M N A V E Z

C E N T R E D O U L E U R C H U S T E T I E N N E

D I U R H Ö N E S A L P E S A U V E R G N E

Mécanismes de la douleur aigue et chronique

SensoriDiscriminativeQualité, DuréeIntensitéLocalisation

Affectivo-Emotionnel(Anxiété dépression) Comportementale

postureMimique

apprentissage

CognitiveAnticipationDistractionMémoire

experience ant

Composantes de la Douleur

LA DOULEUR EST UNE EXPERIENCE SENSORIELLE ET EMOTIONNELLE DESAGREABLE ASSOCIEE A UN DOMMAGE TISSULAIRE REEL OU POTENTIEL, OU DECRITE EN TERME DUN TEL DOMMAGEIASP 1996

QU’EST-CE QUE LA DOULEUR ?PHYSIOLOGIE

� Circuit normal de la douleur

� 1: périphérie� 2: transmission dans le nerf� 3:integration dans la moelle epiniere� 4: integration dans le cerveau

3Pr Eschalier Change Pain

Contrôles modulateurs

Voie rapide Sensation Douleur aigue Alarme

Voie lenteDouleur diffuseEmotion Douleur chronique

Cortex sensoriel

Cortexemotionnell

Douleur : Phénomène pluridimensionnel

� La douleur est un phénomène

pluridimensionnel avec des composantes : sensorielle et émotionnelle

� Sensation et une émotion

Douleur ΕΜΟΤΙΟΝΕΜΟΤΙΟΝΕΜΟΤΙΟΝΕΜΟΤΙΟΝCortex Frontal/cingulaire

SENSATIONCortex sensitif S1 S2

ThalamusTronc cerebral

Voie Latérale rapide=Composante Sensori-discriminative SENSATIONDouleur “ALARME”

Voie médiane lente= Douleur diffuse

EMOTION

Corne Postérieure Moelle

DOULEUR

Fibres douleur Αδ,Αδ,Αδ,Αδ, C

Navez CSD St Etienne

FaisceauSpino-Thalamique

LES VOIES DE LA DOULEUR

DOULEUR NOCCEPTION

Contrôles modulateurs

MécanismesPériphériques

Relais au niveau de la

moelle

Intégration dans le cerveau

La Nociception.

Ensemble des Ensemble des Ensemble des Ensemble des structures structures structures structures anatomiquesanatomiquesanatomiquesanatomiques permettant de permettant de permettant de permettant de détecter , percevoir, et détecter , percevoir, et détecter , percevoir, et détecter , percevoir, et réagir à des stimulations réagir à des stimulations réagir à des stimulations réagir à des stimulations potentiellement nocives.potentiellement nocives.potentiellement nocives.potentiellement nocives.

Récepteurs canauxRécepteurs canauxRécepteurs canauxRécepteurs canaux

Specifiques activés par Specifiques activés par Specifiques activés par Specifiques activés par stim mécaniques stim mécaniques stim mécaniques stim mécaniques thermiques ,acidesthermiques ,acidesthermiques ,acidesthermiques ,acides

Fibres nociceptives périphériques 10

- proportion relative :fibres Aδ : 9 %fibres C : 82 %

- Vitesse de conduction :fibres Aδ : 4-30 m/sfibres C : 0,4-2 m/s

- Seuil :fibres Aδ : ~ 45°°°°Cfibres C : ~ 40°°°°C

Propriétés déterminantes des fibres Aδ et C

(Ochoa and Mair, 1969)

05 10 µµµµm

5

10

15

%

0 15

fibres A δ δ δ δ (9 %)

fibres C (82 %)

fibres A β β β β (9 %)

nocicepteurs polymodaux

Un double système d’alarme

nocicepteurs polymodaux

La double douleur

temps

inte

nsité

de

la d

oule

ur

douleur rapide douleur lente

stimulus bref

Aδ

FbC

4 à 30 m/sec

Polymodal

M.

TH.

CH.

0,4 à 2 m/sec

Fugace, Piqûre

Tardive, Diffuse, Brûlure

MécaniqueFroidCUTANE

ARTICULAIRE (III) VISCERAL

CUTANEARTICULAIRE (IV) MUSCULAIREVISCERAL

PRURIT

NocicepteursNocicepteursNocicepteursNocicepteursLocalisations: Cutanées++, musculaires++ Viscérale(S+++)++ Viscérale(S+++)++ Viscérale(S+++)++ Viscérale(S+++)

Mécanonocicepteurs (Aδ) stim meca+therm>42 °�douleur fugace , piqure

Polymodaux : mécaniques, chimiques , thermiques ( Fib C)� brûlures

Silencieux: déclenchent en cas de sensibilisation ( PG…)

Nocicepteurs:

Transduction électrochimique

Na +K 2+

Chaleur

Ca 2+ Na+

Recepteurs TRPV1 ( capsaicine) declenche pour un seuil thermique > 43°

SENSIBILISATION++( extension temporelle et spatiale) Sensibilisation↓ seuil d’activation, ↑ amplitudes de reponses, activité spontanée

Transduction

�La transduction : transformation d’un processus phys ou chimen courant de depolarisation activation de recepteurs ciblés : chaleur sur les recepteurs vallinoides, les ions H+ sur les recept ASIC( acid sensitive ion channel), l’adenosine triphosphate sur les recepteurs puirnergiques ( P2X2)

�Ces recepteurs pourront etre sensibilisés lors de l’inflammation �

activation d’autres canaux et transport axonale

14

Mécanismes peripheriques :inflammation et sensibilisation

ATTEINTE TISSULAIRE

MEDIATEURSCHIMIQUES

SENSIBILISATIONDES NOCICEPTEURS(PG Fact croissance)

ACTIVATIONDES NOCICEPTEURS

(H +K+5HT BK)

REVEIL DES NOCICEPTEURS

SILENCIEUX

AINS+++ Anesthésiques locaux

HYPERALGESIE PERIPHERIQUEINFLAMMATON

SENSIBILISATON PERIPHERIQUE

tissulaire

Lésion

tissulaire

inflammatoire

" Soupe "

inflammatoire

d’axone

Réflexe

d’axone

des nocicepteurs

Recrutement, sensibilisation

des nocicepteurs

Substance P

Mastocytes

Histamine

Capillaire

Prostaglandines

Bradykinine

Histamine

Substance P

Prostaglandines

Bradykinine

Histamine

Fibre C et Aδ Fibre C et Aδ Fibre C et Aδ

Basbaum AI et al. Cellular and Molecular Mechanisms of Pain. Cell. 2009;139(2):267–84 / Pr Eschalier Change Pain .

MÉCANISMES PERIPHERIQUES

Sensibilisation périphérique nociceptive

La conséquence de cette sensibilisation

peut être une allodynie ou une

hyperalgésie au niveau de la zone lésée

Basbaum AI et al. Cellular and Molecular Mechanisms of Pain. Cell. 2009;139(2):267–84.

tissulaire

Lésion

tissulaire

d’axone

Réflexe

d’axone

stimulation, sensibilisation des

recepteurs a la douleur

Rôle des antiinflammatoires

anesthésie locale

inflammatoire

" Soupe "

inflammatoire

COMMENTAIRES

� La sensibilisation périphérique nociceptive fait suite à une cascade d’événements.

� Suite à une lésion tissulaire, des cellules telles que les mastocytes, les basophiles, les macrophages, les cellules endothéliales,… libèrent en grand nombre des médiateurs de l’inflammation qui forment une « soupe inflammatoire ». Ces médiateurs de l’inflammation sont la substance P, la sérotonine, le glutamate, les prostaglandines, l’histamine, la bradykinine,...

� Ces substances algogènes agissent en stimulant et recrutant directement les nocicepteurs des fibres C et Aδ.

18

transduction

chaleurTRPV1

Ions H+

P2X2ATP

ASIC

Sensibilisation périphérique ( Kidd BJA 2001)

EP B2

PG BDK

Sensibilisation Initiale �Seuil d’activationdes canaux ioniques

Acide arachidonique Cytokinines( IL, TNF αααα)

Transmission

Glutamate

SP, CGRP

NKa..

Inflammation neurogèneExtravasation

Production de cytokininesDégranulation mastocytaire

Activation sympathique

NGF

Canaux sodiques ( TTXr)Neuromediateurs (SP,CGRP)Production de recepteurs

BDNF+TRKb

Trk A

Conduction

NaTTX s

Na TTX R

Anesthésiques locaux

AINS

Conduction

�L a conduction: le message est transmis par l’apparition d potentiel d’action essentiellemnt lié a la perméabilité sodiques avec les canaux sodiques qui existent sous 2 types TTX s ( tetrodotoxines sensibles ) qui en cas de sensibilisation peripherique deviendront TTX resistant

� L’inflammation genere certaines modifications

1. par les PG et les BK esentiellemnt la cyclooxigenase inductive Cox 2 induite lors de l’inflammation . L’inducton de PG se fait par les cytokinines

2. mais egalement par le NGF

� Activation egalement liée aux cytokinines ( IL TNFα et fact de croissance

� : le complexe NGF/trKA s’internalise et augmente la liberation de neuropeptides

� Le NGF favorise la synthese de canaux sodiques tetrodotoxine resistants ( TTXr) et d’un fact de croissance le BDNF qui se lie au trKB et participe a la sensibilisation centrale

� NGF favorise la liberation de SP et de cgrp

� Cascades autoentretenues et cercles vicieux� VD inflammation activation des nocicepteurs

� Extension egalement par le biais du SNC ( sensibilisé) exporte les mediateurs algogene a distance de la zone douloureuse

20

NOCICEPTION

Hyperalgésie

Allodynie

Diminution du seuil nociceptifStimulation mécanique, thermique, chimique ou électrique

Hyperalgésie(phénomène neurophysiologique)

Perception douloureuse plus intense à un stimulus supraliminaireStimulation mécanique, thermique, chimique ou électrique

Rôle de la circoncision néonatale sur le cri or de la vaccination à 5 mois de vie ( Taddio,Lancet

1997)

0

10

20

30

40

50

60

Circ sansantalgique

Circ avecEMLA

Pas de circ

Condition de la circoncision

Pou

rcen

tage

de

la d

urée

du

cri

Hyperalgésie

� Qu’est ce que l’hyperalgésie ?

� Il s’agit d’une notion globale traduisant les phénomènes d’hypersensibilité péri opératoire en rapport avec unesensibilisation du SNC (sensibilisation centrale) et du SNP (sensibilisation périphérique). Elle se traduitcliniquement par des phénomènes neurophysiologiques tels que l’allodynie et l’hyperalgésie au sensneurophysiologique du terme.

� L’ALLODYNIE correspond à une réduction du seuil nociceptif lors de la stimulation qui peut être mécanique,thermique (chaud ou froide), chimique ou électrique. On parlera par exemple d’allodynie thermique au froid. Ils’agit d’un abaissement du seuil nociceptif, ce qui signifie qu’elle correspond à l’apparition d’une douleur pour unstimulus habituellement non nociceptif.

� L’HYPERALGESIE en tant que phénomène neurophysiologique se traduit par une perception douloureuse plusintense à un stimulus supraliminaire c’est-à-dire au dessus du seuil douloureux. Comme l’allodynie, cettehyperalgésie peut se faire pour des modalités variées.

� NB : L’exploration en clinique ou en expérimentation de ces 2 phénomènes peut se faire par l’utilisation destimulus standardisés, mécanique, thermique, électrique ou chimique, en définissant le seuil nociceptif et laréponse à une stimulation supraliminaire. POIL de VON FREY pour quantifier une allodynie, et ALGOMETREpour quantifier une hyperalgésie.

23

Mécanismes de l’hyperalgésie

Lesions/Chirurgie..

Lésions tissulaires

Inflammation

Soupe inflammatoireRéflexe d’axone

Nocicepteurs silencieux

SENSIBILISATIONPERIPHERIQUE

HYPERALGESIE PRIMAIREAu niveau de la lésion

Allodynie thermique et mécaniqueSensibilisation des nocicepteurs

HYPERALGESIE SECONDAIRE

Corne Post Moelle

Post synaptique

Stimulation répétitive au niveau de la CP ME

SENSIBILISATIONCENTRALE

Autour de la lésionAllodynie mécanique

Sensibilisation centrale

Brennan TJ et Coll. Pain 1996.

Kawamata et Coll. Anesthesiology2002.

Pellat.JM

Sensibilisation centrale

� En fait, il faut distinguer des phénomènes périphériques (qui apparaîtrons sur la partie gauche de la diapositive) et desphénomènes centraux (qui apparaîtrons sur la partie droite).

� La chirurgie va entraîner des lésions tissulaires, responsable d’une inflammation à l’origine de l’apparition entre la lésiontissulaire et le nocicepteur (récepteur périphérique à la douleur), de ce que l’on appelle « la soupe inflammatoire ». Cette« soupe inflammatoire » va non seulement activer le nocicepteur mais également le sensibiliser, c’est-à-dire le rendreplussensible aux stimulis nociceptifs. C’est ce que l’on appelle la sensibilisation périphérique, qui se traduit cliniquement parl’HAP qui se situe au niveau de la lésion tissulaire.

� A ces phénomènes de sensibilisation périphérique s’ajoutent des phénomènes de sensibilisation centrale par activation desrécepteurs NMDA (N-Méthyle-D-Aspartate) qui se trouvent au niveau de la corne postérieure de la moelle épinière, au niveaupost-synaptique de la jonction entre le premier et le deuxième neurone des voies de la nociception. Cette sensibilisation centraleva aller s’exprimer en périphérie par une hyperalgésie qui est dite secondaire parce qu’elle se situe en zone saine, à distance dela lésion.

� Les facteurs déclenchants de la sensibilisation centrale restent mal connus et discuter. En effet, on ne connaît pas bien le degréd’autonomie de la sensibilisation centrale par rapport à lasensibilisation périphérique. Est-ce la chirurgie qui induit directementces phénomènes centraux, ou bien cette sensibilisation centrale nécessite-t-elle une sensibilisation périphériquepréalable ?

� Et puis il ne faut pas oublier le rôle important des opioïdes dans la genèse des phénomènes d’hyperalgésie postopératoires, qui passerait par l’activation des récepteurs NMDA.

25

Corne postérieure nociceptive ( CP) Couche 1+++/5

Corne antérieure motrice( CA) et médiale sympathique CP

CA

Intégration et réponses métamériques

Relais de la douleur

ContractureMusculaire réflexe a la douleur

Réponse sympathique a la douleur

NNS,NC)

Le tractus de Lissauer (= ascenceur)

Entrées des voies nociceptives dans la moelle spinale

Fibres C � couches I, IIFibres Aδ �couche V

Couches de REXED(cytoarchitectonie) Aδ

C

N2

N2: N nociceptifs specifiques (I)NN non spéci =Wide dynamic range=NC(V)

P MertensHCL Lyon

� Le relais médullaire se fait alors avec deux types de neurones : les neurones nociceptifs

� spécifiques ne véhiculent que des stimulis douloureux. Ils sont plus volontiers localisés dans

� les couches superficielles (I et II) ; les neurones nociceptifs non spécifiques, appelés aussi

� « neurones convergents », peuvent véhiculer à la fois des stimulis douloureux et non

� douloureux. Ils sont localisés dans les couches profondes (V). Le neurone convergent

� transporte les informations venant d’un champ récepteur cutané, viscéral, et/ou musculaire.

Douleur post opératoire

Convergence , les douleurs projetées

CORTEXSENSITIFPeau +++Visceres, Vaisseaux+/-

Convergence et les douleurs projetées

Convergences d’influx sur la corne dorsale :

CORTEXSENSITIFPeau +++Visceres, Vaisseaux+/-

visceres

Champ cutané

Brain

- excitatory

- inhibitory

Neurones convergents et les douleurs projetées

(+)(+)

Aδ & C fibres

Muscle

(-)

Aβ fibresAβ & A δ fibres

(+)

48°C46°C43°C41°C

200 Hz

1 min

repetitivepaintbrush

Neurones convergents capturent toutes les informations venant de la peripherie

(1) Interface avec le milieu exterieur la peau )

and

(2) Le milieu interieur (viscere muscles...)

Convergence ( N couche V, WDR)

Convergenceet les douleurs projetées

CORTEXSENSITIFPeau +++Visceres, Vaisseaux+/-

Douleurs rapportées

Contrôles modulateurs

Relais au niveau de la

moelle

Réponse Normale

Stim 5/sec fibres C

WIND UP Mendel et Wall

Stim lente à 1/10 sec

Réponsenormale

Xylo +

( Xylo -)

La xylo ne bloque la réponse qu’au debut , les antiNMDA bloque le Wind up

HYPERALGESIE ( Wind UP)

37

+++ NMDALesion+++

CA

glutamate

subP

Augmentation douleur Emballement

Sensibilisation=recepteur mémoireLa douleur aigue fait le lit de la douleur chroniqueTraiter la douleur efficacement très tôt Médicaments contre la douleur : les antalgiques

Endorphines

Hyperalgésie et nociceptionsensibilisation centrale :CP ME

FIBRE C

Zonepéricicatricielle

Fibre ββββ(tact)

ALLODYNIE

Récepteur AMPA

CERVEAUDouleur

↑↑↑↑ Na+Glu

Réponseinitialedouleur aigue

Lésion↑↑↑↑ Ca ++

+++

PKC

NMDANOPG

GluSubPCGRP

HYPERALGESIE

GENOME CELLULAIRE(Cfos..

NKa

�Hiérarchisation de l ’activation des récepteurs en fonction de l ’intensité et de la durée du stimulus

�La mise en jeu du système NMDA entraîne une entrée massive de calcium intra cellulaire qui va activer la NO synthase et la cyclooxygénase de type 2 amenant à la synthèse de PG. Le NO et les PG vont par rétrodiffusion augmenter la libération de glutamate réalisant une boucle de rétroaction positive.

�Sensibilisation centrale responsable de l ’hyperalgésie secondaire et donc de l ’allodynie péricicatricielle.

� «Wind Up »

�Seuils de réponse des neurones abaissés, augmentation de l’amplitude des réponses pour des stimulations subluminales

�Sommation temporelle ( rôle des recepteurs NMDA)

� Facteurs neurochimiques

�AAE , cytokinines pro inflammatoires, facteurs de croissance,

�Seconds messagers intracellulaires : NO , PKC, PK

39

Corne Post Moelle

Mécanismes de l’hyperalgésie

ChirurgieGlutamate Présynaptique

NMDAPost synaptique

Magnésium

SENSIBILISATION CENTRALE

Pellat Eschalier capacité rhone alpes Auvergne

Corne Post Moelle

II. Mécanismes de l’hyperalgésie

ChirurgieGlutamate Présynaptique

NMDA

Ca2+

PKc+

+NOs

NO

Post synaptique

SENSIBILISATION CENTRALE

COX2

PG

C-Fos, c-Jun, COX2

R NK1, TrKb

Pellat Eschalier capacité rhone alpes Auvergne

� Dans les conditions physiologiques, la libération de GLUTAMATE par les terminaisonsdes fibres afférentes puis sa liaison aux récepteurs non-NMDA entraîne unedépolarisation des neurones de la corne postérieure. Le récepteurs NMDA (N methyl D aspartate) possède un canal ionique réglant l’entrée de calcium dans la cellule qui, dansles conditions normales, est bloqué par les ions magnésium. Dans certaines conditions pathologiques, l’activation prolongée des fibres C due à leur sensibilisation dépolariseraitsuffisamment les neurones pour déplacer les ions Mg++, débloquant ainsi les récepteursNMDA et provoquant finalement une entrée massive de calcium. Cette dernière provoquedes modifications à long terme de l’excitabilité des neurones, notamment via l’activation de proteines kinases C (PKC) calcium dépendantes qui vont modifier les propriétés des proteines membranaire ou de la NO synthase à l’origine de la synthésed’oxyde nitrique NO. L’ensemble de ces activités est modulé par les acides aminésinhibiteurs (GABA et Glycine) et par les neuropeptides, qu’ils soient d’originepériphériques ou centrale.

42

� La forte augmentation de calciumen intracellulaire active la NO synthase, source de production de NO intracellulaire et la cyclooxygénase de type 2à l’origine d’une synthèse de PG centrales. Le NO et les PGcentrales peuvent alors diffuser dans les éléments pré synaptiquesou dans les cellules gliales et par ce mécanisme être à l’origine d’une augmentation de la libération présynaptique de glutamate, à l’origine d’une boucle de rétrocontrôle positifqui contribue au développement de l’hyperexitabilité centrale. Le rôle des PG dans la sensibilisation centrale a récemment été mise en évidence. Outre leur faculté d’accroitre la libération présynaptique de neuromédiateurs comme le glutamate, elles agissent également en postsynaptique sur les protéines kinases(PKC et PKA) et ainsi favoriser l’activation de récepteurs et canaux ioniques post-synaptiques. Par ailleurs les PG créent une dépolarisation des membranes cellulaires postsynaptiques, rendant ainsi les neurones postsynaptiques plus facilement exitables, en réduisant les influence inhibitrices sur ces neurones comme celles exercée par les interneurones inhibirteurs gabaergiques et glycinergiques en inhibant directement le GABA et la glycine au niveau de leurs récepteurs respectifs via les récepteurs EP2. Le NO et le calcium agissent aussi au niveau transcriptionnel en modifiant l’expression de certains gènes, dont les gènes dits à expression immédiate (c-FOS, c-JUN, COX2) et à réponse tardive comme les gènes codant notamment pour la prodynorphine, le récepteur de la substance P (récepteur NK1), des neurotrophines tel que le BDNF, ou des récepteurs tel que le trkB sur lequel ce dernier agit. Ces proteine ainsi synthétisées sont responsables d’activation cellulaires à long terme à l’origine d’une neuroplasticité centrale qui pourrait expliquer la chronicisation des douleurs post-chirurgicales et les phénoménes de méméorisation.

43

La forte augmentation de calcium en intracellulaire active la NO synthase, source de production de NO intracellulaire et la cyclooxygénase de type 2 à l’origine d’une synthèse de PG centrales. Le NO et les PG centrales peuvent alors diffuser dans les éléments pré synaptiques ou dans les cellules gliales et par ce mécanisme être à l’origine d’une augmentation de la libération présynaptique de glutamate, à l’origine d’une boucle de rétrocontrôle positif qui contribue au développement de l’hyperexitabilité centrale. Le rôle des PG dans la sensibilisation centrale a récemment été mise en évidence. Outre leur faculté d’accroitre la libération présynaptique de neuromédiateurs comme le glutamate, elles agissent également en postsynaptique sur les protéines kinases (PKC et PKA) et ainsi favoriser l’activation de récepteurs et canaux ioniques post-synaptiques. Par ailleurs les PG créent une dépolarisation des membranes cellulaires postsynaptiques, rendant ainsi les neurones postsynaptiques plus facilement exitables, en réduisant les influence inhibitrices sur ces neurones comme celles exercée par les interneurones inhibirteurs gabaergiques et glycinergiques en inhibant directement le GABA et la glycine au niveau de leurs récepteurs respectifs via les récepteurs EP2. Le NO et le calcium agissent aussi au niveau transcriptionnel en modifiant l’expression de certains gènes, dont les gènes dits à expression immédiate (c-FOS, c-JUN, COX2) et à réponse tardive comme les gènes codant notamment pour la prodynorphine, le récepteur de la substance P (récepteur NK1), des neurotrophines tel que le BDNF, ou des récepteurs tel que le trkB sur lequel ce dernier agit. Ces proteine ainsi synthétisées sont responsables d’activation cellulaires à long terme à l’origine d’une neuroplasticité centrale qui pourrait expliquer la chronicisation des douleurs post-chirurgicales et les phénoménes de méméorisationPellat Eschalier capacité rhone alpes Auvergne .

Controle de la nociceptionet sensibilisation :CP ME

FIBRE C

Récepteur AMPA

CERVEAUDouleur

↑↑↑↑ Na+Glu

Réponseinitialedouleur aigue

Lésion↑↑↑↑ Ca ++

+++

PKC

NMDANOPG

GluSubPCGRP

HYPERALGESIE

GENOME CELLULAIRE(Cfos..

NKa

Supra spinale�

InterneuronesRecepteurs opioides

(recept gaba,Serotonine

Noradrenaline.)

Cellule gliale (cytokinines)

NGF..

P

GLU

Ca+

HYPERALGESIE

FIBRE C

Neurone médullaire

ReceptNMDA

Frein par les récepteurs Opioides ( morphine)

Action morphine et Douleur Inflammatoire

+

Role pronocif , activateur sur la douleur

Analgésie multimodale Antalgiques + antihyperalgiques

-

-

FIBRE C

(-)

S P

(+)(+)

(+)

ASP(-) GLU

NKA

CGRP

Ca++

NK1

NMDA AMPANK2

NOCICEPTEUR

PERIPHERIE

CENTRE : MOELLE EPINIERE

(-)delta

ENKGABA...-

MESSAGE DOULOUREUX

(-)

Recept endorphine

mu

mu

mu

MORPHINE

NAD5HT

MORPHINECENTRE SUPRA SPINAUX

Eschalier Capacité rhône alpes Auvergne

récepteurs opiaces - pré- et postsynaptiques 3 classes:Mu (ou OP3), Delta (ou OP1), et Kappa (ou OP2).

Ces récepteurs sont présents dans tout le système nerveux central ( CP moelle)mais également en périphérie

Agonistes des récepteurs Mu(morphine) bloquent les réponses aux stimulus nociceptifs mécaniques, thermiques ou chimiques.

Les endorphines sont des peptides endogènes qui miment l’action récepteurs opiacés: proenképhaline (enképhalines) , pro-opio-mélanocortine (bêta-endorphines ) prodynorphine (dynorphines).

µµ

Opioïdes

3 classes:Mu ( OP3), Delta (OP1), et Kappa ( OP2).

Agonistes purs

Morphinomimétiques

Agonistes antagonistes

Nalbuphine

Pentazocine

Agonistes partiels

Buprénorphine

Antagonistes

Naloxone

µ µk

µδ

k

Généralités

Morphine

Fentanyl

Alfentanil

Sufentanil

Rémifentanil

Péthidine

Hydromorphone

Oxycodone

Codéine

Tramadol

opium

M Navez Centre Douleur CHU St Etienne

Koppert, Anesthesiology, 2003

Rémifentanil+ Kétamine

Rémifentanil

• effet Analgésique, hyperalgesique, anti-hyperalgésique

EVA

Surface

hyperalgésie

Aire

allodynie

EVA

hyperalgesie

allodynie

Intensité et durée de hyperalgésie dose dépendants Fonction de la dose � intensité et rapidité (Laulin Neuroscience 99)Peut durer 2 à 3 jrs ( Kissin Anest Analg 2000)

� Modulation de la douleur= balance entre l’activité de systèmes antinociceptifs et pronociceptifs (McNally 2000)

� Hyperalgésie due �Systèmes anti-analgésiques = s’opposent a la mise en jeu des systèmes antinociceptifs ( anti opioïdes ) �Systèmes pronociceptifs ou hyperalgésiques = peuvent provoquer la douleur

�sensibilisation périphérique ( Reeh 1994)

�centrale :AAE, NMDA,…

� La perception de la douleur n’est donc pas le seul reflet d’une augmentation des influx nociceptifs

51

P

GLUCa+

HYPERALGESIE

-FIBRE C

Neurone médullaireReceptNMDA

Kétamine .Acupan GBP.SupraMedullaireSerotonine/NAClonidineATD,Tramadol

Frein par les récepteurs morphiniques

Action morphine et Douleur Inflammatoire

PG , 5HT

AINS paracetamol

A Locaux

Analgésie multimodale Antalgiques + antihyperalgiques

A delta et CFSTFS

R

Réticulée bulbaire

Aire parabrachiale

SGPA VPL thalamus

NM thalamus

Cortex sensitif)

Faisceaux spinothalamique et

réticulo-spinothalamique

(FST,FSR)Autres faisceaux

Hypothalamus

Cortex cingulaire

Aire préfrontale

CIBLES SUPRASPINALES DES NOCICEPTEURS

Contrôles modulateurs

Intégration dans le cerveau

IRM: anatomie IRMf: fonctions cérébrales

IRM vs IRM fonctionnelle

IRM vs IRMf

IRM IRMf

Plusieurs images fonctionnelles

basse résolution(par 2 sec pour 5 min)

Une image anatomiquehaute résolution

(1 mm)

Analyse statistique des variations dans la zone étudiée, et « surimpression » sur l’image anatomique

L’image finale suppose d’avoir éliminé les artéfacts vasculairesLes couleurs dépendent du degré de variation d’activité

ins

ins

amyg cing

Integration corticale: “matrice douleur”

composante sensorielle

Aire SI, SII premiere réponse (200ms) discrimine stimulation douloureuse ou non Insula ( 250ms) discrimine entre stim douloureuse et tres douloureuse

(Peyron 2007)

Integration corticale : composante emotionnelle

Cortex cingulaire ,cortex prefrontal

(Peyron 2007)

Integration corticale: les relais (Peyron 2007)

Contrôles modulateursControle segmentaireControle descendantissu du tronc cérébral

GabaGlycine

Cordonsposterieurs

interneurones?

Applications de la théorie de la porte

- Compréhension de certains mécanismes antalgiques

- Développement de la neurostimulation électrique

à visée antalgique ( Mertens capacité rhône alpes Auvergne )

Contrôles modulateurs

Contrôle de frein descendant A chaque etage Role des antidepresseurs Des endorphines

NA

Sérotonine endorphine

SerotonineNA

opioides

Contrôle descendant issu du cerveauContrôle supra segmentairedescendant- - a partir de la SGPA, et du noyau raphé Magnus-emprunte les funiculus dorsolatérale- médié par serotonine /noradrenaline-Maillon opioidergiqueRole des antidepresseurs , tramadol…..

STIMdouleur

Les contrôles inhibiteurs diffus

(Lebars) Contrôle supra segmentaire

descendant- à partir de la SGPA, et du

noyau raphe Magnusemprunte les funiculus

dorsolateralismédié par serotonine

/noradrenalinedéclenché par la

stimulation nociceptive ( contre-irritation)

FONCTIONNALITE DES SYSTEMES DE CONTROLELes CIDN ( Lebars)=controle inhibiteur diffus nociceptif

MORPHINE STIM. CEREBRALEActivité

Globale des NC

Cellules on et off ; neutral… plasticité

La douleur régule la douleur…

Formation bulbaire rostro-ventrale

Cellules On/OFFControle de la valence +/- du

message nociceptif

Region bulbaire inferieureControle inhibiteur

Descendant vers la moelle

Region bulbaire inferieur

CIDN

Region bulbaire haute ON/OFF

Villanueva 2005

TEMPS

D INFLAMMATOIRE

ON

OFF

guérison

D NEUROGENE pérénisation

ON

OFF

Contrôle +/-Sur la couche V

CP ME

+

NRM

LC

NA 5HT

SGPAOn/off

CIA

++ Substances pronociceptivesCCK, AAE, glu, SP, NO, PG

- Substances antalgiquesEndorphines, recept. µ

serotonine NA

Modulation du message conscient

expérience de Miron et col Pain 39;345 ;1989

indice

douleur

FLASH

D

V

VAS

température

VAS

volts

l'indice précédant la stimulation est exact

l'indice est inversé (leurre)

45° 55°

indice

douleur

FLASH

V

D

VAS

température

VAS

volts

45°55°

dans une expérience identique avec singes, Hayes 19 81 a montré que la décharge de corne postérieure était plus intense en cas d"attente" avec un temps de réponse de l'animal plus RAPIDE et plus IN TENSE

Imagerie mentaleVoir la douleur c’est déjà souffrir

QUI CRAINT LA DOULEUR SOUFFRE DÉJÀ DE CE QU’IL CRAINT

(MONTAIGNE)

Garcia-Larrea et al., Neuroreport, 1997Enregistrement des potentiels nociceptifs ( PEN) corticaux après stimulation laser et tâche d’attention ( en bas) ou de distraction (en haut) avec un ressenti douloureux différent( EVA + élevée en attention) et des PEN plus importants ( + en attention, - en distraction)

Composante Sensorielle

S1 S2

Composante affectiveinsulaire

76

Expériences sensorielles subjectives : interactions entre douleur attendue et douleur ressentie

� L’activation cérébrale pendant la douleur attendue coïncide avec l’activation cérébrale de la douleur ressentie

WIP 2012 – D’après la communication de Robert Coghill et l’article de Koyama Sommaire

� Double stimulation laser des fibres douloureuses en situation d’attention a la douleur et en situation de distraction ou les patients doivent effectuer des taches cognitives

� Allumage frontale plus important en situation d’atention , correlés au potentiel nociceptif enregistré sur le cortex, l’eva mesuré par le patient

� Et la meme manip avec l’IRM retrouve des augmentations de débits a la fois dans les zones impliquées a la fois par l’attention et la douleur

78

Imagerie fonctionnelle en situation de stimulation nociceptive , puis de visualisation d’images évoquant la douleur( empathie)-> certaines zones corticales sont activées dans les deux situations ( Mackey, APS Chicago 2003)

IRMf au cours d’uneDouleur vécue

IRMf de l’épouse qui voitSon mari souffrir…

Activation de la douleur En réponse à un signal verbal de menace de douleur physique…

Phelps Nature 2001

A

IPeur

Douleur

� Menace de douleur sans stimulation douloureuse associée ( menace suivie ou non d’un choc electrique)

� Si aucune stimulation electrique douloureuse �activation amygdale gauche correlée a l’expression végétative de la peur et de l’insula ( intégrant la douleur ) avec augmentation des débits

� Role de l’anticipation sur l’intégration douloureuse

82

� Douleur experimentale

� Distraction

� Peyron2007

Cortex cingulaire

Modulation a point de départ cortical et endorphines

� Les récepteurs endorphiniques sont retrouvés au niveau du cerveau dans toutes les structures impliquées dans la douleur

Jones Diprenorphinereceptors

Girus cingulaire

Cortex orbito frontal

SGPA

Structures impliquées dans l’intégration de la douleur et samodulation

Récepteurs cérebraux aux endorphines

Modulation corticale de la douleur lors des modifications des états de

conscience ( hypnose) , lors de la mise en jeu de l’effet placebo

Rainville et al hypnosis

No change in S1

Clear change in ACC

En hypnose

Cortex cingulaire antérieur = désagrément de la douleurRessenti du caractère agréable ou désagréable de la douleur= modifications des débits dans l’aire cingulaire antérieure

Ressenti de la chaleur = modification des débits dans l’aire S1

Composante émotionnelleDésagrément de la douleur

88

Méditation et douleur

� Zeidan, J Neurosci 2011 (3)

���� Diminution du niveau de douleur après formation à l a méditation

0

7

Inte

nsité

de

la d

oule

ur (

EV

A)

Avant formation

à la méditation

6

5

4

3

2

1

*

0

7

Car

actè

re d

ésag

réab

lede

la d

oule

ur (

EV

A) 6

5

4

3

2

1

*

Etat de repos

Concentration sur sa respirationMéditation

Après formation

à la méditation

Avant formation

à la méditation

Après formation

à la méditation

*p < 0.05

WIP 2012 – D’après la communication de Robert Coghill et l’article de Zeidan Sommaire

89

Méditation et douleur

- La réduction de la douleur par la méditation est associée à une augmentation de l’activité du cortex cingulaire antérieur et l’insula antérieure, aires cérébrales impliquées dans la régulation cognitive du processus nociceptif

- La réduction du caractère désagréable de la douleur est associée à une activation du cortex orbitofrontal et à une désactivation du thalamus

����Le soulagement de la douleur par la méditation est directement lié à des régions cérébrales associées à la modulation cognitive de la douleur

Sommaire

Placebo répondeurs Non placébo répondeurs

Petrovic 2002 placebo sur des témoins soumis au cold pressor testAprès un conditionnement positif par la morphine, introduction du serum salé

La douleur

� Différents types de douleur

� Différentes composantes

� Douleur aigue / douleur chronique

� Cibles thérapeutiques differentes

� Contrôle : médicamenteux , cognitifs….

91

Stimulusnociceptif

Douleurs physiologiques

Lésion inflammatoire

Douleurs inflammatoires

Lésion nerveuse(diabète, zona, AVC, SEP, trauma…)

Douleurs neuropathiques

FibromyalgieColon irritableSDRC type I…

Douleurs«dysfonctionnelles»

(cancer, infection, arthrose…)

In : Bouhassira et Attal, Les douleurs neuropathiques, eds Arnette, 2007

Différents types de douleur

fibre C

fibre Ab

déchargesectopiques

lésion

changements phénotypiques

remaniementshistologiques

sensibilisationcentrale

altération des systèmes demodulation

déchargesectopiques

N.ATTAL

Alteration dans les douleur neuropathique

Hypothèse de la douleur de membre fantôme

Excitation cérébrale

Douleur type « Wind up »

Action intégrative au sein du

système nerveux

Peyron et al., Pain 2000.

Gachette au niveau du moignon avec douleur de type « wind

up »

Sensibilisation de la corne dorsale qui diffuse jusqu’au cerveau

Plasticité corticale

Activation de multiples zones (C cingulaire, insula…)

Modifications de l’attention

Augmentation de la facilitation descendante

Sommaire

bb

Le Monde 7 janvier 2004

� 1. Douleur aigue- > douleur chronique � traitement précoce

� 2 Mécanismes sont differents � stratégies differentes � Nociceptives +++/ Neuropathiques /Facteurs psychologiques ( anticipation..)

� 3. mécanismes d ’hyperalgésie� Périphériques / centraux : anticipation attention

� Neurogenes

� . Analgésie multimodale : � Plusieurs cibles : plusieurs antalgiques

� Association : antalgiques + anti hyperalgiques

� Concept TTT global de la douleur :

� effet cognitif ( anticipation, biographie du patient, information, prise en charge de la dimension affective de la douleur

Comprehension des mécanismes et rôle sur les prises en charge

Mécanismes périphériques Mediateurs inflammation

Relais et modulation médullaireSensibilisation centrale

Intégration et modulation du message conscient

Sensation Emotion

SensibilisationpériphériqueInflammation AINS ++

Opioïdes: morphine .. PG centrale (AINS paracetamol)Sensibilisation centrale ++

Contrôle douleur du tronc cerebral

ADT , AEContre irritation

Attention, distractionHypnose relaxation Contrôle cognitif

Traitement

multimodal

+++