Bias dalam PenelitianRianto SetiabudyBag. Farmakologi FKUIUntuk Program Pendidikan Profesi Dokter Spesialis Sp-1Jakarta, 20 Okt. 2010

Whereas one can correct incorrect analytical techniques with simple reanalysis of the data, an error in research design is almost always fatal to the study one cannot correct for it subsequent to data collection

(Marks et al, 1998)

Pokok BahasanBias seleksi subyek prosedural penilaian hasil penentuan besar sampel penggunaan uji statistik

Perancu

BIAS

Error dan bias (1)Error (kesalahan): ialah ketidaktepatan (inaccuracy) pengukuran yang terjadi pada semua kelompok dalam penelitianBias ialah ialah ketidaktepatan pengukuran yang terjadi pada salah satu kelompok dalam penelitianSecara umum bias menimbulkan dampak yang jauh lebih serius daripada errorCara mengurangi bias: berikan perlakuan yang sama untuk semua subyek tanpa membedakan dari kelompok manapun ia berasal lakukan penyamaran (blinding) dan pengacakan

Error dan bias (2)Contoh:

Error (kesalahan): mau dibandingkan efektivitas suatu obat baru dibandingkan dengan plasebo untuk menurunkan berat badan pada pasien obese. Untuk semua subyek digunakan sebuah timbangan tua yang tidak akurat karena selalu kurang 2 kg dari yang seharusnya systematic error yang masih bisa dikoreksi hasilnya

Error dan bias (3)Contoh:

Bias: mau dibandingkan efektivitas 2 rejimen terapi tuberkulosis pada penderita di RS Persahabatan dan RS Pondok Indah. Semua pasien di RS Persahabatan mendapat rejimen obat standar (S), sedangkan semua pasien di RS Pondok Indah mendapat rejimen obat baru (B) bias dalam desain yang tidak mungkin dikoreksi hasilnya

Di mana dapat terjadi bias dalam suatu penelitian?Dalam uji klinik, bias dapat terjadi pada hampir di semua bagian penelitianTetapi dalam garis besarnya, bias sering terjadi di bagian:Alokasi perlakuanProsedurPenilaian hasil Penentuan besar sampelPenggunaan uji statistik

Bias seleksi subyek

Bias prevalensi (Neymans bias):Terjadi pada desain case-control di mana sering terjadi kematian diniSeharusnya yang dipakai ialah desain kohortContoh: ingin diketahui hubungan antara hipertensi dengan terjadinya cardiac eventsmetode yang benar: ambil sampel 100 orang dengan hipertensi dan 100 orang tanpa hipertensi lalu diikuti selama 10 tahun dengan desain kohort lalu dihitung relative risk nya

Bila menggunakan desain kohort, didapat data sbb:RR = (20+20)/100 : (28+2)/100 = 1.3 Ini adalah hasil yang benar

PasienJumlah pasien selama 10 tahun dengan desain kohortHidup, dg CV eventMati kr. CV eventHidup, tanpa CV eventDengan hipertensi202060Tanpa hipertensi28270

OR = (20 x 70)/(28 x 60) = 0.8 seolah-olah hipertensi adalah faktor protektif untuk terjadinya kejadian CV events. Bias terjadi di sini kr. pasien yang mati tidak diperhitungkan. Ini cara yang salah.Tapi bila digunakan desain case-control didapat data sbb:

PasienJumlah pasien selama 10 tahun dengan desain case-controlHidup dengan CV eventHidup tanpaCV eventDgn.hipertensi2060Tanpa hipertensi2870

Bias laju rawat (admission rate bias = Berksons bias):Terjadi dalam desain case-control di mana laju rawat di salah satu kelompok berbeda jauh dengan kelompok lainnyaContoh: tuberkulosis dapat memberi kesan sebagai faktor protektif untuk terjadinya kanker. Untuk mengatasinya: pilih kelompok kontrol dari orang sehat atau dari penderita TBC dari berbagai tingkat keparahan

OR = (3x44)/(6x47) = 0.47 seolah-olah TBC adalah faktor protektif untuk terjadinya Ca, tetapi sebenarnya laju rawat pasien dengan Ca + TBC rendah karena banyak yang sudah mati sebelum masuk rumah sakit 50 50Contoh: Ingin diketahui apakah tuberkulosis merupakan faktor risiko terhadap kejadian kanker pada pasien yang dirawat inap di suatu RS

Pasien Pasien dirawatDengan CaTanpa CaTuberkulosis +36Tuberkulosis -4744

Bias relawan:Terjadi bila subyek yang terpilih menolak ikut, atau sebaliknya yang tidak terpilih mendesak ingin ikut. Contoh:suatu penelitian vaksin baru dilaksanakan di suatu sekolah dengan memilih secara acak 100 dari 1500 murid yang ada. Dari 100 yang terpilih acak itu 40 murid menolak, tapi sebaliknya ada 40 murid yang tidak terpilih yang ingin ikut serta. Kelompok yang menolak ikut atau yang ingin ikut ini belum tentu mewakili populasi murid sekolah tsb.

Membership bias:Terjadi bila ada karakteristik tertentu yang sudah melekat pada grup tertentu (preexisting characteristic)Contoh: suatu penelitian membuktikan bahwa pasien dengan infeksi paru oleh Pneumocistis jirovecii lebih banyak yang mati dibandingkan dengan pasien yang terinfeksi kuman lain.Bias yang terjadi di sini disebabkan karena pasien yang terinfeksi oleh P. jirovecii ialah mereka yang menderita HIV immuno-compromised.

Bias prosedur seleksi:

Terjadi bila alokasi perlakuan dilakukan berdasarkan adanya karakteristik tertentu pada salah satu kelompok sehingga kedua kelompok yang dibandingkan menjadi tidak seimbang.

Contoh: Dilakukan suatu penelitian eksperimental untuk membandingkan proporsi survival 5 tahun penderita insufisiensi koroner yang makan obat dan yang dibedah pintas koroner. Tidak dilakukan randomisasi karena untuk memenuhi syarat ikut pembedahan diperlukan kondisi fisik yang baikSetelah 5 tahun proporsi pasien yang masih hidup ternyata lebih besar pada kelompok yang dibedahBias terjadi di sini ialah karena yang dapat dibedah adalah pasien yang kondisi fisiknya lebih baik daripada yang makan obat.

Bias prosedural

Bias pengacakan:Terjadi bila peneliti tidak atau salah melakukan alokasi acak (random allocation) pada awal penelitian yang bersifat analitikAkibatnya data awal subyek pada berbagai kelompok menjadi tidak seimbangDengan demikian analisis statistik tidak mempunyai artiCatatan: alokasi perlakuan secara bergantian (alternate) tidak memenuhi persyaratan alokasi acak

Bias prosedur:Terjadi bila salah satu grup mendapat perhatian/perlakuan yang tidak sama dengan grup lain kepatuhan pasien dalam grup ini akan meningkat dan mempengaruhi hasilContoh: penelitian terbuka yang membandingkan efikasi dan keamanan insulin dengan pioglitazon (suatu antidiabetik oral) pada penderita DM tipe IIKelompok pasien yang mendapat insulin cenderung mendapat perhatian lebih baik agar tidak mengalami hipoglikemia insulin tampak superior

Bias recall:Terjadi bila pasien diminta untuk mengingat suatu kejadian di mana salah satu grup akan lebih mudah mengingatnya dari grup lainContoh: suatu studi case-conctrol yang bertujuan untuk mengetahui hubungan antara autisme dengan vaksinasi Keluarga yang punya anak autis akan lebih mudah mengingat apakah anaknya pernah divaksin atau tidak dibandingkan dengan grup kontrol

Bias karena pengukuran yang kurang sensitif:Terjadi bila alat ukur yang digunakan tidak cukup sensitif untuk mengukur variabel outcomeContoh: penggunaan X-ray biasa untuk membandingkan 2 obat pencegah osteoporosis mungkin tidak bisa menunjukkan adanya perbedaan yang bermakna.Bila pengukuran ini menggunakan bone densitometer (jauh lebih sensitif), hasilnya mungkin akan berbeda bermakna

Bias deteksi:Terjadi bila alat ukur yang dipakai sekarang berbeda dengan yang dipakai pada penelitian yang duluContoh: seorang peneliti menemukan bahwa survival pasien kanker yang diobati di RS-nya punya survival 6 bulan lebih panjang dari pada penelitian yang sama yang dikerjakan-nya 20 tahun yang lalu di RS yang sama.Bias terjadi karena sekarang ia menggunakan CT-scan (sehingga bisa menemukan kanker lebih dini), sedangkan dulu ia menggunakan foto X-ray biasa

Bias kepatuhan (compliance bias):Terjadi bila efek samping yang dialami pasien pada salah satu kelompok berbeda jauh dengan dengan pasien di kelompok lainnya compliance pasien pada grup itu Contoh: penelitian untuk membandingkan efikasi kaptopril versus amlodipin untuk menurunkan tekanan darah berakhir dengan hasil amlodipin lebih efektif dari kaptopril.Bias yang bisa terjadi di sini ialah karena sebagian pasien yang mendapat kaptopril tidak makan obatnya karena terganggu oleh batuk

Bias penilaian hasil

Bias penyamaran (blinding):Terjadi bila peneliti tidak melakukan blinding pada penelitian yang bersifat analitik, khususnya untuk variabel yang dinilai secara subyektif baik oleh peneliti maupun subyek penelitianSubyektivitas peneliti maupun pasien dg. mudah dapat merusak validitas penelitianPada akhir penelitian, unblinding (pembukaan kode penyamaran) hanya boleh dilakukan setelah dilakukan data clean up dan pembekuan data

Bias penentuan besar sampel

Dalam statistik inferensial dikenal kesalahan tipe 1 (false positive error) dan kesalahan tipe 2 (false negative error)Jumlah sampel yang terlalu kecil biasanya menimbulkan kesalahan tipe 2. D.p.l. besar sampel tidak mempunyai power yang cukup untuk memperlihatkan perbedaan yang sesungguhnya ada

Contoh: Suatu penelitian ingin mengetahui apakah nifedipin lebih efektif dari HCT untuk menurunkan tekanan darah.Dengan menggunakan masing-masing 10 pasien untuk masing-masing perlakuan didapatkan hasil bahwa:Baik nifedipin maupun HCT menurunkan tekanan darah tapi tidak berbeda bermakna secara statistik

Dalam hal ini terjadi bias karena sample size terlalu kecilAndaikata besar sampel dihitung dulu sebelum penelitian dimulai (misalnya diperlukan N1 = N2 = 50) hasilnya mungkin menunjukkan nifedipin lebih efektif dari dari HCT.

Jumlah sampel yang terlalu besar mempunyai power yang juga terlalu besar sehingga dapat memperlihatkan adanya perbedaan yang bermakna secara statistik tapi tidak mempunyai kemaknaan klinik

Untuk menghindarkan kedua jenis bias ini besar sampel harus diestimasi sebelum penelitian dimulai

Contoh: Suatu penelitian ingin memastikan apakah obat penurun kolesterol baru X lebih baik dari obat standar Y.Dengan menggunakan masing-masing 1000 pasien untuk obat X dan Y ternyata:Obat X menurunkan kadar LDL kolesterol 11.5% dari nilai awalObat Y menurunkan kadar LDL kolesterol 11% dari nilai awalPerbedaan menghasilkan p

Bias penggunaan uji statistik

Bias data fishing (data dredging):Terjadi bila bila peneliti melakukan analisis statistik dan menarik kesimpulan terhadap data yang bukan merupakan tujuan penelitian dan membuatnya menjadi suatu kesimpulan (data dredging)Perbedaan ini bisa benar, tapi bisa juga hanya terjadi secara kebetulan (artefak)Contoh: seorang peneliti ingin mengetahui apakah obat A lebih efektif dari obat B untuk menurunkan kadar kolesterol LDL. Dari analisis data menemukan bahwa efikasi obat A tidak berbeda bermakna dari obat B.

Tetapi terlihat bahwa pasien yang mendapat obat A kadar asam uratnya turun > banyak dibandingkan dengan yang mendapat obat B dan setelah dilakukan uji statistik ternyata perbedaannya bermakna maka ditarik kesimpulan bahwa obat A menurunkan kadar asam urat secara bermakna dibandingkan dengan obat B.Catatan:Temuan ini tidak boleh dijadikan kesimpulan, tapi hanya sekedar indikasi bahwa fenomena itu mungkin benar dan ini harus diuji dengan penelitian lainKesalahan ini sering dilakukan

Bias akibat uji statistik berulang kali:Uji statistik yang dilakukan berulang kali menyebabkan kemungkinan terjadinya kesalahan tipe 1 tidak lagi pada angka 5%.Contoh: Seorang peneliti ingin membandingkan efikasi 3 macam obat penurun kadar gula darah. Ia membagi subyeknya dalam 3 kelompok yang masing-masing mendapat obat A, B, dan C. Untuk mengetahui perbedaan antar uji t sebanyak 3 kali yaitu A vs B, B vs C, dan C vs A.

Analisis cara ini bisa menimbulkan bias karena tingkat kesalahan tipe 1 bukan lagi 5% tapi naik menjadi 14%. Bila uji ini diulang 5 x maka kesalahan tipe 1 naik menjadi 22%. Dst.Cara yang benar ialah menggunakan uji Anova. Bila ternyata ada perbedaan bermakna, baru dilanjutkan mencari perbedaan antar kelompok dengan uji multiple comparison ( uji Tukey, Scheff, Bonferoni, dll.)Bila harus melakukan uji statistik berulang kali dalam analisis interim turunkan nilai p

Bias migrasi:Terjadi bila pasien yang drop out dini dari penelitian tidak diikutsertakan dalam analisis data dan dicarikan gantinyaTerjadi pada penelitian eksperimental (UK)Bias yang terjadi ialah obat yang toksik atau rendah efikasinya akan terlihat seolah-olah bagusUntuk ini harus digunakan analisis intent-to-treat (ITT) di samping analisis per protokol (PP)

Bias waktu pengikutsertaan (entry time):Terjadi bila pada penelitian yang parameter pengukurannya ialah waktu, di mana titik waktu awal kedua kelompok tidak dimulai dari saat yang samaContoh: dalam suatu survival analysis ingin diketahui apakah operasi pintas koroner atau terapi obat yang lebih unggul untuk memperpanjang hidup pasien dengan insufisiensi koroner.

Untuk pasien yang mendapat obat, peneliti menetapkan survival time dihitung saat pasien mulai saat makan obat (yaitu segera setelah randomisasi) sampai saat kematian

Untuk pasien yang menjalani operasi, survival time dihitung mulai saat pasien dioperasi sampai saat kematian

Didapatkan hasil bahwa kelompok yang dioperasi punya survival time yang lebih pendek dari kelompok yang makan obat

Di sini terjadi bias karena operasi tidak segera dapat dilakukan setelah randomisasi seperti halnya pasien yang mendapat obat

Seharusnya untuk semua pasien disamakan titik waktu mulainya perhitungan waktu yaitu pada saat randomisasi

Makan obatRandomisasiOperasiBias entry timeGRUP 2GRUP 1MatiMati

Terima kasih

********Bias pada tahap seleksi*************************Perbedaan false positive******** Jadi, andaikata ada pasien yang meninggal sebelum sempat dioperasi, juga harus dianggap sebagai kegagalan*Andaikata ada pasien yang meninggal sebelum sempat dioperasi, juga harus dianggap sebagai kegagalan*