mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki...
Transcript of mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki...
![Page 1: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/1.jpg)
Prostaglandini, inhibicija COX,Prostaglandini, inhibicija COX,mija
3
Prostaglandini, inhibicija COX, Prostaglandini, inhibicija COX, mimetiki arahidonske kislinemimetiki arahidonske kisline
ska
kem
acev
ts
Izr. prof. dr. Marko AnderluhIzr. prof. dr. Marko AnderluhFarm
19 marec 201319 marec 201319. marec 201319. marec 2013
![Page 2: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/2.jpg)
Paracetamol mehanizem delovanjaParacetamol – mehanizem delovanja
Anandamid – endogeni kanabinoid• AM404 Zavira prevzem anandamidaAM404 Zavira prevzem anandamida• Kapsaicinu podoben mehanizem delovanja
Anandamid
![Page 3: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/3.jpg)
Fiziološki učinki PGFiziološki učinki PGTkivo/organ PG ali TX UčinkiTkivo/organ PG ali TX UčinkiReproduktivni organi PGE2, PGF2 Kontrakcija maternice, plodnost
Kardiovaskularni TXA2, PGI Agregacija trombocitovsistem
2
TXA2
PGE2, PGI2
TXA2, PGF2
g g jPropustnost žilDilatacija arterijKonstrikcija ven2, 2 j
Respiratorni sistem PGE2
TXA2, PGF2
Dilatacija bronhovKonstrikcija bronhov
Renalni sistem PGE2 in PGI2
PGE2
Pretok krvi, glom. filtracija, izloč. reninaInhibicija hidroosmotskih učinkov ADH
Prebavni sistem PGE2 in PGI2 Zaščita sluznicPrebavni sistem PGE2 in PGI2 Zaščita sluznic
Imunski sistem PGE2 in PGI2 Inhibicija T, B limfocitne proliferacije
Centralni živčni sistem PGE2 VročinaPGD2
PGE2 in PGI2
SpanjeBolečina
![Page 4: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/4.jpg)
Derivati (hetero)arilocetnih kislinDerivati (hetero)arilocetnih kislin
ž ž čIC50 μM ž ž čIC50 μM
analgetični688>1000>1000Aminopirinantipiretičnianalgetični460>1000>1000Paracetamol
Želeni učinkiCOX-3COX-2COX-1Možni neželeni učinki
(na organih)
IC50, μMUčinkovina
analgetični688>1000>1000Aminopirinantipiretičnianalgetični460>1000>1000Paracetamol
Želeni učinkiCOX-3COX-2COX-1Možni neželeni učinki
(na organih)
IC50, μMUčinkovina
antipiretičnineželeni učinki nagastrointestinalni trakt
analgetični3,1>100010Acetilsalicilna kislinaantipiretičnianalgetični863>1000>1000Antipirin (1-fenil-2,3-
dimetilpirazol-5-on)
antipiretični(4-dimetilaminoantipirin)analgetični68810001000Aminopirin
antipiretičnineželeni učinki nagastrointestinalni trakt
analgetični3,1>100010Acetilsalicilna kislinaantipiretičnianalgetični863>1000>1000Antipirin (1-fenil-2,3-
dimetilpirazol-5-on)
antipiretični(4-dimetilaminoantipirin)analgetični68810001000Aminopirin
protivnetniantipiretični
želodčne razjede, neželeni učinki na ledvicah
analgetični0,0080,0410,035Diklofenakprotivnetniantipiretični gastrointestinalni trakt
protivnetniantipiretični
želodčne razjede, neželeni učinki na ledvicah
analgetični0,0080,0410,035Diklofenakprotivnetniantipiretični gastrointestinalni trakt
protivnetniantipiretični
želodčne razjede, neželeni učinki na ledvicah
analgetični0,245,72,4Ibuprofenantipiretičnianalgetični52>1000350Dipiron
protivnetniantipiretični
želodčne razjede, neželeni učinki na ledvicah
analgetični0,245,72,4Ibuprofenantipiretičnianalgetični52>1000350Dipiron
antipiretičnianalgetični102>1000>1000Fenacetinprotivnetniantipiretični
želodčne razjede, neželeni učinki na ledvicah
analgetični0,0160,660,01Indometacinp
antipiretičnianalgetični102>1000>1000Fenacetinprotivnetniantipiretični
želodčne razjede, neželeni učinki na ledvicah
analgetični0,0160,660,01Indometacinp
analgetični>1000>1000>1000Talidomidanalgetični>1000>1000>1000Kofeinantipiretični
analgetični>1000>1000>1000Talidomidanalgetični>1000>1000>1000Kofeinantipiretični
![Page 5: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/5.jpg)
Determinable log [IC80 ratio (WBA COX 2/COX 1)] for all agents assayed (see Table 1)Determinable log [IC80 ratio (WBA-COX-2/COX-1)] for all agents assayed (see Table 1).
Pojav COX‐2 selektivnosti!selektivnosti!
etodolaketodolak
Warner T D et al. PNAS 1999;96:7563-7568
©1999 by The National Academy of Sciences
![Page 6: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/6.jpg)
Derivati (hetero)arilocetnih kislinDerivati (hetero)arilocetnih kislin
• Metabolizem
![Page 7: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/7.jpg)
Derivati arilpropionskih kislinDerivati arilpropionskih kislin
ibuprofen fenoprofen flurbiprofen
bufeksaminaknaproksen
bufeksaminak
ketoprofen
![Page 8: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/8.jpg)
Ketoprofen
COOH
Ketoprofen
OO
naproksen
![Page 9: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/9.jpg)
Kristalna struktura naproksena v COX‐2
![Page 10: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/10.jpg)
Alkohol pomaga?!Alkohol pomaga?!Živahna noč (Dr. Adams)Živahna noč (Dr. Adams)
Ibuprofen!Ibuprofen!http://www.telegraph.co.uk/health/3351540/Dr-Stewart-
Adams-I-tested-ibuprofen-on-my-hangover.html
![Page 11: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/11.jpg)
Derivati (hetero)arilocetnih kislinDerivati (hetero)arilocetnih kislin
Učinek na sluznico GIT
![Page 12: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/12.jpg)
Derivati (hetero)arilocetnih kislinDerivati (hetero)arilocetnih kislin
• SAR
•Dodatna Me-skupina•Stereogeni center; (+)-ibuprofen je evtomer•Močnejši učinek kot “fenak”j•Manj toksičen•In vivo racemizacija! – uporaba racemata
![Page 13: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/13.jpg)
Derivati (hetero)arilocetnih kislinDerivati (hetero)arilocetnih kislin
• Metabolizem
![Page 14: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/14.jpg)
Derivati arilpropionskih kislinDerivati arilpropionskih kislin
• Prvi predstavnik ibuprofen, še danes standard• Reverzibilni neselektivni inhibitorji COX1/2• Učinek močnejši kot ASA, manjši GIT učinki • Ibuprofen – učinek zoper Parkinsonovo bolezen• Nekoliko slabša selektivnost kot derivati arilocetne kisline;
(deks)ketoprofen bistveno močnejši( ) b f k• Pojav stereogenega centra: S‐(+) ibuprofen aktiven
• Stabilnost v vodnih raztopinah; topikalni geli, raztopine za i ji i jinjiciranje
http://usatoday30 usatoday com/news/health/medical/health/medical/story/2011/03/Ibuprofen-http://usatoday30.usatoday.com/news/health/medical/health/medical/story/2011/03/Ibuprofenmay-reduce-risk-of-getting-Parkinsons-disease-by-a-
third/44420904/1?csp=34news&utm_source=feedburner&utm_medium=feed&utm_campaign=Feed%3A+usatoday-NewsTopStories+%28News+-+Top+Stories%29
![Page 15: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/15.jpg)
OksikamiOksikami
Anionski centerAnionski centerpKa = 4-6 (oksikami)-
piroksikam
meloksikam lornoksikam
![Page 16: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/16.jpg)
OH HN N
N
OPiroksikam
SN
CH3
O O
![Page 17: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/17.jpg)
OksikamiOksikami• Izjemno močan učinek!
D l l i č !• Dolg razpolovni čas!
![Page 18: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/18.jpg)
OksikamiOksikami
• Metabolizem• Reverzibilni inhibitorji, pojav večje
selektivnosti na COX2 (predvsem meloksikam)meloksikam)
• Učinek bistveno močnejši kot ASA manjši GIT učinki kotASA, manjši GIT učinki kot naproksen, diklofenak
• Stabilnost v vodnih raztopinah;Stabilnost v vodnih raztopinah; topikalni geli, raztopine za injiciranje
![Page 19: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/19.jpg)
Splošni str Učinki NSAIDSplošni str. Učinki NSAID
• kombinacije – neg. učinek na strjevanje krvi• GIT motnje• Kardiovaskularne motnje, infarkt• ledvična disfunkcija• hepatotoksičnost:
http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm193047 htmetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm193047.htm
• Izguba sluha? http://www.amjmed.com/article/S0002‐9343(09)00795‐5/abstract9343(09)00795‐5/abstract
![Page 20: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/20.jpg)
Načrtovanje koksibovNačrtovanje koksibov
Poškodbe zaradi NSAIDPoškodbe zaradi NSAID
Primarno: Sekundarno:Primarno:kislina
Sekundarno:Zaviranje biosinteze PG
Ulkus!
![Page 21: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/21.jpg)
Terapevtske indikacijeTerapevtske indikacije
• Osteoartritis: indukcija COX‐2PGE2• Reumatoidni artritis: indukcija COX‐2 PGE2• Bolečine po operacijahp p j• Bolečine pri menstruaciji
• Protitumorna terapija
![Page 22: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/22.jpg)
Načrtovanje koksibovNačrtovanje koksibov
Struktura COX-1 inhibicija
COX-2 inhibicija
Ki(1)= 800 nM Ki(2)= 10 nMF Ki(1) 800 nM Ki(2) 10 nM
Ki(1)/ Ki(2)= 80SSO CH
Dup 697
Ki(1)= 0,015 mM Ki(2)= 40 nMBr
SO2CH3
CH3
Ki(1)/ Ki(2)=385NN
CF3
SO2NH2
Celekoksib
Ki(1)= 0,050 mM Ki(2)= 40 nM
Ki(1)/ Ki(2)=1250
OORofekoksib
Ki(1)/ Ki(2) 1250SO2CH3
![Page 23: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/23.jpg)
Celekoksib
CF
N
CF3
NCH3
SO2NH2
![Page 24: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/24.jpg)
naproksenp
l k k ibcelekoksib
![Page 25: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/25.jpg)
Kristalna struktura celekoksiba v COX‐2
![Page 26: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/26.jpg)
Rofekoksib
OO
SO2NH2
![Page 27: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/27.jpg)
Koksibi po generacijah1. generacija koksibov
N CFH2NSO2 CH3SO2N
N CF3
Celekoksib
O
ORofekoksib
CH3
2. generacija koksibovN
ON
CH
N
N
NHClF
COOHO
CH3
N +CH3
NH2SO2 ValdekoksibCH3SO2
Cl
Etorikoksib
ClF
Lumirakoksib
SO2N-
O Parekoksib natrij
Na+
![Page 28: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/28.jpg)
k k bSAR koksibov
• Splošni SAR večine predstavnikov
![Page 29: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/29.jpg)
Lumirakoksib
Derivat diklofenaka
CH CH3
NHF Cl
COOH
![Page 30: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/30.jpg)
Koksibi po selektivnostiKoksibi po selektivnosti
Pretežno COX‐2 Selektivni COX‐2 zaviralci:
• ETODOLAKzaviralci:
• CELEKOKSIB• MELOKSIKAM• NABUMETON
C KOKSI• ETORIKOKSIB• PAREKOKSIB• NABUMETON
• NIMESULID• PAREKOKSIB• ROFEKOKSIB• VALDEKOKSIB• LUMIRAKOKSIB
![Page 31: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/31.jpg)
Koksibi po selektivnostiKoksibi po selektivnosti
Koksibi
![Page 32: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/32.jpg)
Zaviralci COX 2 kot antirevmatikiZaviralci COX‐2 kot antirevmatiki
• Perspektivna skupina učinkovin brez ulcerogenega delovanjag g j
• Velike možnosti pri terapiji raka na debelem črevesučrevesu
![Page 33: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/33.jpg)
Drugi učinki koksibovDrugi učinki koksibov
• Koksibi upočasnijo rast kapilar v rakastem tkivu pri raku na črevesu in pri drugih oblikah.p p g
• Koksibi potencirajo konvencionalno kemoterapijo rakakemoterapijo raka.
• Koksibi zavirajo tvorbo amiloidnih plakov (Alzheimer)?
![Page 34: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/34.jpg)
Ni zlato vse kar se svetiNi zlato vse kar se sveti...
Koksibi – manjša incidenca GIT zapletov, toda:• Kardiovaskularni zapleti!Kardiovaskularni zapleti!• 3,6x višja incidenca infarkta (rofekoksib, š dij VIGOR) l di i hibi ij kštudija VIGOR) – posledica inhibicije nastanka PGI2
• Potrebno spremljanje stranskih učinkov (ledvica)(ledvica)
• Povišan krvni tlak!
![Page 35: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/35.jpg)
PerspektivePerspektive
• Razvoj novih (NSAID) COX‐1 in COX‐2 zaviralcev – selektivno zoper COX‐2, a ne brez pučinka na COX‐1?
• (Vnetno) Selektivni koksibi• (Vnetno) Selektivni koksibi• Antagonisti na receptorjih?• Kombinacije s PGE1 (misoprostol)
![Page 36: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/36.jpg)
Terapevtsko uporabni PGE1
MisoprostolMisoprostolZaščita pred ulkusom pri jemanju NSAIDp j j
![Page 37: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/37.jpg)
P l di i/l k i i i jih iProstaglandini/levkotrieni in njihovi mimetiki; uporaba; p
Učinki: mediatorji bolečine analgetiki, antirevmatikipovzročijo dvig telesne T antipiretikidelujejo citoprotektivno proti ulkusustimulirajo proliferacijo vezivnih celicstimulirajo proliferacijo vezivnih celicvplivi na strjevanje krvi preprečevanje strjevanjavplivi na gladke mišice krčenje maternicep g j
Antagonisti na leukotrienskih receptorjih: antiastmatiki
![Page 38: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/38.jpg)
Terapevtsko uporabni PGI 2Terapevtsko uporabni PGI‐2
Iloprost analog PGI-2tit b tikantitrombotik
![Page 39: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/39.jpg)
Terapevtsko uporabni PGE 2Terapevtsko uporabni PGE‐2
Dinoprostonza sproženje popadkovp j p p
![Page 40: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/40.jpg)
Biosinteza LEUKOTRIENOVBiosinteza LEUKOTRIENOVArahidonska kislina
12-Lipoksigenaza
OO2
5-Lipoksigenaza
COOH
OOH
HOO
COOH
O2
12-HPETE
COOH 5-HPETE
LTA i t tOH
LTA sintetaza
OCOOH
OH
12-HETE
LTA4COOH
OHLTB4
COOHOH
SR
LTC4 LTC4, ....
![Page 41: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/41.jpg)
Biosinteza PG in drugih eikozanoidovFOSFOLIPID
PLA2 Lizogliceril-PAF
Vazodilatacijagfosfonilholin
Vazodilatacijabronhokonstrikcija
ARAHIDONSKA kislina 5-lipoksigenaza5-HPETE
12-lipoksigenazaCOX-1COX-2
Zileutin
LEUKOTRIENI
12-HETE
PROSTAGLANDINI
PGE2 PGD
TX2
PGE2 PGD2 PGF2 PGI2
![Page 42: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/42.jpg)
5‐lipoksigenazni inhibitor5‐lipoksigenazni inhibitorzileutinzileutin
![Page 43: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/43.jpg)
Zafirlukast: kompetitivni antagonist na cysLT1receptorju.p j
CHAntiastmatik
NCH3
O
ONH
O
HN S
CH3OOH
H CO HN SO
H3CO
![Page 44: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/44.jpg)
Montelukastantiastmatik
![Page 45: mija 3 m Prostaglandini, inhibicija COX, ka ke mimetiki ...studentski.net/get/ulj_ffa_fa1_fk3_sno_prostaglandini_inhibicija... · • Osteoartritis: indukcija COX‐2 PGE 2 • Reumatoidni](https://reader034.fdocuments.in/reader034/viewer/2022052319/5a8826f87f8b9a14748dee1e/html5/thumbnails/45.jpg)
Literatura predavanjLiteratura predavanjF ’ P i i l f M di i l Ch i 5 (6 ) i d jFoye’s Principles of Medicinal Chemistry, 5. (6.) izdaja: • 32. (36.) poglavje
mija
3sk
a ke
mac
evts
Farm