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MORFINA

MECANISMO DE ACCIÓN MOLECULAR

UNA NUEVA HIPOTESIS SOBRE LA HOMEOSTASIS DE

LA GLUCOSA EN LAS NEURONAS

U. ESTRADA, M.D., M.Sc.

2010

20/01/2010

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In Memoriam

MAURICE H. SEEVERS, M. D., Ph. D,

Jefe del Departamento de Farmacología

Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI, U.S.A.

en la década de 1960-1970

“La morfina es un ejemplo típico de droga que causa farmacodependencia

física, la cocaína es una droga que causa farmacodependencia psíquica”

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AGRADECIMIENTOS

Agradezco a la Dra. Ma. Cristina Estrada Robles en la lectura, revisión y elaboración del

manuscrito, y a Araceli Hernandez Estrada por su ayuda en la mecanografía de este

trabajo.

Agradezco al Dr. Miguel Arias Estrada la revisión del escrito y las sugerencias que hizo

para mejorar la estructura y redacción de este trabajo.

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RESUMEN

Este libro trata sobre la Morfina, una sustancia cuyos efectos analgésicos, pero a la vez adictivos, han

despertado el interés por encontrar nuevos analgésicos sin crear farmacodependencia. En esta búsqueda, el

autor plantea nuevas hipótesis sobre la regulación de la glucosa en las neuronas.

El libro hace un recuento general del uso empírico del opio desde la antigüedad hasta fines del siglo XIX. Se

destacan los efectos farmacológicos principales del opio con el uso agudo, pero tambien se describen los

efectos tóxicos con el uso crónico: tolerancia, dependencia física y muerte por paro respiratorio con

sobredosis. Es hasta la era científica cuando hacia 1804 se aisló el principio activo: la morfina y

posteriormente otros alcaloides de la planta. El interés por encontrar un analgésico ideal que reduzca el dolor

y que no cause adicción, ha motivado mucha de la investigación alrededor de la morfina.

Desafortunadamente, el mecanismo de acción íntimo de la morfina no se ha esclarecido por completo y es

un área de investigación importante en la actualidad. Se describen los experimentos con monos Rhesus,

experimentos con microdosis de morfina en ratones por vía intratecal y el modelado computacional de la

molécula de la morfina. En nuestro trabajo, al buscar exclarecer los fenómenos de tolerancia,

farmacodependencia y síndrome de abstinencia, se llegó a un hallazgo doble: fisiológico y farmacológico, del

que se deduce una hipótesis revolucionaria. Se postula que la morfina a nivel molecular interfiere únicamente

en la transferencia de glucosa al interior de las neuronas. Dado que las neuronas no almacenan glucógeno,

todo parece indicar que debe existir un agonista natural en el cerebro, una sustancia tipo “neuroinsulina”, que

regula el paso de la glucosa a las neuronas, y del que cuya estructura molecular aun se desconoce, pero que

debe asemejar a la morfina en 3D.

Este hallazgo no solo es el primer paso para encontrar la molécula de “neuroinsulina”, sino tambien el camino

para descifrar los mecanismos de homeostasis de la glucosa en las neuronas.

Palabras clave:

Farmacodinamia, intratecal, morfina, opio, neurología.

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ABSTRACT

This book is about morphine, a substance whose analgesic effects, yet addictive, have aroused the interest in

finding new analgesics without creating dependence. In this research, the author proposes new hypotheses to

explain the role of glucose regulation in neurons .

The book start with an overview of the empirical use of opium from antiquity to the late nineteenth century. It

highlights the main pharmacological effects of opium with the acute use, but also describes the toxic effects

with chronic use: tolerance, physical dependence and death by respiratory arrest, with drug overdose. It is up

to the scientific age when, in 1804, the main active component was isolated: Morphine and, subequently other

plant alkaloids. The interest to find an ideal analgesic to reduce pain and avoid addiction, have motivated

research around morphine.

Unfortunately, the intimate mechanism of action of morphine has not been fully elucidated and continue to be

an important research area today. We describe experiments with rhesus monkeys, experiments with

intrathecal micro-doses of morphine in mice and, computer modeling of the morphine molecule. In our work,

seeking exclarecer phenomena of tolerance, dependence and withdrawal, we have made a double discovery:

physiological and pharmacological, which shows a revolutionary hypothesis. We hypothesize that morphine

interferes at the molecular level only in the transfer of glucose into neurons. Since neurons do not store

glycogen, it seems that there should be a natural agonist in the brain, a “neuro-insuline” like substance which

regulates the glucose flow into neural cells, and that whose molecular structure is still unknown, but could be

related to the 3D structure of morphine.

This finding is not only the first step to discover the “neuro-insuline” molecule but also to decipher the

mechanisms of glucose homeostasis in neurons.

Key words:

Intrathecal, morphine, opium, pharmacodynamics, neuroscience.

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CONTENIDO

1. USO EMPÍRICO, ETAPA PRECIENTÍFICA.

2. EFECTOS PSÍQUICOS, MENTALES Y CONDUCTUALES, CON EL USO CRÓNICO DE

OPIÁCEOS

3. COMIENZO DE LA ERA CIENTÍFICA

4. USO AGUDO VS CRÓNICO. PRIMEROS DATOS EXPERIMENTALES.

5. VÍA DE ADMINISTRACIÓN. SU IMPORTANCIA

6. ESTRUCTURA QUÍMICA DE LA MORFINA, SÍNTESIS DE DERIVADOS. EN BUSCA DEL

ANALGÉSICO IDEAL.

7. ESTUDIOS EN MONOS RHESUS .

8. LA EUFORIA Y LA PREFERENCIA ENTRE ADICTOS

9. FARMACODEPENDENCIA, TOLERANCIA Y SISTEMAS HOMEOSTÁTICOS

10. VÍA i.t. UN SÍNDROME ESPECTACULAR

11. GLUCEMIAS MURINAS SERIADAS

12. ESTUDIOS DE ESTRUCTURA/ACTIVIDAD.

13. LOS OPIOIDES AUTACOIDES

14. XENOBIÓTICOS VS AUTACOIDES

15. EL HALLAZGO MAS SORPRENDENTE E INESPERADO. LA HIPOTESIS DE LA

NEUROINSULINA

16. OTROS EXPERIMENTOS QUE REFUERZAN LA HIPOTESIS

17. MODELAJE MOLECULAR

18. LA BUSQUEDA DE LA NEUROINSULINA

19. SUMARIO Y CONCLUSIONES.

REFERENCIAS

ÍNDICE

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GLOSARIO

Absorción: paso de una droga al torrente sanguíneo.

Afinidad: capacidad de una droga para unirse al receptor.

Agonista: sustancia que se une a un receptor y produce una respuesta. Se usa para referir a una droga que tiene afinidad y eficacia. Antagonista.- sustancia que se une a un receptor y no produce respuesta.

Alcaloide: sustancia de naturaleza alcalina.

Alcaloide natural: sustancia de naturaleza alcalina generalmente derivada de una planta

Antagonista: droga que ocupa un receptor pero carece de eficacia

Autacoide: sustancia producida por el organismo que tiene un efecto útil.

Barrera hemato-encefálica: sistema que impide el paso directo desde la sangre hacia el líquido cefalorraquideo, sobre todo de moléculas grandes, al sistema nervioso central. Droga: sinónimo de remedio, fármaco o medicamento.

Eficacia; droga que produce un efecto al unirse a su receptor específico.

Enantiómero.- es una imagen especular no superponible de sí misma. Fármaco: sustancia usada para curar o tratar enfermedades.

Farmacodependencia Física, también llamada dependencia física o fisiológica: Propiedad de algunas drogas de producir un uso continuado y un síndrome carencial al suspender su consumo. Farmacodependencia Psíquica, también llamada dependencia psíquica o psicológica: Propiedad de algunas drogas de producir un uso crónico obligado de autoconsumo. Farmacodinamia: Mecanismo de acción a nivel molecular.

Fisiología: ciencia médica básica que estudia el funcionamiento del organismo o de sus componentes. Glucosa: monosacárido que sirve como fuente de energía en las células animales.

Hipoglucemia: nivel de glucosa en sangre por abajo de lo normal.

Latencia: tiempo transcurrido entre la administración de una droga y la aparición de sus efectos.

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Medicamento: sustancia para tratar enfermedades o sus síntomas.

Morfinoide: derivado tipo morfina.

Neuroglia: células nerviosas que sirven de sostén, protección y nutrición a las neuronas

Neurotransmisor: sustancia química que transmite la información de un nervio a otro en una conexión sináptica o con un efector. Opiáceo: sustancia derivada del opio.

Opioide: sustancia que produce analgesia tipo morfina.

Péptido: sustancia de naturaleza proteica formada por aminoácidos

Receptor: Sitio donde se lleva a cabo la unión de una droga

Receptor morfínico: sitio de naturaleza proteica donde se une la morfina como agonista típico

Remedio: Lo que produce un cambio favorable en las enfermedades.

Síndrome de abstinencia; conjunto de signos y síntomas que se presentan al suspender bruscamente el uso de una droga que causa dependencia física. Sistema catecolaminérgico: vias neuronales excitadoras que utilizan catecolaminas como neurotransmisores. Las catecolaminas son: dopamina, norepinefrina y epinefrina. Sistema gabaminérgico: vías neuronales depresoras que utilizan al ácido gama amino butirico (GABA) como neurotransmisor. Sistema homeostático: tendencia al equilibrio o estabilidad orgánica en la conservación de las constantes fisiológicas. SNC: Sistema Nervioso Central

Taquifilaxia: desarrollo rápido, en minutos u horas, de tolerancia

Tolerancia: disminución del efecto de una droga con su uso crónico, ocurre después de algunos días o semanas de administración continua. Vías de administración: p.o. = vía oral, s.c. = vía subcutánea, i.m. = vía intramuscular, i.v. = vía intravenosa, i.t. = vía intratecal. Xenobiótico: sustancia extraña o ajena al organismo.

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PRÓLOGO

Desde 1965 hasta el 2008 el autor se dedicó a la investigación farmacológica,

principalmente de sustancias que producen farmacodependencia tales como el alcohol, los

barbitúricos, benzodiacepinas, la nicotina, cafeína, las anfetaminas, el thinner y solventes

orgánicos, marihuana, cocaína y fundamentalmente morfina, opiáceos y otros opioides.

Durante su trayectoria profesional se dedicó a la enseñanza de la Farmacología en la

Escuela de Medicina y división de estudios superiores de la Universidad Nacional

Autónoma de México; en el Centro Médico Nacional y en el Hospital de la Raza y algunas

clínicas del IMSS como la de Gineco-Obstetricia de Gabriel Mancera y en la Facultad de

Ciencias Químicas de la Universidad de Guanajuato. Realizó estudios de postgrado en la

Universidad de Michigan en Ann Arbor MI y en el Colegio Médico de Virginia de la

Universidad, Commonwealth University en Richmond, VA.

En lo que se refiere particularmente al mecanismo de acción íntimo de la morfina, o sea su

farmacodinamia, ésta no ha sido esclarecida cabalmente por la investigación de los

autores que se dedican a este campo. No obstante, en este escrito se presentan las ideas

principales para descorrer el velo de las interrogantes que pueden explicar los fenómenos

de tolerancia, farmacodependencia y síndrome de abstinencia.

En términos generales todas las drogas que producen dependencia interfieren la

homeostasis de neurotransmisores que el organismo normalmente produce, utiliza y

biodegrada diariamente.

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El autor se considera afortunado de haber podido desarrollar una actividad que le produjo

muchas satisfacciones y logros sorprendentes y presenta los resultados en este campo

que le permitieron exponer una hipótesis novedosa a la consideración de los lectores.

Las drogas, fármacos o medicamentos en su uso clínico sirven a los médicos para tratar a

sus pacientes y a éstos últimos para mejorar o recobrar la salud. Para los laboratorios en

la Industria Farmacéutica las drogas representan el desarrollo de nuevas sustancias que

han logrado un gran avance, durante las últimas décadas, en la terapéutica

medicamentosa y que han contribuido a aumentar el promedio y calidad de vida del ser

humano.

Para los investigadores en Farmacología, siendo ésta una ciencia médica básica, las

drogas son instrumentos de investigación sobre los mecanismos bioquímicos y fisiológicos

para comprender cada vez mejor el funcionamiento del organismo.

Para el autor la morfina representa más que un medicamento, un arma de investigación en

neuro-fisiología para explicar procesos a nivel más profundo, que lo llevan a sugerir el

mecanismo molecular de la morfina, así como plantear la hipótesis de que la morfina

interfiere en el paso de glucosa a las neuronas y que implica la existencia de un

mecanismo homeostático paralelo al de la insulina, dedicado solo a las células nerviosas.

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CAPÍTULO 1. USO EMPÍRICO. ETAPA PRECIENTÍFICA.

Antecedentes prehistóricos e históricos.

Sin lugar a dudas el opio es una planta muy especial, casi mágica, su alcaloide principal es

la morfina. Opio significa jugo ya que es un extracto del exudado que se obtiene de los

capullos que contienen sus semillas. Comúnmente a este vegetal se le llama amapola o

adormidera, mide entre 0.9 y 1.5 m de altura. Su denominación técnica es Papaver

somniferum, de estas nomenclaturas se infiere uno de sus efectos farmacológicos que es

producir somnolencia.

Dibujo antiguo del opio

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La única especie de Papaver que produce opio es la somniferum y se piensa que esta

planta evolucionó a través de varios siglos de seleccionarla y cultivarla a partir de la

Papaver stigerum, variedad silvestre originaria del mediterráneo.

Hallazgos arqueológicos de semillas de opio en tumbas antiguas, sugieren que el hombre

utilizó esta planta desde épocas prehistóricas desde hace cerca de 30,000 años. En los

inicios de la historia algunos investigadores opinan que los sumerios usaron el opio desde

hace más de 55 siglos, basándose en la descripción que hicieron de un vegetal al que

llamaban hul-gil, que significa “planta de la felicidad”, esto indica otro de sus efectos

farmacológicos porque puede producir euforia.

Aunque estos datos del inicio de la historia de la humanidad pueden ser especulativos hay

registros acerca del opio en muchas culturas de la antigüedad.

Existen dibujos egipcios del opio y sus sacerdotes usaron remedios tebaicos de plantas de

amapola cultivadas cerca de la ciudad de Tebas. Desde entonces se conocen sus efectos

analgésico, antitusígeno y antidiarreico descritos en los pergaminos de Ebers que datan

del año 1550 a. J.C.

Hacia el año 800 a. J.C. los asirios describieron el método para recolectar el opio, que

básicamente es el mismo utilizado en la actualidad. Brevemente consiste en lo siguiente:

en los campos de cultivo, poco antes de la época de floración, al caer la tarde se hacen

cortes en el capullo de la planta lo que produce un exudado lechoso blanquecino el cual al

día siguiente, antes de que salga el sol, cambia a color café. Ese material adquiere una

consistencia pegajosa llamada goma y se hace más sólido. Lo anterior permite a los

recolectores juntarlo para formar un agregado conocido como panes de opio de donde se

preparan los medicamentos.

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En la actualidad el cultivo de esta planta se autoriza en algunas zonas del oriente medio y

de la India porque la recolección del opio es la fuente de materia prima para extraer y

purificar alcaloides para la fabricación industrial de medicamentos, derivados opiáceos

útiles, que se usan legalmente y en forma estrictamente controlada a nivel mundial.

Los griegos de la antigüedad refieren el uso del opio. Hesiodo, en el siglo VIII a. J.C.

menciona que en las cercanías de Corintio había una ciudad llamada Mekone donde se

cultivaba esa planta. Posteriormente Homero menciona al opio, al que llamaba Nepentes,

como antidepresivo que le fue administrado a Telémaco, hijo de Ulises, para curar las

penas. Teofrasto (372-287 a. J.C.) describió sus efectos antidiarreico y contra la tos.

A principios de la era cristiana los romanos usaron el opio. Dioscórides, quien fue médico

de Nerón, escribió un libro ilustrado con plantas medicinales, incluyó dibujos del opio y lo

nombró Mekon Agrios. En las calles de Roma se vendía el opio como un medicamento

ampliamente utilizado por la población.

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Dioscórides recibiendo una raíz de mandragora de la diosa del descubrimiento

Galeno (131- 201 d. J.C.) hizo una larga lista de los efectos del opio: “ayuda en los

envenenamientos, mordeduras de animales ponzoñosos, epilepsia, disminución de la

visión, sordera, vértigo, cefaleas crónicas, apoplejía, afonía, tos de diverso tipo, asma,

cólicos, hemoptisis, ictericia, dolencias urinarias, fiebre, hidropesía, lepras, melancolía, y

todo tipo de pestilencias” es decir prácticamente una panacea. También desde la

antigüedad se describió el riesgo mortal de la sobredosis y sus grandes desventajas

porque produce tolerancia y dependencia física con el uso crónico. Hay que decir que esa

lista de efectos según Galeno, en la actualidad se considera inadecuada y exagerada. Sin

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embargo, de las propiedades intrínsecas del opio destaca su capacidad parara tratar el

dolor, síntoma que acompaña a un gran número de padecimientos. Por otro lado, la mayor

parte de los procesos infecciosos que afectan la función respiratoria o al aparato digestivo

pueden respectivamente ocasionar tos o diarrea y los efectos del opio contra estos signos

patológicos lo convirtieron en un fármaco muy útil sobre todo en la antigüedad.

Prácticamente era un remedio para cualquier problema, un supermedicamento casi ideal.

Alrededor del siglo VIII el uso del opio se había generalizado en Arabia, India y China.

En Persia, cerca del año 1000 d. J.C. Abu Ali at-Husain Ibn Abdulla Ibn Sina, llamado

Avicena, fue el médico árabe que tradujo a su idioma los textos antiguos de la medicina

grecorromana, escribió su famoso libro Canónico de remedios, que posteriormente fue

traducido al latín y editado en imprentas por lo que era uno de los textos de farmacología

más difundidos y consultados hasta finales del siglo XVIII. Algunos historiadores sugieren

que Avicena murió a causa de una sobredosis de opio. En la edad media los árabes

usaron el opio y organizaron su comercio; en esa cultura se prohibió el uso del alcohol,

pero no del opio ni del hashish.

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Primera página del libro canónico de los remedios de Avicena

Posteriormente los médicos y autoridades fueron muy entusiastas y llegaron a declarar que

la planta era de origen divino, se le llamó leche del paraíso, la mano divina, ancla sagrada

de la vida y aniquiladora de las penalidades y el sufrimiento.

En Europa, a principios del renacimiento, Phillipus Aureolus Theophrastus von Hohehheim

(1490-1541) médico suizo, mejor conocido como Paracelso, inventó una tintura de opio.

Los alcaloides del opio en su forma de bases libres son menos solubles en agua que en

alcohol. Paracelso llamó a su brebaje láudano, término que significa algo glorioso o

admirable, digno de alabanza y proclamó “tengo un remedio secreto que es superior a

cualquier otro remedio heroico”. El láudano lo preparaba mezclando opio con brandy y le

agregaba perlas molidas, beleño y huevecillos de rana. Paracelso decía que el opio es la

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“piedra de la inmortalidad”. Desde luego que el láudano producía habituación, pero quizá

algunos de sus efectos perjudiciales más notables podrían deberse también al alcohol.

Grabado antiguo de Paracelso

Hacia el siglo XVII Thomas Sydenham, pionero de la medicina inglesa, estandarizó la

tintura de opio con la siguiente fórmula: 2 onzas de opio, 1 onza de azafrán, 1 dracma de

canela y clavo: disolver todo en una pinta de vino canario. El mismo láudano se mezclaba

con vino como remedio muy popular contra el insomnio. Él dijo “entre todos los remedios

que Dios Todopoderoso le ha dado al hombre, ninguno es tan eficaz ni universal como el

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opio”. Al aliviar no sólo el dolor físico sino también el sufrimiento emocional se convirtió en

un medicamento muy popular, de hecho quizá fue el primer remedio antidepresivo porque

no afecta la percepción sensorial, al intelecto ni la coordinación motora. El dolor dejó de

ser una amenaza estresante, aunque se sigue percibiendo el dolor evita el sufrimiento. Es

más, a dosis bajas puede ser un estimulante placentero más que un soporífero.

El uso recreativo del opio se generalizó en muchos países y en varios estratos sociales. Es

importante enfatizar que durante todos esos siglos la vía de administración principal era la

oral.

En oriente el opio se usó como una droga de tipo socializante y el fumar opio se convirtió

en una herramienta para la convivencia.

En China desde el siglo XVII hasta mediados del siglo XIX se difundió su uso también por

inhalación, lo cual incrementó su peligrosidad desde el punto de vista de una epidemia de

fármacodependencia.

En el siglo XIX la tintura y el opio crudo se vendían libremente en farmacias inglesas. El

uso masivo por la población general incluyó su administración a los niños para

mantenerlos quietos y contentos y los adultos declaraban que produce un orgasmo suave

y constante. El opio se veía más como un medicamento y no como una droga de abuso.

Durante la guerra civil en Norteamérica se extendió el uso de la morfina y se administró por

vía parenteral, principalmente por vía subcutánea, y al terminar el conflicto armado de

hecho se presentó como secuela una epidemia de adictos y se le conoció como la

enfermedad de los soldados. En China, durante el siglo XIX el consumo de opio llegó a

tener el 27% de la población adulta adicta, y desencadenó conflictos entre países conocido

como la guerra del opio.

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Hasta principios del siglo XX existieron fumaderos públicos de opio en algunas ciudades

europeas, sitios en los que algunos personajes de las clases media y alta practicaban el

uso recreativo al inhalar la droga.

En realidad, la fármacodependencia a los opiáceos es la desventaja principal de este

grupo de sustancias y es de tipo físico o fisiológico, es decir, que con su uso crónico el

organismo desarrolla una fuerte necesidad obligada para continuar usando la droga y si se

suspende bruscamente su administración se presenta un síndrome carencial llamado de

abstinencia. Además con su uso repetido aparece el fenómeno de la tolerancia, que

implica la necesidad de aumentar progresivamente la dosis, llegando a consumir los

adictos cantidades que son letales en individuos normales. Con lo anterior se establece un

círculo vicioso muy difícil de romper y existe mayor riesgo en estos pacientes de llegar a

consumir dosis tan altas que pueden ser mortales.

RESUMEN:

El opio se conoció y se utilizó desde la prehistoria hasta el siglo XIX en forma empírica,

su uso agudo lo convirtió en un medicamento ideal por sus efectos analgésico, antitusivo,

antidiarreico y eufórico. También se supo que la sobredosis es tóxica y puede resultar

mortal por depresión respiratoria. Sin embargo, el uso crónico produce efectos

inconvenientes ya que se desarrolla tolerancia y dependencia física con resultados muy

desagradables como disforia.

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CAPÍTULO 2. EFECTOS PSÍQUICOS, MENTALES Y CONDUCTUALES CON EL USO

CRÓNICO DE OPIÁCEOS

Samuel Taylor Coleridge (1772-1834) autor del libro Kubla Khan, lo escribió bajo los

efectos del opio que le provocaban ensoñaciones vívidas y enriquecían su imaginación al

producirle euforia. Otro escritor inglés Thomas de Quincey (1785-1859), autor del libro

Confesiones de un inglés que ingiere opio, inicialmente enfatizó “la maravilla del opio” , ya

sea para producir placer o para aliviar el dolor y lo empleaba para elevar su estado de

ánimo, señaló que aumentaba sus capacidades mentales. De Quincey comparó el opio

con el vino y dijo que:

“El vino embotaba las facultades mentales, en cambio el opio las ordenaba en forma más

armónica. El vino lleva al hombre hacia lo absurdo y extravagante y después de cierto

punto volatiliza y dispersa las energías intelectuales; al contrario, el opio, recompone lo

que ha estado agitado y permite concentrarse en lo que antes estaba desordenado. Un

hombre embriagado a menudo es brutal pero el que ingiere opio siente la parte divina de

su propia naturaleza, produce efectos morales en un estado de clara serenidad y sobre

todo ilumina grandemente lo majestuoso de su intelecto. El jugo divino de la adormidera, al

aumentar grandemente la actividad mental, incrementa la necesidad de ese particular

efecto por lo que es capaz de construir a partir de la materia prima de los sonidos un placer

de tipo intelectual. El opio hace que el jugo maravilloso de ésta planta sea tan

indispensable como el aire para respirar. Baste decir que algunos acordes de armonías

elaboradas presentadas ante mi, son como un trabajo de tapicería donde aparece toda mi

vida anterior no como un recuerdo de la memoria sino como una sensación presente

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materializada por la música, sin ninguna pena pero con detalles de incidentes y con

pasiones exaltadas espiritualizadas o sublimes del pensamiento y del intelecto”.

Hasta aquí, serían sus efectos útiles o muy deseables, sin embargo, con el uso continuo se

presenta una tolerancia que induce al aumento progresivo de las dosis hasta llegar a

niveles en los adictos que son varias veces mortales en las personas normales. De

Quincey señala en sus escritos que 25 gotas de tintura de opio equivalen a 1 grano (65

mg), y que usó el opio durante 17 años más 8 años adicionales de abuso en donde la

tolerancia lo obligó a usar cantidades diarias de láudano en dosis muy variables que

oscilaron entre 50 y 350 gotas al día.

La euforia es sustituida por disforia y la persona comienza a sufrir intensamente, se siente

irritable, muy deprimida, con gran ansiedad, sumida en un profundo abismo de sombras y

experimentando terrores morales y espirituales con una mente muy debilitada por el opio,

sintiéndose muy incómoda, apesadumbrada, a disgusto, con malestar generalizado, con

insomnio, desasosiego infinito, agitación continua, impaciencia y dolores intensos,

cefaleas, mialgias, artralgias, dolores viscerales. Los adjetivos que usó, que al principio

eran de felicidad casi perfecta, posteriormente se convirtieron en una vida de sufrimiento

intenso y persistente. Es otras palabras, al principio la sensación de estar en el paraíso y

después la de vivir en el infierno.

El uso científico del opio se inició a principios del siglo XIX con el aislamiento del principal

alcaloide del opio que es la morfina. Friedrich Wilhelm Adam Sertürner (1783-1841) en

1803 , denominó morfina por la observación de que dicho alcaloide produce somnolencia.

Administró la morfina por vía oral a un perro y también a sí mismo, y describió sus efectos

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agudos. Posteriormente hacia 1832 se aislaron otros alcaloides como la codeína, la

tebaína y otros compuestos. Cabe mencionar que fue el primer alcaloide aislado de una

planta medicinal. Este hecho es un momento clave de la química, la botánica y de la

medicina. Sin embargo durante el siglo XIX también persistió el uso empírico del opio y de

la propia morfina que causó una epidemia de adicción entre los soldados de la guerra civil

norteamericana y se obtuvieron derivados semisintéticos como la heroína (diacetilmorfina)

de la cual al principio se pensó que podría curar a los adictos a la morfina, pronto se supo

que el morfinómano se convertía en heroinómano.

Friedrich Wilhelm Adam Sertürner

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Primera página libro de Sertürner

En este libro se usan como sinónimos: droga, medicamento o fármaco.

Todas las sustancias químicas que actúan sobre el SNC (Sistena Nervioso Central) se

llaman psicofármacos, éstos se dividen en estimulantes del SNC y depresores del SNC.

Los efectos conductuales de las drogas estimulantes pueden ser observadas en animales

o en personas y se manifiestan como aumento en la actividad motora que también es

llamada actividad general, hiperreflexia, aumento de la presión arterial, taquicardia,

midriasis y en dosis altas, convulsiones. En dosis muy toxicas pueden provocar coma y

muerte.

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En contraposición los depresores causan efectos contrarios, es decir disminución de la

actividad general, hiporreflexia, somnolencia, anestesia general y en dosis muy altas,

muerte por colapso cardiovascular o respiratorio.

Por otra parte los síntomas de efectos psíquicos y mentales se observan solo en personas.

En el caso del opio, dosis bajas producen resultados tranquilizantes, somnolencia leve

con ensoñaciones, estado placentero muy intenso de felicidad extrema, alteraciones del

pensamiento donde el sujeto se siente con mejor capacidad de raciocinio y muchos otros

efectos muy agradables, la esfera motora se afecta menos; con dosis mas altas se aprecia

depresión respiratoria que puede evolucionar al paro respiratorio.

Desafortunadamente el uso crónico del opio produce tolerancia, es decir, el sujeto se ve

obligado a elevar la dosis en forma tal que puede resistir cantidades letales sin que le

provoquen la muerte. A estas dosis se pierden los efectos agradables para desencadenar

síntomas desagradables y tormentosos. El principal objetivo del sujeto es conseguir más

droga, porque si la suspende se presenta un síndrome de carencia o abstinencia el cual se

describirá más adelante.

RESUMEN:

Se puede destacar con el uso continuo de morfina, heroína, opio, y otros derivados

similares los efectos euforizantes y placenteros; con el abuso crónico se desarrolla

tolerancia y aparecen efectos de disforia. El uso se transforma en obligatorio para evitar el

síndrome de abstinencia.

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CAPÍTULO 3. COMIENZO DE LA ERA CIENTÍFICA

El opio es una mezcla que contiene un 20 % de alcaloides, azúcares, ácidos orgánicos,

resinas, gomas y otras sustancias, es poco uniforme y de difícil dosificación. Por eso

cuando se aisló la morfina que es el principal alcaloide de esta planta medicinal, se dio un

gran paso para un estudio sistemático y no únicamente la utilización empírica del vegetal.

Sertürner obtuvo un polvo blanco cristalino y amargo ya que la morfina es una entidad

química pura, en contraste con la planta que está compuesta por una mezcla de muchas

sustancias diferentes. Sertürner describió los efectos de la morfina en un libro testimonial

que marcó el inicio de las observaciones científicas.

El opio contiene otros alcaloides tipo morfina como la codeína y la tebaina, además otros

de naturaleza química diferente como la papaverina, narceina, narcotina, laudanosina,

criptopina, etc.

Por otra parte, en los inicios de la Farmacología moderna en Paris, François Magendie,

publicó en 1821 su Formulario sobre la preparación y el uso de los nuevos medicamentos.

Ese libro puede considerarse como el primero de la Farmacología científica, porque allí se

describen drogas puras, es decir sustancias químicas como la morfina, la nuez vómica, el

ácido prúsico, la estricnina, veratrina y otros alcaloides como la quinina, y sustancias como

el yodo, etc.

26

François Magendie

Libro de Magendie: Formulario para la preparación y empleo de nuevos medicamentos.

27

Posteriormente, también en el siglo XIX, se inició la síntesis química de muchos derivados

morfinoides. Sin embargo, durante ese siglo se sobreponen tanto el uso empírico del opio

y el lento inicio de los estudios científicos acerca de la morfina y tuvieron que transcurrir

mas de cien años, hasta 1925, para que pudiera establecerse la estructura química de ese

alcaloide, estructura que fue confirmada definitivamente en 1951 por análisis de

cristalografía con difracción de rayos X. También en las primeras décadas del siglo XX se

iniciaron los estudios de Farmacología Experimental en animales, sobre los variados

efectos del alcaloide y sus derivados.

Hacia la segunda década de dicho siglo se inició la experimentación farmacológica en

animales de laboratorio con morfina y derivados morfinoides. Entre los primeros datos se

destacó que las ratas inyectadas por vía subcutánea desarrollaban tolerancia y

dependencia física con la administración crónica; también mostraban un síndrome de

abstinencia muy aparatoso al suprimir la administración crónica, los animales se tornaban

muy irritables, presentaban diarrea, sudoración muy intensa y pérdida de peso hasta de un

20 %.

Por otra parte, debido a los efectos mentales y conductuales en adictos a la heroína y

morfina, que son prácticamente iguales, se pensó en utilizar a esos enfermos para

explorar si otras sustancias de tipo morfinoide les causaba placer o satisfacción por los

efectos eufóricos por lo que de resultar así, esos derivados se consideraban

potencialmente peligrosos para uso clínico como analgésicos.

Se hicieron estudios en primates adictos a los que se inyectaba morfina por vía

subcutánea (s.c.) a dosis altas. Por ejemplo, en monos Rhesus (Macaca mulatta) se

28

sustituía la morfina con algún derivado para averiguar si se suprimía o no el síndrome de

abstinencia. Aquellas sustancias que no evitaban dicho síndrome, se les consideraba

presumiblemente como analgésicos útiles en la clínica.

De estos modelos experimentales surgieron clasificaciones que agruparon derivados

morfinoides en agonistas, antagonistas y agonistas parciales o mixtos.

Resumen: a principios del siglo XIX se logró aislar el principal alcaloide del opio que es la

morfina; lo anterior hizo que se desarrollara la química de los medicamentos y se

obtuvieron varias docenas de derivados morfinoides.

La estructura química de la morfina fue difícil de establecer y esto se logró 120 años

después de su aislamiento de la planta.

Los estudios de la morfina en animales de laboratorio empezaron a explicar que el uso

continuado y la supresión brusca de su administración producen tolerancia y un síndrome

de abstinencia como una respuesta biológica con dicho alcaloide.

29

CAPÍTULO 4. USO AGUDO VS. USO CRÓNICO. PRIMEROS DATOS

EXPERIMENTALES.

Para entender mejor los efectos de la morfina es necesario primero describir sus efectos

agudos en un organismo que no ha sido expuesto previamente a la droga.

USO AGUDO

Actualmente la morfina se considera como el agonista específico sobre los receptores

opioides tipo µ. En el hombre se considera un depresor del SNC. Aunque la analgesia es

su principal uso terapéutico este efecto tiene ciertas características, ocurre sin pérdida de

la conciencia, en muchas personas disminuye o abate por completo el dolor. Sin embargo,

algunos pacientes refieren que a pesar de que siguen percibiendo ese síntoma,

experimentan gran alivio porque disipa la ansiedad y el malestar asociado a dicho síntoma.

La frase de “el dolor sigue allí, pero ya no me importa” es muy explicativa, casi no afecta

otras modalidades sensoriales.

Tanto en pacientes con dolor o en personas normales sin dolor, se presentan otros

efectos, siendo el más destacado la somnolencia, pudiendo también producir cambios del

estado de ánimo y depresión respiratoria. En ocasiones causa náusea y vómito por

estimulación de la zona quimiorreceptora de disparo de emesis bulbar. También puede

causar euforia o en otras personas disforia, aturdimiento mental y disminución de la

actividad física, también disminuye el reflejo tusígeno y produce miosis. Las sobredosis

pueden llevar a depresión severa de la respiración por inhibir la sensibilidad del centro

30

respiratorio al CO2, con bradipnea severa de sólo 3 ó 4 respiraciones/min y aun causar

paro respiratorio total.

En el tracto gastrointestinal disminuye las secreciones y la motilidad por lo que puede ser

útil como antidiarreico.

En el aparato cardiovascular la morfina casi no afecta el ritmo ni la frecuencia cardiaca,

tampoco la presión arterial, y puede producir vasodilatación cutánea en zonas faciales y

torácicas, lo que se ha atribuido erróneamente a la liberación de histamina. Esto se

explicará más adelante con detalle en el capítulo X.

En el aparato respiratorio produce depresión pronunciada de la respiración.

No es anticonvulsivo, produce miosis y pupila puntiforme con sobredosis.

En animales, dosis altas, 5 minutos después de la administración por vía i.v. o después de

30 a 90 minutos por vía i.m., causa depresión respiratoria por efectos en centros pontinos

y bulbares.

USO CRÓNICO

Todos los méritos de la morfina como medicamento útil se convierten en graves

desventajas con su administración crónica, por lo que su uso crónico únicamente se

justifica en muy pocos pacientes terminales, porque causa tolerancia y dependencia física

intensa.

El primer gran inconveniente es el desarrollo de tolerancia que ocurre en pocos días, a

veces en semanas o aún meses pero llega a ser de tal magnitud que los “adictos” pueden

resistir dosis que son 10 o más veces letales en personas normales.

31

El segundo inconveniente es todavía peor y consiste en el desarrollo de dependencia

física, también llamada dependencia fisiológica y que consiste en un consumo obligado o

necesario para evitar un síndrome carencial si se suspende la administración de la droga.

Este síndrome de abstinencia es muy estereotipado, se presenta entre 4 ó 6 horas

después de la última o más reciente dosis de la droga y consiste principalmente en la

aparición de ansiedad, inquietud, coriza, sudoración, midriasis, náusea, vómito, diarrea,

retortijones severos y persistentes, artralgias, mialgias, fuerte deseo incontenible de

administrarse la droga a cualquier costo, postración y alteraciones del equilibrio

hidroelectrolítico. El cuadro de signos y síntomas alcanza su mayor intensidad entre 24 y

36 horas después de iniciado y tiende a disminuir en intensidad hacia las 72 horas. Sin

embargo, permanecen molestias residuales como disforia, depresión, infelicidad intensa,

puede haber dolores articulares y en la mayoría de los casos reincidencia para reiniciar el

autoconsumo, con dosis más bajas que son efectivas debido a que la tolerancia a las altas

dosis ha disminuido grandemente o desaparecido. A veces estas recidivas ocasionan

sobredosis accidentales que deprimen la respiración y pueden ser mortales.

Figura 1. Tolerancia y dependencia física

N

SNC

32

En la figura 1 se representan en forma gráfica los dos aspectos mas desventajosos de la

administración crónica de morfina.

La línea horizontal representa el nivel de excitabilidad normal del Sistema Nervioso Central

que tiende a ser estable. La línea continua, en su porción ascendente representa el

aumento progresivo de las dosis con el desarrollo gradual de tolerancia y en su porción

descendente la suspensión brusca de la administración de la droga, la línea discontinua

representa los niveles tisulares de morfina que son paralelos al desarrollo de la tolerancia y

la caída brusca de ellos al suspender la droga. La flecha corta marcada con la letra N

representa un leve síndrome de abstinencia detectable a los pocos días del consumo

continuado del alcaloide que se manifiesta al administrar un antagonista como la naloxona,

ésto puede ocurrir en 3 ó 4 días después del uso continuo. Finalmente la semielipse que

sigue representa el nivel de excitabilidad alterado y la aparición del síndrome carencial

cuya sintomatología estaba oculta por la depresión del SNC con los altos niveles tisulares

del fármaco. Aunque el diagrama trata de explicar estos fenómenos, en realidad es

únicamente descriptivo pero no esclarece la causa básica que los origina.

En un resumen de la farmacocinética de la morfina su absorción por vía oral es solo del 20

al 33 % de la dosis ingerida, también aproximadamente un 33 % de los niveles sanguíneos

se une a las proteínas del plasma, la fracción libre atraviesa la barrera hematoencefálica.

La droga se biotransforma principalmente en morfina-6-glucurónido que es un metabolito

activo pero por ser más hidrosoluble se elimina por la orina.

33

Resumen: El uso agudo de la morfina, si es una dosis única está justificado sobre todo si

se usa como analgésico.

El uso crónico de la morfina esta prácticamente contraindicado excepto en pacientes

terminales.

El uso crónico de la heroína, cuyos efectos son similares a los de la morfina es ilegal e

injustificado desde el punto de vista biológico, por el desarrollo de tolerancia y el síndrome

carencial que perpetúa en forma obligada la autoadministración.

La naloxona, antagonista de la morfina, desencadena un síndrome de abstinencia en los

adictos, pero puede salvarles la vida en caso de sobredosis de morfina o heroína.

34

CAPÍTULO 5. VÍA DE ADMINISTRACIÓN. SU IMPORTANCIA.

La vía oral es la más antigua para la administración del opio y tiene latencia entre 30 y 60

minutos. Sin embargo, por ser preponderante el efecto de la morfina, entre la mezcla de

alcaloides presentes en el opio, la morfina solo se absorbe de un 25 a un 35% por vía oral.

Desde la antigüedad se supo de las desventajas por sobredosis o la adicción con el uso

crónico del opio y sus efectos son menos intensos que por otras vías parenterales. Por

otra parte, la tintura de láudano, que facilitó su empleo, a principios del Renacimiento, por

vía oral, de alguna forma también acrecentó los problemas de su toxicidad.

La segunda vía de administración utilizada fue por inhalación y el opio al ser fumado

presenta una latencia corta de pocos segundos y en comparación a la vía oral aumenta la

sintomatología de depresión sobre el SNC, causa somnolencia y ensoñaciones vívidas y

facilita el desarrollo de tolerancia y dependencia física. Algunos autores señalan que el

opio se fumó desde la antigüedad en Egipto, sin embargo esta vía de administración cobró

mayor importancia hacia el siglo XVIII en China cuando millones de pobladores la utilizaron

e incorporaron a su cultura, a veces como uso recreativo y en ocasiones a consecuencia

del desarrollo de tolerancia y dependencia física. La vía respiratoria, al inhalar el opio,

disminuyó su latencia y aumentó la aparición de farmacodependencia y también puso de

manifiesto la estabilidad de la droga al calor cuando se fuma sola, o mezclada con otras

sustancias, principalmente el tabaco.

Cabe destacar que la inhalación del opio causó una “epidemia” de adictos en la población

china durante el siglo XIX, con consecuencias político-económicas importantes.

35

La utilización de las vías subcutánea o intramuscular a través de agujas hipodérmicas

aumentó aun más la incidencia de farmacodependencia, al usarse como analgésico en los

soldados heridos. De hecho hubo una epidemia de adictos, que se conoció como la

enfermedad de los soldados durante la guerra civil norteamericana en 1863 y se mencionó

que las jeringas y agujas eran un invento diabólico.

El uso intravenoso al acortar la latencia a unos pocos segundos y lograr una penetración

rápida al SNC, se utiliza actualmente en anestesiología para lograr una anestesia general

controlada al infundir lentamente fentanil, un derivado 40 veces más potente que la

morfina, con la ventaja de también poder controlar la respiración al intubar a los pacientes

y contar con un antagonista, generalmente naloxona que contrarresta los efectos del

agonista. Sin embargo, esta vía hizo aun más notable la peligrosidad y toxicidad crónica de

la morfina o sus derivados.

A fines del siglo XIX el uso intravenoso de heroína, que es un derivado diacetilado de la

morfina, trajo como consecuencia el uso generalizado de esta sustancia que persiste hasta

nuestros días, se usa administrandose principalmente por vía i.v.

Otras vías de administración, entre ellas las intratecales, han permitido, en tiempos más

recientes, administrarla para producir analgesia muy efectiva en pacientes sometidos a

cirugía de bajo vientre. Así mismo, experimentos en animales han hecho posible

esclarecer con más detalle sus efectos farmacocinéticos y su farmacodinamia.

La vía intratecal (i.t.) de morfina para uso clínico en operaciones de bajo vientre es de solo

l mg a diferencia de la vía subcutánea que debe ser de 10 mg.

La vía i.t. en ratones tiene un amplio margen de seguridad ya que la dosis analgésica es

de 0.2 a 0.5 µg/ratón, la dosis letal por esta vía es cercana a 50 µg/ratón, es decir un

36

margen de seguridad mayor a 100. Por otras vías parenterales el margen de seguridad es

de tan solo de 2 a 3. Esto es muy notable y debe destacarse como un punto muy

importante sobre la toxicidad.

Resumen: La principal vía de administración del opio fue por vía oral, con una latencia de

30 min. Y una absorción relativamente baja entre 25 y 33% de morfina que es el principal

alcaloide.

La vía por inhalación del opio también se usó desde la antigüedad, por ésta vía la latencia

es menor y aumenta el riesgo de desarrollar tolerancia y dependencia fisiológica con el

uso crónico porque su paso al SNC es más rápido.

La vía parenteral, ya sea por vía i.m. o vía s.c., facilita el tratamiento para el dolor en

pacientes con heridas graves a dosis de 10 mg, pero estas vías parenterales aumentan el

riesgo de adicción. Las rutas de administración con inyecciones tienen un margen de

seguridad muy corto de 2 a 3 en personas normales es decir no adictas.

La vía intravenosa tiene una latencia de solo unos pocos segundos y en la actualidad es

muy útilizada en anestesiología y el uso de un antagonista como la naloxona contrarresta

de inmediato los efectos del agonista, en los servicios de urgencias. La naloxona también

se usa para antagonizar la sobredosis de heroína en los adictos.

La vía i.t. a dosis de 1 mg, se usa para el bloqueo sensorial en cirugía de bajo vientre.

Cabe destacar que en ratones el margen de seguridad comparando la dosis DL50 con la

DE99 es mayor de 100.

DL50 = dosis letal media, donde mueren 50 ratones de una población de 100.

DE99 = dosis efectiva, donde 99 ratones de una población de 100, manifiestan un efecto analgésico.

37

CAPÍTULO 6. ESTRUCTURA QUÍMICA DE LA MORFINA. SÍNTESIS DE DERIVADOS:

EN BUSCA DEL ANALGÉSICO IDEAL.

Figura 2. Estructura química del principal alcaloide del opio: la morfina.

A pesar de que la morfina se aisló desde 1803, transcurrió más de un siglo para poder

establecer su estructura química, inicialmente en 1925 y confirmada por otros autores por

cristalografía de rayos X o vía sintética en la década de 1950.

La fórmula condensada de la morfina es C17H19NO3. El nombre químico es: 17-metil-7,8.

dehidro-4,5 α-epoxi morfinano-3,6 α diol.

Como se observa en la figura 2, la molécula de la morfina consta de 5 anillos: A, B, C, D, y

E, que al estar entrelazados le confieren gran estabilidad. Sin embargo la representación

gráfica anterior no muestra su estructura tridimensional ya que los anillos A, B, y E se

encuentran en un plano, y perpendicularmente el anillo D está ubicado hacia delante y el

anillo C hacia atrás.

38

En la nomenclatura química α se refiere a una orientación trans del puente C15,C16 y N17,

con respecto al sistema ABC. Los dos grupos OH, entre el C3 y el C6 del núcleo

fenantrénico, son hidroxilos fenólico y alcohólico respectivamente. Los tres anillos del

grupo fenantrénico están formados por los carbonos 1 al 14; el cuarto anillo, o sea el D,

formado por los carbonos 9, 14, 15 y 16 y el nitrógeno de amina terciaria integran un anillo

de piperidina. Los carbonos 4, 5, 12 y 13, junto con el oxígeno, forman un grupo epóxido y

constituyen el anillo E.

Los anillos A, B y C son más rígidos; el anillo D está en silla y en el anillo C que tiene

configuración de bote los carbonos 6 y 14 son la proa y la popa respectivamente.

La estructura química de la morfina tiene un grupo N-CH3 ecuatorial, y cinco centros de

asimetría 5, 6, 9, 13 y 14 (configuración R, S, R, S y R respectivamente), 32 posibles

enantiómeros pero solo 16 posibles por las limitaciones de restricción del puente C9-14.

C6,7, 8 y 14 dan 8 parejas en lugar de 32 (25). La morfina natural es (-)-morfina 8%.

Otros alcaloides del opio son:

Codeína 1%, tebaína 0.2%, papaverina 0.08 %, narcotina 0.5 %, laudanosina

0.01%, narceina 0.2 %, criptopina 0.08 % , etc.

39

Figura 3. Familias de derivados opiáceos semisintéticos

En la figura 3, la familia de los morfinanos conserva los anillos A, B, C y D de la droga

prototipo, o sea la morfina. El grupo de benzomorfanos sólo tiene los anillos A, B y D, las

fenilpiperidinas únicamente tienen los anillos A y D y las metadonas sólo el anillo A, pero

mantienen el nitrógeno a una distancia y posición similar a la morfina con una cadena de

carbonos intermedios.

40

Figura 4. Molécula de morfina

La morfina es comúnmente designada, de acuerdo con el Chemical Abstracts como 17-

metil-7, 8-dehidro-4, 5α-epoxymorfinano-3, 6α-diol, en el cual α se refiere a una orientación

trans del puente 15, 16, 17, con respecto al sistema ABC.

Los dos grupos hidroxilo de los carbonos 3 y 6 son fenólico y alcohólico respectivamente.

Los tres anillos del núcleo fenantreno, que están formados por los carbonos del 1 al 14, se

designan respectivamente como A, B y C. El cuarto anillo (D) formado por los carbonos 9,

13, 14, 15, 16 y el nitrógeno de amina terciaria, integran un anillo de piperidina, elemento

que se encuentra presente en la mayoría de los analgésicos narcóticos de orígen

alcaloide. Los carbonos 4, 5, 12 y 13 forman un grupo epóxido con el oxígeno (anillo E).

La especial configuración de estos anillos y sus sustitutos, son de suma importancia para

determinar la actividad farmacológica.

La morfina tiene 5 centros de asimetría: 5, 6, 9, 13 y 14; (configuración R, S, R, S, R,

respectivamente). La morfina tiene 32 enantiómeros teóricos pero solo 16 son posibles por

restricción del puente 9-14.

41

Ejemplos de derivados fenantrénicos:

(+)furano y (+)piperidina

codeína, dihidrocodeina, dihidromorfinona, etilmorfina, etorfina, folcodina, heroína,

hidrocodona, hidromorfona metopón, morfina, oxicodona, oximorfona

Antagonistas 5 anillos:

buprenorfina, nalbufina, nalbufeno. nalorfina, naloxona, naltrexona.

Ejemplos de la família de los morfinanos, 4 anillos, A, B, C y D:

Agonistas: dextrometorfano, dextrorfano, fenazocina, fenomorfano, levorfanol,

tebaina.

Antagonistas: butorfanol, levalorfán.

Ejemplos del grupo químico de los benzomorfanos 3 anillos A, B y D:

Agonistas-Antagonistas mixtos: ciclazocina, N-alil normetazocina (NANM),

pentazocina.

Resumen: La estructura química de la morfina se estableció hasta el siglo XX. Se han

obtenido varias docenas de derivados morfinoides con la esperanza de obtener un

analgésico ideal, sin embargo ésto no se ha logrado hasta nuestros días. Los antagonistas

tienen un grupo más voluminoso unido al nitrógeno del anillo D. Algunos derivados tienen

propiedades tanto de agonistas como de antagonistas.

42

CAPITULO 7. ESTUDIOS EN MONOS RHESUS

Método de sustitución por dosis única.

Después de que la química de síntesis logró muchos derivados morfinoides desde finales

del siglo XIX hasta las primeras décadas del siglo XX, se obtuvieron varias docenas de

nuevos compuestos analgésicos. Con el propósito de poder predecir su peligrosidad desde

el punto de vista del riesgo potencial de producir adicción o fármaco dependencia, se

desarrolló un programa en la Universidad de Michigan inyectando por vía s.c. cada 6

horas, a las 7:00, 13:00, 19:00 y 1:00 hs. dosis crecientes de morfina, en monos Rhesus ,

hasta alcanzar un nivel alto.

Para probar la peligrosidad de un nuevo compuesto se suprimía la dosis de la 1 a.m., en

un grupo de 8 a 10 animales; hacia las 7 horas ya presentaban signos de abstinencia, se

les administraba la droga en estudio, por la misma vía s.c. y si ésta suprimía el síndrome

de abstinencia, se clasificaba como un compuesto tipo morfina. Por lo contrario si el

síndrome de abstinencia no se evitaba , se clasificaba a la droga en estudio, como

compuesto potencialmente útil para uso clínico posterior.

En términos generales la mayoría de los compuestos resultaron del tipo morfinoide y por

lo tanto descartados como futuros medicamentos, analgésicos, antitusivos o antidiarreicos,

por lo tanto no útiles en pacientes.

Por otra parte, pocos derivados solo suprimían parcialmente algunos signos de abstinencia

en los animales y de aquí surgió el concepto de agonistas- antagonistas mixtos, y con

otros estudios preclínicos complementarios se llegó a la conclusión de que existen varios

tipos de receptores de morfina y se estableció la idea de que estos agonistas-

43

antagonistas mixtos fueran medicamentos útiles en futuras aplicaciones clínicas.

Desafortunadamente hasta la fecha no se ha encontrado el analgésico ideal que con su

uso crónico no produzca el desarrollo de tolerancia, ni de fármaco- dependencia.

El sistema de autoadministración experimental desarrollado en la Universidad de Michigan

logró que los monos Rhesus pudieran inyectarse a voluntad diferentes psicofármacos, es

decir, drogas que actúan en el SNC. El modelo fue desarrollado por los doctores M.H.

Seevers y T. Yanagita, y consiste en colocar dentro de jaulas individuales a monos

Rhesus de entre 3 a 5 kgs de peso. Las jaulas son aproximadamente de un metro cúbico

con el frente descubierto y un piso enrejado para desalojar las excretas hacia una bandeja

de acero inoxidable con aseo automatizado para mantener su limpieza.

Los monos Rhesus , se alojaron en el interior de cada jaula con un sistema de restricción

de movimientos por estar sujetos con un arnés metálico en el tórax. El arnés está

conectado por la parte anterior a un brazo metálico, y la parte posterior del brazo metálico

fijado a la parte posterior e inferior de la jaula. Este brazo hueco contiene un catéter que se

conecta con otro que se inserta en el animal por la yugular interna hasta la aurícula

derecha. En la parte posterior de la jaula se coloca un inyector que puede ser activado por

el propio animal oprimiendo una palanca o activado independientemente con un sistema

electrónico programable. El inyector está conectado a un frasco que contiene la droga que

se desea investigar.

Los movimientos de rotación del animal, se restringen a 270º para evitar que el catéter se

obstruya por torsión.

Es necesario señalar que en general los monos Rhesus se inyectan por vía intravenosa

todas las drogas que causan adicción en el ser humano y que los patrones de

44

administración i.v. son característicos y diferentes para cada droga o grupo de drogas en

particular, es decir se inyectan etanol, cafeína, nicotina, barbitúricos, anfetaminas, cocaína,

opiáceos, etc., por lo que les llaman reforzadores positivos de la conducta de auto-

administración.

Otros psicofármacos como las fenotiazinas que actúan también sobre el SNC no producen

auto administración. A este grupo de sustancias se les llamó reforzadores neutros.

La auto administración de morfina mostró un patrón semejante a lo que sucede en las

personas, al principio se inyectan dosis bajas y conforme pasan los días aumentan las

cantidades que se inyectan en 24 horas, es decir, aparece un gran desarrollo de tolerancia

y también hay un síndrome de abstinencia si se suspende bruscamente la droga o se le

inyecta un antagonista.

En un programa de índice progresivo de auto administración que consiste en ir

aumentando poco a poco el número de veces que el animal necesita apretar la palanca

para obtener una inyección con una dosis alta de morfina, se demostró que llegan a oprimir

la palanca miles de veces, hasta 64,000 veces por día para obtener una dosis, aunque

ésto les lleve horas de trabajo continuo para presionar la palanca.

RESUMEN.- El método de sustitución de dosis única en monos adictos a la morfina

permitió el estudio de cientos de compuestos morfinoides, para medir la peligrosidad de

producir dependencia fisiológica con el uso crónico.

Hasta la fecha no se ha encontrado un analgésico potente sin el riesgo de producir

dependencia con el uso repetido y síndrome carencial si se suprime bruscamente su

administración.

45

Se encontraron compuestos agonistas-antagonistas mixtos y complementando datos con

otros estudios pre-clínicos se hizo una clasificación de subtipos de receptores de morfina,

principalmente de Mu(µ), Kappa (κ), Sigma(σ) y Delta(δ).

Los estudios pre-clínicos hechos en monos Rhesus para predecir los riesgos de

farmacodependencia en los humanos, se logró eficazmente con el método de

autoadministración i.v. de compuestos morfinoides. Finalmente, algunos agonistas -

antagonistas mixtos se comportaron como reforzadores positivos de la conducta de

autoadministración, como por ejemplo el caso de la pentazocina.

46

CAPITULO 8. LA EUFORIA Y LA PREFERENCIA ENTRE ADICTOS

La morfina además de sus efectos útiles como analgésico, antidiarreico y antitusivo,

también produce euforia, aunque este efecto no es igual en todos los individuos o en todas

las ocasiones; la euforia se presenta en la mayoría de las sustancias adictivas y sobretodo

con la heroína.

Varios investigadores piensan que muchas drogas que causan fármaco dependencia al

producir un efecto muy placentero o altamente euforizante, sería la causa por lo que se

consumen en forma habitual y constante.

Algunas sustancias poderosamente adictivas como el alcohol o el tabaco, en ciertos

individuos pueden ser desagradables o incluso repulsivas sobretodo al iniciar su consumo.

Lo anterior pone en duda que el pretendido efecto eufórico de psicofármacos adictivos y

siendo éste un efecto subjetivo, no debe atribuirse a la euforia como un elemento

importante como causa de la fármaco dependencia. Esta es una interpretación

antropomorfa que carece de sólidas bases científicas.

Sin embargo, en un hospital para el tratamiento de adictos a la heroína en Lexington, KY,

en el pasado, se utilizó a voluntarios para probar distintas sustancias químicas sintéticas

de tipo morfinoide, para que opinaran a través de cuestionarios sobre los efectos

placenteros o agradables de esas drogas y se interpretó que aquellas sustancias que

provocaron efectos euforizantes podrían resultar potencialmente peligrosas para uso

clínico generalizado.

47

Cabe mencionar que algunos agonistas – antagonistas mixtos con efectos analgésicos se

clasificaron erroneamente como no adictivos por utilizar únicamente datos provenientes de

estos cuestionarios aplicados a los pacientes tratados en ese hospital.

48

CAPÍTULO 9. FARMACODEPENDENCIA, TOLERANCIA Y SISTEMAS

HOMEOSTÁTICOS.

En la figura 1, que aparece en el capítulo 4, se representa esquemáticamente lo que ocurre

con la administración o uso crónico de la morfina, que puede acumularse en los tejidos,

desarrollando paralelamente la tolerancia, y que al suspenderse bruscamente la

administración, se manifiesta un síndrome carencial.

Dicho esquema describe gráficamente algunos aspectos relevantes de la tolerancia y

dependencia física, pero no explica las causas íntimas del fenómeno.

No obstante, datos experimentales en el modelo de auto administración intravenosa en

monos Rhesus permitieron esclarecer que la cantidad de droga administrada cada día era

constante a pesar de variar la dosis depositada por cada inyección; es decir, si cada

inyección proporciona 1 mg de X sustancia y el animal se inyecta 200 veces al día, al

variar la concentración a 0.5 mg, el animal se inyecta el doble de número de veces, o sea

400 inyecciones en 24 horas. Si la concentración se disminuye a 0.25 mg el animal se

inyecta aproximadamente 800 veces al día.

En el caso de algunas anfetaminas o sus derivados, ésto señaló fuertemente hacia una

conclusión que el uso crónico afecta un sistema homeostático y por similitud con

estructuras químicas de esas drogas con las catecolaminas se pudo concluir que lo que

perturba es el recambio de neurotrasmisores. En otras palabras la síntesis, utilización y

metabolismo, mantienen un nivel constante de excitabilidad del SNC, mismo que se altera

49

con la administración exógena de una sustancia química parecida, que ocupa los

receptores naturales del organismo.

Esto reafirma que el SNC mantiene un nivel de excitabilidad homogéneo o uniforme por

medio de sistemas homeostáticos de la neurofisiología y neurobioquímica del organismo.

Desafortunadamente este mecanismo, principalmente relativo a la norepinefrina, no es

aplicable para explicar la fármaco dependencia a la heroína ni tampoco a otra sustancias

morfinoides.

Al desarrollarse un nivel alto de tolerancia a la morfina se observó que hay un estado mas

o menos estable de la cantidad requerida. Lo anterior sugiere que también la fármaco-

dependencia a la morfina o a sustancias morfinoides interfiere con algún sistema

homeostático, fisiológico o bioquímico natural en los individuos

50

CAPÍTULO 10 VÍA i.t. UN SÍNDROME ESPECTACULAR

El adelanto técnico que hizo posible la fabricación de microjeringas de 50 microlitros (µl),

inicialmente usadas para inyectar volúmenes muy pequeños en cromatografía de gases,

acopladas con agujas muy delgadas y cortas (30G × 13 mm), permitieron desarrollar la

técnica para inyectar por vía intratecal (i.t.) 5 µl de soluciones en ratones sin anestesiar,

misma que fue descrita inicialmente por Hylden y Wilcox, y posteriormente modificada por

Lux F. La técnica i.t. hizo posible el análisis de psicofármacos investigando sus efectos

“puros” como sucede al administrarles únicamente morfina y ninguna otra droga adicional.

El aprendizaje de la técnica para la inyección i.t. requiere de la práctica repetida para

inmovilizar correctamente a los animales y poder insertar la aguja en la región lumbar baja

del ratón.

Generalmente se requieren de 4 a 6 semanas para el dominio del procedimiento. La

técnica i.t. no es usual o muy común en los laboratorios de Farmacología, donde los

ratones son inyectados por vía s.c., p.o., i.m. o i.p.

La técnica i.t. consiste en tomar un ratón por la cola, entre el pulgar e índice con la mano

derecha, la superficie deberá ser rugosa, por ejemplo, la mesa de laboratorio cubierta por

una tela de alambre tipo mosquitero o similar; con la mano izquierda se toma una toalla de

papel con la que se cubre la mitad anterior del cuerpo del animal para inmovilizarlo y evitar

que muerda. A continuación se jala la cola en su parte proximal durante algunos segundos

con objeto de distender la porción lumbar y abrir los espacios intervertebrales y poder

inyectar a nivel del 4º espacio intervertebral dirigiendo la aguja 1-2 mm. a la izquierda de la

línea media y penetrar en el espacio intratecal, finalmente se empuja el émbolo de la

51

jeringa para depositar un volumen de 5µl en donde va disuelta la droga que se desea

investigar.

Dosis altas, de 50 µg/ratón de morfina cercanas a la DL 50 producen un efecto asombroso,

caracterizado como un síndrome conductual espectacular con una latencia de 1 a 3

minutos. El animal empieza a brincar con saltos muy elevados y presenta convulsiones,

agresividad, sudoración excesiva, movimientos cortos, caminata rápida alrededor de la

jaula, vocalización y chillidos, pilo erección y priapismo en los animales machos. Este

cuadro dura de 30 a 60 minutos. Con dosis menores, de entre 25 y 35 µg/ratón, se

observa el mismo fenómeno aunque con menor intensidad y duración. Con la dosis alta de

50µg/ratón, casi la mitad de los animales mueren y con las dosis menores ya señaladas, la

mayoría de ellos sobrevive.

Para determinar la DE 50 analgésica de la morfina, se inyectaron dosis muy pequeñas y se

estableció entre 0.2 a 0.5 µg/ratón utilizando pruebas del sacudimiento de la cola o la del

plato caliente (pruebas estandar para medir dosis analgésicas). Es sorprendente el

hallazgo que por vía i.t., la morfina tiene un margen de seguridad muy amplio, mayor a 100

.En cambio por otras vías parenterales la morfina tiene un índice de seguridad muy

estrecho cercano a 3. Esto es, que por via i.t. es posible experimentar con un rango mucho

mas amplio de dosis que por otras vías, sin llegar a niveles letales.

52

CAPITULO 11 GLUCEMIAS MURINAS SERIADAS.

Otro adelanto técnico inicialmente aplicado en pacientes diabéticos fue importante para

indagar sobre el mecanismo de acción de la morfina a nivel molecular. Dicho adelanto se

refiere al glucómetro portátil para medir la glucosa en sangre en forma rápida por medio de

una reacción de glucosa-oxidasa con solo una gota de sangre depositada sobre una tira

reactiva tipo Dextroxtix II, la cual permite la determinación en 60 segundos de la glucemia

circulante.

Por otra parte, en el ratón establecimos una técnica para obtener seis muestras pequeñas

de sangre a los 0, 30, 60, 120, 180 y 240 minutos al puncionar con un tubo capilar

heparinizado el seno retrorbitario. Esto permitió medir niveles sanguíneos a lo largo de 4

horas, lo cual hizo posible obtener curvas de fluctuación de los niveles de glucemia en los

ratones tratados con morfina i.t. y comparados con grupos de control inyectados por la

misma vía con solución salina isotónica.

A grandes rasgos los grupos control mostraron una hiperglucemia mas acentuada durante

las primeras dos horas después ser inyectados y una recuperación de los niveles normales

a partir de las dos horas restantes (100-120 mg/dl, subiendo a 160-180 mg/dl). En

contraste, en los ratones inyectados con altas dosis de morfina (50 µg/ratón) se observó

una hipoglucemia severa por debajo de 20 mg/dl, durante el período inicial de 30-120

minutos. Dicha hipoglucemia fue inmediatamente después del síndrome conductual

aparatoso ya descrito y se pensó que ambos fenómenos pudieran estar relacionados entre

sí.

53

Sin embargo, experimentos adicionales con otros derivados morfinoides y también con

algunas encefalinas y endorfinas i.t. aclararon algunas dudas sobre la interacción droga-

receptor y finalmente el penta péptido semi-sintético DAGO-encefalina, también produjo

una hipoglucemia acentuada tipo morfina, sin causar el síndrome conductual. Dicha

encefalina no es un autacoide natural pero si interactúa como un agonista en el receptor

morfínico. Lo anterior demostró que puede haber algunos péptidos que activen dicho

receptor.

Por lo anterior el autor estableció la hipótesis desde 1988 de que la morfina actúa como

una “neuroinsulina”, aun cuando es una sustancia extraña al organismo, es decir un

xenobiótico, el cual permite el paso de glucosa al interior de las neuronas.

54

CAPITULO 12 ESTUDIOS DE ESTRUCTURA/ACTIVIDAD.

Desde fines del siglo XIX y principios del XX, Paul Erlich, habló del concepto de una “bala

mágica” que sería un medicamento con efecto microbicida sobre algún gérmen patógeno.

También explicó la interacción entre una droga y su receptor que deberá ser específica

como lo es una llave que al introducirse a una cerradura pueda abrirla o cerrarla.

Durante la primera mitad del siglo XX, otros investigadores entre ellos A.J. Clark comparó

el tamaño de un receptor en relación con la superficie total de una membrana celular y

señaló que era de tamaño muy pequeño y calculó que medía 1/6000 de la superficie total

de la membrana celular, por lo que dedujo que podía corresponder a una proteína.

También en esa época se pensó que pocas drogas podrían actuar sobre un receptor

específico porque existían escasos ejemplos experimentales que comprobaban éstas

interacciones. Actualmente sabemos que la mayoría de las drogas actúan sobre

receptores específicos y hay un gran número de medicamentos compuestos por

sustancias cuya estructura química es muy parecida entre sí y con el agonista natural de

un receptor.

55

Figura 5. A la izquierda se representa la estructura química de la epinefrina. A la derecha

la estructura de la d-anfetamina. Observe que ambas estructuras son muy parecidas.

Para explicar algunos conceptos acerca de la relación entre la estructura química/actividad

farmacológica de drogas que se unen a un receptor específico, es necesario hacer un

paréntesis y referirnos a otro grupo de fármacos que no son opiáceos sino que pertenecen

a una familia química distinta que son las feniletilaminas. En la figura 5 aparecen un par

de ejemplos.

La epinefrina también llamada adrenalina, es una hormona del grupo de las catecolaminas

producida en la médula suprarrenal. El organismo diariamente biosintetiza a partir de la

tirosina, la cantidad que necesita fisiológicamente y después de utilizarla la degrada para

eliminarla como metabolitos inactivos en la orina; este recambio se mantiene en nivel

constante por medio de mecanismos homeostáticos. Por otra parte, la d-anfetamina es un

xenobiótico, ambas sustancias tienen mucho parecido estructural y sus efectos

farmacológicos también son muy similares: producen taquicardia, aumento de la presión

arterial, midriasis, vasoconstricción periférica, etc. Por lo tanto se puede deducir que las

dos sustancias son simpaticomiméticas. En consecuencia la d-anfetamina que también

56

causa farmacodependencia actúa interfiriendo con el sistema homeostático

catecolaminérgico.

Por el contrario en el caso de la morfina, sí observamos su fórmula química y la

comparamos con la estructura de la DAGO-encefalina (ver figura 6), sus semejanzas

estructurales no resultan obvias a primera vista, aunque sabemos que ambas sustancias

químicas actúan como agonistas sobre el receptor opiáceo µ.

Figura 6. En la parte superior se representa la estructura de la morfina, en la parte inferior

se representa la estructura química de la DAGO-encefalina. Nótese la gran diferencia

entre ambas.

57

Una complicación adicional sobre la estructura de la DAGO-encefalina, es que si

construimos un modelo de plástico con conectores y tubitos, no sabemos como es su

estructura real debido a que a lo largo de la molécula, existen varios sitios donde hay

libertad de giro entre sus átomos. Afortunadamente, los programas de modelaje molecular

computarizado pueden calcular la configuración de mínima energía, lo cual permite

visualizar la forma verdadera de la molécula al poder rotarla durante la simulación

computacional, explorando las diferentes vistas posibles, es decir, apreciar la vista

superior, la anterior, posterior y las caras laterales.

De alguna manera, entonces si es posible encontrar una similitud entre la estructura

tridimensional rígida de la morfina y que corresponde con alguna porción de la DAGO-

encefalina.

La morfina es un xenobiótico porque es una sustancia ajena al organismo, que se une

como agonista con un receptor endógeno que la mayoría de los investigadores piensa que

está relacionado con la percepción del dolor. La DAGO-encefalina también es un

xenobiótico por ser un pentapéptido semisintético que actúa sobre el mismo receptor µ que

la morfina, sin embargo ésto sugiere fuertemente que el agonista natural de dicho receptor

puede ser de naturaleza encefalinérgica, es decir, un polipéptido tal vez de cadena corta.

En el caso de los opiáceos, Beckett y Casy, formularon inicialmente una hipótesis sobre el

receptor de la morfina, basándose en una complementación de la estructura tridimensional

del alcaloide con un sitio donde embonaría con una cavidad correspondiente (véase figura

7), en donde se especifica una superficie plana para el anillo A y se señalan las distancias

inter-atómicas de éste receptor teórico.

58

Figura 7. Representación del receptor µ según Beckett y Casy.

Hoy en día se sabe que hay un receptor para la morfina, cuya estructura es más compleja,

consta de varias asas de una proteína trans-membranal y los programas computarizados

pueden hacer cálculos entre opioides interactuando con este otro receptor de mayor

complejidad.

59

Aminoácido Código de tres letras

Código de una letra

Aminoácido Código de tres letras

Código de una letra

Alanina Ala A Leucina Leu L Arginina Arg R Lisina Lys K

Asparagina Asn N Metionina Met M Acido

aspártico Asp D Fenilalanina Phe F

Cisteína Cys C Prolina Pro P Glutamina Gln Q Serina Ser S

Acido glutámico

Glu E Treonina Thr T

Glicina Gly G Triptófano Trp W Histidina His H Tirosina Tyr Y

Isoleucina Ile I Valina Val V

Figura 8. Concepto actualizado del receptor µ formado por 410 aminoácidos

(Subramanian et al)

60

Nótese que la representación esquemática de la figura 8 tiene 3 asas o hélices

extracelulares y otras 3 intracelulares y 7 segmentos o dominios transmembranales.

Este modelo de receptor µ presenta en su parte superficial una gran cavidad profunda

situada en la porción externa de los dominios transmembranales entre las helices III, IV, V,

VI Y VII. Esta cavidad está parcialmente cubierta por las asas extracelulares.

En términos generales dicha cavidad corresponde propiamente al receptor µ. Con los

programas de simulación molecular por computadora pueden estudiarse las interacciones

entre agonista y antagonistas opiodes al acoplarse con los sitios donde actúan a nivel

molecular.

61

CAPITULO 13 LOS OPIODES AUTACOIDES

Hacia 1975 Huges y Kosterlitz, informaron sobre un hallazgo muy importante que consistió

en haber aislado del liquido céfalo-raquideo de cerdos, unas sustancias de naturaleza

peptídica que tienen efectos farmacológicos semejantes a la morfina, principalmente por

producir analgesia en varios modelos experimentales y afinidad por los receptores de la

morfina. Inicialmente se describieron la Met-encefalina y la Leu-encefalina que son

pentapéptidos.

Lo anterior estimuló mucho la investigación y la experimentación sobre la analgesia y se

postuló que estas sustancias existen en los vertebrados incluyendo al hombre y que el

organismo las produce para contrarrestar el dolor. También se ha dicho que son

sustancias que producen placer incluso euforia y que se liberan con el ejercicio físico.

Después se han identificado otras familias de péptidos como las endorfinas y las

dinorfinas, la mayor parte de ellas derivadas de la POMC (Pro-Opio Melano Cortina) una

proteína de 248 aminoácidos que también da origen a la β -lipotropina que tiene los

primeros 91 aminoácidos de la POMC y que da origen por escisión a varias hormonas

como la HACT y a las propias Met- y Leu-encefalinas.

62

CAPITULO 14 XENOBIÓTICOS VS. AUTACOIDES

Si se define como autacoides a las sustancias producidas por el organismo y que le son

útiles, en un sentido muy amplio se podría incluir a los neurotransmisores, las hormonas y

a las prostaglandinas todos ellos como autacoides. Sin embargo, aunque algunos autores

han descrito que la morfina existe en nuestro organismo, ésto no ha sido demostrado

totalmente por lo que en realidad la morfina es un xenobiótico. Es decir, la morifina debe

considerarse una sustancia ajena al organismo o sea, es lo contrario de un autacoide.

Por otra parte de las tres familias de péptidos mencionadas anteriormente que son las

encefalinas, endorfinas y dinorfinas, todas ellas de naturaleza proteica, se puede

considerar como autacoides analgésicos de tipo morfinoide. Incluso, las dos endomorfinas

llamadas: 1 y 2, Tir-Pro-Trp-Fen-NH2 y Tir-Pro-Fen-Fen-NH2 respectivamente y además

la Met- y Leu- encefalinas que se unen al receptor µ son en realidad los autacoides

naturales.

Por razones de semejanza estructural de los autacoides, al menos en parte de la

secuencia de átomos de algunos de sus aminoácidos, es en cierta forma casual, que tanto

la morfina y estos péptidos, así como muchos otros derivados de tipo morfinoide, tengan

afinidad por un sitio, y puedan expresar un efecto analgésico similar.

En realidad el efecto analgésico no debe considerarse como una respuesta primaria al

activar todas estas sustancias el receptor morfínico. Hay una sustancia semisintética que

es la Dago-encefalina y tanto ésta como la morfina causan hipoglucemia al unirse al

receptor µ. Esta respuesta afecta la homeostasis de la glucosa en el sistema nervioso por

lo que constituye la respuesta principal. Otros efectos de la morfina, incluyendo el

63

analgésico, en realidad son respuestas secundarias por alterar el nivel normal de captura

de glucosa al interior de las neuronas, ya que interfieren en el sistema regulado por la

homeostasis de la glucosa en el organismo.

64

CAPITULO 15 EL HALLAZGO MAS SORPRENDENTE E INESPERADO. LA

HIPOTESIS DE LA NEUROINSULINA.

En nuestros experimentos con ratones y dosis i.t. de morfina, paralelamente al Síndrome

Conductual con dosis muy altas de morfina, también se observó una hipoglucemia muy

marcada. Debido a que estas dos respuestas ocurren simultáneamente, al principio se

pensó que ambos fenómenos pudieran estar relacionados entre sí.

Adicionalmente, inyecciones i.t. con (+) -morfina que es el isómero del alcaloide natural (-)

–morfina, no produjeron el síndrome conductual ni tampoco la hipoglucemia con dosis

equivalentes. Lo anterior demostró que la morfina se une en forma estereoespecífica con

su receptor, pero no descarta que los dos fenómenos referidos estén o no relacionados.

Sin embargo, la DAGO-encefalina si produjo una hipoglucemia severa tipo morfina pero no

ocasionó el síndrome conductual de rascado y sudoración intensas, esto último, confirmó

que la DAGO-encefalina se acopla con el receptor µ lo que permite concluir que la (-) –

morfina y la DAGO-encefalina son agonistas y que el efecto hipoglucémico es la respuesta

fisiológica normal del receptor morfínico. Además, lo anterior también demostró que el

síndrome conductual no es la causa de la hipoglucemia producida por la morfina, es decir,

ambas respuestas son independientes.

Otros péptidos como la Met-encefalina y la Leu-encefalina, también se unen con el

receptor morfínico, produciendo analgesia, sin producir síndrome conductual ni

hipoglucemia por lo que son antagonistas. Algunos otros derivados del opio, como la

65

codeína por via i.t. también producen hipoglucemia, aunque ésta respuesta es de menor

intensidad comparada con la de la morfina.

Otros péptidos derivados de endorfinas inyectados intratecalmente tampoco produjeron

hipoglucemia

Por lo anterior el autor propone la hipótesis sobre el mecanismo de acción íntimo de la

morfina, es decir su farmacodinamia, donde se explica por qué el opiáceo activa el

receptor µ que es el encargado de permitir el paso de glucosa al interior de la neuronas y

concluye que debe haber algún otro péptido natural en el sistema nervioso que funciona

como una “neuro-insulina”. Para complementar esta hipótesis se sugiere que existe un

sistema dual para que ingrese glucosa al interior de las células, el primero, ya conocido, se

lleva a cabo por la insulina pancreática que permite que la glucosa pase al interior de la

mayoría de las células del organismo como en los músculos y en el hígado donde se

almacena como glucógeno. Pero, la insulina que es una proteína con peso molecular alto,

con cadena doble de 51 aminoácidos, no atraviesa la barrera hemato-encefálica.

El segundo sistema, quizá de mayor importancia, que aquí se infiere su existencia, es el

que permite que las neuronas capten glucosa por medio de otra sustancia de naturaleza

peptídica pero de cadena corta que es la que normalmente activa receptores µ que al

funcionar como un agonista mete glucosa al interior de todas las neuronas. Este segundo

sistema mantiene una homeostasis ya que las neuronas no almacenan glucógeno.

RESUMEN: La hipótesis sobre el mecanismo de acción de la morfina, que es el tema

central de éste libro, postula que la morfina es un xenobiótico que al actuar como agonista

de los receptores µ se encarga de la traslocación de glucosa al interior de las neuronas.

66

Los experimentos sobre la farmacodinamia de la morfina, nos han llevado a deducir que

debe existir algún peptido que sea autacoide que funcione normalmente como una

“neuroinsulina”. Por lo anterior, pensamos que el nivel de la glucosa dentro de las

neuronas es un sistema homeostático y la morfina interfiere en él.

67

CAPITULO 16. OTROS EXPERIMENTOS QUE REFUERZAN LA HIPOTESIS

En experimentos posteriores se inyectó insulina por vía i.t. en ratones. A priori se pensó

que no tendría efecto sobre los niveles de glucosa en sangre, sin embargo, también se

produjo hipoglucemia con la insulina i.t. Estos resultados no invalidan la hipótesis

planteada porque dicha hipoglucemia puede explicarse como el paso de glucosa al interior

de las células de neuroglia, las cuales exceden en número al total de neuronas.

Ciertamente, la Dago-encefalina también actúa como agonista del receptor µ pero éste

pentapéptido es semi-sintético y por lo tanto un xenobiótico y no el autacoide original que

funciona como una “neuroinsulina”. Cabe destacar que las inyecciones i.t. de Dago-

encefalina no producen un síndrome conductual tipo morfina en los ratones por lo tanto, el

rascado vigoroso que se observa con la morfina i.t. debe tener otra explicación. No

obstante lo mas importante es que sí produce hipoglucemia tipo morfina, lo cual demuestra

que un péptido puede activar al receptor µ, presente en la membrana en las neuronas.

La administración de la (+)-morfina que es el enantiómero del alcaloide natural no produce

síndrome conductual, ni tampoco hipoglucemia, lo que significa que existe una estereo-

especificidad muy estricta del receptor µ ya que lo activa únicamente la (-)-morfina.

El hecho de que las inyecciones i.t. de insulina pancreática también producen

hipoglucemia no invalida la hipótesis postulada, ya que la hormona del páncreas es una

sustancia de alto peso molecular y no atraviesa la barrera hemato-encefálica pero puede

traslocar glucosa a las células de neuroglia que exceden en número a las propias

neuronas, en una proporción de 9 a 1.

68

La Met y la Leu-encefalina inyectadas por vía i.t. no producen hipoglucemia por lo que mas

bien actúan como antagonistas del receptor µ.

Finalmente, el autor además propone que la morfina no produce liberación de histamina,

basado en experimentos con ratones, pretratados con antihistamínicos, que no

contrarrestaron ni disminuyeron el rascado vigoroso del síndrome conductual por morfina

i.t. descrito con anterioridad. Adicionalmente inyecciones i.t. de histamina no causaron

rascado en los ratones.

69

CAPITULO 17. MODELAJE MOLECULAR

Hasta antes de la proliferación de las herramientas computacionales, los modelos atómicos

manuales de plástico para representar moléculas se usaban para entender mejor la

estructura e interacción de éstas. Los modelos basados en tubos y esferas representan un

medio muy útil para construir y visualizar moléculas y con ellos poder observar la forma del

esqueleto molecular en tres dimensiones. Hay otro tipo de modelos de plástico para

representar moléculas, que son esféricos y unidos forman una representación volumétrica

de una molécula determinada. Usualmente, la escala a la que se utilizan los modelos es de

1:200,000,000 lo que da una idea de lo pequeño que son las moléculas. Generalmente las

unidades de medida para moléculas son en angstrom (Å) equivalente a 1 x 10-10 m.

Desde el punto de vista particular de la morfina, su representación tridimensional en los

modelos de tubitos o de esferas, dan una idea de su forma real y dada la estructura de 5

anillos entrelazados, es prácticamente una estructura rígida y muy poco deformable. Por

otra parte, si se construyen modelos con tubitos y los conectores respectivos de péptidos,

aunque éstos sean de bajo peso molecular, no es posible averiguar con estas

representaciones su forma real debido a que muchos de sus enlaces tienen gran libertad

de giro.

Afortunadamente hoy en día, para solucionar este problema se han desarrollado

programas de modelaje molecular computarizado por medio de los cuales se construye un

70

compuesto al ir uniendo cada uno de sus átomos y se visualiza en el monitor la forma de la

molécula y puede rotarse en cualquier sentido para observarla tridimensionalmente desde

cualquiera de sus orientaciones.

En las últimas décadas, la química computacional ha surgido como una subdisciplina

exitosa de la química, complementando a los experimentos tradicionales de laboratorio.

También ha ido en aumento el número de investigadores dedicados a la química teórica.

Esto ha sido posible gracias al desarrollo de computadoras cada vez más rápidas y con

mayor capacidad de almacenamiento y procesamiento de datos, así como programas de

software mas amigables para el usuario basado en el desarrollo de nuevos métodos

numéricos.

El término química teórica puede definirse como una descripción matemática de la

química. El término química computacional es usado generalmente cuando un método

matemático ha sido desarrollado lo suficiente como para que sea automatizado y puede

implementarse en una computadora. La química computacional o modelaje molecular

puede expresarse como una ciencia para representar estructuras moleculares

numéricamente y simular su comportamiento con las ecuaciones de física cuántica y

clásica.

Los programas de química computacional permiten a los científicos generar y presentar

datos moleculares, incluyendo las geometrías, (longitudes de enlace, ángulos de enlace y

ángulos de torsión), energías (calores de formación, energía de activación), propiedades

electrónicas, (momentos, cargas, potencial de ionización, afinidad electrónica),

propiedades espectroscópicas, (formas vibracionales), y otras propiedades como

volúmenes, áreas superficiales, difusión y viscosidad.

71

Las simulaciones en química computacional, en el caso de péptidos calculan en varios

días o aún en semanas su estructura secundaria, de mínima energía usando cálculos de

mecánica molecular y métodos semiempíricos de mecánica cuántica.

La estructura molecular de la morfina, así como la del receptor µ, y a través del modelado

tridimensional molecular, permite conocer a mas detalle la interacción real de la

droga/receptor. Por otro lado, para probar la hipótesis de este trabajo, esto es, la existencia

de un péptido de cadena corta similar a la morfina, el camino a seguir es la búsqueda a

través de métodos computacionales. Los resultados de nuestra investigación dan muchas

pistas para encontrar la “neuroinsulina” y descubrir sus mecanismos de acción

moleculares.

72

CAPITULO 18. LA BUSQUEDA DE LA NEUROINSULINA

De nuestro trabajo surgió la hipótesis de la existencia de una sustancia tipo “neuroinsulina”

que se ha reforzado por el hecho de que las neuronas no almacenan glucógeno. Por otro

lado, nuestra investigación con la morfina revela que presenta una acción similar a una

posible “neuroinsulina” que al afectar el nivel de glucosa que entra a las neuronas, produce

como consecuencia una respuesta analgésica. En base a la estructura molecular del

receptor µ y de la morfina, la “neuroinsulina” tiene que ser un autacoide de tipo péptido de

cadena corta.

La principal pregunta que surge de toda la investigación es: ¿Cuál es el autacoide natural

que se especula que pueda ser el péptido de cadena corta que dé efecto encefalinérgico

que está aun por descubrirse? Este péptido es el que la Morfina está sustituyendo su

acción, y por los resultados de nuestra investigación, sugiere que controla el paso de la

glucosa a las células nerviosas de la misma manera que la insulina lo hace con el resto de

las células del organismo.

La hipótesis principal de nuestra investigación es que existe a nivel molecular otro sistema

homeostático, el cual no depende de la insulina y que es inherente a las células nerviosas.

En otras palabras, parece existir un segundo sistema homeostático que regula el paso de

la glucosa a las células nerviosas a través de una “neuroinsulina” que aun se desconoce.

Esta “neuroinsulina” existente en el sistema nervioso, comparte molecularmente similitudes

con la Morfina, por lo que su búsqueda debe hacerse a nivel molecular, con ayuda de

herramientas de modelado computacional y verificarse posteriormente en animales y

humanos. La existencia de esta “neuroinsulina” explicaría el mecanismo para dar prioridad

73

a las células nerviosas sobre el resto del sistema, para el uso de la glucosa.

Evolutivamente tiene lógica que exista ese segundo sistema homeostático, pues permitiría

que los seres vivos cuyas reservas de glucosa se están agotando, no colapsen su sistema

nervioso central para mantener el control del funcionamiento del organismo hasta el final.

El descubrir esta “neuroinsulina” siguiendo las pistas de nuestra investigación, es un nuevo

reto y una gran oportunidad para conocer mejor el funcionamiento neuronal, así como para

la búsqueda de nuevos fármacos, terapias y un sin número de implicaciones que se

derivarían.

Las células nerviosas parecen tener prioridad en el uso de la glucosa en el organismo. De

existir este segundo sistema homeostático dedicado a las células nerviosas, debe también

existir alguna interrelación con el sistema de la insulina. Finalmente, la morfina no solo

actúa sobre el receptor Mu (µ), también tiene una acción parcial sobre los receptores

Sigma(σ), Kappa(κ) y Delta(δ), por lo que su estudio también puede ayudar a dilucidar la

estructura de la “neuroinsulina” para falicitar su localización.

74

CAPÍTULO 19. SUMARIO Y CONCLUSIONES.

En éste escrito se han expresado algunos conceptos que pueden ser provocativos para

algunos lectores, por lo que es conveniente, a pesar de resultar repetitivo, enfatizar

algunos aspectos.

Quizá el opio se usó desde la pre-historia. El hallazgo de semillas de opio en algunas

tumbas muy antiguas, puede interpretarse que eran consideradas objetos muy valiosos,

como joyas. En la antigüedad el uso agudo del opio era casi una panacea o medicamento

perfecto, produce euforia, analgesia, es antidiarreico y antitusivo, pero el uso crónico

muestra al opio como una sustancia muy peligrosa porque produce dependencia física,

tolerancia y con sobredosis muerte por paro respiratorio.

El opio se usó en forma empírica hasta fines del siglo XIX y principios del XX a pesar de

que la época científica se inició hacia 1804 con el aislamiento del alcaloide principal del

opio que es la morfina.

Todas las drogas que producen dependencia actúan interfiriendo con neurotrasmisores

por ejemplo algunos depresores del SNC como el alcohol, los barbitúricos y las

benzodiazepinas interfieren con sistemas gabaminérgicos. No obstante, la morfina que

también es un depresor no actúa directamente por ese mecanismo. Algunos estimulantes

del SNC como las anfetaminas y la cocaina interfieren con sistemas catecolaminérgicos.

Existe un nivel de consumo de estas drogas que tiende a ser constante cada día por lo que

se afecta el recambio de neurotrasmisores, es decir su síntesis, metabolismo y eliminación;

en consecuencia se alteran sistemas homeostáticos de neurotrasmisores fisiológicos. La

75

morfina altera otro sistema homeostático diferente, que es el que se cree existe en base a

nuestra investigación.

La morfina en personas no adictas tiene un margen de seguridad muy estrecho entre 2 y

3. En los pacientes adictos el desarrollo de tolerancia permite que se administren dosis

muy elevadas que pueden ser equivalentes a varias dosis letales en personas no adictas.

La invención de la jeringa y agujas hipodérmicas aumentó el riesgo de dependencia y

hubo una “epidemia” de adictos en los soldados de la guerra civil norteamericana en 1865.

Debe hacerse notar que la estructura química de la morfina se conoció después de más de

un siglo de que se había aislado. Al saber que la morfina tiene una estructura rígida de 5

anillos se postuló un concepto complementario a su forma, que es el de receptor morfínico

µ.

El concepto actual del receptor µ como una proteína de membrana de 410 aminoácidos y

los programas computarizados que se utilizan permiten analizar con detalle la relación de

la unión de la morfina con el receptor. Al ocurrir la unión droga/receptor, distorsiona tanto

al ligando como al propio receptor.

La disponibilidad de microjeringas y agujas muy delgadas hizo posible inyectar

psicofármacos por vía i.t. a ratones sin anestesiar. Otro adelanto técnico para medir la

glucemia por medio de una reacción enzimática de glucosa-oxidasa reveló una

hipoglucemia muy severa con dosis muy altas de morfina; las dos técnicas anteriores

comenzaron a esclarecer la farmacodinamia de la morfina y sus derivados.

La vía i.t. en ratones no adictos tiene un margen de seguridad mayor a 100, ésto contrasta

enormemente con lo observado con otras vías de administración. Dosis analgésica 0.2 –

0.5 µg /ratón y la DL50 cercana a 50 µg /ratón.

76

Al explicar el mecanismo íntimo de acción de la morfina, también se postula por primera

vez un sistema fisiológico Dual para el paso de glucosa al interior de las células, basado

en la existencia de una “neuroinsulina” hasta ahora desconocida.

El mecanismo de acción de la morfina a nivel molecular, es decir, su farmacodinamia, ha

desafiado las interpretaciones de investigadores hasta nuestros días. Sin embargo, el autor

ha propuesto desde 1988 una hipótesis original basada en la interpretación de resultados

experimentales con las inyecciones de dosis muy altas de morfina por vía i.t. en ratones

sin anestesiar, por lo que en muchos animales las observaciones ya descritas sobre un

síndrome conductual muy aparatoso y los niveles de glucosa sanguínea seriados, por

primera vez arrojaron luz sobre la farmacodinamia del principal alcaloide natural del opio.

En síntesis la morfina actúa como un agonista de los receptores µ en las neuronas y como

resultado de esta interacción droga/receptor la glucosa es transferida al interior de las

neuronas.

Hay que aclarar que la morfina es un xenobiótico en los animales vertebrados, por lo que

debe existir un autacoide de tipo encefalinérgico encargado normalmente de ésta función

vital que es el paso de glucosa al interior de los nervios.

El descubrimiento y localización de le “neuroinsulina” es el siguiente paso que resta para

abrir múltiples explicaciones y nuevas líneas de investigación.

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PRESENTACIONES EN CONGRESOS SOBRE EL TEMA DE OPIACEOS. Estrada R.U. Significado Biológico del efecto hipoglecémico de la morfina. Memorias: IX Encuentro de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, (UANL) Monterrey, N.L. 21 – 25 Octubre de 1991 Estrada R.U. Radical Activo en las Moléculas de Morfina y Dago-encefalina Memorias: X Encuentro de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, (UANL) Monterrey, N.L. 19 – 23 Octubre de 1992 Estrada R.U. Relación del Fentanil y el Receptor Morfínico Memorias: X Encuentro de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, (UANL) Monterrey, N.L. 19 – 23 Octubre de 1992 Estrada R.U. Hipoglucemia Diferencial por Morfina o Insulina Intratecal (i.t.) Memorias: XII Encuentro de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, (UANL) Monterrey, N.L. 24 – 28 Octubre de 1994 Estrada R.U., y Cruz J.G Visualización Computarizada de la Dago-encefalina y su Relación Estructural con la Morfina Memorias: XIV Congreso Nacional de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, (UANL) Monterrey, N.L. 21 – 25 Octubre de 1996 Estrada R.U. y Cruz J.G. Fragmentos de Opioides Comparados por Modelaje Molecular Memorias: XV Congreso Nacional de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, (UANL) Monterrey, N.L. 20 – 24 Octubre de 1997 Cruz J.G. y Estrada R.U. Visualización Computarizada de Met-Leu- y Dago-encefalinas. Relación Estructura/Actividad Memorias: XVI Congreso Nacional de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, (UANL) Monterrey, N.L. 19 – 23 Octubre de 1998 Alcaraz C.Y., Ramírez G.X.S. y Estrada R.U. Sinergismo del Efecto Hipoglucémico de la Morfina y de la Insulina Memorias: XVII Congreso Nacional de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, (UANL) Monterrey, N.L. 18 – 22 Octubre de 1999

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Ramírez G.X.S, Alcaraz C.Y. y Estrada R.U. Estructura Tridimensional de las Encefalinas DSLE y DPDPE. su Relación con Receptores Opioides Memorias: XVIII Congreso Nacional de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, (UANL) Monterrey, N.L. 23 – 27 Octubre de 2000 Peñuelas R.A.M. y Estrada R.U. Analgesia y Glucemia con Tramadol Intratecal. Configuración espacial de la droga Memorias: XX Congreso Nacional de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, (UANL) Monterrey, N.L. 23 – 25 Octubre de 2002 Durán C.E., Estrada R.U., Luna G.A. y Trujillo V.A. Acoplamiento Computarizado de la Leu-encefalina con el Receptor Opioide µ Memorias: XXIII Congreso Nacional de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, (UANL) Monterrey, N.L. 27 – 29 Octubre de 2005 Estrada R.U., Camargo S.A.L., Luna G.A. y Prado T.J.A. Síndrome Conductual por Morfina Intratecal: Efecto de la difenhidramina Memorias: XXIII Congreso Nacional de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, (UANL) Monterrey, N.L. 27 – 29 Octubre de 2005 Luna-Gonalez, Alejandro; Cruz-Jimenez, Gustavo; Alcaraz-Contreras, Yolanda; Estrada, Uriel. Distortion of Leu-enkephalin when docking the opioid receptor Abstracts, 39th Central Regional Meeting of the American Chemical Society, CRM-521 Convington, KY, United States May 20-23, 2007 Luna G., A., Estrada R., U. Intrathecal Morphine Induced Scratching is Not Relieved by H1-Antagonists IX World Conference on Clinical Pharmacology and Therapeutics Quebec City, Canada July 27- Aug 1st, 2008

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TESIS DIRIGIDAS POR EL AUTOR SOBRE EL TEMA DE OPIACEOS 1. Caspeta, M. J. M. Evaluación del efecto de ministración subaracnoidea de lidocaina-morfina sobre la glicemia. Universidad Nacional Autónoma de México, División de Estudios de Posgrado. Centro Médico “La Raza”, Instituto Mexicano del Seguro Social. Especialidad en Anestesiología. : 1-31, 1989 México, D.F. 2. Cepeda, R.G.M. Pretratamiento con naloxona en ratones inyectados con morfina o DAGO i.t.; efecto sobre la Glucemia. Tesis de Licenciatura. Q.F.B. Universidad de Guanajuato, Facultad de Química. : 1-90, 1992 3. Florido, S.A. Fentanil intratecal en ratones: efecto analgésico y sobre la glicemia. Tesis de Licenciatura Q.F.B. Universidad de Guanajuato, Facultad de Química. : 1-106, 1993 4. González, Y.B. Insulina y opiaceos intratecales: efecto sobre la glicemia murina. Tesis de Licenciatura Q.F.B. Universidad de Guanajuato, Facultad de Química. : 1-77, 1994

5. Cruz, J.G. Modelaje molecular computarizado de algunos opioides. Tesis de Licenciatura Q.F.B. Universidad de Guanajuato, Facultad de Química. : 1-110, 1998 6. Alcaraz, C.Y. Modelaje computarizado de neuropéptidos opioides. Tesis de Licenciatura Q.F.B. Universidad de Guanajuato, Facultad de Química. : 1-78, 2000

7. Ramírez, G.X.S. Administración concurrente de morfina e insulina intratecal en ratones. Tesis de Licenciatura Q.F.B. Universidad de Guanajuato, Facultad de Química. : 1-70, 2000 8. Peñuelas, R.A.M. De50 del tramadol i.t. y su efecto sobre la glucemia murina. Tesis de Licenciatura Q.F.B. Universidad de Guanajuato, Facultad de Química. : 1-55, 2002

9. Camargo, S.A.L. Síndrome conductual por morfina intratecal i.t. efecto de dos antihistamínicos. Tesis de Licenciatura Q.F.B. Universidad de Guanajuato, Facultad de Química. : 1-57, 2007

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OTRAS PUBLICACIONES DEL AUTOR Estrada-Robles U. Opiáceos. Introducción. Arch. Invest. Med. Supl. 1, Vol 5 :205-206, 1974 Estrada-Robles U. Autoadministración y dependencia a las drogas Arch. Invest. Med. Supl. 1, Vol 5 :215-222, 1974 Sánchez-Armas S. y Estrada-Robles U. Índice Straub de la Pentazocina Arch. Invest. Med. Supl. 1, Vol 5 :245-250, 1974 Estrada-Robles U. y Carranza-Acevedo J. Patrones de Autoadministración Intravenosa de Pentazocina en Monos Rhesus. Arch. Invest. Med. Supl. 1, Vol 5 :251-256, 1974 Carranza-Acevedo J. y Estrada-Robles U. Patrones de Autoadministración Intravenosa de Pentazocina. Tratamiento de un caso clínico. Arch. Invest. Med. Supl. 1, Vol 5 :257-260, 1974 Estrada-Robles U., Ramírez A. y Carranza-Acevedo J. Dependencia Intravenosa a la Pentazocina. Reporte de un caso. Arch. Invest. Med. Supl. 1, Vol 5 :261-264, 1974 Estrada U. y Lux, F. Posible papel fisiológico de algunas encefalinas Rev. Mex. Anest. 11:51-59, 1988 Estrada U., Flores, L. D., Mares, C. J. M. y Pérez, T. L. Morfina-lidocaína intratecal y niveles sanguíneos de glucosa en pacientes. Rev. Mex. Anest. 13:53-57, 1990 Brase D.A., Singha A.K., Estrada U., Lux F. and Dewey W.L. Hypoglycemia induced by intrathecal opioids in mice: Stereospecificity, Drug specificity and Effect of fasting JPET Vol 253, Issue 3, : 899-904, 06/01/1990 Estrada R.U. Hypoglicemia por morfina: su importancia biológica. Acta Universitaria, Vol 3 No. 2: 36-46, Dic. 1993

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BIBLIOGRAFIA ADICIONAL RECOMENDADA De Qincey, T. Confessions of an English Opium Eater http://nepenthes.lycaeum.org/ :1-58 Douglas, Fields R. Células de la Glía Scientific American Revista de Latinoamérica Rennie, J. Editor Prensa Científica S.A. Muntaner, Barcelona :7- 14, 2004 Gutstein,H.B. and Akil, H. Opioid Analgesics. Chapter 23 Hardman, J.G. and Limbird L.E. Goodman&Gilmanʼs The Pharmacological Basis of Therapeutics 10th Edition: 569- 619 Mc Graw Hill, 2001 Meyers, F.H. Jawets E. y Goldfien A. Cap. 26 Analgésicos narcóticos y Antagonistas de los Narcóticos. Farmacología Clínica Ed. Manual Moderno, S.A. México, D.F. :260- 275, 1982 OʼBrien, C.P. Drug Addiction and Drug Abuse. Chapter 24 Hardman, J.G. and Limbird L.E. Goodman&Gilmanʼs The Pharmacological Basis of Therapeutics 10th Edition: 621- 642 Mc Graw Hill, 2001 Smith, C.M. Cap. 18 Analgésicos Opioides- Agonistas y Antagonistas Smith C.M. y Reynard A.M. Farmacología Ed. Médica Panamericana, Buenos Aires. :231- 253, 1993 Snyder, S.H. Drugs and The Brain Scientific American Library

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:1- 228, 1986 Subramanian, G.; Portoghese,P.S.; Paterlini, M.G.; Ferguson, D.M. Molecular Docking reveals a Novel Binding Site Model for Fentanyl at the mu-opioid Receptor J. Med. Chem. 2000, 43, 381-391. Winter, J.C. Cap. 5 Tolerancia, dependencia física y drogadicción. Smith C. M. y Reynard A.M. Farmacología Ed. Médica Panamericana, Buenos Aires. :53- 57, 1993 Yanagita, T. Self-administration studies on psychological dependence. TIPS-:161-163,February 1980

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DATOS SOBRE EL AUTOR

Dr. Uriel Estrada Robles, egresado de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional

Autónoma de México (UNAM), como Médico Cirujano en 1962. Obtuvo la Maestría en

Ciencias (Farmacología) en la Universidad de Michigan en 1967. Profesor, Investigador en

la Facultad de Medicina de la UNAM durante 15 años. Investigador en el Centro Médico

del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), durante una década. Investigador en el

Colegio Médico de Virginia en Richmond, VA 1982-1988. Profesor Investigador en la

Facultad de Química de la Universidad de Guanajuato, 1988- 2007. Actualmente retirado.