nivelde los trimestres anteriores (Ferguson 1998). La controversiasubsiguiente sobre la seguridad de la minociclina motivó variosartículos con diferentes opiniones de los dermatólogos en cuantoa los riesgos y beneficios relativos de la minociclina ytetraciclina para el tratamiento del acné (Cunliffe 1996; Fessler1996;Ferner 1996;Beneton 1997;Seukeran 1997).

Además de la consideración de los riesgos y beneficios relativosde las intervenciones, lamentablemente en la situación actualde gastos de asistencia sanitaria más elevados, se debeconsiderar el costo beneficio comparativo. La minociclina esmás costosa que los otros antibióticos orales utilizados para eltratamiento del acné y a una dosis de 100 mg por día, cuestaentre 2,9 a 4,8 veces más que la (oxi)tetraciclina (1 g por día)en el Reino Unido según la fórmula (Drug Tariff Jan 2000).Esta diferencia de precio varía entre los países. En 1998, losfarmacéuticos de la comunidad, con un costo total de £15,6millones, dispensaron 539 000 prescripciones de minociclina,

que es el 69,1% de la cantidad total gastada en tetraciclinas paratodas las indicaciones. Esto es en comparación con el £10,9gastado en el mismo año en 1,3 millones de prescripciones depreparaciones tópicas para el acné. La fórmula de liberaciónmodificada fue la más frecuentemente indicada y constituyó el73,7% del número total de artículos (PCA 1997). Aunque esdifícil evaluar qué proporción de estos totales se prescribió parael acné, se ha calculado que aproximadamente el 65% de laminociclina que se utiliza en los Estados Unidos es para eltratamiento del acné (Stern 1996) y es razonable sugerir que lamayor parte de la fórmula de liberación modificada es para eltratamiento del acné. Estas cifras subestiman la prescripciónpara el acné ya que no incorporan las prescripciones que seescriben y se dispensan en los hospitales.

OBJETIVOS

El objetivo fue realizar una revisión sistemática de todas lasevaluaciones confiables de la eficacia clínica de la minociclinaen el acné. Específicamente los objetivos fueron:1. Comparar la eficacia de la minociclina con el placebo y otrasfarmacoterapias para el acné (tanto orales como tópicas).2. Compilar datos sobre la incidencia (como el número depacientes que informaron reacciones adversas al fármaco, RAF)de los efectos secundarios asociados con el tratamiento conminociclina y determinar si el riesgo aumenta con la dosis o laduración del tratamiento.

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOSESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

Todos los ensayos controlados aleatorios (ECA) prospectivosen los cuales la minociclina se comparó con placebo u otrotratamiento activo en los pacientes con acné vulgar eranelegibles para la inclusión si se utilizaba al menos una medidade resultado generalmente aceptada. Los ensayos no seexcluyeron en base al idioma y se incluyeron los ensayosabiertos.Se reconoce que es poco probable que ocurran RAF en losensayos clínicos que incluyen números relativamente pequeñosde pacientes con períodos de seguimiento corto y porconsiguiente los cálculos de la frecuencia de tales eventos nose pueden obtener mediante la agrupación de los datos de variosensayos pequeños. Además, los sistemas de informe espontáneoy los informes de casos no son fuentes fiables, ya que el númerode reacciones adversas es incierto debido a que el informe esselectivo y no se conoce el número de pacientes que recibió eltratamiento general. Por consiguiente, la información sobre laincidencia de las RAF menos frecuentes y más severas asociadascon la minociclina se buscó de los estudios controlados queproporcionaron una indicación clara del numerador (es decir,el número de eventos adversos) y el denominador (el númerode pacientes tratados).


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Tipos de participantes

Los pacientes con un diagnóstico de acné vulgar en la cara o eltronco superior. También se aceptaron los estudios queutilizaron el diagnóstico de acné papulopustuloso, inflamatorio,juvenil o polimorfo. No se realizaron restricciones para la edado el sexo y se incluyeron los datos de las pacientes queutilizaban anticonceptivos orales. Se incluyeron los ensayosque reclutaron solamente pacientes con acné nodular pero seconsideraron por separado.

Tipos de intervención

Los estudios que estudiaron la minociclina en cualquier dosis,comparada con placebo u otro tratamiento activo (tópico u oral).Los estudios que permitieron el uso de medicaciones tópicas ofármacos orales contra el acné se incluyeron si ambos gruposde tratamiento fueran tratados en forma equivalente y losresultados del estudio se interpretaron de acuerdo con esto.

Tipos de medidas de resultado

Las medidas de resultado de interés fueron aquellas quecalcularon la eficacia clínica o la aceptabilidad de los pacientesde una manera definida. Existen muchos métodos diferentesque se utilizan para evaluar la eficacia clínica y actualmente noexisten pruebas de su validez relativa, confiabilidad o respuesta.Por consiguiente, se incluyeron los recuentos de lesiones (totaleso inflamadas y no inflamadas por separado), las puntuacionesde gravedad del acné, la evaluación general de los médicos yla autoevaluación de los pacientes.

Los investigadores consideran ampliamente que los recuentosde lesiones inflamadas son el instrumento que con másprobabilidad detecta y cuantifica los cambios relacionados conel tratamiento, pero es importante incluir los cambios de lagravedad de la enfermedad evaluados por los pacientes. Muyocasionalmente se utilizaron los índices de la calidad de viday discapacidad como medidas de funcionamiento psicosocialen los ensayos de acné. Las medidas de utilidad como lavoluntad de pago y aceptación también han sido poco utilizadasaunque ambas son válidas como medidas del valor para lospacientes del tratamiento recibido y se buscaron pruebas de suuso en los ensayos de minociclina.

Los datos sobre la incidencia general de las RAF, la incidenciade los trastornos gastrointestinales y la incidencia de las RAFque hacen necesaria la interrupción del tratamiento se analizaronpara cada estudio a fin de evaluar la seguridad relativa de cadaintervención. La aceptabilidad de cada tratamiento fue juzgadadirectamente o mediante las pruebas del cumplimiento y lastasas de abandono generales. Se excluyeron los estudios en quesólo se utilizaron marcadores alternativos de la eficacia (comola inhibición del crecimiento de las propionibacterias cutáneas).

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LAIDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se realizó una búsqueda a fin de identificar todos los estudios,sin tener en cuenta el diseño, mediante la investigación deltratamiento con minociclina para el acné desde su introducciónen el uso clínico. Se utilizó la siguiente estrategia:

1. Búsqueda electrónicaA fin de aumentar la recuperación, se utilizaron las palabras detexto "minocyclin *" y "acne" en lugar de encabezados (subjectheadings). El fármaco también está registrado como minociclinay clindomicina en algunos países y también se usaron estostérminos. Las búsquedas también se realizaron mediante losnombres comerciales Minocin, Aknemin y Klindocin. Labúsqueda electrónica inicial se realizó en noviembre de 1995y se repitió regularmente hasta setiembre de 1999 a fin deasegurar que no se pasaran por alto publicaciones recientes. Labúsqueda se repitió en noviembre de 2002 a fin de identificarECA adicionales para esta actualización. Aunque el uso de lostérminos de búsqueda amplios significó que se recuperaronmuchos estudios irrelevantes, aseguró que no se pasara por altoninguno. Se hicieron búsquedas en las bases de datoselectrónicas siguientes:MEDLINE (1966 hasta el presente )BIDS EMBASE (1980 hasta el presente)EDINA BIOSIS (1985 hasta el presente)Biological Abstracts (1982 hasta el presente)International Pharmaceutical Abstracts (1970 hasta el presente)El registro del ensayos del Grupo Cochrane de la PielTheses Online (1970 hasta el presente)National Research RegisterCurrent Controlled Trials

Además, cada uno de los estudios recuperados se buscó comouna cita en el BIDS Science Citation Index (1981 hasta elpresente) y se realizó una búsqueda en las BIDS Index toScientific and Technical Proceedings (1982 hasta el presente)mediante los términos dermatología, piel y acné.

2. Búsqueda de referenciasLas referencias citadas por los estudios recuperados mediantela búsqueda electrónica y los artículos de revisión seinspeccionaron a fin de identificar otros ensayos anteriores.

3. Búsqueda manualSe identificaron artículos de revisión sobre el tratamiento delacné mediante una búsqueda de MEDLINE. Se realizaronbúsquedas en éstas y en las colecciones de las bibliotecas localesde libros/series universitarias /tesis de grado relacionadas conel acné. Se buscó cada edición de tres revistas de dermatologíaimportantes (la British Journal of Dermatology, la Archives ofDermatology y la Clinical and Experimental Dermatology)publicadas desde la introducción de la minociclina en 1967 afin de identificar los ensayos que no habían sido indexados enlas bases de datos electrónicas.

4. Contacto personal


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Una vez que se realizó una búsqueda minuciosa, se envió unalista de los ECA identificados al primer autor de cada estudioy 42 expertos en acné a fin de preguntarles acerca de suconocimiento de ensayos adicionales publicados o nopublicados. Esta lista también se envió a Wyeth-Lederle, losproductores originales de la minociclina y a Medicis quecomercializan la minociclina en los Estados Unidos. Tambiénse estableció contacto con los departamentos de informaciónde fármacos de 16 compañías farmacéuticas que producen otrostratamientos para el acné.

MÉTODOS DE LA REVISIÓN

SELECCIÓN DE ESTUDIOSCuando se identificaba un estudio, se registraba la cita y selocalizaba una copia del informe. Los estudios escritos enidiomas diferentes del inglés se tradujeron en forma completasi no se podía comprobar que eran aleatorios o controladosmediante la inspección inicial. Luego dos revisores (SEG yEAE) evaluaron de forma independiente cada estudio para versi cumplía con los criterios de inclusión para la revisión.Cualquier discrepancia, que no fuera debido a un error sencillo,se resolvió mediante discusión. Cuando no fue posible resolverlos desacuerdos mediante una discusión, el artículo fue agregadoa la lista de evaluaciones pendientes y se estableció contactocon los autores del estudio para obtener aclaraciones adicionales.Las publicaciones duplicadas se consideraron en conjunto.

EXTRACCIÓN DE LOS DATOSLos formularios de obtención de datos se diseñaron y probaronen una muestra de cinco ensayos a fin de detectar cualquierinstrucción de codificaciones confusa o incompleta. Serealizaron las revisiones y los formularios resultantes seprobaron nuevamente. Se realizó un doble proceso deabstracción y EAE y SEG obtuvieron los datos de formaindependiente. Cualquier discrepancia que no fuera debido aun error sencillo se resolvió mediante discusión o se estableciócontacto con los autores de los estudios. Solamente seobtuvieron los datos del primer estadio de los ensayos cruzados(cross-over) a fin de excluir los efectos aditivos potenciales enla segunda fase.

De cada estudio se obtuvo la siguiente información sobre lasvariables clave que caracterizaban a los participantes, lasintervenciones y los resultados:

• Información del estudio: Autor; el estado de publicación(informe completo/resumen/datos no publicados); fechade publicación; auspicio; ámbito: publicación dual.

• Las variables clave que caracterizaban el estudio: Diseñogeneral; tipo de ensayo [paralelo o cruzado (cross-over)];número de pacientes asignados a cada grupo detratamiento. duración del estudio; cegamiento de lospacientes, proveedores y evaluadores de resultados;número y razón de los abandonos.

• Las variables clave que caracterizaban la intervención:Dosis; duración; uso de tratamiento concomitante; higienede la piel; retiros de tratamientos anteriores (orales ytópicos); control de la exposición a la luz ultravioleta;instrucciones al paciente; si la dosis se tomó con elestómago vacío; pruebas del control del cumplimiento.

• Las variables clave que caracterizaban a los pacientes:Número de pacientes incluidos: método de reclutamiento;edad promedio general; gravedad inicial del acné;comparabilidad de los grupos de estudio al ingreso;número en la evaluación final; porcentaje de pacientes noincluidos en el análisis; criterios de inclusión y deexclusión.

• Datos de resultado: Para las medidas de resultadocontinuas como el recuento de lesiones o el grado de laslesiones, se obtuvieron los datos brutos sobre lospromedios y la dispersión. Donde se habían utilizadoresultados categóricos, se registró el número de pacientesen cada grupo y el denominador. Donde era posible seutilizaron los resultados de los análisis por intención detratar (intention-to-treat analyses) en lugar de los datos deun análisis por protocolo/eficacia. Si los datos no eranclaros o no estaban incluidos en el informe del ensayo, seestableció contacto con el autor principal del artículo a finde solicitarle ayuda y aclaración. Si los datos no se podíanobtener por estos métodos y sólo los datos parciales delinforme estaban disponibles, los valores se calcularon enlos casos posibles y si no, el informe del autor de lasignificación se informó en forma tabular.

• Reacciones adversas a los fármacos: Los datos sobre elnúmero y el tipo y cómo se obtuvo la información. Enalgunos casos la información sólo estaba disponible sobreel número de eventos adversos de manera que no se pudodeterminar el denominador y por consiguiente estainformación se consideró por separado.

• Otra información: El sesgo de publicación se estudiómediante la comparación de los resultados de los ensayospublicados y no publicados. Se asumió el sesgo deexpectativa en todos los ensayos abiertos y en aquellos enlos cuales los investigadores principales fueronresponsables de la obtención de los datos subjetivos.

EVALUACIÓN DE LA CALIDADSe realizó un análisis de los componentes de calidad (Greenland1994), mediante el cual en cada estudio se evaluaron loscomponentes específicos metodológicos y sustantivos quepudieran influir en la validez de los resultados. Los componentesmetodológicos se relacionan con el diseño general y la ejecuciónde los ensayos, mientras que los componentes sustantivos sonespecíficos para el tema que se está considerando (Glass 1981).Los siguientes criterios se tomaron como indicadores de buenacalidad:

• Componentes metodológicos(CONSORT 1994): tamañode la muestra incluida adecuado; se siguió el protocolo deasignación al azar correcto; ocultamiento de la asignación;


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comparabilidad inicial de los grupos; se estudió laconfiabilidad y la validez de las medidas de resultado; losretiros (número y razón) se mencionaron con claridad;todos los pacientes se incluyeron en el análisis; el métodode análisis fue apropiado.

• Componentes sustantivos (Eady 1990b): duraciónadecuada del estudio; la gravedad del acné en el momentode la inclusión se mencionó con claridad; criterios deinclusión/exclusión explícitos y adecuados; retiro deltratamiento anterior adecuado (cuatro semanas para eltratamiento oral y dos semanas para el tópico); uso demedicación concomitante prohibido; control delcumplimiento del paciente; (oxi)tetraciclina tomada conel estómago vacío; instrucciones a los pacientes claras;estandarización de los hábitos de higiene de la piel; controlde la exposición a la luz ultravioleta; sitio de la evaluaciónuniforme; número y el momento de la evaluaciónestandarizados; variabilidad interevaluador de laevaluación.

Los ensayos fueron evaluados de forma independiente por dosrevisores (EAE y SEG) y los desacuerdos se resolvieron pordiscusión. Los resultados se describen cualitativamente en la"Tabla de estudios incluidos". Los estudios abiertos y concegamiento simple no se excluyeron de la revisión, pero elgrado de cegamiento y el potencial de sesgo resultante seconsideraron en la interpretación de los resultados.

SÍNTESIS DE LOS DATOSEn esta revisión, el análisis intentó incluir a todas las personasque se habían asignado al azar a la minociclina o lostratamientos de control (un análisis por intención de tratar).Donde los investigadores no habían hecho esto, cuando fueposible, los revisores dieron a los casos perdidos en elseguimiento el peor resultado. Por ejemplo, se supuso que laspérdidas eran fracasos del tratamiento y se incluyeron en elanálisis. Los efectos de esta presuposición se probaron con unanálisis de sensibilidad mediante la comparación de estosresultados con aquellos obtenidos cuando sólo se incluyeronlos datos de los que completaron el ensayo.

Donde se utilizaron los datos continuos como los recuentos delesiones o los grados desde el valor inicial, se obtuvo ladesviación media y error/estándar del cambio desde el valorinicial en cada evaluación y se calculó la Diferencia de MediasEstandarizada. En la mayoría de los casos no fue posible obtenerestos datos directamente del informe de los ensayos u obtenerlosde los autores/promotores de los ensayos. Si se proporcionabael valor p o la estadística t, se utilizaban para calcular el tamañodel efecto, de lo contrario se utilizaba el informe de lasignificación de los autores. En muchos casos, no se proporcionóla varianza del cambio en el recuento/grado y se calculómediante la varianza combinada del valor inicial y lasdesviaciones estándar de la variable principal de evaluación.Esto representa un enfoque conservador en cuanto al error tipoI y por lo tanto se realizó un análisis de sensibilidad mediante

la comparación del tamaño del efecto con el calculado mediantela desviación estándar de las variables principales de evaluación.

Si los autores del estudio habían designado un punto de cortepara la determinación de la efectividad clínica (p.ej., unareducción del 40% en el recuento de lesiones inflamadas; o ellogro de grado 2 en una escala de calificación), éste también seusó y se calculó el odds-ratio (OR), que es la razón de lasprobabilidades de un resultado favorable entre los individuosasignados al tratamiento con las probabilidades correspondientesentre los del grupo control. De la misma manera, los resultadosde las evaluaciones de los pacientes y médicos se dicotomizóen los casos necesarios (p.ej., en "mejoró" o "no mejoró") y secalculó el OR. Nuevamente, en caso de necesidad, el impactode esta presuposición se sometió a un análisis de sensibilidadmediante la comparación de los resultados obtenidos a diversosvalores de punto de corte (p.ej., el uso de "mejoría excelente"versus "buena mejoría").

Los datos sobre las RAF más frecuentes se resumieron comoel número de pacientes que padecieron un evento encomparación con el número de pacientes tratados con elfármaco. Los odds-ratios se calcularon para la incidencia generalde cualquier reacción adversa al fármaco, para las reaccionesadversas que hacían necesario la interrupción del tratamientoy para la incidencia de los trastornos gastrointestinales.

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Las estrategias de búsqueda identificaron 72 estudios de laminociclina en el acné, 29 de los cuales se publicaron enidiomas diferentes del inglés. Las búsquedas de las bases dedatos electrónicas localizaron 57 estudios, cinco más seencontraron en las listas de referencias, cuatro a través de lasrespuestas al cuestionario, cuatro mediante búsquedas manualesde las revistas, uno de los datos en el archivo del auspiciante yuno mediante la comunicación personal. Treinta y dos estudiosse identificaron como ECA y por consiguiente cumplieron conlos criterios primarios de inclusión de la síntesis. De éstos, sehalló que dos eran publicaciones duplicadas (Shee89 y Shee90;Rabb85 y Fall85) y uno era un análisis intermedio (Laux87) ycomo resultado había en realidad sólo 29 ensayos distintos. Enuno de éstos todos los pacientes recibieron minociclina y luegose asignaron al azar para recibir estreptoquinasa (Varidase) oplacebo (Rand81) y por consiguiente este ensayo fue excluido.Otro ensayo (Will01) está en curso y no se informará hasta el2001. Once ensayos fueron aparente o manifiestamente nocegados y se decidió no excluir estos estudios sino interpretarlos resultados en la consideración del sesgo que a menudo seasocia con los ensayos abiertos. Por lo tanto se incluyeron enla revisión veintisiete estudios que cumplieron con los criteriosprimarios de inclusión. De éstos, sólo 26 se pudieron evaluarya que los datos para Revu93 no se pudieron obtener a partirdel autor o los promotores, Wyeth-Lederle. Un estudio adicional(Lude85) identificado mediante la búsqueda manual) está a laespera de evaluación ya que no resulta claro de la información


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obtenida hasta la fecha si se utilizó asignación al azar paraasignar los pacientes a los grupos de estudio. En total, seincluyeron 3031 sujetos en los 27 ensayos incluidos en larevisión, con tamaños de la muestra individuales que oscilabande 18 a 325 (promedio: 85).

Las búsquedas realizadas para esta actualización identificarontres ECA adicionales (Dren01; Fern00; Pier02) y unapublicación adicional (Goll01) de un ECA ya incluido en estarevisión (Cunl98). Las reacciones adversas asociadas con laminociclina se estudiaron en dos revisiones sistemáticas(Schl00; Lawr00) y un estudio de base de datos (Seam01). Estassiete publicaciones se revisarán para una actualizaciónimportante que se terminará a principios de 2003, cuando seespera que los resultados de dos ECA en curso adicionalestambién estén disponibles (Will01; Mann00). Se identificaronseis ECA adicionales que no cumplieron los criterios deinclusión para esta revisión, principalmente debido a losresultados no clínicos usados en los estudios (Bodo97; Goul96;Klig98; Leyd96; Nish96; Pabl75).

Entre los ensayos identificados había considerable variaciónen la elección del comparador y en la dosis de minociclina. Losregímenes de tratamiento oscilaron de 100 mg por día en unao dos dosis divididas a 100 mg ó 200 mg inicialmente seguidosde 50 ó 100 mg después de las cuatro primeras semanas. Enuno caso, se administraron 100 mg en días alternados despuésde las dos primeras semanas, como recomienda el fabricanteen Francia (Cunl98). Un estudio investigó la eficacia clínica dela fórmula de liberación modificada producida porWyeth-Lederle, pero no se pudieron obtener los resultados parael análisis (Revu93). La fuente de financiamiento sólo seidentificó explícitamente en el informe en 6/25 estudiospublicados, aunque en otros cinco casos uno de los coautoresfue empleado por los fabricantes de uno de los tratamientos delos estudios.

Sólo se identificó un ensayo controlado con placebo que utilizóuna dosis de 200 mg de minociclina durante los siete primerosdías que luego se redujo a 100 mg a partir de entonces (Hers76).Cuarenta y tres pacientes fueron reclutados en el estudio y seutilizó un diseño cruzado (cross-over) doble ciego con cadafase que duró cinco semanas. Se identificó un estudio de dosisrespuesta que comparó la minociclina en una dosis de 100 mguna vez al día durante ocho semanas con 100 mg diarios durantedos semanas que luego se redujeron a 50 mg durante seissemanas adicionales (Dren98). El estudio se realizó encondiciones de doble ciego y reclutó 325 pacientes.

Seis ensayos compararon la minociclina con la tetraciclina. Deéstos, tres compararon la minociclina en dosis de 50 mg dosveces al día con cápsulas de tetraciclina idénticas en dosis de250 mg dos veces al día (Cull76Hubb82, Samu85) Sin embargo,la duración de los estudios osciló de 12 a 24 semanas y losensayos variaron considerablemente con respecto a las medidasde resultado, los criterios de ingreso y los puntos de evaluación.Tres ensayos que utilizaron una dosis más elevada de tetraciclina

no fueron cegados aparentemente (solamente Rupi85 mencionael cegamiento). Dos (Khan93 y Rupi85) compararon laminociclina en dosis de 50 mg dos veces al día con latetraciclina en dosis de 500 mg dos veces al día (Khan93) o conuna dosis no especificada (Rupi85). El otro (Fall85) comparólas cápsulas de 100 mg de minociclina una vez al día con lascápsulas de 250 mg tetraciclina administradas de tres a cuatroveces al día. Los tres ensayos duraron 12 semanas peronuevamente, hubo considerable heterogeneidad en lo que serefiere a los criterios de ingreso y las medidas de resultado. Unséptimo ensayo comparó la minociclina en dosis de 50 mg dosveces al día con la oxitetraciclina administrada en cuatro dosisde 250 mg durante las cuatro primeras semanas y luego 250mg dos veces al día a partir de entonces durante 12 semanas(Blec87).

La minociclina se comparó con otras tetraciclinas de segundageneración en ocho estudios. La limeciclina fue un comparadoren dos estudios, el más grande de éstos utilizó la minociclinaen una dosis inicial de 100 mg por día durante dos semanas yluego 100 mg en días alternados a partir de entonces (Cunl98).La limeciclina administrada en dos cápsulas de 150 mg por díadurante dos semanas seguidas de una cápsula de 150 mg pordía durante el resto del ensayo de 12 semanas. Se utilizó undiseño con doble simulación (double-dummy) para que lospacientes siempre recibieran un tratamiento activo y un placebo.El segundo estudio (Scho94) fue un estudio abierto deminociclina en dosis de 100 mg una vez al día durante dossemanas seguidas de 100 mg en días alternados durante diezsemanas. Se usaron dos grupos de comparador; la limeciclinaen dosis de 150 mg dos veces al día durante dos semanasseguidas de 150 mg una vez al día durante diez semanas y ladoxiciclina en dosis de 100 mg por día durante dos semanasseguidas de 50 mg por día durante aproximadamente diezsemanas.

Seis ensayos adicionales, que incluyeron 385 pacientes,compararon la minociclina con la doxiciclina aunque dostambién usaron un tratamiento tópico concomitante: Smit78utilizó dos veces al día la aplicación de una fórmula combinadade ácido salicílico al 5% p/v y resorcinol al 5% p/v y Harr88administró simultáneamente una fórmula de clorhexidina al 4%p/v y una fórmula de peróxido de benzoilo al 5% p/v. Los seisensayos menos uno (Lore94) duraron 12 semanas. Tres (Olaf89,Lore94 y Smit78) fueron doble ciego, uno (Harr88) tuvocegamiento de los observadores y dos (Laux89 y Wask92)fueron estudios abiertos (en realidad solamente Wask92menciona cegamiento). Olaf89 también utilizó placebo paracada antibiótico de manera que los pacientes recibieron tantotratamiento activo como placebo en forma concomitante(Olaf89). La dosis de minociclina fue de 100 mg por día encinco de los estudios pero se administró como una dosis única(Smit78 y Wask92) o en dosis divididas. Un estudio (Olaf89)administró la minociclina en dosis de 50 mg dos veces al díadurante cuatro semanas y 50 mg una vez al día para las ochosemanas restantes. La doxiciclina se administró como una dosis


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diaria única de 50 mg en tres ensayos, como una única dosisde 100 mg en dos ensayos (Lore94 y Smit78) o como una dosisde 50 mg dos veces al día durante las cuatro primeras semanasy una vez al día a partir de entonces. En sólo dos de los ensayos(Smit78 y Olaf89) las dosis de minociclina y doxiciclina fueroncomparables, y éstos no se pudieron comparar directamentedebido al tratamiento concomitante usado en el primer estudio.En los ensayos de minociclina versus otra tetraciclinaparticiparon 1536 sujetos.

Tres ensayos compararon la minociclina en una dosis de 50 mgdos veces al día con fosfato de clindamicina al 1% p/v tópico(como la solución Dalacin-T (Shee90 y Peac90) o como el gelCleocin-T (Drak90) aplicado dos veces al día en toda la cara(Shee90), al área afectada solamente (Peac90) o a un área noespecificada (Drak90). A pesar de esto, las lesiones se contaronen toda la cara. Dos de estos ensayos fueron a doble ciego(Shee90 y Drak90) e incluyeron placebo tópico y tratamientooral de apariencia idéntica mientras que uno (Peac90) tuvocegamiento de los observadores. Se incluyeron 225 pacientesen estos ensayos.

Los restantes siete ensayos usaron diversos comparadores, dosde los cuales fueron tópicos, uno oral y dos una combinaciónde oral y tópico. De los dos estudios con tópicos, uno era abiertoy matriculó 188 pacientes para comparar la minociclina en dosisde 50 mg dos veces al día con una loción de ácido fusídico al2% p/v (Fucidin Acne Lotion, Leo Pharmaceuticals) aplicadaal área afectada de la cara dos veces al día (Darr96).Paradójicamente, las manchas siempre se enumeraron en lamitad derecha de la cara aunque es posible que el tratamientono se aplicara allí. El segundo estudio tuvo cegamiento de losobservadores y evaluó la minociclina en dosis de 50 mg dosveces al día que se comparó con Zineryt (eritromicina al 4%p/v más acetato de cinc al 1,2% p/v) aplicado dos veces al díaa toda la cara en 109 pacientes (Stai93). El estudio abierto finalen 98 pacientes mujeres comparó la minociclina en dosis de 50mg dos veces al día con Diane (TM) (Schering), unacombinación de etinilestradiol y un antiandrógeno, el acetatode ciproterona (Monk87), que se toma durante 21 días cadames a partir del día cinco del ciclo menstrual.

Los dos estudios que investigaron los efectos de la minociclinaen combinación con el tratamiento tópico se realizaron encondiciones de doble cegamiento. En ningún caso seproporcionaron detalles de la fórmula o la concentración deltratamiento tópico en el informe de los ensayos. Uno (Revu85)comparó una aplicación una vez al día de una fórmulacombinada de gel de eritromicina tópica y tretinoina más laminociclina administrada como una única dosis de 100 mg cadadía con la misma fórmula tópica más el tratamiento oral placebo.Noventa pacientes ingresaron en el ensayo. El otro (Revu93)comparó tres regímenes de 100 mg de minociclina por día másperóxido de benzoilo; la minociclina se interrumpió y lospacientes cambiaron al placebo después de un mes, tres meseso 142 días. La duración total del tratamiento fue de 196 días.Doscientos noventa y cuatro pacientes ingresaron al ensayo.

Finalmente dos estudios evaluaron la eficacia comparativa dela minociclina y la isotretinoína en los pacientes con acnénodular, ambos utilizaron un diseño abierto debido al perfil delefecto secundario característico de la isotretinoína. El estudioanterior reclutó 24 hombres (Piga86) y comparó la minociclinaen dosis de 100 mg por día durante diez semanas y dosis de 50mg por día durante diez semanas adicionales con isotretinoínaoral en dosis de 1 mg/kg/día durante diez semanas seguidas de0,5 mg/kg/día durante las diez semanas siguientes. El segundoestudio reclutó 85 varones (Goll97) y usó la minociclina endosis de 100 mg por día en combinación con ácido azelaico al20% p/v tópico (Skinoren (TM), Schering) aplicado dos vecesal día a la cara con isotretinoína oral en una dosis inicial de 0,8mg/kg/día.

CALIDAD METODOLÓGICA

La descripción anterior de los ensayos incluidos deja en claroque hubo considerable variación entre los estudios en lo que serefiere a numerosos factores que podrían afectar la calidad delestudio o introducir sesgo. Como ésta es la primera revisiónsistemática de los tratamientos para el acné que aparece en LaCochrane Library, se consideró importante realizar unaevaluación rigurosa de la calidad de los ensayos.

Entre los ensayos doble ciego de la minociclina versus otrotratamiento activo, cuatro (Olaf89, Drak90, Shee89 y Cunl98)utilizaron un diseño con doble simulación (double dummy) conlos placebos correspondientes, dos utilizaron apropiadamenteun único placebo correspondiente (Hers76 y Revu85), cuatroutilizaron productos de apariencia idéntica (Blec87, Hubb82,Samu85 y Dren98) y sólo uno usó aparentemente productos noidénticos sin los placebos correspondientes (Lore94). En estarevisión se incluyeron once ensayos abiertos, aunque losresultados se interpretaron con respecto a la posibilidad de quese pudiera introducir sesgos.

De los 26 estudios que se podían evaluar, catorce se realizaronen más de un centro. Aunque la mayoría de los ensayos usaronlos pacientes ambulatorios que asistían a los consultorios dedermatología, uno usó miembros de las Fuerzas Aéreas de losEE.UU. (Hubb82), dos usaron estudiantes voluntarios de launiversidad (Samu85 y Peac90), dos se basaron en la prácticageneral (Peac90 y Darr96) y dos usaron pacientes de losconsultorios dermatológicos privados o de la comunidad (Cull76y Dren98).

Solamente dos ensayos realizaron un cálculo de poderestadístico (Cunl98 y Darr96). Darr96 calculó que 150 pacientesevaluables debían demostrar con una probabilidad del 80% queel intervalo de confianza del 95% de la diferencia cierta en lastasas de respuesta estaba dentro de ± un 15% con respecto alporcentaje de pacientes que lograron al menos una reduccióndel 40% desde el valor inicial hasta el final del tratamiento enel número de lesiones de acné. Cunl98 basó los cálculos en lacapacidad para detectar una diferencia del 15% en la reducción


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porcentual en el recuento de lesiones inflamadas con unaprobabilidad del 80% mediante una prueba bilateral realizadaal 0,05 del nivel de significación y calculó que se necesitaban67 pacientes evaluables por grupo de tratamiento. Con base enestos cálculos es probable que 20/27 de los ensayos fueran detamaño insuficiente para poder detectar cualquier diferenciaentre los tratamientos aunque existiera alguna.

Sólo cinco informes publicados mencionaron brevemente cómose realizó la asignación al azar (Peac90, Darr96, Stai93, Shee89y Cunl98). Un estudio pareó pares de pacientes en los gruposde tratamiento antes de la asignación al azar sobre la base dela edad, el sexo y la gravedad del acné al valor inicial. No seproporcionaron descripciones adecuadas del ocultamiento dela asignación en los informes de los ensayos aunque Cull76mencionó que las cápsulas se codificaron para la identificacióndespués del estudio. Stai93 mencionó que el tratamiento fueadministrado por otro investigador que también registró loseventos adversos para prevenir la revelación por observacionesespecíficas a la medicación.

La duración de los ensayos osciló de cinco a 24 semanas,aunque la mayoría (14/27) fue de 12 semanas. Dos estudios nofijaron la duración del ensayo, en un caso osciló entre 12 y 20semanas (Blec87) y en el segundo caso entre 10 y 15 semanas(Harr88). Lamentablemente no hay un valor de referencia (goldstandard) de la duración adecuada de un ensayo deantibioticoterapia oral para el acné. Algunos estudios (4/26)usaron solamente un único punto de evaluación fijo, unodespués de cinco y tres después de 12 semanas de tratamiento.Harr88 utilizó un único punto temporal no fijo (en algúnmomento entre 10 y 15 semanas). Otros usaron evaluacionesfijas en dos, tres o cuatro intervalos semanales. Algunos tuvieronintervalos cortos al comienzo e intervalos más largos al final.Solamente un estudio (Peac90) mencionó la ventana en la cualse permitía una evaluación en un punto temporal fijo (± 4 díasy las visitas a las dos y cuatro semanas y ± 7 días y visitas a lasocho y doce). Por otro lado, algunos informes dejaron claro quelas evaluaciones fueron a intervalos aproximados solamente(p.ej., Rupi85, Cull76), que luego se agruparon en intervalosestandarizados. Dieciocho de 26 ensayos incluyeron un puntotemporal a las 12 ó 13 semanas.

Los criterios de ingreso y exclusión se informaron para todoslos ensayos pero no se estandarizaron entre los ensayos. Lagravedad del acné varió de leve a severa. Veinticuatro de losensayos incluyeron principalmente pacientes con acnéinflamatorio y dos incluían exclusivamente pacientes con acnénodular (Piga86 y Goll97). Se acepta ampliamente que el acnénodular es más resistente a la antibioticoterapia que el acnépapulopustular y no obstante, sólo 9/24 estudios excluyeron alos pacientes con acné nodular (o pacientes con más que unnúmero específico de nódulos, generalmente seis). Revu85incluyó nueve casos de acné exclusivamente comedonal, quetambién se considera resistente a la antibioticoterapia y talespacientes normalmente serían excluidos. Ocho ensayosespecificaron la elegibilidad sobre la base de un sistema de

clasificación del acné, pero mediante cinco escalas diferentes.De igual manera, ocho ensayos especificaron un rango derecuentos de lesiones para las lesiones inflamadas solamente opara lesiones inflamadas y no inflamadas. Ocho ensayosespecificaron si el acné era leve, moderado, grave o nodular.En seis ensayos no se mencionó la condición de la enfermedadcomo criterio de ingreso (Hers76, Fall85, Rupi85, Harr88,Laux89, Wask92) y uno simplemente mencionó que el acnémerecía la antibioticoterapia (Monk87).

Los criterios de exclusión se mencionaron en todos los ensayosmenos cinco. Éstos casi siempre incluían hipersensibilidad alas tetraciclinas o al comparador así como embarazo y lactancia.Además, algunos autores excluyeron específicamente a lospacientes con disfunción renal o hepática, vértigo (un efectosecundario común del tratamiento con minociclina) o cualquierenfermedad intercurrente. Una minoría de los autores mencionóespecíficamente la exclusión de los pacientes con acnésecundario y acné conglobata o fulminans. Tales pacientes nodeberían haberse incluido en los ensayos. Tres estudiosexcluyeron específicamente a los varones con vello facial(Harr88, Laux89, Dren98). Las mujeres que utilizaban la pastillaanticonceptiva estaban incluidas en algunos estudios (6/25) yexcluidas de otros (6/25), un ensayo comparó la minociclinacon Diane(TM)). Los ensayos restantes no mencionaron elmétodo anticonceptivo oral.

La mayoría de los investigadores especificaron que lostratamientos para el acné u otros tratamientos anteriores largosque podrían haber afectado la gravedad del acné se deberíanhaber interrumpido antes del ingreso en el ensayo. Sin embargo,no hubo consenso sobre la duración de este período. Cincoinformes de estudio no hicieron mención de la interrupción defármacos anteriores (Fall85, Laux89, Olaf89, Smit78 y Piga86).El período específico de lavado para los antibióticos oscilódesde 48 horas solamente (Revu85) hasta cuatro meses(Hubb82). Para los retinoideos y el tratamiento hormonal, losperíodos de lavado oscilaron desde 14 días (Peac90) a un año(Darr96). Algunos estudios usaron períodos de lavado similarespara el tratamiento oral y tópico del acné (p.ej., Samu85,Shee89), otros usaron períodos más cortos para el tratamientotópico (p.ej., Lore94, Drak90). Nueve informes mencionaronque el ensayo no se realizó durante el verano a fin de evitar losefectos beneficiosos/de camuflaje de la luz ultravioleta.

En nueve ensayos no se permitió en forma específica eltratamiento concomitante que podría afectar la gravedad delacné, otros tres mencionaron que no se permitió el tratamientotópico prescrito. En la mayoría de los casos estaba poco clarosi los pacientes que tomaban fármacos potencialmenteinterferentes se retiraron del estudio, se excluyeron del análisispor protocolo o continuaron incluidos en el estudio.Generalmente no fue posible decir si se habían registrado losfármacos concomitantes. Los regímenes de higiene seestandarizaron, generalmente mediante la provisión de un jabónsencillo neutro, en siete ensayos. Uno (Dren98) tambiénproporcionó un humectante. El cumplimiento es un problema


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significativo en el acné y sólo una minoría de los autoresmencionaron las instrucciones que se dieron a los pacientes.Sólo cinco ensayos incluían aparentemente alguna forma decontrol del cumplimiento. De los estudios de los que sedisponían detalles, en un caso la medicación se tomó bajosupervisión (Samu85), dos estudios contaron la medicación sinusar (Peac90 y Cunl98) y un estudio usó un diario completadopor el paciente (Stai93).

En algunos casos, la minociclina se tomó con el estómago vacío(2/26), en otros antes (3/26), con (1/26) o después de (1/26) unacomida. Seis informes mencionaron que los antiácidos seencontraron entre los fármacos no permitidos y sólo cuatroespecificaron la exclusión de los pacientes que tomaban ionesmetálicos divalentes (tres hierro y uno cinc).

La mayoría de los investigadores hicieron algún intento deindicar que los diferentes grupos de tratamiento fueronequivalentes en el valor inicial. Sin embargo, se usó unavariedad de criterios y algunos de ellos son de validez dudosaen este contexto (p.ej., altura, edad de inicio del acné). Lamayoría de los investigadores utilizaron los siguientes criterios:la edad (16/26), el sexo (15/23, dos ensayos reclutaronsolamente varones y uno solamente mujeres), el recuento delesiones o la puntuación de las lesiones (15/26). Además, unaminoría de los investigadores usó el peso (6/26), la duracióndel acné (5/26) y el grado/gravedad de acné (11/26). Enparticular cuatro ensayos (Blec87, Fall85, Harr88 y Lore94) noincluyeron medidas de la gravedad de las enfermedades inicialesentre los criterios de comparabilidad. En un ensayo (Lore94),los autores admitieron que los grupos tratamiento y comparaciónno fueron equivalentes para los recuentos de comedones y queestas lesiones habían sido excluidas del análisis de datos.

Casi todos los ensayos usaron más de una medida de resultadoy en los 26 estudios evaluables usados se usaron 50 métodosdiferentes. Sólo tres de 23 estudios que usaron más de unamedida de resultado y punto temporal declararon con antelacióncuál fue la variable principal de evaluación (Darr96, Dren98,Cunl98). Diez ensayos usaron algún tipo de grado o puntuaciónde la gravedad general del acné, el método más frecuente fueel método de Burke 1984 o Cook 1979. Laux89 usó unacategoría de grado para cada tipo de lesión y Smit78 incluyóla seborrea e inflamación así como las manchas en supuntuación del acné. Veinte de 26 ensayos incluyeron algunaforma de recuento de lesiones. Ésta fue la medida de resultadomás frecuentemente usada pero una vez más hubo considerablevariación en la manera en que se realizó. Quince ensayosincluyeron recuentos separados de lesiones inflamadas y noinflamadas. De éstos, nueve se informaron como recuentos notransformados. En ocho casos se aplicaron transformaciones alos recuentos de lesiones. En siete de éstos, los recuentosabsolutos se convirtieron en reducciones porcentuales del valorinicial, en tres casos después de la ponderación de los diferentestipos de lesión y en un caso, los recuentos de lesiones setransformaron a logaritmos naturales y se multiplicaron por unfactor de 10. En tres casos, las reducciones porcentuales de los

recuentos absolutos se convirtieron en estimaciones globalesde mejoría de cuatro o seis puntos. Hers76 convirtió losrecuentos en grados. Aunque la mayoría de los autores informólas reducciones promedio en el grado o el recuento de lesiones,una minoría informó también o en lugar de eso, las medianas(Monk87, Goll97). En diez ensayos, los resultados se ilustrarongráficamente o en forma tabular con medidas de dispersión(cuatro el error estándar de la media/mediana, tres la desviaciónestándar de la media, dos los límites de confianza del 95% dela media y uno los límites de confianza del 95% de la diferenciamedia).

Cuatro de 26 informes no usaron ni las barras de error nicualquier forma de prueba estadística (Cull76, Laux89, Wask92,Scho94). Entre los restantes, se utilizaron diversas pruebas designificación tanto para los grados de acné y los recuentos delesiones, la más común es la prueba "t" de Student, la pruebaU de Mann-Whitney y el análisis de la covarianza. En dos casosse utilizaron pruebas no paramétricas como Mann-Whitney oWilcoxon en las medias en vez de medianas (Smit78, Stai93).En lo que se puede confirmar, la mayoría de los estudios seanalizaron en una base por protocolo. Una minoría de ensayosutilizaron análisis por intención de tratar (intention-to-treatanalysis) (7/26), tres de estos también utilizaron análisis porprotocolo o de eficacia (Cunl98, Darr96, Dren98). No siempreestaba claro cómo se habían manejado las pérdidas y lospacientes que no asistieron a una o más visitas, y pocos estudiosespecificaron cuántos de los pacientes matriculados estabanincluidos en el análisis final.

En algunos ensayos se utilizaron las siguientes medidas deresultado categóricas. Diez ensayos informaron sobre lasevaluaciones globales de los médicos y diez informaron lasevaluaciones globales de los pacientes. Además, tres ensayosusaron una escala analógica visual para obtener la evaluaciónde los pacientes de la gravedad del acné (Harr88, Peac90 yStai93) y dos usaron algún tipo de cuestionario simple de lacalidad vida (Peac90 and Dren98). Solamente un estudio evaluóla satisfacción del paciente (Rupi85).

El criterio final que se utilizó como parte de la evaluación dela calidad de los ensayos fue la probabilidad del sesgo deexpectativa. Los ensayos que no se cegaron y los ensayos enlos que los investigadores principales (que se consideran queestán al tanto del diseño de los ensayos) obtuvieron datossubjetivos se consideraron en riesgo de este tipo de sesgo. Estodejó un solo estudio (Peac90) en el cual el sesgo de expectativase consideró improbable ya que el recuento de lesiones fuerealizado por una enfermera entrenada.

EVENTOS ADVERSOS Los 26 ensayos evaluables obtuvieronlos datos sobre los efectos no deseados y todos menos unoinformaron estos datos en algún formulario. Sin embargo,algunos obtuvieron datos sobre los eventos adversos, algunossobre los efectos secundarios y algunos sobre la tolerancia. Sóloocasionalmente se proporcionaron detalles de cómo seidentificaron los efectos no deseados y rara vez fueron


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adecuados. Doce estudios no proporcionaron detalles de ningunaforma y cinco solamente declararon que realizaron preguntasal paciente. Revu85 registró los efectos adversos que fueronespontáneamente informados por los pacientes u observadospor el médico. Khan93 interrogó a los pacientes acerca de cuatrocategorías específicas de efectos secundarios (fotosensibilidad,signos de hipertensión intracraneal benigna, hiperpigmentacióny candidiasis vaginal). Rupi85 informó la tolerancia en unaescala de cinco puntos evaluada en forma separada por lospacientes y los médicos. Harr88 realizó la pregunta específica:¿El tratamiento le ha alterado de alguna forma?" Wask92 yLore94 evaluaron la tolerancia sobre la base de criteriossubjetivos (p.ej., mareo) y signos objetivos (p.ej., urticaria).Darr96 registró los efectos adversos observados por el médicoy los que fueron informados espontáneamente por el pacienteen respuesta a una pregunta no-condicionante. Claramente huboconfusión acerca de las definiciones y algunos autores tomaronaparentemente decisiones muy arbitrarias acerca de qué eventosadversos estaban posiblemente relacionados con los fármacos.Por ejemplo, Cull76 determinó que el dolor articular y latumefacción en los dedos en los pacientes tratados conminociclina tenía poca probabilidad de estar relacionado conlos fármacos. En la gran mayoría de los estudios, fue imposibleasegurar qué proporción de pacientes se había incluido en elanálisis de seguridad. En 6/26 estudios, los efectos secundariossólo se informaron si resultaban en el retiro del paciente. Sólouno de estos seis estudios dejó claro que los pacientes que nose habían retirado no informaron efectos secundarios.

RESULTADOS

A. Minociclina versus placeboEl único ensayo de minociclina versus placebo que no incluyómedicación concomitante fue de diseño cruzado (cross-over)y cada brazo duró cinco semanas (Hers76), que no es un períodode tratamiento adecuado para un antibiótico oral. No está clarosi los 43 pacientes que completaron el estudio eran conscientesdel cruzamiento (cross-over) ya que los comprimidos en cadafase fueron idénticos. No hubo período de lavado entre las dosfases, lo que significó que los resultados para el placebo en lasegunda fase no se pudieron considerar confiables. Como laúnica medida de resultado se usó una puntuación de la lesiónde acné ponderado sumada, y durante la primera fase, el grupocon minociclina demostró una reducción significativa (p < 0,05),mientras que el grupo tratado con placebo no la demostró. Nose presentaron medidas de dispersión y no se realizaroncomparaciones estadísticas entre los grupos.

B. Relación dosis-repuestaLa dosis recomendada del fabricante de minociclina para elacné en la mayoría de los países es 100 mg por día, que es lamitad de la dosis terapéutica normal usada para otrasindicaciones. Por consiguiente, es sorprendente que no selocalizaran estudios que compararan 100 a 200 mg por día enel tratamiento del acné. El único estudio de dosis respuesta del

cual se tiene conocimiento comparó la minociclina con unadosis continua de 100 mg por día durante ocho semanas con elmismo régimen inicial, pero una dosis reducida de sólo 50 mgpor día después de dos semanas. Éste fue el ensayo más grandede minociclina y no se ha publicado hasta ahora (Dren98).Después de ocho semanas, no se encontraron diferenciassignificativas entre los regímenes de dosificación en las medidasde resultado ya sea mediante el análisis por protocolo o porintención de tratar (intention-to-treat analysis). Sin embargo,debido a la duración corta del estudio, no se pueden realizarinferencias en cuanto a sus eficacias relativas en el tratamientoa largo plazo. Es más, es posible que una dosis de 50 mg pordía resulte en concentraciones séricas debajo de la concentracióninhibitoria mínima para la P. acnes (especialmente las cepascon sensibilidad reducida al fármaco) en al menos unaproporción de varones de peso corporal alto (Gardner 1997) yes por consiguiente una lástima que no se registraran los nivelesséricos del fármaco.

C. Minociclina versus tetraciclina u oxitetraciclinaDe los siete estudios que compararon la minociclina con latetraciclina u oxitetraciclina, cinco no encontraron diferenciasestadísticamente significativas entre los dos tratamientos,aunque dos encontraron que la minociclina era superior(Blec87,Rupi85). Sin embargo, ambos estudios se realizaronen condiciones abiertas y tienen varias fallas metodológicasgraves, por consiguiente, los resultados deben interpretarse consumo cuidado. Rupi85 informó que la minociclina fuesignificativamente superior a la tetraciclina en términos de lareducción del recuento de lesiones inflamadas en la semana 12,pero presentó los resultados sólo en forma gráfica y no incluyómedidas de dispersión ni mencionó el método usado paracalcular los valores de p. La inspección visual de los datosgráficos no apoya la conclusión de que la minociclina essuperior. El estudio incluyó pacientes con acné conglobata ylas evaluaciones se realizaron sólo en un lado de la cara, espaldao tórax; los intervalos de evaluación se agruparon en períodosde 14 días, sin estandarización. El ensayo también informó que36 pacientes no se pudieron evaluar debido a afirmacionesdefectuosas o inadecuadas, sin detalles en cuanto al tratamientoasignado al azar, y no se proporcionó información de losabandonos o el número de pacientes incluidos en el análisis. Elsegundo estudio (Blec87), reclutó 237 pacientes y tuvo defectossimilares de diseño; 43 pacientes fueron excluidos del análisisy la duración del tratamiento osciló entre 12 y 20 semanas. Lamedida de resultado usada fue el número de pacientes quepresentaban una mejoría de al menos dos grados en cada puntode la evaluación, sin indicación del grado de mejoría.

Aunque tres de los ensayos fueron ECA doble ciego deminociclina 100 mg/día versus tetraciclina 500 mg/día, el usode las variables principales de evaluación y medidas de resultadodiferentes significó que los resultados no se pudieran combinar.Otro ensayo (Khan93) registró una diferencia estadísticamentesignificativa a favor de la minociclina en la puntuación de lalesión de acné a la seis semanas, lo que sugiere una aparición


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más rápida de la mejoría con la minociclina. Este efecto fuetambién observado por Hubb82 aunque solamente los datos de55 de 104 pacientes reclutados se incluyeron en el análisis delos datos. Samu85 detectó diferencias estadísticamentesignificativas en el grado de acné a favor de la minociclina enlas semanas dos y ocho, pero solamente cuando el investigadorrealizó la evaluación, y no cuando los pacientes realizaron unaautoevaluación. En comparación con la oxitetraciclina, tambiénse ha observado que el inicio de la respuesta puede ser másrápido con la minociclina. Blec87 halló que significativamentemás pacientes tratados con minociclina habían mejorado en doso más grados hacia el final de la semana cuatro que los tratadoscon oxitetraciclina. En todos los casos donde la respuesta iniciala la minociclina fue más rápida, la magnitud de la reducciónde la gravedad del acné producida por ambos fármacos a finesdel período de tratamiento fue similar.

D. Minociclina versus limeciclinaDos estudios compararon la limeciclina con la minociclina,ambos utilizaron dosis de cada fármaco que luego se redujeroncomo es práctica común en Francia. Uno era un estudio abiertopequeño y además incluyó pacientes tratados con doxiciclina(Scho94) y el otro era un gran ensayo de diseño doble ciego,con doble simulación (double dummy), en cinco centros(Cunl98). Los autores del último estudio nos proporcionaronun informe completo. Se utilizaron diversas medidas deresultado pero la variable principal de evaluación se declarócon antelación como la reducción porcentual en el recuento delesiones inflamadas en la semana 12. Mediante el uso de análisispor intención de tratar (intention-to-treat analysis) y porprotocolo, no se encontraron diferencias significativas entre laminociclina y la limeciclina para ésta u otra medida de resultado.Se calculó el tamaño de la muestra para que el estudio detectarauna diferencia del 15% en la reducción porcentual del recuentode lesiones inflamadas con una probabilidad del 80% y serealizó una prueba bilateral en el nivel de significación de 0,05.Por lo tanto se puede estar razonablemente seguro de que lasconclusiones de este ensayo son válidas. Los resultados delensayo más pequeño fueron similares.

E. Minociclina versus doxiciclinaLos cinco ensayos de minociclina versus doxiciclina nomostraron diferencias generales entre los fármacos ni pruebasde un inicio más temprano de la mejoría con la minociclina.Los tres estudios abiertos tenían deficiencias en las medidas deresultado usadas o el diseño del ensayo (Wask92; Laux89;Scho94 y ninguno de los dos estudios doble ciego conteníainformación suficiente para que se pudieran calculardirectamente los tamaños del efecto (Olaf89; Lore94). Elagrupamiento de los datos fue imposible debido a la variabilidadentre los estudios tanto en la dosificación usada como en eldiseño metodológico.

F. Minociclina versus isotretinoína oral en el acné nodularDos ensayos abiertos compararon la isotretinoína oral con laminociclina en el acné nodular. En un estudio, el grupo tratadocon minociclina recibió tratamiento concomitante con ácido

azelaico tópico, pero el estudio fue informado solamente enforma de resumen y su validez no se pudo calcular debido a losescasos detalles disponibles(Goll97). Se solicitó informaciónadicional al promotor del estudio pero no se obtuvo.Paradójicamente, los recuentos de lesiones inflamadas seinformaron como reducciones medianas sin medidas dedispersión, mientras que los recuentos de nódulos se graficaroncomo la reducción media ±. EE Se informaron reduccionesporcentuales muy altas de todos los tipos de recuento de lesionestanto para la isotretinoína como para la combinación deminociclina/ácido azelaico. Se observó una diferenciasignificativa a favor de la isotretinoína oral contra las lesionesno inflamadas así como las pápulas y las pústulas después de24 semanas de tratamiento. Los cambios en el recuento denódulos fueron aparentemente similares en ambos grupos. Lavelocidad de la aparición de la mejoría en este estudio con lacombinación de minociclina/ácido azelaico fue rápida yequivalente a la isotretinoína oral después de sólo uno mes detratamiento.

El segundo estudio en sólo 24 varones (Piga86) mostró que laisotretinoína oral fue significativamente superior a laminociclina en lo que se refiere a las reducciones del númeroy el diámetro de las lesiones nodulares. Este estudio esimportante porque registró 16 reacciones adversas fármaco ensiete pacientes de 12 tratados con minociclina, lo que es unatasa mucho más elevada que en cualquier otro ensayo.

Sólo queda considerar la posibilidad de que los resultados másfavorables del tratamiento combinado (si no se explican porsesgo de expectativa) se debieron a los efectos aditivos de laminociclina y el ácido azelaico. Si se puede fundamentar, éstaes una observación importante ya que la combinación esclaramente una opción más segura especialmente en laspacientes con acné nodular. Este estudio debe repetirse por lomenos en una cohorte más grande de pacientes, aunque seadmite que el cegamiento no será factible.

G. Minociclina versus Diane (TM)Dianette (TM) que contiene acetato de ciproterona 2 mg yetinilestradiol 0,035 mg ofrece una opción a los antibióticos enlas mujeres con acné inflamatorio moderadamente severo. Diane(TM), el producto comparado con la minociclina en el ensayoabierto de Monk87, contenía una concentración mayor deetinilestradiol (0,05 mg) que en el producto actualmentedisponible conocido como Dianette (TM). Los autores noencontraron diferencias generales entre los tratamientos.

H. Minociclina versus tratamientos tópicos para el acnéLa cuestión de la eficacia comparativa de los antibióticos oralesy tópicos es importante tanto en lo que se refiere a los beneficiosen función de los riesgos y el costo, especialmente si el acnéestá localizado. El hecho de que tres ensayos se realizaron contrael mismo comparador, la clindamicina al 1%, aumentó lasexpectativas de que los datos de estos ensayos se pudierancombinar, porque fueron de diseño y duración similar y todosincluyeron recuentos de lesiones. Sin embargo, Drak90 no


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proporcionó medidas de dispersión y Shee90 y Peac90presentaron los datos en forma gráfica solamente. Sin embargo,en cada caso, los datos brutos no se pudieron obtener a partirde los autores o los fabricantes, y por consiguiente no se pudocalcular una medida de resumen del efecto. Hubo una tendenciadefinitiva en Shee90 hacia la superioridad de la clindamicinatópica aunque esto no alcanzó significación estadística debidoal gran rango de recuentos de lesiones incluidos y el númeropequeño de pacientes. Por el contrario, los otros dos ensayosobtuvieron resultados prácticamente idénticos tanto para laminociclina como para la clindamicina, pero existe la duda enambos casos sobre si el producto se aplicó a todas las áreas dela cara en las que se contaron las manchas.

De igual manera, en el ensayo de ácido fusídico al 2% (Darr96),aunque las manchas siempre se contaron con el lado derechode la cara, a los pacientes se les proporcionaron instruccionesde que aplicaran la medicación tópica a la zona afectadasolamente. Éste era uno de los dos ensayos que incluía uncálculo de poder estadístico y declaró la variable principal deevaluación con antelación. Sin embargo, la variable principalde evaluación definida fue poco precisa, concretamente unareducción del 40% en el recuento total de lesiones o el recuentototal de lesiones no inflamadas o el recuento total de lesionesinflamadas a fines del período de tratamiento. Mediante estecriterio, no se encontraron diferencias significativas entre lostratamientos. Al final del tratamiento, la reducción general delrecuento de lesiones inflamadas debido a la minociclina fuesignificativamente superior (P = 0,04) a la de la reduccióndebido al ácido fusídico. Los pacientes tratados con ácidofusídico podrían haber tenido mejores resultados si hubieranaplicado el tratamiento a toda la cara.

Stai93 halló que una formulación tópica de eritromicina al 4%y acetato de cinc al 1,2% fue significativamente mejor que laminociclina contra las lesiones tanto inflamadas como noinflamadas al final del período de tratamiento de 12 semanas.Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre los gruposen cuanto al grado de acné en cualquier punto temporal ni enla autoevaluación de los pacientes mediante una escala analógicavisual. Este estudio fue extraño por diversas razones. Primero,los datos de los recuentos de lesiones se presentaron yanalizaron de tres maneras diferentes: según el númeropromedio, como cambio porcentual del valor inicial y comoglobal de seis puntos Como es de esperar, como todos utilizanlos mismos datos, cada método mostró una diferenciasignificativa a favor de la fórmula tópica. En segundo lugar,las diferencias detectadas en el recuento de lesiones no sereflejaron en los grados de acné de los asesores ni en laautoevaluación de los pacientes. Tercero, y quizás lo que esmás importante, la forma de la curva de respuesta de laminociclina es atípica ya que sólo ocurrió una reducciónadicional mínima en los recuentos de lesiones, especialmentelos pápulas y las pústulas, después de las dos primeras semanas.Esto no es compatible con los resultados de los otros ensayosde minociclina en los que la mejoría continuó en todo el período

de estudio. Este ensayo registró las reducciones porcentualesmás bajas de lesiones inflamadas y no inflamadas de todos losensayos que presentaron los datos de esta forma. Es posible quelos resultados estén sesgados ya que los autores admiten que almenos en siete casos el evaluador conoció el tratamiento duranteel ensayo.

I. Tratamiento de combinaciónTres ensayos adicionales de minociclina usaron un tratamientotópico concomitante que se administró a ambos grupos detratamiento. Revu85 utilizó una combinación de tretinoina yeritromicina en forma de gel de fuerza no especificada, Smitutilizó una única preparación que contenía ácido salicílico al5% y resorcinol al 5% y Harr88 utilizó fórmulas separadas declorhexidina al 4% y peróxido de benzoilo al 5%. En cada caso,no se pudo evaluar la identidad de los productos tópicosprobados y al menos uno se puede haber compuestoimprovisadamente. Es imposible determinar la contribuciónrealizada por las fórmulas tópicas, si la hubiera, a los efectosobservados.

El estudio no publicado de Revu93 estudió el efecto de unacombinación de minociclina y peróxido de benzoilo al 5%. Laminociclina se interrumpió después de diferentes períodos detiempo, pero el peróxido de benzoilo se siguió a lo largo delestudio. Los resultados de este estudio no están disponibles.

J. Efectos adversosDebido a numerosas anomalías en la manera en que se evaluaronlos efectos secundarios, el siguiente análisis ha pecado porexceso de precaución. Es probable que las estimacionescombinadas de la incidencia de los efectos secundarios seanerróneas debido a las diferencias en la manera en que los datosse obtuvieron o interpretaron. Por este motivo, aunque éstas sehan calculado para todas las reacciones adversas al fármacoinformadas, las estimaciones para los trastornosgastrointestinales y los que hacen necesaria la interrupción deltratamiento no deben ser tratadas como estimaciones confiables.Los denominadores exactos no se pudieron confirmar paramuchos de los estudios. Deliberadamente no se realizaroncomentarios sobre el riesgo relativo de los efectos secundarioscon las diferentes tetraciclinas debido a que el conjunto de datoses demasiado pequeño y demasiado poco confiable.

En términos generales, 137 (11,1%) de los 1230 pacientes querecibieron minociclina para los cuales se informaron los datosen 22 estudios experimentaron una RAF que los investigadoresatribuyeron al tratamiento. En 36 casos (2,9% de todos lospacientes tratados) estas RAF fueron lo bastante severas comopara dar lugar a la interrupción del tratamiento. Cincuenta ydos pacientes tuvieron trastornos gastrointestinales y seinformaron cinco casos de candidiasis vaginal. Además,veintidós pacientes informaron vértigo o mareo, solo o asociadocon otros síntomas y hubo tres incidencias de pigmentaciónanormal (Cull76; Khan93; Dren98). Un paciente informó doloren las articulaciones (Cull76), que los investigadores noatribuyeron al tratamiento. Aunque no se considera que la


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minociclina cause fotosensibilización, se informaron cuatrocasos (Cull76; Piga86; Dren98). Cuarenta y un pacientestuvieron síntomas que indicaban una reacción dehipersensibilidad aguda que se presentaba con diversascombinaciones de mareo, vértigo, cefalea, náuseas y vómitos,eritema, urticaria, prurito, fiebre, malestar general, debilidadmuscular y dolor abdominal. El efecto de la dosis de minociclinano se pudo determinar a partir del estudio de dosis respuesta(Dren98), debido a que todos los pacientes recibieron una dosisinicial de 100 mg/día, y aunque los investigadoresproporcionaron un informe completo de todos los efectossecundarios informados, no hubo indicación de cuándo seinformaron los eventos. Los 225 pacientes incluidos en esteestudio informaron 12 episodios de vértigo (y uno clasificadopor separado como mareo), cinco casos de cefalea, un caso depigmentación anormal, tres casos de urticaria y dos casos defototoxicidad.

En el caso de la tetraciclina y la oxitetraciclina, la incidenciade los efectos secundarios relacionados con el fármaco oscilódel 2 al 22,2% con un promedio de 13,1% DE ± 9,4 (11,5%DE ± 9,3 con exclusión del ensayo de oxitetraciclina). Losefectos secundarios más frecuentes entre los 415 pacientes (325con tetraciclina) incluidos en estos ensayos fueron los trastornosgastrointestinales y la candidiasis vaginal. Hubo un episodioinformado de mareo con pérdida de la visión, un caso de mareoacompañado de cefalea y un caso de cefalea sin otros síntomas.En el caso de la doxiciclina, la incidencia de los efectossecundarios informados atribuibles al fármaco osciló entre el2,8 y el 10% (promedio 6,1 DE ± 2,9) para cinco de seisestudios pero se registró como el 50% en un ensayo pequeñocon sólo ocho sujetos (Smit78). No hubo casos de vértigo omareo y hubo cuatro casos de cefalea no acompañados por otrossíntomas entre los 177 pacientes. Se informaron dos reaccionesde fototoxicidad.

En estos estudios, la incidencia general de RAF pareceequivalente para las tetraciclinas individuales, aunque el estudioque comparó la minociclina con la oxitetraciclina informó unaincidencia mucho menor en los pacientes tratados conminociclina (19/104 en comparación con 29/90). No parecehaber diferencias entre la minociclina y cualquier comparadoren el número de pacientes que se retiraron del estudio debidoa RAF, excepto en el caso de la oxitetraciclina (13/90 encomparación con 2/104). Los datos indican que la incidenciade trastornos gastrointestinales puede ser equivalente para laminociclina y las otras tetraciclinas. Como se esperaba, hubouna incidencia inferior de trastornos gastrointestinales en lospacientes que recibieron un tratamiento tópico.

Sólo se localizó un estudio de casos y controles, queproporcionó una estimación del riesgo relativo de lupuseritematoso sistémico asociado con el tratamiento contetraciclina (Sturkenboom 1999). Este estudio utilizó la GeneralPractice Research Database, que contiene historias clínicasanónimas de los pacientes en la práctica general en el ReinoUnido. De los 27 688 pacientes con acné de 15 a 29 años que

se identificaron, hubo 29 casos de síndrome similar al lupus,27 de estos casos fueron mujeres. De los controles pareadosseleccionados de la misma cohorte, se calculó que el riesgo dedesarrollar el síndrome similar al lupus eritematoso sistémicoluego de la exposición a la tetraciclina aumenta 3,5 veces(intervalo de confianza (IC) del 95%: 1,3; 10). El mismo estudiotambién demostró que el 85% de los casos fueron mujeres yque tienen un riesgo relativo (IC del 95%: 1,8; 111) dedesarrollar el trastorno 14 veces mayor que el de los varones.También parece haber un fuerte efecto de la dosis acumuladade minociclina y exposición prolongada (100 días). El riesgoabsoluto es 52,8 casos por 100 000 prescripciones y laminociclina aumenta el riesgo 8,5 veces (IC del 95%: 2,1; 35)en comparación con otras tetraciclinas que conllevan un riesgode 1,7 (IC del 95%: 0,4; 8,1).

La información sobre la incidencia absoluta de RAF frecuentesfue proporcionada por un segundo estudio que reclutó 700pacientes con una duración promedio del tratamiento de 10,5meses (rango: dos semanas a cuatro años) (Goulden 1996). Entérminos generales, 95 pacientes (13,6%) presentaron un efectosecundario que fue atribuible a la minociclina. No se informaroncasos de trastornos autoinmunes aunque hubo 22 casos detrastornos gastrointestinales, 24 casos de trastornos vestibulares,14 casos de cefalea y trastornos visuales, siete casos dereacciones cutáneas y 17 casos de pigmentación anormal. Sehalló que la incidencia es mayor en las mujeres que en loshombres (13,5% en comparación con 7,5%) y en las personasmayores de 35 (27% en comparación con 11,8%). La incidenciano subió significativamente con una dosis mayor excepto en elcaso de pigmentación, que ocurrió después de un períodomínimo de ocho meses y una dosis acumulada total de 70 g.Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con cuidadodebido a que el estudio no fue lo suficientemente grande paradetectar RAF poco frecuentes y no fue controlado.

K. Minociclina en el acné resistente a la tetraciclinaNo se localizaron ECA que evaluaran la minociclina en el acnéresistente al tratamiento. Las únicas pruebas disponiblesprovinieron de cinco estudios no controlados abiertos que nocumplieron con los criterios de inclusión para esta revisiónsobre la base de que los resultados son poco seguros debido aque el diseño no fue adecuado (Beck74, Cull78, Ross81,Degr83, Knag93).

L. Aceptabilidad del tratamientoEl único estudio que evaluó la satisfacción del paciente con eltratamiento usó una escala analógica visual que comenzaba encero (sumamente satisfecho) y terminaba en diez (totalmenteinsatisfecho) (Rupi85). Los valores de las medianas obtenidosfueron de 1,1 para el grupo con minociclina y 2,6 para el grupocon tetraciclina. Aunque estos resultados deben considerarsecon cuidado porque el estudio tiene varias fallas metodológicas(ver sección de resultados C), se realizó en condiciones abiertasy no se proporcionaron instrucciones a los pacientes tratadoscon tetraciclina sobre cómo y cuándo debían tomar lamedicación. Las tasas de abandono en los estudios oscilaron


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de 0 a 34% en los grupos con minociclina y de 0 a un 29% enlos grupos del comparador (ver tabla de estudios incluidos).Cuatro estudios no informaron sobre el número de pacientesque se retiraron del ensayo (Rupi85, Laux89, Blec87, Drak90).

DISCUSIÓN

EFICACIA CLÍNICAEl objetivo de esta revisión fue evaluar la eficacia y la seguridadde la minociclina en el acné vulgar mediante la revisiónsistemática de las pruebas de los ensayos controlados aleatorios.La intención fue agrupar los resultados de los ensayosindividuales para producir una medida del efecto de resumenglobal. Sin embargo, esto no fue posible, ya que la validezinterna de la mayoría de los estudios estaba severamentecomprometida debido al diseño inadecuado. Además del usode diversas medidas de resultado, hubo numerosas diferenciasmetodológicas entre los estudios recuperados que no se pudieronconciliar y eso significó que el agrupamiento no era adecuado.Además, muchos de los informes de los ensayos fuerondeficientes y como resultado, la legitimidad de sus conclusionesno se pudo evaluar en forma adecuada.

De los 27 ECA que estaban incluidos, doce realizaron unanálisis estadístico de los cambios en el grupo desde el valorinicial y todos demostraron que el tratamiento de minociclinadio lugar a una reducción estadísticamente significativa de lagravedad del acné. Los estudios demostraron que la minociclinaes activa contra las lesiones inflamadas y las no inflamadas,aunque hubo variaciones grandes entre los ensayos en lasdisminuciones absolutas y porcentuales obtenidas. Lasreducciones porcentuales de los recuentos de lesiones fueronla medida de resultado utilizada con mayor frecuencia. Lasreducciones de las lesiones no inflamadas oscilaron del 23 al80%. Las reducciones en los recuentos de lesiones inflamadastotales oscilaron del 35 al 59% con o sin nódulos y máculas(del 40 a 73% para las pápulas y del 60 al 77% para laspústulas). No fue posible establecer conclusiones firmes delúnico estudio controlado con placebo que se localizó, ya quereclutó sólo 43 pacientes, utilizó un diseño cruzado (cross-over)sin período de lavado y no realizó estadísticas entre el análisisde grupos. Sólo cuatro estudios pudieron detectar diferencias,en cualquiera dirección, entre la minociclina y otro comparadoractivo.

De los siete ECA localizados que compararon la minociclinacon una tetraciclina de primera generación, cinco no encontrarondiferencias en la eficacia y dos indicaron que la minociclinafue superior (Rupi85, Blec87). Ambos estudios fueron estudiosabiertos multicéntricos realizados en Alemania y patrocinadospor Wyeth-Lederle, los productores de la minociclina. Aunqueen cada estudio se reclutaron un gran número de pacientes, losresultados son equívocos ya que los estudios tuvieron defectosde diseño importantes, utilizaron medidas de resultadoinapropiadas y no representaron un gran número de sujetosreclutados. Parece que no se han realizado estudios simple o

doble ciego que comparen las dosis diarias frecuentementeutilizadas de tetraciclina 1 g con minociclina 100 mg.

Sólo otros dos estudios pudieron detectar diferencias entre lostratamientos; se halló que la minociclina tiene mayor actividadcontra las lesiones inflamatorias que el ácido fusídico tópico al2% (Darr96) y que es inferior a una combinación tópicamenteaplicada de eritromicina al 4% y cinc al 1,2% contra las lesionesinflamadas y no inflamadas (Stai93). Sin embargo, en el últimoestudio los recuentos de lesiones promedio no cambiaron en elgrupo con minociclina después de la segunda semana.

Ahora se acepta ampliamente que la tetraciclina y la eritromicinase deben administrar para el acné en dosis terapéuticas totales,pero no obstante la minociclina y la doxiciclina aún seadministran en dosis inferiores (generalmente la mitad de ladosis terapéutica total). Es sorprendente que no se hayanrealizado estudios adecuados de dosis respuesta a fin deconfirmar que las dosis de 200 mg y 100 mg son equivalentesen cuanto a la eficacia clínica, y por consiguiente no se puedenhacer recomendaciones en cuanto a la dosis apropiada deminociclina que se debe usar. El estudio de dosis respuestaidentificado indica que si se mantiene a los pacientes conminociclina100 mg no se logran más beneficios adicionalesque si se reduce la dosis a 50 mg/día después de dos semanas,aunque estas conclusiones son sólo válidas durante el períodode ocho semanas del estudio, y no se pueden hacer suposicionesacerca de las eficacias relativas después de este período.

Existen pruebas que sugieren que la minociclina tiene un iniciomás rápido de la acción que la dosis baja (500 mg/día) detetraciclina, aunque esto no se puede considerar concluyenteya que ambos estudios tuvieron defectos de diseño. La eficaciade la minociclina en el acné resistente a la tetraciclina no sepuede confirmar o refutar ya que no se localizaron ECA, y deigual manera no se obtuvo una evaluación de la tasa de recaídade los pacientes tratados con minociclina. Sólo dos estudiosintentaron medir el impacto del tratamiento en la calidad devida del paciente (Peac90; Dren98) y no se han publicadoanálisis de costo efectividad a pesar del hecho de que laminociclina es más costosa que los tratamientos antimicrobianosalternativos para el acné. No hubo indicación en los ensayossobre si la minociclina fue más aceptable para los pacientes queotras formas de tratamiento para el acné y los cinco ensayosque controlaron el cumplimiento no presentaron los resultados.Es importante que se incluya alguna medida de cumplimientoen los ensayos clínicos ya que las diferencias entre los grupostratamiento y control pueden distorsionar seriamente elresultado, y donde el cumplimiento es deficiente el tamaño dela muestra se deberá aumentar a fin de detectar el efecto realdel tratamiento. En el caso del tratamiento para el acné, elcumplimiento y la aceptabilidad son temas importantes yrepercutirán en los resultados clínicos observados.

La revisión sistemática es un estudio retrospectivo y porconsiguiente las conclusiones dependen de los estudiosprimarios que realmente se realizaron, se identifican con éxito


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y luego se incluyen. A fin de prevenir el sesgo que pueda surgirde la naturaleza observacional inherente al estudio, se desarrollóun protocolo estricto antes del inicio del estudio y dos revisoresrevisaron cada estudio de forma independiente. Se realizó unabúsqueda exhaustiva y se localizaron con éxito tres ECA nopublicados, de los cuales todos cumplieron con los criterios deinclusión para la revisión. Es improbable que exista sesgo depublicación, ya que la mayoría de los estudios no encontródiferencias entre los comparadores y cualquier estudio positivo,en cualquier dirección, probablemente habría sido ampliamentedivulgado y citado en los estudios recuperados. Se evitó el sesgode idioma mediante la inclusión de ECA sin tener en cuenta elidioma de la publicación. En muchos casos, los resultados delos estudios individuales no fueron analizados por intención detratar (intention-to-treat), y por consiguiente el análisis desensibilidad se utilizó para comparar los resultados obtenidosa partir del análisis de eficacia, la intención de tratar(intention-to-treat) o cuando los abandonos se trataron comopacientes que no respondieron. En algunos casos donde seutilizaron resultados categóricos, los resultados se debíandicotomizar y por consiguiente se utilizó el análisis desensibilidad para validar estos supuestos mediante el examendel efecto de los diferentes puntos de corte en los resultadosglobales. No se encontraron casos en los que los diferentesanálisis afectaran el resultado de los estudios. De igual manera,ningún estudio que utilizó tanto el análisis por intención detratar (intention-to-treat analysis) como el análisis porprotocolo/eficacia encontró diferencias en el resultado.

Las limitaciones de esta revisión provienen de las insuficienciasmetodológicas y la posterior heterogeneidad en los estudiosprimarios y la falta de adecuación de los datos informados. Losestudios en general incluyeron números insuficientes depacientes y la mayoría fue de 12 semanas de duraciónsolamente, de manera que no se pudieron hacer supuestos acercadel impacto del tratamiento a más largo plazo. Aunque seobtuvieron datos adicionales a partir de varios autores, losfabricantes de minociclina, que patrocinaron muchos de losestudios, no proporcionaron la información solicitada a pesarde un acuerdo inicial (Brock 1998). El análisis de subgrupostampoco fue posible debido a la caracterización deficiente delos grupos de pacientes y la falta de datos de resultadoadecuados. Tampoco fue posible examinar el impacto del diseñodel estudio en los resultados, en particular con referencia algrado de cegamiento, debido a que muchos estudios no fueronconcluyentes.

Los ensayos de minociclina son característicos de los ensayosde acné en general y las críticas que aplican a ellos songeneralizables a los ensayos de otros tratamientos para el acné.Una revisión sistemática realizada hace casi diez años (Eady1990b) estableció conclusiones muy similares acerca de lacalidad deficiente de los ensayos de antibióticos tópicos. Losque confían en los ensayos clínicos con respecto a la evaluaciónde las intervenciones de asistencia sanitaria (pacientes, médicos,reguladores y autoridades sanitarias) deben ejercer presión sobre

la industria y los investigadores a fin de que éstos estudien yestandaricen todos los aspectos de la metodología de los ensayosen forma urgente. Las revistas y los comités de ética tambiéndeben prestar atención a los problemas destacados en estarevisión.

Esta revisión no ha abordado una cuestión muy importante quees el problema incipiente de la resistencia a los antibióticos dela P. acnes. Los datos disponibles indican que hasta uno de cadacuatro pacientes con acné tratados con antibióticos estáncolonizados por cepas de la propionibacteria resistentes a latetraciclina (Coates 1999). Las cepas resistentes pueden o nomostrar una sensibilidad reducida a la minociclina (Eady 1993).Sin embargo, la concentración inhibitoria mínima de laminociclina para todos ellas está dentro de las guías del NationalCommittee on Clinical Laboratory Standards para las cepassensibles (menor o igual a 4 mg/ml) y todas podríanpotencialmente ser inhibidas por concentraciones séricas delfármaco logradas con una dosis mayor de 200 mg. Por lo tantosurge la cuestión de si la minociclina es el fármaco de eleccióncuando las cepas resistentes a la tetraciclina están presentes enla piel.

REACCIONES ADVERSAS A LOS FÁRMACOS (RAF)

No se pudo realizar una evaluación general del riesgo relativode los efectos adversos de la minociclina versus otrastetraciclinas. Las incidencias informadas de los efectos másfrecuentes no se pueden considerar como cálculos fiables debidoa las insuficiencias obvias en los métodos de obtención einforme. Además, los ensayos clínicos, debido a sus númeroslimitados no pueden proporcionar estimaciones ciertas de laincidencia de los efectos secundarios poco frecuentes. Aunqueel número cada vez mayor de informes de casos que aparecenen la bibliografía indica que la minociclina tiene un riesgo deefectos secundarios graves mayor que otras tetraciclinas, estorefleja el interés actual y puede ser debido a un informeselectivo. La gama amplia de estimaciones obtenidas fue quizáspredecible de los estudios pequeños, pero no obstante sugiereque métodos diferentes de obtención de la informaciónprodujeron resultados diferentes. Sólo se localizaron dosestudios que proporcionaron una indicación de la incidencia;el primero encontró una incidencia general del 13,6% (95/700)(Goulden 1996), mientras que el segundo indicó que laminociclina se asoció con un aumento 8,5 veces mayor(intervalo de confianza del 95%: 2,1 a 35) de un síndromesimilar al lupus (Sturkenboom 1999) en comparación con 1,7(intervalo de confianza del 95%: 0,4 a 8,1) para otrastetraciclinas.

Otras tres publicaciones son dignas de mención porque aunqueno proporcionan datos de la incidencia de RAF serias, sí arrojanalguna luz sobre los factores que predisponen a tales reacciones:Existen pruebas que sugieren que el riesgo de pigmentacióninducidas por la minociclina aumenta con la dosis acumulada,especialmente más de 100 g (Eisen 1998), y se puede protegerdel mismo mediante el uso de ácido ascórbico (Cheek 1999).


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También se ha sugerido que dado que la minociclina es la únicatetraciclina metabolizada por el hombre, que puede resultar enla formación de metabolitos reactivos y podría dar cuenta de laaparentemente mayor frecuencia de RAF graves (Shapiro 1997).

Este resumen de los datos sobre RAF relacionadas conminociclina es preliminar y lejos de ser completo. Debido alitigios en curso, no se ha podido obtener datos de losfabricantes del producto (Brock 1998). Se está estudiando eluso de otros conjuntos de datos grandes como los del Committeeon the Safety of Medicines, el GPRD and IntercontinentalMedical Statistics Limited y la revisión se actualizará cuandoestos resultados están disponibles.

Las búsquedas bibliográficas para esta actualizaciónidentificaron dos revisiones sistemáticas Lawr00; Schl00 y unestudio de base de datos Seam01 que estudió las reaccionesadversas al fármaco asociadas con la minociclina. Éstos serevisarán para una actualización importante a principios de2003.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

Los veintisiete estudios incluidos en esta revisión no aportanpruebas claras y sin sesgo que apoyen el uso de primera líneade la minociclina en el tratamiento del acné. Aunque hademostrado que es un tratamiento eficaz para el acné vulgarmoderado en una dosis de 100 mg por día, ningún estudio harevelado de manera concluyente diferencias clínicas importantesentre los antibióticos de tetraciclina u otros tratamientosfrecuentemente utilizados. Dado que es de 2,9 a 4,8 veces máscostoso que la (oxi)tetraciclina en el Reino Unido (Drug TariffJan 2000) según la fórmula, el costo adicional de la minociclinano está justificado sobre la base de la eficacia clínica solamente.De igual manera, no existen pruebas de que sea más eficaz enel acné resistente a otros tratamientos o de que tenga unaaparición más rápida de la acción o un efecto más prolongado.No se localizó información suficiente para hacerrecomendaciones en cuanto a la dosis apropiada que se debeusar.

Las seguridades relativas de las tetraciclinas no se handeterminado adecuadamente aún, y se pudo obtener pocainformación adicional de los estudios debido a su incapacidadinherente para detectar eventos poco frecuentes. Las revisionesrecientes de los informes de casos y las series de casos clínicos(Gough 1996, Shapiro 1997) indican que el tratamiento conminociclina para el acné se puede asociar con un espectro másamplio y una incidencia mayor de RAF severas que eltratamiento con otras tetraciclinas. La falta de un denominadoren casi todos los estudios significa que los riesgos para laminociclina no se pueden comparar con otras tetraciclinas. Sóloen el caso del síndrome similar al lupus, se ha demostrado demanera concluyente que los pacientes con acné tratados conminociclina tienen un riesgo significativamente mayor que

aquellos tratados con tetraciclina o ningún tratamiento(Sturkenboom 1999). Los médicos deben ser conscientes deque el riesgo del síndrome similar al lupus y de pigmentaciónaumenta con la dosis acumulada.

Implicaciones para la investigación

Se han podido establecer pocas conclusiones útiles de lo queha sido un enorme trabajo (tanto de los revisores como de losinvestigadores originales) debido a la calidad metodológicadeficiente de los ensayos, la falta de estandarización en lo quese refiere a numerosos factores que quizá influyan los resultadosy la no inclusión de información clave en los informespublicados. En especial, es importante que los siguientesaspectos del diseño y de la realización de los ensayos sobre elacné se aborden de manera urgente:

1. Una mejoría en la norma general de realizar los informes:La falta de adecuación de muchos informes de ensayos clínicosya se ha destacado en las publicaciones médicas generales y sehan producido guías (CONSORT 1994). Estas recomendacionesse deben aplicar de manera rigurosa conjuntamente con lossiguientes elementos adicionales que son específicos para losensayos de acné.

• Los detalles completos del producto probado más las dosisy las frecuencias de administración/aplicación. Tambiénse debe mencionar cualquier información adicional encuanto al uso de los productos como el momento conrespecto a las comidas y en el caso de los tópicos, se debedefinir la cantidad utilizada y el área de aplicación.

• Se debe mencionar si se controló el cumplimiento y si esasí, de qué manera

• Se deben proporcionar los detalles del entrenamiento delevaluador y si se controlaron sus evaluaciones. Si lasevaluaciones fueron hechas por más de un evaluador, estodebe ser transparente y se debe investigar y controlar lavariabilidad interasesor.

• Los grupos de tratamiento deben ser comparables en elmomento del comienzo del estudio en cuanto a la edad,el sexo, el peso y la gravedad del acné evaluada porrecuentos de lesiones totales o una clasificación global degravedad acordada. Se debe utilizar una prueba estadísticaapropiada para verificar que las diferencias entre lostratamientos no sean estadísticamente significativas.

• El ensayo debe ser de duración adecuada a fin de permitirque la curva de respuesta se aplane en ambos grupos detratamiento. Esto es especialmente importante cuando secomparan tratamientos orales y tópicos.

• La variable principal de evaluación y la medida deresultado primaria se deben definir con antelación y sedeben utilizar para realizar un cálculo de poder al iniciodel estudio.

2. Se debe llegar a un acuerdo entre los promotores y losinvestigadores en cuanto a qué medida(s) de resultado se debenutilizar y por qué. Esto puede significar que sea necesariorealizar nuevos estudios a fin de comparar la capacidad de


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diferentes medidas para discriminar entre los tratamientos ytambién a fin de identificar las medidas de resultado queregistran con exactitud las percepciones de los pacientes de laeficacia del tratamiento.

3. Es necesario estandarizar los criterios de ingreso y deexclusión y dar definiciones exactas de acné leve, moderado ygrave, que se deben dar como rangos en una escala de gravedaddel acné acordada. Nuevamente, puede ser necesario realizarinvestigaciones básicas antes de que se pueda decidir cuál esla mejor escala, y es posible que no sea una de las escalasexistentes.

4. A fin de permitir la comparación de los diferentes ensayos,se debe estandarizar el momento de la evaluación. No esnecesario fijar la duración del estudio (pero sería adecuadorevelar las diferencias si existen) siempre que el intervalo entrelas evaluaciones sea el mismo en todos los ensayos. Puede haberrazones válidas para alterar la duración de un estudio, en muchoscasos esto se verá afectado por la elección del comparador ocuando el costo efectividad sea una medida de resultadoimportante.

5. La estandarización de los métodos de presentación de datos(que incluyen las transformaciones en los casos necesarios) yde análisis de datos.

6. Los investigadores deben ser proactivos e identificar lascomparaciones de tratamientos que se deben hacer en el mejorinterés de los pacientes. Es necesario buscar financiamiento,donde sea posible, de fuentes no industriales.

Es sorprendente que todavía no se dispone de información muybásica acerca del tratamiento del acné con el grupo deantibióticos de tetraciclina. En particular, no hay pruebas sobrela dosis respuesta y la duración del tratamiento. La velocidadde la aparición de la respuesta se considera importante en loque se refiere a la motivación y no obstante, no hay datos queindiquen cuan pronto los pacientes pueden detectar una mejoríaen su acné. También es necesario realizar estudios sobre el usode la minociclina en el acné resistente (a la tetraciclina) enparticular cuando se asocia con la colonización de la piel porcepas de la P. acnes resistentes a los antibióticos.

Todavía hay información importante sobre varios de los ECAque ha sido prometida por los fabricantes de la minociclina,pero en el momento de la redacción no había sido recibida apesar de solicitudes repetidas. Se espera que con el tiempo estédisponible y por consiguiente la revisión se actualizará cuando

se haya obtenido dicha información. La revisión también seactualizará cuando los resultados del estudio en gran escala queincluye 600 pacientes, que se está realizando actualmente, estédisponible (Will01). Este estudio tiene cinco brazos detratamiento y compara la minociclina (100 mg de liberaciónmodificada por día) con la oxitetraciclina (500 mg b.d.),peróxido de benzoilo al 5% b.d., combinación de peróxido debenzoilo al 5% / eritromicina al 3% b.d. y eritromicina al 2%más peróxido de benzoilo al 5% todos los días. Tiene el poderadecuado y ha sido bien diseñado con resultados evaluados porrecuentos de lesiones, grados, evaluaciones de calidad de viday medidas basadas en los pacientes, y por consiguiente debeaportar pruebas válidas sobre las eficacias comparadas de lostratamientos de acné frecuentemente usados.

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a las siguientes personas y empresas porproporcionar información no publicada o adicional:Profesor W.J. Cunliffe (Cunl98)Profesor B. Dréno (Dren98)Dr N Khanna (Khan93)Laboratoires Galderma (Cunl98)Leo Laboratories (Darr96)Pharmacia & Upjohn Ltd. (Drak90)Pfizer (Harr88)Yamanouchi (Stai93)

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Uno de los revisores (EAE) recibió anteriormente fondos deinvestigación de uno de los fabricantes de la minociclina y esel coautor de los estudios publicados sobre la minociclina.

FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

• La información sobre los recursos de apoyo no estádisponible

Recursos internos

• Leeds Foundation for Dermatological Research UK

• National Institute for Clinical Excellence UK

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REFERENCIAS

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Referencias de los estudios en marcha

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Will01Professor Hywel Williams, Department of Dermatology, Queen's MedicalCentre, Nottingham NG7 2UH Tel: +44 (0) 115 9249924. Identification ofthe most cost effective, microbiologically safe antimicrobial treatments foracne. Ongoing study September 1998.

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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio


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TABLAS

Characteristics of included studies

Blec87Study

RCT: open, hospital (7 centres)Duration: 12-20 weeksRandomisation: 'list'Industrial support: CyanamidUV control: not statedOral and topical treatment withdrawn 28 days prior to trial.Evaluation: 0,2,4,8,12,16,20 wksArea: unspecified -face?Assessor: not specifedAnalysis: per protocol

Methods

Enrolled: 237 subjectsRandomised: 104minocycline/ 90oxytetracycline (43 no data)Drop out: at least 43Age: mean 20.9 +/-5 range 13-45Recruitment: hospital outpatientsInclusion: minimum of Cook grade 4 papulopustular acne with 10-20 PA &/or PU overhalf the faceExclusion: SENS, PREG, BF, AA, IRON, vertigo

Participants

minocycline 50mg bdoxytetracycline 250mg qds 4 weeks then 250mg bd.Concomitant therapy: not permittedAppearance: standardInstructions: not specifiedSkin hygiene: not specifiedEmpty stomach: not specifiedCompliance: not specified

Interventions

Grade: Cook and Cetner (0-8)Primary outcome: number of patients improving by at least two grades at each timepointAdverse Drug Reactions: patients

Outcomes

Country: GermanyLanguage: GermanTrial report inadequate for validity assessmentOutcome measure inappropriateDose reduction not adhered to in 46 subjectsVariable duration of treatmentUnclear dropout reportingNo further information obtainable

Notes

DAllocation concealment

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Cull76Study

RCT: double blind, private practiceDuration:18 weeksRandomisation: not specifiedIndustrial support: not specifiedUV control: yesPrevious treatment withdrawal: oral 30 daysEvaluation: 0,2,4,6,8,12,14,16,18 wksArea: RHS faceAssessor: single for each patientAnalysis: per protocol

Methods

Enrolled: 100 subjectsRandomised: 50minocycline/ 50tetracyclineDrop out: 8 (16%) /10 (20%)Age: mean 20; range: 14 -31Recruitment: students at private dermatology clinicInclusion :Pillsbury Grade II, III or IV/ minimum of 30 lesions on RHS faceExclusion :ILL, MDR, SENS, PREG, BF

Participants

minocycline 50mg bdtetracycline 250mg bdConcomitant therapy: not permittedAppearance: identicalInstructions: empty stomach.Skin hygiene: non medicated soapEmpty stomach: yesCompliance: not specified

Interventions

Count: NIL, PA, PU, CYSTPrimary outcome: percent reduction in lesion counts from baselineOverall evaluation: satisfactory/ unsatisfactoryPatient and doctor improvement evaluation (4point scale)Adverse Drug Reactions: patients

Outcomes

Country: USALanguage: Englishassessment interval variablecontradiction in numbers of patients completing trial2 patients with acne conglobata includedno statistical analysis of results

Notes

BAllocation concealment

Cunl98Study

RCT: double-blind,double dummy, hospital (5 centres)Randomisation: balanced treatment by centre and blocks of 4.Allocation: sealed envolopes.Duration: 12 weeksIndustrial support: Galderma, FranceUV control: yesPrevious treatment withdrawal: 4 weeks topical and systemicEvaluation:0,4,8,12 wksArea: forehead, cheeks and chinAssessor:singleAnalysis: per protocol and ITT

Methods

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Enrolled: 144 subjectsRandomised: 73minocycline/ 71lymecyclineDrop out: 14(20%)/15(21%)Age: mean 19.0; range 12-32Recruitment: Hospital outpatientsInclusion: moderately severe; 15-120 IL (facial) with maximum 2 NOD diameter >1 cmand fewer than 60 NIL; severity grade 1-5 Leeds; 12 -30 years; Use of contraceptivemethod for females throught study and post 1 monthExclusion: acne conglobata, fulminans or secondary; isotretinoin within 6 months;concommitant retinoinds, anticoagulants, AA, IRON, hepatic enzyme inducers,corticosteroids; renal or hepatic disease; SENS; beard or moustache.

Participants

minocycline 100mg od for 2 wks then 100mg on alternate dayslymecycline 150mg bd for 2 wks then 150mg odConcomitant therapy: not permittedAppearance: double dummyInstructions: avoid extensive exposure to sun/UV; ingest with sufficient liquid; avoidconcommitant dairy products, iron and calcium; antacids within 2hours prior or postcaps.Skin hygiene: Cetaphil cleansing lotionEmpty stomach: noCompliance: capsule count at each visit

Interventions

Count: ILC (PA, PU, NOD); NILC (Cc, Co)Grade: Leeds 0-8 modifiedPrimary outcome: Change in ILC from basleline to week 12Other: Lesion counts transformed to percent reduction from baseline and categorisedby Mills and Kligman scale: >75% : excellent; 50-75% : good; 25-50% : fair; <25% poorpatient and assessor global improvement at week 12(-1 to 3)Adverse events: patients and events/direct questioning; and doctor observationPatient and physician global tolerance assessment (-1 to 1)

Outcomes

Country: UK and FranceLanguage: EnglishPower calculation n= 144(67 evaluable per group) in order to demonstrate with 80%probability using a two-sided test performed at the 0.05 significance level that the trueresponse was within +/- 15 % in respect of the percentage reduction in the ILC frombaseline to the end of treatment.

Notes

AAllocation concealment

Darr96Study

RCT: open; general practice (38 centres)Randomisation: computor generated in balanced blocks of four subjectsDuration: 8 weeksIndustrial support: Leo pharmaceuticalsUV control: yesPrevious treatment withdrawal: oral antibacterials 4 wks; topical antibacterial 2 wks.Evaluation: 0,2,4,6,8 wksArea: right half of faceAssessor: not specifiedAnalysis: ITT and per protocol

Methods

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Enrolled: 188 subjectsRandomised: 93 minocycline/95 fusidic acidDrop out : 19 (20%)/ 18 (19%)Inclusion: mild to moderate facial acne vulgar ( 5-50 PA and/or PU <5 mm in diameteron the RHS of the face.Age: mean 17.8; range: 11-29Recruitment: general practiceInclusion: age 12 to 25; acne of minimum of 3 months durationExclusion : women not using an adequate contraception; severe acne; presence ofcysts or nodules; established or suspected dermatological facial disease; UV treatmentin past 4 weeks; systemic retinoid/ hormone prep/ corticosteroids in previous 52 wks;PREG; BF;SENS.

Participants

minocycline 50mg bdfusidic acid lotion 2% topically bdConcomitant therapy: not permittedAppearance: standardInstructions: Apply to lesions after washing with provided soap.Skin hygiene: non-medicated soapEmpty stomach: not specifiedCompliance: not specified

Interventions

Count: PA, PU, NIL, TLCOverall response (investigator): very good, good, average, poor, very poor.Primary outcome: number of patients attaining >40% reduction in any lesion countAdverse events: patients/events;observed or reported (spontaneous or openquestioned).Observation of skin and recording of uncharacteristic changes.Microbiological evaluation

Outcomes

Country:UKLanguage: EnglishPower calculation n= 150 (75 per group) in order to demonstrate with 80% probabilitythat the 95% confidence interval CI of the true response was within +/- 15 % in respectof the percentage of patients achieving at least a 40% reduction in the number of acnelesions from baseline to the end of treatment.primary outcome meausure inappropriatelotion applied to lesions only38 centres and no reporting of inter-assessor variability

Notes


Drak90Study

RCT: double-blind, double dummy, general practiceRandomisation: list -separate male and femaleDuration: 12 weeksIndustrial support: UpjohnUV control: not specifiedPrevious treatment withdrawal: oral antibiotics 30 days; all topical 14 daysEvaluation: 0,3,6,9,12 wksArea: face and jawlineAssessor: not specifedAnalysis: per protocol

Methods

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Enrolled: 74 subjectsRandomised: not specifiedDropout: 22 (30%) (allocation unknown)Inclusion: moderate to severe acne vulgar (15-70 PA/PU with < 6 nodulo cystic lesions)Age: range: 14-35Recruitment: university clinicInclusion: age 14-35Exclusion: SENS (tet/clin); PREG, BF, AA, VERT, severe renal disease;oralsteroid/androgenic drug within 30 days of trial start;women not taking adequatecontraceptive measures; history of chronic bowel disease or frequent periodic diarrhoea.

Participants

Minocycline 50mg bdClindamycin phosphate 1% topical gel bdConcomitant therapy: not permittedAppearance: double dummyInstructions: wash face apply gel morning/eveningSkin hygiene: non medicated soap wash face morning and eveningEmpty stomach: not specifiedCompliance: not specified

Interventions

Count: PA, PU, NO, Cc, CoGrade: Cook (0-8)Primary outcome: mean change in lesion count from baselineSkin tolerance: dryness, oiliness, erythema, burning and itching - mild, moderate orsevereAdverse drug reactions: patients

Outcomes

Country: USALanguage: EnglishVery poor report- unpublishedNo details on the number of subjects randomised to each group or dropoutsResults only presented graphically with no measures of dispersionManufacturers unable to supply further details

Notes


Dren98Study

RCT: double-blind ; hospital / clinic (45 centres)Duration: 8 weeksRandomisation: not specifedIndustrial support: Wyeth-LederleUV control: yesPrevious treatment withdrawal: oral antibiotics 1 month; topical 15 days; 3 monthsDianette or isotretinoinEvaluation: 0,15,30, 60 daysArea: whole faceAnalysis: per protocol and ITT

Methods

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Enrolled: 325 subjectsRandomised: 169 constant dose/156 reducing doseITT: 160/147Drop out: 59 (35%)/ 52(33%)Mean age: 19.54 +/-4.58; Range 12-41Recruitment: hospital and clinicInclusion: 20 or more IL on face; 13-30 yrsExclusion: nodulo-cystic acne; beard or moustache; weight<40kg; SENS; OC less than3 months; UV exposure;

Participants

minocycline 100mg odminocycline 100mg od for 12 days then 50mg odConcomitant therapy: not permittedAppearance: identicalInstructions: with breakfast but not with milkSkin hygiene: non-medicated soap and moisturiserEmpty stomach: noCompliance: monitored

Interventions

Count: NIL, IL, TILGrade: ECLAassessor global improvement: 0-5patient (100cm VAS) global efficacy; importance of acne; impact of acne onrelationships/ sexual relationships/ physical appearancePrimary outcome: reduction in lesion counts from baseline/ECLAADR: events and patients

Outcomes

Country: FranceLanguage: not publishedFull trial report provided by lead investigatorpotential for large inter-assessor variability

Notes

AAllocation concealment

Fall85Study

RCT: open hospital (3 centres)Duration: 12 weeks plus 8 weeks post studyRandomisation: not specifedIndustrial support: not specifiedUV control: not specifiedPrevious treatment withdrawal: not specifiedEvaluation: 0,2,4,8,12, wks plus post study 16, 20Area: whole faceAssessor: not specifiedAnalysis: per protocol

Methods

Enrolled: 100 subjectsRandomised: 50 minocycline/50 tetracyclineDropout: 4(8%)/4(8%)Age: mean 19.22; Range 12-36Recruitment: hospital outpatientsInclusion: inflammatory acneExclusion: not specified

Participants

Página 30




minocycline 100mg odtetracycline 250mg qdsConcomitant therapy: not permittedAppearance: standardInstructions: minocycline to be taken 1 hour before main mealSkin hygiene: not specifiedEmpty stomach: yesCompliance: not specified

Interventions

Grade; Cook (0-8)Assessor: overall improvement (5 point scale)Patient: overall improvement (5 point scale)Primary outcome: reduction in grade from baselineAdverse Drug Reactions:patients

Outcomes

Country: ItalyLanguage: Italian and EnglishResults: presented graphically and as statistical analysis valuesReport inadequate for validity assessmentSide effects reported differently in the results and conclusion sectionsDropouts/ side effect numbers are different in each publication

Notes


Goll97Study

RCT: open, multicentreDuration: 6 monthsRandomisation: not specifiedIndustrial support: Schering Health Care LtdPrevious treatment withdrawal: oral 4 wks; topical 2 wksArea: separate face and trunk

Methods

Enrolled: 85 malesRandomised: not specifiedInclusion: nodular acne

Participants

minocycline 100mg/day plus azelaic acid 20% cream bdisotretinoin initial dose 0.8mg/kg/dayInstructions: use 1 inch of cream

Interventions

Count: NIL, PA, PU, NODAssessor global: overall improvementPrimary outcome: change in lesion counts from baselineADR: patients

Outcomes

Country: Germanyonly information that could be obtained is a brief summary of the study that waspublished in a review articleresutls are only presented graphically and no details are given on either randomisedpatient numbers or dropouts

Notes


Página 31




Harr88Study

RCT:observer-blind hospitalDuration: 12 weeksRandomisation: not specifiedIndustrial support: PfizerUV control: not specifiedPrevious treatment withdrawal : antibiotics 28 daysEvaluation: 0,4, 8,12 wksArea: Whole face/chin anterior sternomastoid muscles but excuding nose/hairlineAssessor: singleAnalysis: per protocol

Methods

Enrolled: 43 subjectsRandomised; 22 minocycline/21 doxycyclineDropout: 3(14%)/6(29%)Mean age:20; Range 12-35Recruitment: hospital outpatientsInclusion: not specifiedExclusion: PREG, BF, OC, facial hair

Participants

minocycline 50mg bddoxycycline 50mg odplus topical 4% chlorhexidine / 5% benzoyl peroxideConcomitant therapy: not specifiedAppearance: standardInstructions: not specifiedSkin hygiene: not specifiedEmpty stomach: not specifedCompliance: not specified

Interventions

Count: CY,NO, PA, PU, subdivided inot active/less active; TLC, MAC.Primary outcome: percentage change in lesion counts from baselineSCORE: PA=2; PU=4; NOD=10; CYST=15Patient: overall efficacy (4 point scale)Patient: severity (10cm VAS)Adverse Drug Reactions: patients

Outcomes

Country: UKLanguage: EnglishCannot attribute any changes alterations to oral therapy as benzoyl peroxide is highlyactiveDivision of lesions into active and less active is likely to be highly subjectiveLesion counts and scores were adjusted to account for different baseline values-nofurther details given

Notes


Página 32




Hers76Study

RCT: double-blind, cross-over, hospital (2 centres)Duration: 5 weeks/5 weeksRandomisation: not specifiedIndustrial support: LederleUV control: yesPrevious treatment withdrawal: no tetracyclines in "last months" before trialEvaluation: 0,5,10 wksArea: not specifiedAssessor: not specifiedAnalysis: per protocol

Methods

Enrolled: 50 subjectsRandomised: 25 minocycline/25 placeboDropout: 9(24%)/0Age range: 14-34Recruitment: hospital outpatientsInclusion: not specifiedExclusion: not specified

Participants

minocycline 200mg od 7days then 100mg od 4 weeksplacebo odConcomitant therapy: not permittedAppearance: identicalInstructions: not specifiedSkin hygiene: not specifiedEmpty stomach: not specifiedCompliance: not specified

Interventions

Grade: Witowski (I-III )Count: number of lesions of each gradeScore: Grade I=1, Grade II=2, Grade III=4Primary outcome measure: percentage reduction from baseline of acne lesion scoreAdverse Drug Reactions: patients; self reporting

Outcomes

Country: SwedenLanguage: EnglishReport: inadequate to permit accurate validity assessment.No washout period between study arms.Outcome measure inappropriateInsufficient data to calculate effect size

Notes


Hubb82Study

RCT: double blindDuration: 24 weeksRandomisation: not specifiedIndustrial support: not specifiedUV control: yesPrevious treatment withdrawal: 16 weeks systemicEvaluation: 0,3,6,9,12,15,18,21,24Area : 4cm square of most involved cheekAssessor: not standardisedAnalysis: per protocol

Methods

Página 33




Enrolled: 104 subjectsRandomised: 52minocycline /52tetracyclineDrop out: 27 (52%)/ 28 (54)*Age: mean: 17.4; range: 14- 35Recruitment: AirforceInclusion: moderate pustular acne (Pilsbury Grade II/ III);Exclusion :ILL, SENS, PREG, BF, ACID, OC if started less than six months prior totrial, VERT

Participants

minocycline 50mg bdtetracycline 250mg bdConcomitant therapy: not permittedAppearance: identicalInstructions: take on empty stomachSkin hygiene:wash bd with commom soapEmpty stomach: yesCompliance: not specified

Interventions

Grade: Pillsbury (I-III)Primary outcome: number of patients converting to Grade I acne, mean time toconversionAdverse Drug Reactions:patientsLaboratory tests

Outcomes

Country: USALanguage: EnglishDrop outs and side-effect reports contradictory*25 min/26 tet did not attend a minimum of 6 visits, although no reasons are given forthis

Notes


Khan93Study

RCT: open hospitalDuration: 12 weeksRandomisation: not specifiedIndustrial support: not specifiedUV control: not specifiedPrevious treatment withdrawal : oral antibiotics 1 monthEvaluation: 0,6,12 wksArea: face onlyAssessor: singleAnalysis: per protocol

Methods

Enrolled: 44 subjectsRandomised: 23 minocycline/21 tetracyclineDropout: 4(17%)/6 (29%)Age: mean 20.7; range 14 -24Recruitment: Hospital outpatientsInclusion: moderately severe and severe acne vulgarExclusion: acne conglobata; PREG, OC, endocrinopathy,

Participants

Página 34




minocycline 50mg bdtetracycline 500mg bdConcomitant therapy: not permittedAppearance: standardInstructions: empty stomach for tetSkin hygiene: normal soap and waterCompliance: not specified

Interventions

Count: NIL, small IL, large ILScore =( NILx1)+(small ILx3)+(large ILx5)Grade: derived from percentage reduction in scorePrimary outcome; change in score from baselineAdverse Drug Reactions: patients/ direct question

Outcomes

Country: IndiaLanguage: EnglishNot clear whether large IL refers to nodules

Notes


Laux89Study

RCT: open, hospitalDuration:12 weeksRandomisation: not specifiedIndustrial support: not specifiedUV control: yesPrevious treatment withdrawal: not specifiedEvaluation: 0,4,8,12 weeksArea: faceassessor: not specifiedanalysis:per protocol

Methods

Enrolled: 100 subjectsRandomised: 50 minocycline/ 50 doxycylineDropout: not specifiedAge: mean :21; range 15-36Recruitment: hospital outpatientsInclusion: inflammatory facial acneExclusion: PREG, BF, SENS, OC > 20mg, facial hair,hepatic and renal dysfunction,secondary acne,

Participants

minocycline 50mg bddoxycycline 50mg odConcomitant therapy: not specifiedAppearance: standardInstructions: not specifiedSkin hygiene: not specifiedEmpty stomach: not specifiedCompliance: not specified

Interventions

Grade: NIL, PA, PU, NOD, CYST (severity 4 point scale)Assessor: Overall improvement (3 point scale)Primary outcome: distribution of lesion gradesAdverse Drug Reactions: events and patientsLaboratory assessment

Outcomes

Página 35




Country: GermanyLanguage: GermanTranslation only available for interim analysisno denominators given for resultsno information on drop-outs

Notes


Lore94Study

RCT: double-blind, hospital (4 centres)Duration: 17 weeksRandomisation: not specifiedIndustrial support: Biorga, FranceUV control: not specifiedPrevious treatment withdrawal: oral 6 weeks, topical 2 weeksEvaluation: 0,15,30,60,90,120 daysArea: 4.5cm square on most affected region of the faceAssessor: not specifiedAnalysis: per protocol

Methods

Enrolled: 71 subjectsRandomised: 35 minocycline / 36 doxycyclineDrop out: 12( 34%)/ 5( 14) plus one unspecifedAge: mean 18.6; range 13-Recruitment : hospital outpatientsInclusion: juvenille polymorphic infammatory acne- Michaelson grade 4 to 6; localisedpredominantly on face; > 13 years old; contraceptive pill if female.Exclusion: SENS; nodulo-cystic acne

Participants

minocycline 100mg oddoxycycline 50mg odConcomitant therapy: not permittedAppearance: not specifiedInstructions: not specifedSkin hygiene: not specifedEmpty stomach: not specifiedCompliance: not specified

Interventions

Count: Cc, Co, PA, PUScore: Michaelson (Cc=1, Co=1, PA=3, PU=4)Primary outcome: percentage change in lesion counts and score from baselineAdverse Drug Reactions: events/ patients questioned

Outcomes

Country: FranceLanguage: FrenchBaseline mean Cc count significantly different (at 5%) dox 8.5, min 4.1Side effects not documented.Results expressed as percentage only with no dispersion

Notes


Página 36




Monk87Study

RCT: Open hospital (6 centres)Duration: 24 weeksRandomisation: not specifiedIndustrial support: Schering Health Care Ltd.UV control: not specifiedPrevious treatment withdrawal: hormonal steroid contraceptive 1monthEvaluation:0,8,16,24 wksArea: separate face, neck, shoulders and backAssessor: singleAnalysis: per protocol

Methods

Enrolled: 98 female subjectsRandomised: 49 minocycline/49 cyproteroneDrop out: 10 (20%)/ 10 (20%)Age: mean 23.5Recruitment: HospitalInclusion: females with acne of sufficient severity to merit systemic anitbiotic therapy.Exclusion: SENS, PREG, severe nodular/cystic acne, contraindications to oralcontraceptives

Participants

minocycline 50 mg bdcyproterone acetate 2mg / ethinyloestradiol 0.05mg on days 5 to 26 of menstrual cycleConcomitant therapy: not specifiedAppearance: standardInstructions: not specifiedSkin hygiene:not specifiedEmpty stomach: not specifiedCompliance: not specifed

Interventions

Count: NIL, PA, PUPrimary outcome: reduction in lesion counts from baselinePatient: response (6 point scale)Adverse Drug Reactions

Outcomes

Country: UKLanguage: EnglishStudy results quoted as median and rangeNo further details available from manufacturersDiscrepancies in dropout reporting

Notes


Olaf89Study

RCT: double-blind, double-dummy, hospitalDuration: 12 weeksRandomisation method: no detailsIndustrial support: Delta, IcelandUV control: yesPrevious treatment withdrawal: not specifiedEvaluation: 0,4,8,12 wksArea: face inlcuding neck/ chest/ back.Assessor: singleAnalysis: per protocol

Methods

Página 37




Enrolled: 79 subjectsRandomised: 39minocycline/40 doxycyclineDrop out: 8 (21%)/7(18%)Age: mean 20.5; range 14-37Recruitment: hospital oupatientsInclusion: moderate/ moderately severe acne; age>14Exclusion: PREG, BFCompliance: not specified

Participants

minocycline 50mg bd 4 wks then 50mg oddoxycycline 50mg bd 4 wks then 50mg odConcomitant therapy: not specifiedAppearance: double dummyInstructions: not specifiedSkin hygiene: not specifiedEmpty stomach: not specifiedCompliance: not specified

Interventions

Count: Co, Cc, PA,PUPatient and doctor overall effectiveness (4 point scale)Primary outcome: change in lesion counts from baselineAdverse Drug Reactions: patients

Outcomes

Country: IcelandLanguage: EnglishResults given in graphical form - no dataOverall effectiveness:number of patients given as percent with no indication ofdenominatorNo indication of patient numbers for overallMInocycline group had more lesions at baseline -but not significantManufacturers unable to supply futher information

Notes


Peac90Study

RCT: observer blind, general practice (4 centres)Duration: 12 weeksRandomisation: blocks of 10 allocated to each centreIndustrial support: UpjohnUV control: yesPrevious treatment withdrawal: systemic antibiotic/ prescribed therapy 14 daysEvaluation: 0, 2, 4, 8, 12 weeksArea: faceAssessor: single, trainedAnalysis: per protocol

Methods

Enrolled: 85 subjectsRandomised: 38 minocycline/42 clindamycinDrop out:9 (24%)/ 8 (14%)Age: mean 21; range 18-34Recruitment: students -university health centreInclusion: moderate to severe acne; 12-100 IL with <6 NOD/CYST above jawlineExclusion: SENS, PREG, BF, ILL, OC stopped/started within 1 month, history of chronicbowel disease, diarrhoea, colitis; females not using contraceptives; participation inother trials; patiens receiving corticosteroids or androgens within 14 days of commencingstudy

Participants

Página 38




minocycline 50mg bd1% clindamycin phosphate solution applied bdConcomitant therapy: not permittedAppearance: standardInstructions: females not to use new cosmeticsSkin hygiene: wash bd with nonmedicated soapEmpty stomach: not specifiedCompliance: count of unused medication

Interventions

Count: Cc, Co, PA, PU, NO, MAC, ILC, NILCPrimary outcome: change in ILC count from baselineGlobal Severity: assessor -10 cm VAS (no lesions to face covered)Response: patient (5 point scale)Patient assessment of well-being / self imageAdverse Drug Reactions: events

Outcomes

Country: UKLanguage: EnglishAll included in analysis if minimum 4 wks treatment and attended week 4 and finalassessments

Notes


Piga86Study

RCT: open hospitalDuration: 20 weeksRandomisation: not specifiedIndustrial support: not specifiedUV control: not specifiedPrevious treatment withdrawal: not specifiedEvaluation: 2 week intervalsArea: faceAssessor: not specifiedAnalysis: ITT

Methods

Enrolled: 24 malesRandomised: 12 minocycline/12 isotretinoinDropout: 0/0Age: mean 23 +/-3; range 20-29Recruitment: university hospitalInclusion: severe cystic acne; normal LFTs & gluscose tolerance testsExclusion: overweight; drugs interfering with lipid metabolism; > 5g alcohol per day;>15 cigarettes

Participants

minocycline 100mg/day 10 wks then 50 mg od 10 wksisotretinoin 1mg/kg/ day 10 wks then 0.5mg/kg/day 10 wksConcomitant therapy: not specifiedAppearance: standardInstructions: not specifiedSkin hygiene: not specifiedEmpty stomach: not specifiedCompliance: not specified

Interventions

Primary outcome: change in cyst number and diameter from baselineLiver Function testsAdverse Drug Reactions: events and patients

Outcomes

Página 39




Country: ItalyLanguage: Englishinsufficient information in report to permit adequate validity assessmentdata presented in graphical form only

Notes


Rabb85Study

Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Notes


Revu85Study

RCT: Double-blind; hospitalDuration: 60 daysRandomisation: not specifiedIndustrial support: LederleRandomisation method: not specifedUV control: not specifiedPrevious treatment withdrawal: 48 hours oral antibioticsEvaluation: 0, 15, 30, 45, 60 daysArea: forehead or cheeks or chinAssessor: singleAnalysis: per protocol

Methods

Enrolled: 91 subjectsRandomistation: 43 minocycline/ 47 placeboDrop out: 4 (9%)/ 13 (28%)Age: mean 22.4+/-4.7; range 14-37Recruitment: hospital outpatientsInclusion: polymorphous, microcystic, nodulocystic and papular acne- predominantlyfacialExclusion: SENS, PREG, BF

Participants

minocycline 100mg odplacebo odplus topical tretinoin/ erythromycin gel (strength not given)concomitant therapy: not specifiedAppearance: identicalInstructions: take in eveningSkin hygiene: not specifiedEmpty stomach: not specifiedCompliance: not specified

Interventions

Count: NIL, PA, PU, CYSTPrimary outcome: change in lesion counts from baselineGlobal: assessor and patient -response (4 point scale)Adverse Drug Reactions: patients

Outcomes

Página 40




Country: FranceLanguage: EnglishConcomitant therapy very active-no strength givenConfusion in patient numbersNo further information obtained from author/manufacturer

Notes


Revu93Study

RCT: double-blind, hospital 17 centresDuration: 28 weeksIndustrial support: Lederle

Methods

Enrollled: 300 subjectsRandomised: 98/96/100Recruitment : hospital outpatients

Participants

Group 1: minocycline 100mg od plus benzoyl peroxide (BP) (4 weeks) then placeboplus BP (24 weeks)Group 2: minocycline 100mg od plus BP (12 weeks) then placebo plus BP (16 weeks)Group 3: minocycline 100mg od plus BP (20 weeks) then placebo plus BP (8 weeks)Appearance: identical capsules

Interventions

not knownOutcomes

Country: FranceStrength of benzoyl peroxide not knownAuthors and sponsors contacted for additional infomation - no response to date

Notes


Rupi85Study

RCT: open, 15 centresDuration: 12 weeksRandomisation: not specifedIndustrial support: LederleUV control: not specifedPrevious treatment withdrawal : 14 days systemic and topicalEvaluation: 0,2,4,6,8,10,12 wksArea: Left or right side of face or chest or backAssessor: singleAnalysis: per protocol

Methods

Enrolled: 283 subjectsRandomised: 127 minocycline/ 120 tetracycline (36 unspecified)Dropout: not specifiedAge: not specifedRecruitment: not specifedInclusion: papulopustular and conglobata acneExclusion: PREG,BF, SENS, ZINC

Participants

Página 41




minocycline 50 mg bdtetracycline: 'routine'Concomitant therapy: not specifiedAppearance: standardInstructions: minocycline to be taken 30min before mealsSkin hygiene; not specifiedEmpty stomach: minocycline yes/ tetracycline noCompliance: 'largely satisfactory'

Interventions

Count: NIL, IL (PA, PU)Primary outcome: change in lesion count from baslinePatient: satisfaction (10cm VAS)Dr and patient tolerance (6 point scale)Adverse Drug Reactions: events

Outcomes

Country: GermanyLanguage: EnglishADR information very sparseInsufficient infromation to permit validity assessmentno information on 36 patients whose 'information was inadequate or faulty'No details on dropouts or indication of denominator in outcome measuresResults presented graphicallyunstandardised follow up periods

Notes


Samu85Study

RCT: double blind, private practiceDuration: 12 weeksRandomisation method: not specifiedIndustrial support: not specifiedUV control: not specifiedPrevious treatment withdrawal: 2 months oral and topicalEvaluation: 0,2,4,6,8,12 wksArea: face/chest/backAssessor: singleAnalysis: per protocol

Methods

Enrolled: 62 subjectsRandomised: 30minocycline/ 32 tetracyclineDrop out: 4(14%)/ 6(19%)Age: mean 19; range 17-30Recruitment: students-private clinicInclusion: moderate to severe inflammatory acne > 4 Samuelson gradeExclusion: ILL, SENS, PREG, BF, ACID, IRON, OC, VERTIGO

Participants

minocycline 50mg bdtetracycline 250mg bd.Concomitant therapy: not specifedAppearance: identicalSkin hygiene: not specifiedEmpty stomach: not specifiedCompliance: taken under nurse supervision

Interventions

Página 42




Grade: Samuelson (0-9 ) with photographic referencesPrimary outcome: mean acne gradeOverall Response : assessor (5 point scale derived from grade reduction)Adverse Drug Reactions: patients

Outcomes

Country: USALanguage: English62 patients randomised, but only 55 included in efficacy analysis as others had grade3 acne.

Notes


Scho94Study

RCT: open, hospital 3 centresDuration: 12 weeksRandomisation method: not specifiedIndustrial support: GaldermaUV control: yesPrevious treatment withdrawal: 14 days topical; 28 days oralantibiotics/anti-inflammatory; 6 months systemic retinoids; 14 days topicalanti-inflammatoryEvaluation: 0, 12 wksArea: faceAssessor: not specifedAnalysis: per protocol

Methods

Enrolled: 77 subjectsRandomised: 22 minocycline/33 lymecycline/22 doxycyclineDrop-out: 2(9%)/4(12%)/6(27%)Age: range 9-30Recruitment : hospital outpatientsInclusion: Leeds grade 2-5; 10-60 NIL; 20-120 IL; maximum 6 NOD/CYSTExclusion: acne conglobata/fulminans/secondary; interacting medications; renal/hepaticinsufficiency; SENS; women not usng effective contraceptionBase line severity: equivalent

Participants

minocycline 100mg/day 2 wks then 100mg/alternate dayslymecycline 300mg/day 2 wks then 150mg/daydoxycyline 100mg/day 2 wks then 50mg/dayConcomitant therapy: not permittedAppearance:standardSkin hygiene: not specifiedEmpty stomach: not specifiedCompliance: not specified

Interventions

Count: IL (not specified)Primary outcome: percentage of patients attaining a 50% lesion reductionOverall change:Assessor and patient (5 point scale)ADR: patients

Outcomes

Country: FranceLanguage: Frenchno denominators given number of patients with 50% lesion reductionTrial report inadequate for accurate validity assessment

Notes


Página 43




Shee89Study

RCT: double-blind, double dummy, hospitalDuration:12 weeksRandomisation: matched pairs age, sex, grade, ILC, NILCIndustrial support: UpjohnUV control: yesPrevious treatment withdrawal: 30 days acne therapy, antibiotics, corticosteroids orantiandrogensEvaluation: 0, 4, 8, 12 wksArea: faceAssessor: not statedAnalysis: per protocol

Methods

Enrolled: 66 subjectsRandomised: 33minocycline/33 clindamycinDropout: 2 (6%)/ 6(18%)Age: range 14-35Recruitment: hospital outpatientsInclusion: moderate to severe facial acne; 10-120 IL with maximum 6 NOD/CYST onfaceExclusion: PREG, BF, SENS, started or stopped OC within 90 days of the study, historyof chronic bowel disease or diarrhoeaBaseline comparability: yes(age, sex, grade, count)

Participants

minocycline 50mg bdclindamycin phosphate 1% topical solution bdAppearance: standard but double dummy usedConcomitant therapy: not specifiedInstructions: capsules to be taken before meals; apply lotion to whole faceSkin hygiene: not specifiedEmpty stomach: not specifiedCompliance: not specified

Interventions

Count: NIL (Cc, Co); IL (PA, PU, NOD, MAC)Grade: Leeds(0-10)Primary outcome: mean changes in NILC and ILC and grade from baselineAdverse Drug Reactions: patients

Outcomes

Country: UKLanguage: EnglishData presented in graphical form onlymacules included in ILCGrades and counts log transformed prior to analysisManufacturers or authors cannot supply further information

Notes


Shee90Study

Methods

Participants

Interventions

Outcomes

Página 44




Notes


Smit78Study

RCT: double-blind, hospitalDuration: 12 weeksRandomisation: 'pre-arranged system'Industrial support: not specifiedUV control: not specifiedPrevious treatment withdrawal : not specifiedEvaluation: 0,4 8,12 wksArea: not specifiedAssessor: singleAnalysis: per protocol

Methods

Enrolled: 18 subjectsRandomised: 9 minocycline/ 9 doxycyclineDropout: 1 (11%)/ 1(11%)Age: not specifiedRecruitment : hospitalInclusion: severe acne vulgarExclusion: not specifiedBaseline comparability: not specified

Participants

minocycline 100mg oddoxycycline 100mg odplus 5% salicylic acid/ 5% resorcinol applied topically bdConcomitant therapy: not specifiedAppearance: not specifiedInstructions: capsules to be taken after dinnerSkin hygiene: not specifiedEmpty stomach: noCompliance: not specified

Interventions

Score= E x (S+C+P+I+A)E = Extent of symptoms(1-5)S=Seborrohea(0-4)C=Comedones(0-4)P=Papules/pustules(0-4)I=Infiltration(0-4)A=Abscess(0-4)Primary outcome: change in score from baselineLaboratory testsAdverse Drug Reactions: patients

Outcomes

Country: NetherlandsLanguage: EnglishVery small number of patientsConcommitant therapy likely to mask treatment effectTrial report very brief: inadequate for validity assessmentIndividual patient resutls given

Notes


Página 45




Stai93Study

RCT: observer-blind, hospital 4 centresDuration: 12 weeksRandomisation: without stratificationIndustrial support:YamanouchiUV control: yesPrevious treatment withdrawal: 1 month all acne therapyEvaluation: 0,2,4,8,12 weeksArea: whole faceAssessor: same for each patient at all timesAnalysis: per protocol

Methods

Enrolled: 109 subjectsRandomised: 54 minocycline/ 55 erythromycinDropout: 9(17%)/ 7(13%)Age: mean 20.2; range 14-47Recruitment: hospitalInclusion: facial grade of 0.5 to 5 (Leeds); > 12 years of age;Exclusion: Retinoids and hormonal preparations taken during preceeding 3 months;drug induced/ secondary acne; other dermatoses; females at risk of pregnancy; PREG;BFBaseline comparability:age, sex; extent of disease; NILC, superficial ILC, ILC: Meanacne grade slightly greater in minocycline patients 1.18 (range 0.5 -2.5) versus 0.89(0.5-2.0)

Participants

minocycline 50mg bd4% erythromycin / 1.2% zinc acetate lotion topically bdConcomitant therapy: not specifiedAppearance: standardInstructions: lotion to be applied after washing morning and evening; two tablets to betaken 12 hours apart.Skin hygiene: not specifiedEmpty stomach: Not specifiedCompliance: not spedified

Interventions

Count: NIL(Co,Cc); superficial IL( PA; PU); TILC( NOD, MAC, PA, PU)Grade: Leeds(0-10); Overal response (0-5) derived from percent reduction in lesioncountsPrimary outcome: absolute and percentage change in lesion countsPatient: severity (10cm VAS); diary card of severityAdverse Drug Reactions: patients

Outcomes

Country: UKLanguage: EnglishMinocycline counts static after 2 weeks of therapyTotal inflamed lesion count not valid as includes maculesAssessor guessed therapy allocation in seven casesResults presented in graphical form only but additional information supplied bymanufacturer

Notes


Página 46




Wask92Study

RCT: open, hospitalDuration:12 weeksRandomisation: not specifiedIndustrial support: Biorga, FranceUV control: not specifiedPrevious treatment withdrawal: 6 weeks all acne therapyEvaluation: 0,15,30,60,90 daysArea: 20cm2 of faceAssessor: singleAnalysis: per protocol

Methods

Enrolled: 74 subjectsRandomised: 38 minocycline/36 doxycyclineDropout: 8 (21%)/ 6(17%)Age: range 15-Recruitment: hospital outpatientsInclusion:acne vulgar with inflammatory component; > 15 yearsExclusion: SENS, OC, comedonal acne, previous isotretinoin therapyBaseline comparability: TLC / score

Participants

minocycline 100mg oddoxycycline 50mg odConcomitant therapy: not permittedAppearance: standardInstructions: with main mealSkin hygiene: not specifiedEmpty stomach: noCompliance: not specified

Interventions

Score: Michaelson (Oc=1, Cc=2, PA=3, PU=4)Count: Cc, Co, PA, PU, TLCPrimary outcome: percentage reduction in TLC and score from baselineAdverse Drug Reactions: patients/open questioning

Outcomes

Country: FranceLanguage: FrenchResults given as percentage improvement and acne counts. No standard deviationsgiven.The authors state that the trial " was performed on 74 patients, randomly divided into2 groups. In the course of the study 14 patients gave up and each of them was replacedby a new subject to maintain finally the number of 30 in each group. 3 patients droppedout and were reincluded in the trial, 3 to 6 months after their dropout. In the mean timetheir acne did not improve spontaneously or with other treatments"

Notes


Notas:Abbreviations: AA= concommitant antacids; BF= lactating/breast feeding; Cc = closed comedone; Co=open comedone; IL= inflammatory lesion; ILC=inflammatory lesion count; ILL=significant systemic illness; IRON = concommitant iron supplements; ITT= intention to treat analysis; MAC= macule; MDR=historyof multiple drug reactions; NIL=non-inflammatory lesion; NILC= non-inflammatory lesion count; NOD=nodule; OC= taking oral contraceptives; PA= papule;PREG = pregnancy; PU= pustule; RCT= Randomised controlled trial; SENS = history of sensitivity to tetracyclines; TLC= total lesion count; VAS= visualanalogue scale

Página 47



Characteristics of excluded studies

Reason for exclusionStudy

Uncontrolled clinical study.Albe90

Uncontrolled clinical study.Alti89

Bacteriological evaluation with no clinical dataArat69

Uncontrolled clinical studyBarb89

Uncontrolled clinical study.Barb90

Uncontrolled clinical study in subjects with tetracycline recalcitrant acne.Beck74

RCT: Evaluation of impact of minocycine on pilosebaceous folliclesBodo97

Uncontrolled retrospective clinical study.Bok_85

Uncontrolled clinical study.Cler84

Uncontrolled clinical study in subjects with antibiotic recalcitrant acne.Cohe85

Uncontrolled clinical study in subjects with antibiotic recalcitrant acne.Cosk76

Uncontrolled clinical study in subjects with tetracycline recalcitrant acne.Cull78

Uncontrolled clinical study in subjects with antibiotic recalcitrant acne.Degr83

All subjects given minocyline then randomised to topical treatment with either meclocyclineor placebo.

Dona89

Bacteriological investigation with additional clinical data.Eady90

Bacteriological investigation with additional clinical data.Eady93

Uncontrolled clinical investigation of combination therapy with minocyline and ibuprofen.Funt85

Bacteriological investigation.Goto69

Non-randomised uncontrolled studyGoul96

Non-randomised controlled clinical trial.Grub98

Non-randomised study in subjects with acne recalcitrant to erythromycin/ benzoyl peroxidecombination therapy.

Hugh89

Uncontrolled clinical evaluation of combination therapy with minocycline and benzoyl peroxide.Jean87

Uncontrolled clinical study.Kete88

RCT: Microbiological evaluationKlig98

Retrospective study in patients with tetracycline recalcitrant acne.Knag93

Uncontrolled clinical study.Kurk76

Interim analysis of LAUX89Laux87

Abstract of KNAG93.Layt92

Cross-over study with all patients receiving tetracycline 500mg bd followed by minocycline100mg bd. Bacteriological investigation with additional clinical data.

Leyd82

Controlled Clinical Trial: microbiological outcomesLeyd96

Uncontrolled clinical study.Lowy82

Uncontrolled clinical study.Mill87

Página 48



Characteristics of excluded studies

Bacteriological investigation.Mina69

Bacteriological investigation.Miur69

Uncontrolled clinical study.Mizu80

Uncontrolled clinical study.Mont72

Controlled clinical study: microbiological outcomesNish96

RCT: analysis of sebum by spectroscopyPabl75

Non-randomised, controlled, open study.Pavo94

No control group for minocycline as all subjects were allocated to minocycline then randomlyassigned Varidase or placebo.

Rand81

Non-randomised microbiological evaluation with additional clinical data.Rocc98

Open controlled cross-over trial with no wash-out period. Subjects assigned to tetracycline250mg qds for six weeks followed by minocycline 50mg tds for six weeks.

Ross81

Uncontrolled clinical study.Schu84

Uncontrolled clinical study.Take80

Uncontrolled clinical study.Unna89

Uncontrolled clinical study.Vill84

Characteristics of ongoing studies

Mann00Study

TetrabukTrial name or title

128 individuals aged 12-30 with 15-120 inflammatory lesionsParticipants

1. minocycline2. lymecycline

Interventions

Lesion countsAdverse Drug Reactions

Outcomes

March 2000Starting date

Dr Thomas Mann, Department Dermatology, North Middlesex Hospital, Sterling Way,Edmonton, London

Contact information

Funded by Galderma UKNotes

Will01Study

Identification of the most cost effective, microbiologically safe antimicrobial treatments foracne

Trial name or title

600 individuals with mild to moderate acneParticipants

1. minocycline 100mg MR od2. oxytetracycline 500mg bd3. benzoyl peroxide 5% bd4. benzoyl peroxide 5% bd / erythromycin 3% bd5. 2% erythromycin each morning plus 5% benzoyl peroxide at night

Interventions

Página 49



Characteristics of ongoing studies

Lesion countsLeeds GradePatient global measuresDLQI, SF26,

Outcomes

September 1998Starting date

Professor Hywel Williams, Department of Dermatology, Queen's Medical Centre, NottinghamNG7 2UHTel: +44 (0) 115 9249924

Contact information

Funded by Department of HealthNotes

CARÁTULA

Minociclina para el acné vulgar: eficacia y seguridad.Titulo

Garner SE, Eady EA, Popescu C, Newton J, Li Wan Po A.Autor(es)

SEG se encargó de las estrategias de búsqueda, la obtención de los estudios,la selección de los estudios, la evaluación de la calidad, el resumen de los

Contribución de los autores

datos, el análisis de los datos, la redacción del manuscrito y la actualización denoviembre de 2002.

EAE se encargó de la selección de los estudios, la evaluación de la calidad, elresumen de los datos, el análisis de los datos y la redacción del manuscrito.

CP tradujo las publicaciones en idiomas diferentes del inglés y ayudó con elresumen de los datos.

JN y ALP contribuyeron con experiencia metodológica y realizaron comentariossobre los borradores del informe original.

1999/1Número de protocolo publicadoinicialmente

2000/2Número de revisión publicadainicialmente

18 agosto 2003Fecha de la modificación másreciente"

20 noviembre 2002"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

Página 50



Las búsquedas que se realizaron el 18/11/02 identificaron: 1.Tres ECAincluidos (agregados a "Estudios en espera de evaluación")2. Unapublicación adicional de un estudio ya incluido (agregado a "Estudios enespera de evaluación")3. Dos revisiones sistemáticas y un estudio de basede datos que evaluaba las reacciones adversas a los fármacos asociadascon la minociclina (agregadas a "Estudios en espera de evaluación")4.Seis ECA adicionales que no cumplieron con los criterios de inclusiónpara esta revisión debido a que estudiaron principalmente resultados noclínicos (agregados a "Estudios excluidos"). Se agregaron detalles a la"Tabla de los estudios excluidos"5. Un estudio en curso adicional(agregado a estudios en curso). Se agregaron detalles a la "Tabla deestudios en curso"Estos estudios se revisarán para una actualizaciónimportante cuando los resultados de dos ECA en curso esténdisponibles.Se modificaron los detalles de contacto del primer autor y seescribió la contribución de los revisores.Texto modificado en 1. resumen(obtención y análisis de los datos; estrategia de búsqueda)2. estrategiade búsqueda3. descripción de los estudios4. discusión/reaccionesadversasDetalle:Actualización hasta descripción de los estudios:"Lasbúsquedas realizadas para esta actualización identificaron tres ECAadicionales (Dren01; Fern00; Pier02) y una publicación adicional (Goll01)de un ECA ya incluido en esta revisión (Cunl98). Las reacciones adversasasociadas con la minociclina se estudiaron en dos revisiones sistemáticas(Schl00; Lawr00) y un estudio de base de datos (Seam01). Estas sietepublicaciones se revisarán para una actualización importante que secompletará a principios de 2003, cuando se espera que los resultados dedos ECA en curso adicionales también estén disponibles (Will01; Mann00).Se identificaron seis ECA adicionales que no cumplieron con los criteriosde inclusión para esta revisión, principalmente debido a que se utilizaronresultados no clínicos en los estudios (Bodo97; Goul96; Klig98; Leyd96;Nish96; Pabl75)".La actualización a Discusión/eventos adversos:"Labúsqueda bibliográfica para esta actualización identificó dos revisionessistemáticas Lawr00; Schl00 y un estudio de base de datos Seam01 queestudiaron las reacciones adversas a los fármacos asociadas con laminociclina. Éstos se examinarán para una actualización importante aprincipios de 2003".

Cambios más recientes

El autor no facilitó la informaciónFecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

18 noviembre 2002Fecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Página 51



Dr Sarah Garner BPharm MRPharmsSenior Research FellowDepartment of Public HealthSt George's Hospital Medical SchoolCranmer TerraceTootingLondonSW17 0REUKTélefono: +442077669183E-mail: [email protected]: +442077669123

Dirección de contacto

CD002086Número de la Cochrane Library

Cochrane Skin GroupGrupo editorial

HM-SKINCódigo del grupo editorial

RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 MINOCICLINA 100 mg o.d. versus 100 mg/50 mg o.d.

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes

Nº deestudios

Resultado

Totales noseleccionados

Diferencia de mediasestandarizada (efectos fijos)IC del 95%

01 RECUENTOS DE LESIONES- reducción del valor inicialdespués de 60 días detratamiento


Odds-ratio (efectos fijos) ICdel 95%

02 MEJORÍA CLÍNICA GENERAL- evaluado por el médico



03 EVALUACIONES DE LOSPACIENTES escalas analógicasvisuales de 10 cm

02 MINOCICLINA 50 mg BD versus TETRACICLINA 250 mg BD


Nº deestudios

Resultado



01 GRADO DE LA LESIÓN DESAMUELSON: reducción del valorinicial



02 NÚMERO DE PACIENTESQUE SE CONVIRTIERON EN ELGRADO I DE PILLSBURY

Subtotalesúnicamente


03 MEJORÍA GENERAL

Página 52



03 MINOCICLINA 50 mg BD versus TETRACICLINA 500 mg BD


Nº deestudios

Resultado



01 PUNTUACIÓN DE LA LESIÓNDE ACNÉ DE KHANNA:reducción absoluta con respectoal valor inicial



02 MEJORÍA GENERAL:investigador evaluado

04 MINOCICLINA 50 mg bd versus OXITETRACICLINA 250 mg qd/bd


Nº deestudios

Resultado



01 ESCALA DE CLASIFICACIÓNDE COOK - número de pacientescon al menos dos grados demejoría

05 MINOCICLINA versus DOXICICLINA


Nº deestudios

Resultado



01 NÚMERO DE PACIENTESCON REDUCCIÓN >50% DELRECUENTO DE LESIONESINFLAMADAS



02 CLASIFICACIÓN GENERALDE EFICACIA



03 RECUENTO DE LESIONES -tratamiento combinado conperóxido de benzoilo al 5% /clorhexidina al 4%

Datos no numéricosOtros datos04 OTROS RESULTADOS

06 MINOCICLINA versus LIMECICLINA


Nº deestudios

Resultado



01 RECUENTO DE LESIONES -cambio absoluto con respecto alvalor inicial.



02 RECUENTO DE LESIONES -cambio porcentual con respectoal valor inicial



03 RECUENTO DE LESIONES -número de pacientes que logranreducción > 25%



04 RECUENTO DE LESIONES -número de pacientes que logranreducción > 50%

Página 53



06 MINOCICLINA versus LIMECICLINA



05 GRADO DE LEEDS



06 EVALUACIÓN GENERAL -número global de pacientes conmejoría general

07 MINOCICLINA 50 mg bd versus DIANE (acetato de ciproterona 2 mg/etinilestradiol 50 mcg)


Nº deestudios

Resultado



01 EVALUACIÓN SUBJETIVA DELOS PACIENTES

08 MINOCICLINA 50 mg bd versus ZINERYT bd (loción de eritromicina al 4% / cinc al 1,2%)


Nº deestudios

Resultado



01 RECUENTO DE LESIONES -cambio con respecto al valorinicial



02 NÚMERO DE PACIENTESQUE LOGRAN UNAREDUCCIÓN > 45% EN LOSRECUENTOS DE LESIONESCON RESPECTO AL VALORINICIAL



03 GRADO DE LEEDS - cambiocon respecto al valor inicial

09 MINOCICLINA 50 mg bd versus loción de clindamicina al 1% bd


Nº deestudios

Resultado



01 Mejoría general - evaluada porel paciente

10 MINOCICLINA 50 mg bd versus loción de ÁCIDO FUSÍDICO al 2% bd


Nº deestudios

Resultado



01 PACIENTES QUE LOGRANREDUCCIÓN > 40% EN ELRECUENTO DE LESIONES



02 CAMBIOS DEL RECUENTODE LESIONES CON RESPECTOAL VALOR INICIAL



03 RESPUESTA CLÍNICAGENERAL

Página 54



11 MINOCICLINA versus PLACEBO más gel combinado de eritromicina / tretinoina (concentración noespecificada)


Nº deestudios

Resultado



01 EVALUACIÓN GLOBAL -respuesta buena / muy buena

12 TABLA DE RESUMEN


Nº deestudios

Resultado

Datos no numéricosOtros datos01 REDUCCIONESPORCENTUALES EN LOSRECUENTOS DE LESIONESDESPUÉS DEL TRATAMIENTOCON MINOCICLINA

13 REACCIONES ADVERSAS A LOS FÁRMACOS


Nº deestudios

Resultado


Diferencia de riesgo (fija) ICdel 95%

01 NECESIDAD DE CESE DELTRATAMIENTO



02 TODAS LAS REACCIONES



03 TRASTORNOSGASTROINTESTINALES

Página 55



GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 MINOCICLINA 100 mg o.d. versus 100 mg/50 mg o.d.

01.01 RECUENTOS DE LESIONES - reducción del valor inicial después de 60 días de tratamiento

Página 56



01.02 MEJORÍA CLÍNICA GENERAL - evaluado por el médico

Página 57



01.03 EVALUACIONES DE LOS PACIENTES escalas analógicas visuales de 10 cm

Fig. 02 MINOCICLINA 50 mg BD versus TETRACICLINA 250 mg BD

02.01 GRADO DE LA LESIÓN DE SAMUELSON: reducción del valor inicial

Página 58



02.02 NÚMERO DE PACIENTES QUE SE CONVIRTIERON EN EL GRADO I DE PILLSBURY

Página 59



02.03 MEJORÍA GENERAL

Página 60



Fig. 03 MINOCICLINA 50 mg BD versus TETRACICLINA 500 mg BD

03.01 PUNTUACIÓN DE LA LESIÓN DE ACNÉ DE KHANNA: reducción absoluta con respecto al valor inicial

03.02 MEJORÍA GENERAL: investigador evaluado

Página 61



Fig. 04 MINOCICLINA 50 mg bd versus OXITETRACICLINA 250 mg qd/bd

04.01 ESCALA DE CLASIFICACIÓN DE COOK - número de pacientes con al menos dos grados de mejoría

Fig. 05 MINOCICLINA versus DOXICICLINA

05.01 NÚMERO DE PACIENTES CON REDUCCIÓN >50% DEL RECUENTO DE LESIONES INFLAMADAS

Página 62



05.02 CLASIFICACIÓN GENERAL DE EFICACIA

05.03 RECUENTO DE LESIONES - tratamiento combinado con peróxido de benzoilo al 5% / clorhexidina al 4%

Página 63



05.04 OTROS RESULTADOS

OTROS RESULTADOS

Análisis intergruposDoxiciclinaMinociclinaResultadoEstudio

Comedones: p = 0,516 (jicuadrado); Tamaño del efecto= 0,156Pústulas: p = 0,187 (jicuadrado); Tamaño del efecto= 0,313Pápulas: p = 0,064 (jicuadrado); Tamaño del efecto= 0,44Puntuación: p = 0,36 (jicuadrado); Tamaño del efecto= 0,253

N=31Comedones: 69.3%Pápulas: 84.7%Pústulas: 86.9%Puntuación: 79.4%

N=23Comedones: 77.4%Pápulas: 69.6%Pústulas: 65.5%Puntuación: 68.4%

Reducción porcentual de losrecuentos de lesiones desdeel valor inicial - Día 120

Lore94

p 0,05 (prueba desconocida)N=1162.4%

N=1368.4%

Reducción porcentual en lasemana 12 en el recuento delesiones inflamadas

Scho94

no se realizó análisisestadístico

N=30Comedones cerrados: 66.7%Comedones abiertos: 67.0%Pápulas: 65.4%Pústulas: 76.8%Recuento total de lesiones:67.7%PUNTUACIÓN: 68.8%

N=30Comedones cerrados: 67.7%Comedones abiertos: 59.2%Pápulas: 64.2%Pústulas: 76.1%Recuento total de lesiones:66.3%PUNTUACIÓN: 67.1%

Reducción porcentual de losrecuentos de lesiones del valorinicial

Wask92

Página 64



Fig. 06 MINOCICLINA versus LIMECICLINA

06.01 RECUENTO DE LESIONES - cambio absoluto con respecto al valor inicial.

Página 65



06.02 RECUENTO DE LESIONES - cambio porcentual con respecto al valor inicial

Página 66



06.03 RECUENTO DE LESIONES - número de pacientes que logran reducción > 25%

Página 67



06.04 RECUENTO DE LESIONES - número de pacientes que logran reducción > 50%

Página 68



06.05 GRADO DE LEEDS

Página 69



06.06 EVALUACIÓN GENERAL - número global de pacientes con mejoría general

Página 70



Fig. 07 MINOCICLINA 50 mg bd versus DIANE (acetato de ciproterona 2 mg/etinilestradiol 50 mcg)

07.01 EVALUACIÓN SUBJETIVA DE LOS PACIENTES

Página 71



Fig. 08 MINOCICLINA 50 mg bd versus ZINERYT bd (loción de eritromicina al 4% / cinc al 1,2%)

08.01 RECUENTO DE LESIONES - cambio con respecto al valor inicial

Página 72



08.02 NÚMERO DE PACIENTES QUE LOGRAN UNA REDUCCIÓN > 45% EN LOS RECUENTOS DE LESIONES CON RESPECTO AL VALORINICIAL

08.03 GRADO DE LEEDS - cambio con respecto al valor inicial

Página 73



Fig. 09 MINOCICLINA 50 mg bd versus loción de clindamicina al 1% bd

09.01 Mejoría general - evaluada por el paciente

Fig. 10 MINOCICLINA 50 mg bd versus loción de ÁCIDO FUSÍDICO al 2% bd

10.01 PACIENTES QUE LOGRAN REDUCCIÓN > 40% EN EL RECUENTO DE LESIONES

Página 74



10.02 CAMBIOS DEL RECUENTO DE LESIONES CON RESPECTO AL VALOR INICIAL

Página 75



10.03 RESPUESTA CLÍNICA GENERAL

Página 76



Fig. 11 MINOCICLINA versus PLACEBO más gel combinado de eritromicina / tretinoina (concentración noespecificada)

11.01 EVALUACIÓN GLOBAL - respuesta buena / muy buena

Fig. 12 TABLA DE RESUMEN

12.01 REDUCCIONES PORCENTUALES EN LOS RECUENTOS DE LESIONES DESPUÉS DEL TRATAMIENTO CON MINOCICLINA

REDUCCIONES PORCENTUALES EN LOS RECUENTOS DE LESIONES DESPUÉS DEL TRATAMIENTO CON MINOCICLINA

% de reducción en la variablede evaluación

% de reducción a las 12semanas

Dosis de minociclinaEstudio

19 semanasComedones: 42Pápulas: 48Pústulas: 60Número total de lesiones coninflamación (incluidos nódulos): 46

Ningún dato50 mg bdCull76

A 12 semanasComedones: 32.2Lesiones inflamadas (inclusive nódulos):52.2

100 mg/día luego días alternadosCunl98

A 12 semanasComedones cerrados: 65Comedones abiertos: 72Pápulas: 40Pústulas: 68

50 mg bdDrak90

24 semanasComedones: 70Pápulas + pústulas: 88

Ningún dato100 mg/día más ácido azelaicoGoll97

diez a 15 semanasNúmero total de lesiones coninflamación (incluidos nódulos): 59

Ningún dato50 mg bd más tratamiento tópicoHarr88

Página 77



REDUCCIONES PORCENTUALES EN LOS RECUENTOS DE LESIONES DESPUÉS DEL TRATAMIENTO CON MINOCICLINA

17 semanasComedones cerrados: 77.4Pápulas: 69.6Pústulas: 65.5

Comedones cerrados: 66.1Pápulas: 64Pústulas: 74

100 mg/díaLore94

24 semanasComedones: 80Pápulas: 73Pústulas: 77

Ningún dato50 mg bdMonk87

siete semanasComedones: 71

Ningún dato100 mg/día más tratamiento tópicoRevu93

A 12 semanasLesiones inflamadas: 68.4100 mg/día luego 100 mg/díasalternados

Scho94

A 12 semanasComedones: 23Pápulas + pústulas: 36Número total de lesiones coninflamación (incluidos nódulos ymáculas): 35

50 mg bdStai93

A 12 semanasComedones cerrados: 59.2Comedones abiertos: 67.7Pápulas: 64.2Pústulas: 76.1Todas las lesiones: 66.3

100 mg/díaWask92

Página 78



Fig. 13 REACCIONES ADVERSAS A LOS FÁRMACOS

13.01 NECESIDAD DE CESE DEL TRATAMIENTO

Página 79



13.02 TODAS LAS REACCIONES

Página 80



13.03 TRASTORNOS GASTROINTESTINALES

Página 81



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