LA MELATONINA Y EL ENVEJECIMIENTOLA MELATONINA Y EL ENVEJECIMIENTO

Dra. Gloria Benítez-KingDra. Gloria Benítez-King

Depto. NeurofarmacologíaDepto. NeurofarmacologíaSubdirección de Investigaciones Subdirección de Investigaciones

ClínicasClínicas

Instituto Nacional de PsiquiatríaInstituto Nacional de PsiquiatríaRamón de la Fuente MuñízRamón de la Fuente Muñíz

VARIACIONES EN LA CONCENTRACION CIRCULANTE DEVARIACIONES EN LA CONCENTRACION CIRCULANTE DEMELATONINA CON LA EDADMELATONINA CON LA EDAD

00

2020

4040

6060

8080

100100

NSNS APAP

ME

LAT

ON

IN (

pg/m

l)M

ELA

TO

NIN

(pg

/ml)

PLASMA CIRCULATING LEVELS OF MELATONIN IN NORMAL PLASMA CIRCULATING LEVELS OF MELATONIN IN NORMAL SUBJECTS AND IN PATIENTS WITH ALZHEIMER’S DISEASESUBJECTS AND IN PATIENTS WITH ALZHEIMER’S DISEASE

Melatonina

(CH(CH22))22--NH--COCH--NH--COCH33CHCH33OO

NNHH

PERFIL DE SECRECION Y CONCENTRACION DE LA MELATONINA PERFIL DE SECRECION Y CONCENTRACION DE LA MELATONINA QUE CIRCULA EN EL PLASMAQUE CIRCULA EN EL PLASMA

FUNCIONES DE LA MELATONINAFUNCIONES DE LA MELATONINA

SINCRONIZAR LA ACTIVIDAD BIOLOGICA CONSINCRONIZAR LA ACTIVIDAD BIOLOGICA CON EL CICLO LUZ-OSCURIDADEL CICLO LUZ-OSCURIDAD

PROTEGER A LAS CÉLULAS DEL DAÑO CAUSADOPROTEGER A LAS CÉLULAS DEL DAÑO CAUSADO POR LOS RADICALES LIBRESPOR LOS RADICALES LIBRES

INFORMA A LOS ORGANISMOS INFORMA A LOS ORGANISMOS UNICELULARESUNICELULARESDE LOS CAMBIOS METEOROLÓGICOSDE LOS CAMBIOS METEOROLÓGICOS

MELATONINA ACTUA COMO UN CAPTADOR MELATONINA ACTUA COMO UN CAPTADOR DE RADICALES LIBRESDE RADICALES LIBRES

Microtúbulos

Microfilamentos

Filamentos Intermedios

Wild type NF-M NF-M/H

4-mo

1-yr

2-yr

Neuritogénesis

Cono de crecimiento

Neurita

Axón Dendrita

10

20

30

40

50

S L F GC SN LN

VEH

S L F GC SN LN

10-11 M MEL

*

* *

*

S L F GC SN LN

10-7 M MEL

10

20

30

40

50

*

** *

S L F GC SN LN

10-9 M MEL

S L F GC SN LN

*

**

*

10

20

30

40

5010-5 M MEL

CE

LL

S (

%)

CE

LL

S (

%)

CE

LL

S (

%)

DOSE-RESPONSE EFFECT OF MELATONIN ON MICROFILAMENT ARRANGEMENTS IN N1E-115 NEUROBLASTOMA CELLS.

OKADAIC ACID STRUCTUREOKADAIC ACID STRUCTURE

VEHICLE

OKADAIC ACID

MELATONIN EFFECTS ON CYTOSKELETAL REARRANGEMENTS MELATONIN EFFECTS ON CYTOSKELETAL REARRANGEMENTS ELICITED BY OKADAIC ACID IN N1E-115 NEUROBLASTOMA CELLSELICITED BY OKADAIC ACID IN N1E-115 NEUROBLASTOMA CELLS

**

MA

JOR

AX

IS L

EN

GT

HM

AJO

R A

XIS

LE

NG

TH

(u

M)

(u

M)

A B C D E F GA B C D E F G

00

5050

100100

150150

200200

250250**

**

** p < 0.001p < 0.001

A.A. VEHVEHB.B. OA 2hOA 2hC.C. OA 105 min + OA+MEL 15 min OA 105 min + OA+MEL 15 min D.D. OA 1h + OA+MEL 1h OA 1h + OA+MEL 1h E.E. OA + MEL 2hOA + MEL 2hF.F. MEL 1h + OA+MEL 2hMEL 1h + OA+MEL 2hG.G. MEL 2h + OA+MEL 2hMEL 2h + OA+MEL 2h

MELATONIN EFFECTS ON LIPID PEROXIDATION AND APOPTOSISMELATONIN EFFECTS ON LIPID PEROXIDATION AND APOPTOSIS INDUCED BY OKADAIC ACIDINDUCED BY OKADAIC ACID

MA

LO

ND

IAL

DE

HY

DE

+ 4

-HY

DR

OX

YA

LK

EN

AL

SM

AL

ON

DIA

LD

EH

YD

E +

4-H

YD

RO

XY

AL

KE

NA

LS

(n

M/m

g o

f p

rote

in)

(nM

/mg

of

pro

tein

)

0.00.0

0.20.2

0.40.4

0.60.6

0.80.8

1.01.0

VEH OA 2h

MEL 2h + OA 2h

OA = MEL2h

OA 105´ +MEL 15´

AP

OP

TO

SIS

(C

ell

Nu

mb

er)

0

10

20

30

40

50

60

70

VEHOA 2h

MEL 2h + OA 2h

OA = MEL2h

OA 105´+MEL 15´

C

ell

s (

%)

major axis length (um)

11-3

0

31-5

0

51-7

0

71-9

0

91-1

10

111-

130

131-

150

151-

170

171-

1900

10

20

30

40

50

60

0

10

20

30

40

50

60

11-3

0

31-5

0

51-7

0

71-9

0

91-1

10

111-

130

131-

150

151-

170

171-

190

0

10

20

30

40

50

60

11-3

0

31-5

0

51-7

0

71-9

0

91-1

10

111-

130

131-

150

151-

170

171-

1900

10

20

30

40

50

60

11-3

0

31-5

0

51-7

0

71-9

0

91-1

10

111-

130

131-

150

151-

170

171-

190

C

FE

D

A B

EFFECT OF H2O2 ON CYTOSKELETAL ORGANIZATION IN N1E-115 NEUROBLASTOMA CELLS

VEH

MEL

MEL=H2O2

H2O2

MEL+H2O2

H2O2+MEL

MELATONIN EFFECTS ON CYTOSKELETAL REARRANGEMENTS MELATONIN EFFECTS ON CYTOSKELETAL REARRANGEMENTS ELICITED BY H2O2 IN N1E-115 NEUROBLASTOMA CELLSELICITED BY H2O2 IN N1E-115 NEUROBLASTOMA CELLS

Ro

un

ded

ce

lls

(%)

0

20

40

60

80

100

* **

VEH

MEL 3

h + H

2O2

1hM

ELH2O

2

MEL +

H2O

2 4h

H2O2

1h +

MEL 3

H

MELATONIN EFFECTS ON CYTOSKELETAL REARRANGEMENTS MELATONIN EFFECTS ON CYTOSKELETAL REARRANGEMENTS ELICITED BY H2O2 IN N1E-115 NEUROBLASTOMA CELLSELICITED BY H2O2 IN N1E-115 NEUROBLASTOMA CELLS

EFECTO DE LA MELATONINA SOBRE Tau EN UN MODELO DE NEURODEGENERACIÓN

Tau 1,2 en el COOH TERMINAL

50kDa

VEH

OD

/mm

2

0

50

100

150

200

250

300

M6+AO24

AO+M24

AO24+M6

AO

MEL

EFECTO DE LA MELATONINA SOBRE LA FOSFORILACIÓN DE Tau EN UN MODELO DE NEURODEGENERACIÓN

* 0.05 comparados con VEH

** 0.05 comparados con AO

p-Tau (ser 404)

54kDaO

D/m

m2

0

50

100

150

200

250

300

VEH

M6+AO24

AO+M24

AO24+M6

*

*

**** **

AO

MEL

VEH AO

MEL = AO AO + MEL

MEL 10-7 + AO

MEL 10-5 + AO

A) Imagen panorámica del hipocampo.

Barra= 100m.

Curva Dosis-Respuesta de melatonina en cultivos organotípicos de hipocampo de rata

B) Acercamiento del giro dentado y la geometría neuronal del hilus provocada por las distintas concentraciones de melatonina.

B) y C) Efecto de la melatonina en el número de dendritas primarias y secundarias en cultivos organotípicos de hipocampo.

B C

La respuesta se representa con su media ± SEM. *p<0.05 en comparación con el control; + p<0.05 un grupo en comparación con todos los grupos y ^ p<0.05 en comparación con ciertos grupos.

Curva Dosis-Respuesta de melatonina en cultivos organotípicos de hipocampo de rata

Dendritogénesis

A)Evaluacióndendritogénesis por el análisis de Sholl.

BrdU DCX

CR Empalme

Modulación de la neurogénesis hipocampal en el cerebro adulto por melatonina

A) Melatonina incrementa la Neurogénesis Hipocampal N

euro

nas

Nue

vas

0

100

200

300

400

500

600

*

VEH MLT

B) Imágenes Representativas

0

1000

2000

3000

4000

5000

Cél

ulas

DC

X

*

VEH MLT

Efecto de la melatonina sobre la maduracióndendrítica de la nuevas neuronas (14 días)

VEH

MLT

A

A

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90%100%

B

B

C

C

0

400

800

1200

1600

2000

Cél

ula

s D

CX

VEH MLT

A B C

587

1519

1861

1475

1848

1446

*

A

C

B

A) Categorias

Barra de calibración 5 um

B) Distribución Relativa de las categorias

C) Distribución absoluta de las categorias

Efecto de la melatonina sobre el volumenDe la capa granular del GD (14 días)

A) Imágenes Representativas

Tinción Nissl Amplificación

Vo

lum

en (

mm

3)

P<0,013

VEH MLT0,00

0,02

0,04

0,06

0,08

0,10

0,12

0,14

0,16 *

B) Volumen de la capa granular

EFECTOS TERAPEÚTICOS DE LA MELATONINA

INDUCE SUEÑO AUMENTA LA RESPUESTA INMUNE INHIBE EL CRECIMIENTO DE TUMORES INHIBE LA FORMACIÓN DE METÁSTASIS DETIENE EN DETERIORO COGNOSCITIVO

Y LA PERDIDA DE LA MEMORIA EN PACIENTES CON DEMENCIA

ALIVIA EL JET-LAG

INSTITUTO NACIONAL DE PSIQUIATRIA“RAMON DE LA FUENTE MUNIZ”

QFB. Leonardo Ortíz LópezBiol. Aline Dominguez AlonsoM. en C. Graciela Jiménez Rubio Biol. Hector Solís ChagoyánBiol. Agustín Riquelme SandovalTéc. Patricia Chimal C.

Sec. Martha Varela