methylation EPIGÉNÉTIQUE : EFFET FLIP-FLOP · 2016-02-12 · EPIGÉNÉTIQUE : EFFET FLIP-FLOP...

EPIGÉNÉTIQUE : EFFET FLIP-FLOP

Siroux V Inserm U823 Grenoble Équipe d’épidémiologie environnementale appliquée à la reproduction et à la santé respiratoire

DNA methylation

Histone modification

CFA 18 avril 2013 1 8e Congrès Francophone d'Allergologie

V. Siroux (Grenoble)

Conflits d’intérêt

2

• Intérêts financiers : néant • Liens durables ou permanents : néant • Interventions ponctuelles : néant • Intérêts indirects : néant

CFA 18 avril 2013 8e Congrès Francophone d'Allergologie


?

Etiologie des maladies allergiques

Génétique Environnement

Expression des gènes

Maladies / Evènements de santé

Epigénétique

Phénotypes intermédiaires / biomarqueur

CFA 18 avril 2013 3

Les facteurs génétiques et environnementaux n’ont pas permis d’expliquer la cause des maladies allergiques

« Missing heritability »

8e Congrès Francophone d'Allergologie


EPIGÉNÉTIQUE : DÉFINITION



Epigénétique: historique

• Déjà abordé par Jean-Baptiste Lamarck (1744-1829)

•  Il pensait que les mutations acquises par un individu étaient transmises à la génération suivante : « Hérédité des caractères acquis »

•  L’ épigénétique est aujourd’hui au devant de la scène pour mieux comprendre le rôle de l’ADN, de l’ARN des protéines et de l’environnement dans l’hérédité



Epigénétique : définition Tout mécanisme qui correspond à une régulation du génome sans altérer la séquence nucléotidique « epi » grecque : au dessus

Modification de l’expression des gènes qui: • Ne dépend pas de la séquence d’ADN • Peut être stable dans le temps

•  à travers la division cellulaire •  à travers les générations (peu de données chez l’homme)

• Peu persister même en l’absence des conditions à leur origine (mémoire biologique)



Exemple : symphonie Phénotype ADN

Modifications épigénétiques



MECANISMES EPIGENETIQUES Modifications de histones Méthylation de l’ADN ARN non-codants



Marques épigénétiques

Méthylation de l’ADN Ajout d’un groupement de méthyle à certaines bases d’ADN réprime l’activité des gènes

Modifications des histones La liaisons de facteurs épigénétiques sur la partie terminale des histones altère la mesure dans laquelle l’ADN est enroulée autour des histones et l’accessibilité des gènes



Modifications des histones

•  Nucléosome (4 protéines histone): structure pour compacter l’ADN à l’intérieur du noyau



Modifications des histones

Les protéines histone peuvent être modifiées à de nombreux sites différents en ajoutant ou en éliminant des petits groupes chimiques appelés acétyle-, méthyle-, et phosphoryle-, ou des groupements protéiniques plus grands appelés ubiquitinyle-. L’effet de telles modifications est de changer la nature du nucléosome d’une manière qui affecte, entre autres, dans quelle mesure la chromatine sera « ouverte » ou « fermée ».



Méthylation de l’ADN

la méthylation de l’ADN s’effectue au niveau des résidus cytosines des îlots CpG qui se trouvent essentiellement dans les régions proximales des promoteurs des gènes.



ARN non codants • Rôle de messager qui transfère l’information génétique de

l’ADN vers la production de protéines situées à l’extèrieur du noyau de la cellule.

•  2 types d’ARN « épigénétique »: •  Les microARN, petits ARN interférents, siARN •  Les très grands ARN non-codants (ARNnc)



Effet des marqueurs épigénétiques sur l’expression des gènes

Yang and Schwartz JACI 2012



EPIGÉNÉTIQUE ET MALADIES ALLERGIQUES




Epigénétique




• Dans l’asthme, les mécanismes épigénétiques jouent probablement un rôle important et pourraient expliquer : •  Les effets précoces de l’environnement (Hypothèse DOHAD) •  Le phénomène d’empreinte parentale dans l’asthme, étayé par

plusieurs études montrant que l’asthme maternel confère un risque d’asthme pour l’enfant supérieur à l’asthme paternel.

•  La transmission multi-générationnelle de l’asthme (tabac: Li, Chest 2005)

•  Les phénomènes de cortico-résistance (l’effet pharmacologique de certains traitements)

• Depuis 2 ans, des associations entre la méthylation de l’ADN sur des gènes a priori candidats compte tenu de leur fonction et des phénotypes associés à l’asthme ont été mises en évidence.

Epigénétique et maladies allergiques



Epigénétique et persistance des sifflements

Morales et al AJRCCM 2012

Cohorte Inma _ Menorca (discovery sample, n=122) Sabadell (replication sample, n=236) Methylation de l’ADN sur le gène ALOX12



Epigénétique et fonction ventilatoire •  Pourcentage de changement de la fonction ventilatoire associé à une

diminution d’un écart interquartile de la méthylation spécifique de l’ADN (510 hommes Normative Aging Study, Boston)

Lepeule et al Epigenetics 2012



GÉNÉTIQUE ET ÉPIGÉNÉTIQUE




Epigénétique




meQTL (methylation quantitative trait loci) • Genotypes du SNP rs312466 (région CpG)

significativement associée à la méthylation de l’ADN sur ALOX12

Morales et al AJRCCM 2012



ENVIRONNEMENT ET ÉPIGÉNÉTIQUE




Epigénétique




Etudes de jumeaux Les jumeaux monozygotes ont le même âge et un génotype pratiquement identique, de manière à contrôler pour leur effet sur la méthylation de l'ADN, alors qu'ils peuvent différer par leur exposition à des facteurs environnementaux tout au long de leur vie et peuvent développer des différences phénotypiques avec l'âge.



Epigénétique chez des jumeaux

Fraga et al PNAS 2005

Augmentation de la discordances des marqueurs épigénétiques entre jumeaux avec l’âge rôle de l’environnement ?

80 paires de jumeaux MZ âgés de 3-73 ans



Epigénétique chez des jumeaux

(Talens et al. Aging Cell 2012)



Contribution de facteurs partagés et individuels dans l’augmentation des variations de methylation avec l’âge

Total

partagé Individuel

Talens et al. Aging Cell (2012)



Model animaux Gène Agouti qui contrôle la couleur du pelage. Souris Avy « Agouti viable Yellow »

Niveau de méthylation du gène Avy

Gène actif Gène non-actif

Jaune Risque d’obésité, de diabète, de cancer

Noir Fines Pas de problème de santé

Excès d’acide folique In-utero

Peu d’acide folique In-utero



Observations chez l’homme : exemple avec le tabac •  Profils de méthylation avec 27k illumina Chip (régions promotrices de 14000 gènes)

Breitling et al, AJHG 2011

N=177 p=2x10-31

N=316 p=6.3X10-34



Observation chez l’homme : exemple avec la pollution de l’air

•  Effets à court et long terme des PM10 sur la méthylation globale de l’ADN chez 63 sujets  pas d’effet à court terme (3 jours) mais effets à long terme

Tarantini et al, EHP 2009

CFA 18 avril 2013 28

Biomarqueur d’exposition ?

8e Congrès Francophone d'Allergologie


Les interactions entre variants génétiques, expositions environnementales et marques épigénétiques



Epigénome spécifique du tissu et dans le

temps

spécifique du tissu et dans le temps





Conclusion •  Les mécanismes épigénétiques ont la capacité de

modifier le phénotype sans changer le code génétique. •  Les facteurs génétiques et environnementaux n’ont pas

permis d’expliquer la cause des maladies allergiques grand intérêt pour l’épigénétique

• Parce que les marques épigénétiques sont modifiables dans le temps des traitements ou des stratégies de préventions pourront voir le jour.

• Mais la recherche en épidémiologie épigénétique est seulement à ses balbutiements et des études sont nécessaires compte tenu de la complexité des interrelations entre la génétique, l’épigénétique et l’environnement.



MERCI DE VOTRE ATTENTION



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