Master Funzioni di Coordinamento

Gualberto Gussoni

Direttore Scientifico

Dipartimenti "Ricerca" e "Formazione"Fondazione FADOI

Metodologie della Ricerca

gualberto_gussoni@yahoo.it

gualberto.gussoni@gmail.com

Clinical Governance

Audit and Audit and EvaluationEvaluation

Evidence-Evidence-Based Based

Practice and Practice and PolicyPolicy

Risk Risk ManagementManagement

Technology Technology AssessmentAssessment

Systems for Systems for QualityQuality

Co-Ordinated Co-Ordinated Clinical Clinical

GovernanceGovernance

Learning Learning CultureCulture

Research and Research and DevelopmentDevelopment

Reliable Reliable DataData

Managing Managing Resources Resources

and Servicesand Services

Accountability Accountability and and

PerformancePerformance

G. Ricciardi, 2004G. Ricciardi, 2004

Per curiosità / motivazione personale

Pro-curriculum

Scambio culturale / confronto con altri

"Su commissione"

………………………..

Perché fare Ricerca ?

• Comprendere le componenti di un processo di ricerca e i diversi disegni e tipi di studio

• Ricercare le evidenze disponibili in letteratura

• Analizzare criticamente un articolo di ricerca

• Utilizzare i risultati delle ricerche per prendere decisioni assistenziali

• Descrivere e documentare i problemi con importanti implicazioni per la pratica

• Partecipare a progetti di ricerca

• Elaborare progetti di ricerca

Sviluppo delle competenze professionali correlate alla Ricerca

Prefazione alla edizione italiana del volume"La ricerca infermieristica: leggerla, comprenderla e applicarla"di J.A. Fain

E’ rispondere ad un

need medico

Quale è l’obiettivo della Ricerca ?

conoscitivo diagnostico-terapeutico

La Ricerca (Farmacologica)

Pre-clinica Clinica

Sperimentazione clinica ("interventistica")

Ricerca clinica

Studi osservazionali

Ogni sperimentazione su soggetti umani intesa ad identificare o verificare

- gli effetti clinici, farmacologici e/o altri effetti farmacodinamici - le reazioni avverse - l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione

con l’obiettivo di valutare sicurezza e/o efficacia di un prodotto

Sperimentazione clinica / Studio

Visione

"farmacocentrica"

L’inclusione del paziente in una determinata strategia diagnostica o terapeutica non è decisa in anticipo da un protocollo di sperimentazione, ma rientra nella normale pratica clinica

Ai pazienti non deve essere applicata nessuna procedura supplementare di diagnosi o monitoraggio e per quanto riguarda l’analisi dei dati raccolti sono utilizzati metodi epidemiologici

Sperimentazione non interventistica Studi osservazionali

"A new paradigm for medical practice

is emerging"

"Evidence-based-medicine de-emphasize intuition, unsystematic

clinical experience, and pathophysiologic rationale as sufficient grounds

for clinical decision making and stresses the examination of evidence

from clinical research "

La piramide dell’evidenzaLa piramide dell’evidenza

Studi di coorte

Studi caso-controllo

Serie di casi

Case-report

Studi preliminari (animals, in vitro)

Opinioni di esperti

SRs diRCTs

RCTs

RCTs – Studi randomizzati controllati

“Randomizzazione"Attribuzione casuale del paziente ad uno dei trattamenti / procedure in studio

Consente, fra le varie cose, di ridurre / annullare le differenze

fra le caratteristiche basali di due popolazioni, rendendole così

confrontabili nell’ambito di una sperimentazione clinica

RCTs – Studi randomizzati controllati

“Controllo"Il trattamento / procedura in studio vieneconfrontato/a con uno o più trattamenti oprocedure alternativi/e (es. trattamento standard o placebo)

“In cieco"

Singolo generalmente il paziente non conosce il trattamento, il medico sì, in alcuni casi avviene il contrario

Doppio né il paziente né il medico conoscono il trattamento

In patologie per le quali non è riconosciuto un trattamento efficace / gold standard

Quando per il trattamento sperimentale è previsto un uso in add-on rispetto alla terapia standard

In condizioni che per scarsa aggressività possono non richiedere trattamento specifico per un certo periodo di tempo

Quando è etico l’uso del placebo

Ma gli studi randomizzati e l’EBM sono un dogma?

"Parachutes reduce the risk of injury after gravitational challenge, but their

effectiveness has not been proved with RCTs"

"… we feel assured that those who advocate evidence based medicine and criticise use of

interventions that lack an evidence base will not hesitate to demonstrate their commitment by volunteering for a double-blind, randomised, placebo controlled, crossover trial."

Smith & Pell, BMJ 2003

Principali rischi di bias negli studi non randomizzati:

• Sbilanciamento dei fattori prognostici

• Attribuzione del trattamento in funzione della prognosi (es. trattamento sperimentale assegnato a pz con prognosi migliore)

• Questo disegno di studio non dovrebbe occupare più alcun ruolo nella moderna ricerca clinica (CONSORT Statement II)

Studi non randomizzati

Le principali fonti di bias negli NCCT sono:

• Variabilità prognostica e di decorso delle malattie

• Effetto placebo

• Aspettative ottimistiche del medico e del paziente

NCCTs – Studi non controllati

Possono essere presi in considerazione nel caso di:

• Malattie rare

• Studi di fase II

• Quando sussistono le seguenti condizioni

- presupposti fisiopatologici convincenti

- patologie ad esito fatale

- efficacia molto rilevante del trattamento

- effetti sfavorevoli accettabili

- assenza di trattamenti alternativi

NCCTs – Studi non controllati

I pazienti sono selezionati per patologie "pure“, senza comorbilità importanti o terapie che possono condizionare le valutazioni sugli effetti del trattamento sperimentale

Gli Sperimentatori sono in genere particolarmente esperti

Il monitoraggio dei pazienti è più assiduo e completo di quello routinario

La compliance è generalmente mantenuta alta

Alcune caratteristiche dei RCTs

Efficacy vs Effectiveness

Trasferibilità al mondo reale?

EFFICACY

EFFECTIVENESS

E’ l’effetto di un interventoin un contesto sperimentale

E’ l’effetto di un interventonella pratica clinica, nel mondo reale

I pazienti risultavano ‘esclusi’ in base a….

età 72.1% dei trialssesso femminile 47.0% dei trialscomorbidità 81.3% dei trialspolifarmacoterapia 54.1% dei trials

Applying evidence-based medicine

in the ‘real world’:which proportion ?

AgeAgeAgeAge

Com

orb

idit

yC

om

orb

idit

yC

om

orb

idit

yC

om

orb

idit

y

TrialsTrials

(Guideline(Guidelines)s)

TrialsTrials

(Guideline(Guidelines)s)

CommuniCommunityty

CommuniCommunityty

6060 7070 75 and over …75 and over …

??

• Tutti i pazienti consecutivi operati per neoplasie a livello addominale – toracico – urologico - ginecologico

ENOXACAN-2

Esclusi pazienti con

- anestesia locale

- durata intervento < 45 minuti

- significativi – recenti precedenti trombotici o emorragici

- ipertensione arteriosa non adeguatamente controllata

- insufficienza epatica o renale

Incidenza del TEV sintomatico dopo chirurgia oncologica

Effetto di una EBPM nella profilassi prolungata del TEV

dopo chirurgia oncologica

G. Agnelli, G. Gussoni et al. Ann Surg 2006

D. Bergqvist, G. Agnelli et al. NEJM 2002

Studi osservazionali vs RCTs

@ristos

G. Agnelli, G. Gussoni, C. Bianchini et al. Lancet Oncology 2009

Esclusi pazienti con

- Chemioterapia adiuvante o neo-adiuvante

- Evento tromboembolico nei tre mesi precedenti

- Trattamento antitrombotico in corso

- Sanguinamento clinicamente significativo nei mesi precedenti

- Rischio di sanguinamento (es. PLT < 50.000)

- Ipertensione severa e non controllata

- Lesioni secondarie cerebrali

- Insufficienza renale – epatica

- ……………………………………..

Perché i criteri di inclusione nei RCTs sono così selettivi?

Limitare la variabilità della popolazione in studio, permettendo di ottenere risultati più omogenei e raggiungibili attraverso un minor numero di soggetti osservati

Limitare i possibili rischi per il paziente correlati ad un uso "sperimentale" dei trattamenti in studio

Evitare la presenza di fattori (es. terapie concomitanti) che possono condizionare le valutazioni sugli effetti del trattamento sperimentale

Può essere definita come

"Una modalità di ricerca intesa a generare e sintetizzare le evidenze riguardanti il confronto, in termini di benefici e rischi, di metodi alternativi di prevenzione, diagnosi, cura o monitoraggio di una determinata condizione clinica, o di erogazione delle prestazioni sanitarie nel mondo reale"

Nel 2010 le Autorità Sanitarie USA hanno definito uno stanziamento iniziale di 1,1 miliardi di dollari a favore di progetti CER

Comparative Effectiveness Research (CER)

Quando i sintomi-segni non sono inquadrabili in una diagnosi definita

Quando l’intervento medico è al limite fra clinico e sociale

Quando la prescrizione di una terapia evidence-based rischia di essere inappropriata per la presenza di comorbilità o non è accettata dal paziente

Genesi multidimensionale delle decisioni mediche

Nel caso di "grey zones" dove non sono disponibili RCTs o dove essi sono inapplicabili alle caratteristiche individuali dei pazienti

Applicazione dell’EBM e mondo reale

38.5%

17.3% 19.1%

25.1%

0.0%

5.0%

10.0%

15.0%

20.0%

25.0%

30.0%

35.0%

40.0%

No evidence

Level 1A

Level 1B

Level 2A

Evidence based medicine & clinical actions : clinical round on March 1st , 2010

G. Agnelli - Internal and Cardiovascular Medicine-Stroke Unit, University of Perugia

BMJ  2008;336:737  (5 April)

News

Trial participants need to be more representative of patientsBob Roehr 1

1 Washington, DC

E’ una serie di requisiti in materia di qualità in campo etico e scientifico, riconosciuti a livello internazionale, vincolanti ai fini della progettazione, conduzione, registrazione e comunicazione degli esiti della sperimentazione clinica con la partecipazione di esseri umani.

Il rispetto della buona pratica garantisce la

tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti della sperimentazione clinica e assicura la credibilità dei dati concernenti la sperimentazione clinica.

Buona Pratica Clinica (GCP)

Direttiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio

Legislazione / Linee-guida internazionali

La regolamentazione della ricerca clinica

Normative nazionali

Regolamentazione regionale

Procedure operative standard dello sponsor (SOP)

Procedure /regolamentazioni locali (Comitati Etici)

D.M. 15.07.1997 – G.U. n.191 del 18.08.1997 (GCP)

D.L. 24.06.2003 – G.U. n.184 del 24.06.2003 (GCP)

D.L. 17.12.2004 – G.U. n.43 del 22.02.2005 (Studi non profit)

D.M. 06.11.2007 (GCP)

D.M. 21.12.2007 (presentazione richieste di autorizzazione)

Determinazione AIFA 20 marzo 2008 (Studi osservazionali)

Deliberazione del Garante della Privacy 24.07.2008

D.M. 14.07.09 – G.U. del 14.09.2009 (Assicurazione per studi )

Principali riferimenti normativi

Comitato etico del centro ove viene svolta la ricerca

Chi autorizza lo svolgimento di una ricerca clinica ?

salvo i casi di

- terapia cellulare somatica

sperimentazioni su - terapia genica

- farmaci contenenti O.G.M.

MINSAL

studi su farmaci di nuova istituzione I.S.S.

Comitato etico

del centro Coordinatore

(studi multicentrici)

Il percorso autorizzativo di una ricerca clinica

Comitato etico di ciascuno dei centri partecipanti

- protocollo- consenso informato- privacy- copertura assicurativa

Amministrazione Ospedale - ASL etc. (convenzione economica)

Una esigenza primaria:la protezione del paziente / soggetto

Tutela del

soggetto

Dichiarazione di Helsinki

Good Clinical Practice (GCP)

Comitati Etici

Copertura assicurativa

Consenso Informato

Le fasi della Ricerca (es.farmaco)

Chimica - Farmacologia

Fase I

Fase II

Fase III

Fase IV - Post-marketing

A.I.C.

12-

15

anni

Clinica

Fase 0

Mol Intervent, 2007Mol Intervent, 2007

Primi studi su un nuovo principio attivo condotti nell’uomo, spesso su volontari sani

Lo scopo è quello di fornire una valutazione preliminare sulla sicurezza ed un primo profilo della farmacocinetica e della

farmacodinamica del principio attivo nell’uomo

Fase I

Sono tipici della fase I, ma possono essere condotti

in varie fasi dello sviluppo di un farmaco

Oltre che in volontari e/o pazienti in specifiche

condizioni (es. chemioterapia antitumorale), è spesso

critico lo studio in soggetti appartenenti a categorie

particolari (es. insufficienza renale, insufficienza

epatica) e la valutazione di possibile interazione con

altri principi attivi

Studi di farmacocinetica

Studi terapeutici pilota

Vengono condotti su un numero

limitato di soggetti

Fase II

Studi su gruppi di pazienti più numerosi (e possibilmente diversificati), al fine di

- determinare il rapporto sicurezza / efficacia - valutare il valore terapeutico assoluto e

relativo - valutare specifiche caratteristiche (es.

interazioni con altri farmaci, fattori che possono indurre risposte differenti etc.)

Generalmente le condizioni degli studi dovrebbero essere il più possibile vicine alle normali condizioni d’uso previste

Fase III

Studi condotti dopo la commercializzazione , sulla base delle informazioni contenute nel “Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto” approvato dalle Autorità Regolatorie

Dopo che un prodotto è stato posto sul mercato, gli studi miranti ad indagare, ad esempio, nuove indicazioni, differenti schemi posologici,nuove vie di somministrazione o associazioni, vanno considerati come studi su nuovi prodotti medicinali

Fase IV

• Nella fase preclinica si possono documentare meccanismo d’azione – verifica dell’effetto sulla PA – DE50 e DL50 (indice terapeutico)

L’esempio di un nuovo farmaco anti-ipertensivo

• Nel volontario sano per valutare tollerabilità e effetti su alcuni parametri cardiovascolari, con dosi che si ipotizza efficaci, ben tollerate e <<< DL50

• Studio in 150 pazienti ipertesi, valutando l’effetto di due dosi diverse del farmaco in studio e confrontandole con un anti-ipertensivo noto FASE?

• Studio su 10.000 pazienti confrontando la dose ritenuta migliore del nuovo farmaco (es. 20 mg / die per os) con un farmaco anti-ipertensivo noto e gold-standard FASE?

• Dopo la AIC, valutare la frequenza di angioedema utilizzando il nuovo farmaco a 20 mg / die per os in 30.000 pazienti ipertesi FASE?

• Dopo la AIC, studio per valutare gli effetti sulla sintomatologia cardiaca di 20 mg / die per os in pazienti con angina stabile FASE?

• Studio in 150 pazienti con diabete valutando l’effetto sul metabolismo glucidico di due dosi diverse di un farmaco anti-diabetico in studio e confrontandole con un anti-diabetico noto FASE?

• Studio in 100 pazienti con acromegalia per valutare gli effetti di un analogo long-acting della somatostatina (1 iniezione ogni due settimane) vs analogo immediate-release della somatostatina (3 iniezioni /die) FASE?

Ancora un paio di esempi……

Ospedali, Università, IRCCS, Cliniche private provviste di specifica autorizzazione etc.

Medici di Medicina Generale, Pediatri di Libera Scelta (DM 10 maggio

2001)

Dove può essere condotta la ricerca clinica?

… la persona, società, istituzione oppure organismo che si assume la responsabilità di avviare, gestire e/o finanziare una sperimentazione

clinica

Chi può essere il promotore (sponsor) di una ricerca clinica?

Direttiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio

Sperimentazioni profit vs non-profit in ItaliaRapporto 2010 OsSC AIFA

N=186 N=299

A = Oncologia

B = Apparato Cardiocircolatorio

C = Neurologia

D = Immuno / Infettivologia

E = Endocrinologia

F = Gastroenterologia

G = Apparato Respiratorio

H = Ematologia

I = Nefrologia / Urologia

La ricerca sui farmaci in Italia 2004-2009

Sperimentazioni per area terapeutica

25,7%

35,9%

Profit No-profit

A.O. Universitaria / Università

Altro

Ospedali / ASL

AssociazioniScientifiche

IRCCS

Tipo di Promotore non-profit 2004-2009Rapporto 2010 OsSC AIFA

Sperimentazioni non-profit 2004-2009Fonte: Banca dati EudraCT

%

Italia UE

GAZZETTA UFFICIALE DELLA REPUBBLICA ITALIANASerie generale, n. 43 del 22 febbraio 2005

Necessità di individuare modalità operative che

favoriscano le sperimentazioni cliniche dei

medicinali che non hanno finalità di lucro ma sono

finalizzate al miglioramento della pratica clinica e

come tali sono parte integrante dell’assistenza

sanitaria

"Idea-base" del DM 17.12.2004

Decreto Ministero della Salute 17.12.2004 "Prescrizioni e condizioni di carattere generale, relative

all’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali, con particolare riferimento a quelle ai fini del miglioramento della

pratica clinica, quale parte integrante dell’assistenza sanitaria"

Quando il Promotore e proprietario dei dati è NON PROFIT

No pagamento tariffa Comitato Etico

Copertura assicurativa a carico della struttura

Farmaci forniti dal SSN

Possibile usufruire di fondi / risorse da terzi purchè

- garantita indipendenza dello studio

- dichiarato al Comitato Etico

Ma allora, tutto

bene?

FADOI ha coordinando la stesura di un documento propositivo per

adeguamenti alle normative sulla ricerca clinica in Italia

Seconda edizione 6-7 marzo

2012

www.fadoi.org

Integrare le conoscenze scientifiche sulle nuove terapie, con focalizzazione sulle strategie oltre che sul singolo trattamento

Studiare popolazioni (e patologie) trascurate dalla ricerca commerciale

Confrontare nuove terapie con altre già consolidate

Contribuire con i propri risultati a decisioni regolatorie

Perseguire obiettivi (es. safety dei trattamenti / percorsi diagnostici) e sviluppare modelli di ricerca (es. osservazionale / pragmatica) poco praticati dai promotori industriali

Favorire l’integrazione fra ricerca e formazione

Mission della ricerca "non-profit"

Medical need

CostiTempi

Fattibilità

Qualitàdei dati

Il “puzzle” dello studio clinico

IDEA

Approvazione Autorità competenti

(Consenso pazienti)

Registrazione dati

Verifiche (interne/esterne)

“Sviluppo” di uno studio clinico

ProtocolloScheda raccolta dati

(CRF)

Studio

Analisi dei risultati

Rapporti finali

Il protocollo di studio

• Introduzione - Razionale • Obiettivi dello studio

• Piano generale della ricerca

• Statistica

• Gestione degli eventi avversi

• Aspetti etici

• Procedure operative (emendamenti, monitoraggio, audit, proprietà dei dati, pubblicazione)

• Appendici

Disegno sperimentale

Criteri selezione casistica

Trattamenti

Visite – esami etc.

- Modifiche al protocollo (emendamenti)

- Procedure per il monitoraggio (frequenza, livello di controllo etc.)

- Registrazione dati e conservazione documenti

- Procedure di verifica (audit)

- Gestione del farmaco sperimentale

- Proprietà dei dati

- Policy di pubblicazione

- Confidenzialità

- Condizioni per interruzione anticipata dello studio

Protocollo di studio Aspetti operativi - amministrativi

• Sforzarsi di essere molto precisi e dettagliati Il protocollo è un manuale procedurale che accompagna lo

studio in tutte le sue fasi, e deve quindi guidare in maniera il più possibile non ambigua tutte le persone coinvolte nella realizzazione della ricerca

Alcune "golden rules" per la stesura di un protocollo

• Coinvolgere Colleghi / Esperti nella stesura / revisione del testo

Quattro – sei – otto occhi … vedono meglio di due ……

• Prendersi il tempo necessario per definire un documento ragionevolmente completo e solido

Per ridurre il rischio di perdite di tempo e problemi successivi (emendamenti etc.)

Disegno speriment

ale

Obiettivi dello

studio

Non esiste il tipo di studio ideale, non esistono studi di serie A (es. RCTs) e

studi di serie B (es. osservazionale), il tipo di studio va scelto in base agli obiettivi conoscitivi che si vogliono

perseguire

Prospettico

Lo studio clinico rispetto al tempo

Combinato

Retrospettivo

Lo studio clinico rispetto al tempo

Studio retrospettivo & prospettico combinato

Basale

“attivo”

Prospettico

Prospettico

Prospettico

Basale

“storico”

Retrospettivo

Retrospettivo

Presente Futuro Futuroa distanza

PassatoPassatoremoto

?

?

?

Studi "cross-sectional" vs longitudinali

Viene effettuato un confronto fra i Gruppi (es. trattamento A vs B)

Gruppotratt. A

Gruppotratt. B

Fine studio(settimane - mesi)

1

2

3

4

5

6

1

2

4

5

6

3

Pazienti Pazienti

I risultati nel tempo vengono di solito confrontati con i valori basali

Tipo di studio in funzione del confronto fra gruppi

- Studio di superiorità

- Studio di "non inferiorità“ / equivalenza

• Studio di superiorità: l’obiettivo è quello di documentare che il “nuovo” trattamento è superiore a quello di confronto, ipotizzando una differenza che deve essere verificata. Il confronto può essere rappresentato da placebo

• Studio di equivalenza: l’obiettivo è respingere l’ipotesi alternativa che il nuovo farmaco differisca in più o in meno da quello di confronto di una valore soglia predeterminato (), considerato non clinicamente rilevante. Ipotizzando una risposta X nel gruppo di confronto, il trattamento test, per essere considerato “equivalente”, dovrà avere una risposta nell’intervallo X ± .

• Studio di non inferiorità: è una sorta di “sottocategoria” degli studi di equivalenza, l’obiettivo è dimostrare che il prodotto in valutazione non è inferiore ad un confronto di più di un margine di differenza predefinito (). Ipotizzando una risposta X nel gruppo di confronto, il trattamento test, per essere considerato “non-inferiore”, dovrà avere una risposta nell’intervallo X —

• Gli studi di equivalenza o non-inferiorità hanno di solito lo scopo di documentare che il nuovo trattamento ha caratteristiche simili, per esempio di efficacia, rispetto al riferimento, avendo rispetto a questo vantaggi in termini di compliance per il paziente, o safety, o costi

Tipo di studio in funzione del confronto fra gruppi

Principali disegni sperimentali (1)

"A gruppi paralleli"

“Comune"Tratt. 1

Tratt. 2

Tratt. 1

Tratt. 2

Tratt. 3

“Run-in“con placebo

PlaceboTratt. 1

Tratt. 2

Tratt. 3

A B

Principali disegni sperimentali (2)

“Cross-over"

“Open-label“senza randomizzazione

“Cross-over“ singolocon basale intermedio

BL BL BL

Tr. A

Tr. B

Tr. A

Tr. B

BL BL

Tr. A

Tr. B

Principali disegni sperimentali (3)

“Fattoriali"

“Bilanciato 2 x 2"

Trattamento B

Presente (+)

Trattamento A

Gruppo 1 (+/+)

Assente (-)

Presente (+)

Assente (-)

Gruppo 2 (-/+)

Gruppo 3 (+/-)

Gruppo 4 (-/-)

Case report

Case series

Studi di coorte

Studi caso-controllo

Studi trasversali

……………

Tipologie studi osservazionali

ANALITICI

DESCRITTIVI

Soggettidello

studio

CASI

CONTROLLI

esposti

non esposti

esposti

non esposti

CASO-CONTROLLO

direzione temporale dell’osservazione

Es. Casi pazienti con IMA Controlli pazienti senza IMA Esposizione Fattori di rischio

Devono essere un campione rappresentativo della stessa popolazione che ha generato i CASI, e devono avere avuto, rispetto ai CASI, la stessa possibilità di essere stati esposti

Devono essere scelti senza conoscere l’esposizione di interesse

Devono essere simili ai CASI per le variabili che influenzano il rischio della malattia in studio e che sono note a priori, es. età, genere, residenza etc.

Studi caso-controllo

CONTROLLI

Possono essere realizzati in un breve periodo

Richiedono una numerosità generalmente contenuta

Comportano spese minori rispetto ad altri tipi di studio

Sono gli studi più pratici per identificare fattori di rischio per patologie rare

Possibilità di bias

- Selection bias la scelta del gruppo di controlli appropriati è difficile

- Recall bias i casi possono essere indotti a ricercare una causa della loro malattia e a riportare una esposizione più frequentemente dei controlli

Presenza di potenziali "confounders"

Studi caso-controllo

VANTAGGI SVANTAGGI

Soggettidello

studio

CASI

CONTROLLI

esposti

non esposti

esposti

non esposti

ESPOSTI

NON ESPOSTI

outcome +

outcome -

outcome +

outcome -

CASO-CONTROLLO COORTE PROSPETTICA

Es. Casi pazienti con IMA Controlli pazienti senza IMA Esposizione Fattori di rischio

Es. Esposti lavoratori vernici Non esposti altri lavori Outcome Ca vescica

direzione temporale dell’osservazione

Possono fornire indicazioni di causalità essendo l’esposizione al rischio precedente all’outcome

Consentono una misura diretta di incidenza

Possono studiare molteplici effetti di una singola esposizione

Costosi ed inefficienti per studiare outcome rari

Possono richiedere lunghi periodi di follow-up e/o popolazioni di studio molto numerose

Gli individui persi al follow-up possono incidere in maniera significativa sulla validità dei risultati

Studi di coorte (prospettici)

VANTAGGI SVANTAGGI

INCIDENZA

PREVALENZA

N. di individui che si ammalanonell’unità di tempo(nuovi casi / arco temporale)

Frequenza della malattia(n. soggetti malati / sani) in un dato istante

• Consentono di effettuare una fotografia della situazione ad un determinato momento

Studi osservazionali trasversali

Comorbilità nello

scompenso cardiaco

Biagi P, Gussoni G et al. Int J Cardiol 2011

Documento su supporto cartaceo, ottico oppure elettronico progettato per registrare tutte le informazioni richieste dal protocollo relativamente a ciascun partecipante allo studio

Sulle CRF vengono trasferite tutte le informazioni pertinenti allo studio presenti nella documentazione clinica originale (es. cartella clinica, referti esami strumentali etc.)

“Source data / documents”

Scheda raccolta dati / CRF

Contenuti della CRF

• Anamnesi / patologie concomitanti

• Verifica criteri di inclusione / esclusione

• Risultati delle procedure previste

• Compliance al trattamento / drug accountability

• Trattamenti concomitanti

• Anagrafica

• Eventi avversi

• Chiusura dello studio

Current Paper Process

Query Report Form

Query Report Form

Primary Investigator

Source Document

CRFs

CDM

•Edit checks•Generate Queries•Print Query Report Form

Query System DB

CRFs

Double Data Entry

DB1

DB2

Master ClinicalData DB

CRA

SourceDocumentVerification

CRF

SiteClinical

Data

Monitoring Reports

SponsorSource Document

Verification

Clinical Data for Review

MedicalMonitor

CDM

Queries

Query / Response

ClinicalProject

Manager

Queries

Automated Project Status and Metrics

Statistical Programmingand Analysis

Database Transfer

Data collection / management

WEB-BASED system

Internet

ICD IX dictionary

• Efficiente controllo di qualità dei dati (compilazione guidata della CRF, controlli in real-time)

• User friendly

• Aggiornamenti in tempo reale sull’evoluzione dello studio

• Disponibilità on-line di aree di lavoro cooperativo

• Ridotti tempi di raccolta finale / analisi dei dati

• Minori costi complessivi per studi di dimensioni medio-grandi

• Tempo necessario e costi per implementazione della e-CRF

• (Training iniziale)

• (Connettività alla Rete)

Web-based data collection / management

PROS CONS

Elementi costitutivi- illustrazione degli obiettivi

- cosa comporta la partecipazione allo studio (visite, esami etc.)

- alternative possibili

- rischi correlati al trattamento / procedure di studio

- protezione assicurativa

- tutela dei dati personali ("privacy")

- possibilità per il paziente di ritirare il proprio consenso

- dichiarazione di aver ascoltato, letto, compreso il significato, aver potuto eventualmente porre domande specifiche

- (gravidanza)

Lettera informativa per il pazienteConsenso informato

Negli articoli pubblicati su riviste di livello medio-alto, i metodi statistici utilizzati devono essere tendenzialmente solidi ed affidabili poiché sottoposti a verifiche in genere accurate da parte dei referees

La statistica ci aiuta a rappresentare i fenomeni osservati

- descrizione corretta in termini matematici (es. media-mediana- deviazione standard etc.)

- analisi dell’AFFIDABILITA’ delle RELAZIONI FRA VARIABILI, IN TERMINI PROBABILISTICI

La statistica negli studi clinici

Un dato SICURO è quello ottenuto sulla

popolazione totale, ma questa è chiaramente

una condizione teorica, qualsiasi

esperimento si realizza in un CAMPIONE, che

- per quanto rappresentativo può offrirci non più di una STIMA

- si accompagna a una più o meno piccola possibilità di incorrere comunque in un errore di valutazione

Immaginiamo di voler descrivere i dati relativi all’altezza dei pazienti ricoverati

in un reparto ospedaliero

• Se prendiamo solo i 5 pazienti ricoverati il giorno precedente potremmo per esempio avere 167 –193– 162 – 178 – 169 cm

150-159 160-169 170-179 180-189 190-199 200

• Ma se raccogliamo le altezze degli ultimi 50 pazienti ricoverati nel Reparto, è verosimile che la

distribuzione assuma questo tipo di andamento

Si definisce distribuzione

Gaussiana o "normale" ("a

campana")

La distribuzione Gaussiana è quella che tipicamente rappresenta la variabilità dei

parametri biologici

Indici di centralità - Media aritmetica

- Mediana rappresenta il valore nel mezzo della distribuzione

- Moda è il valore che si osserva con maggiore frequenza

Indici di dispersione - Range

- Deviazione standard - Errore standard della media

DISTRIBUZIONE NORMALE (Gaussiana)

simmetrica attorno alla media

media = moda = mediana

l’area sottesa è = 1

= 68 % totale superficie sottesa = 95 % totale = 99.7 % totale

Alcuni punti critici, soprattutto quanto riguarda gli studi di intervento di confronto, sono rappresentati da

- pianificazione del sample size (importante anche per studi osservazionali)

- le popolazioni alle quali si riferisce l’analisi (es. intention-to-treat )

- gli indicatori attraverso i quali vengono presentati i risultati

- significatività statistica vs rilevanza clinica

La statistica negli studi clinici

Il calcolo del sample size fa in modo

che il nostro studio abbia la potenza

statistica per giungere a risposte

sufficientemente affidabili seppur

sempre su un piano probabilistico

Sample size degli studi

Si studia un effetto in un campione con l’obiettivo di proiettare la conoscenza di

tale effetto nella popolazione,

MA

Se il campione è TROPPO GRANDE ciò non è etico e

comporta uno spreco di risorse

Se il campione è TROPPO PICCOLO la stima

dell’effetto non sarà sufficientemente precisa, e

anche questo può non essere etico

Perché è importante dimensionare correttamente uno studio?

Il sample size deve essere definito per tutti

gli studi?

Laddove è possibile, è certamente auspicabile (anche per gli studi osservazionali)

Il calcolo del sample size diventa però difficilmente proponibile negli studi a carattere esploratorio

TERSICORETERSICORE

Ipotesi: in pazienti ricoverati in reparti di lungodegenza, 3.000 casi per documentare, in modo sufficientemente affidabile, e con intervallo di confidenza della stima del 95%, una frequenza del TEV sintomatico

1% 3%

2.4%Frequenza osservata in 3.039 pazienti

G. Scannapieco, G. Gussoni et al.

Thromb Haemost 2010

Esempio: 2 ospedali

200 ricoveri/giorno50% M/F

20 ricoveri/giorno50% M/F

Esempio: 2 ospedali

Un giorno in uno dei due ospedali casualmente il numero di femmine ricoverate è doppio

rispetto ai maschi

In quale dei due sarà più probabile che ciò accada?

poche unità sperimentali

=

elevata probabilità di “errore”

DIMENSIONE CAMPIONARIA

Esempio: lancio di monete

Esempio: lancio di monete

Se la moneta non è truccata, la probabilità di avere testa o croce dovrebbe essere del 50%

Se faccio 3 lanci è possibile che venga 3 volte testa e allora potrei pensare che se lancio una moneta

esce sempre testa

Ma se la lancio 30 volte, e la moneta non è truccata….. vi aspettereste che uscisse 30 volte

testa? Probabilmente mi avvicinerò al teorico 50:50

Il sample size di uno studio ......

Viene determinato in funzione della verifica

dell’obiettivo primario ("primary end-point") dello studio

L’obiettivo primario non necessariamente è il più importante in assoluto da un punto di vista clinico es.

mortalità, ma deve essere comunque clinicamente rilevante

- PA per lo studio di un anti-ipertensivo

- prevalenza di una malattia in uno studio epidemiologico

Principali determinanti del calcolo del sample size

Errore di tipo I : Viene fissato un limite (es. 0.05 o 0.01) che rappresenta (o errore ) la probabilità massima di avere un falso positivo (es. 5% o 1%)

Errore di tipo II: Si ammette in genere in misura di 0.20 – 0.10, che (o errore ) rappresenta la probabilità massima di avere un falso negativo (es. 20% o 10%) La potenza del test (1- , es. 0.80 – 0.90) è la probabilità di individuare tale differenza (es. 80% - 90%)

Entità dell’effetto atteso (es. differenza di riduzione della pressione

arteriosa fra trattamento A e B), e variabilità della misura (es. PA)

Una formula matematica ....

n = (1+1/) (z/2+z)2 (/)2

= Rapporto Allocazione

z = Quantile distribuzione gaussiana standardizzata

= Prob. Errore tipo I

= Prob. Errore tipo II

= Entità dell’Effetto

= Deviazione Standard variabilità

CONSIGLIO

Non inventatevi statistici, trovatene

uno bravo e aiutatelo per le

informazioni che gli servono

Chi definisce i parametri e come

z

Il ricercatore, in funzione del disegno dello studio

Si ottengono da tabelle predefinite, sulla base di e

Di solito di comune accordo fra ricercatore e statistico, in funzione degli obiettivi dello studio e della sua fattibilità

Chi definisce i parametri e come

La definizione delle ipotesi di effetto e variabilità e’ il compito più critico che spetta al ricercatore

Da studi precedenti con outcome simile

Da studi pilota (esterni o interni allo studio)

Determinare utilizzando la seguente regola: Range / 4

Scegliere un clinicamente rilevante e realistico

Un effetto clinicamente rilevante potrebbe essere definito come il minimo beneficio ottenibile in uno studio, tale da indurre il medico a cambiare strategia nei confronti

del paziente

Effetto atteso e sample size

L’obiettivo è valutare un’ eventuale differenza per la pressione sistolica fra due

trattamenti anti-ipertensivi somministrati a due gruppi indipendenti di pazienti.

Supponiamo di avere prefissato

un rischio d'errore di tipo I : = 0.05, un rischio d'errore di tipo II: = 0.10, una stima della differenza fra trattamenti  = 5 mmHg una stima della deviazione standard è  = 12 mmHg un rapporto di allocazione fra trattamenti = 1 : 1

n = (1+1/) (z/2+z)2 (/)2 = 2 (1.960+1.282)2

(12/5)2 = 99

Per il mio studio sono dunque necessari 198 elementi (99 per gruppo)

Un esempio di calcolo di sample size .....

L’obiettivo è valutare un’ eventuale differenza per la pressione sistolica L’obiettivo è valutare un’ eventuale differenza per la pressione sistolica fra duefra due

trattamenti anti-ipertensivi somministrati a due gruppi indipendenti di trattamenti anti-ipertensivi somministrati a due gruppi indipendenti di pazienti.pazienti.

Supponiamo di avere prefissatoSupponiamo di avere prefissato

un rischio d'errore di tipo I : un rischio d'errore di tipo I : =0.05,=0.05, un rischio d'errore di tipo II: un rischio d'errore di tipo II: =0.10,=0.10, una stima della differenza fra trattamenti una stima della differenza fra trattamenti  = 5 mmHg = 5 mmHg una stima della deviazione standard è una stima della deviazione standard è  = 12 mmHg = 12 mmHg un rapporto di allocazione fra trattamenti un rapporto di allocazione fra trattamenti : 1 = 1 : 1 : 1 = 1 : 1

n = (1+1/n = (1+1/) ) (z (z/2/2+z+z))22 ( (//))22 = 2 = 2 (1.960+1.282) (1.960+1.282)22 (12/5)(12/5)22 = 99 = 99

Per il mio studio sono dunque necessari 198 elementi (99 per gruppo)Per il mio studio sono dunque necessari 198 elementi (99 per gruppo)

Un esempio di calcolo di sample size .....

E se ipotizzo una differenza fra i trattamenti

maggiore es. 7 mmHg, il sample size aumenterà o diminuirà

L’obiettivo è valutare un’ eventuale differenza per la pressione sistolica fra due

trattamenti anti-ipertensivi somministrati a due gruppi indipendenti di pazienti.

Supponiamo di avere prefissato

un rischio d'errore di tipo I : = 0.05, un rischio d'errore di tipo II: = 0.10, una stima della differenza fra trattamenti  = 7 mmHg una stima della deviazione standard è  = 12 mmHg un rapporto di allocazione fra trattamenti = 1 : 1

n = (1+1/) (z/2+z)2 (/)2 = 2 (1.960+1.282)2

(12/5)2 = 61

Per il mio studio sono dunque necessari 122 elementi (61 per gruppo)

Un esempio di calcolo di sample size .....

Riprendiamo l’esempio precedente con l’unica differenza che siamo orainteressati a saggiare un’ eventuale differenza sulle proporzioni di

soggetti conpressione sistolica < 130 mmHg (responders) al termine del trattamento

un rischio d'errore di tipo I : = 0.05, un rischio d'errore di tipo II: = 0.10, una stima della proporzione di responders nel controllo: 0= 0.20

una stima della proporzione di responders nel test: a= 0.30

un rapporto di allocazione fra trattamenti = 1 : 1

n = (1+1/) {z/2 [0 (1 - 0)]½ + z [a (1 - a)]½ }2 (1/)2

n = 2 {1.960 [0.2 (1 – 0.2)]½ + 1.282 [0.3 (1 – 0.3)]½ }2 (1/0.1)2 =376

In questo caso sarà necessario un campione totale di 752 elementi (376 per gruppo

Un altro esempio di calcolo di sample size .....

o Intention To Treat: include tutti i pazienti randomizzati, a prescindere dal fatto che abbiano ricevuto o meno il trattamento sperimentale, dalla aderenza allo studio, dalla eventuale presenza di violazioni del protocollo etc.

o Per Protocol: include i pazienti che hanno completato l’esposizione al trattamento prevista dal protocollo, per i quali siano disponibili dati sull’end-point primario, e che non abbiano presentato violazioni maggiori del protocollo

o Safety Population: include tutti i pazienti randomizzati che abbiano ricevuto almeno una dose di farmaco

Popolazioni negli studi

L’ipotesi affrontata con analisi ITT è pragmatica

effectiveness della terapia in un paziente del

"mondo reale".

L’ipotesi affrontata da una analisi PP è di tipo esploratorio gli effetti biologici (efficacy) della terapia stimati in un contesto “ideale” con osservanza della terapia

Entrambe le analisi sono importanti da un punto di vista scientifico e Regolatorio

Analisi ITT & PP

Deve comprendere la descrizione dei principali contenuti e metodi dell’analisi statistica che verrà effettuata alla fine dello studio o durante lo stesso, in caso di interim analysis Nello specifico, fra gli altri :

Sezione statistica del protocollo

Elenco degli obiettivi primari, secondari etc., per efficacia e sicurezza

Dettagli sui parametri e sui test statistici, DESCRITTIVI eo INFERENZIALI che si intende utilizzare, e su eventuali analisi particolari es. regressione logistica multivariata, analisi di sopravvivenza etc., analisi speciali per studi multicentrici .....

Gestione dei drop-outs e dei dati mancanti

......................................................................... Termini di conduzione delle interim analyses

Parametri descrittivi Media, mediana, range, quartili,

deviazione standard / errore standard ……..

Indicatori di efficacia o safety Rischio Relativo, Odds Ratio, Riduzione

Relativa del Rischio, Riduzione Assoluta del Rischio, Number Needed to Treat (NNT) / to Harm (NNH)

Come esprimere i risultati di uno studio

E’ il numero di pazienti da trattare (per esempio con un farmaco rispetto a placebo) per evitare un evento

Number Needed to Treat

N° pazienti da trattare (NNT) = 1/ARR = 1/0.089 = 11.2

Riduz. assol. del rischio (ARR) = 0.590-0.501 = 0.089

esito trattamento fallim ento successo totale trattati farmaco E 204 203 407 farmaco C 240 167 407

totale 444 370 814

Rischio atteso (farmaco E) EER = 204/407 = 0.501

Rischio atteso (farmaco C) CER = 240/407 = 0.590

Number Needed to Treat

Riduz. rel. del rischio (RRR) = 0.1510.590

0.5010.590

E’ il numero di pazienti da trattare (per esempio con un farmaco rispetto a placebo) per evitare un evento

Fornisce una valutazione indiretta di ordine pratico sull’applicabilità del trattamento sperimentale (costi, peso dell’esposizione a effetti indesiderati etc.)

Number Needed to Treat

E quel "benedetto"

p < 0.05 ?

In base ai dati a disposizione la probabilità di sbagliare nell’accettare il

risultato osservato è minore del 5%

Ho più del 95% di probabilità che l’effetto sia dovuto al trattamento, e meno del 5%

che sia casuale.

Cosa vuol dire p<0.05?

SIGNIFICATIVITA’ STATISTICA vs RILEVANZA CLINICA

I valori di p < 0.05 - p < 0.01 etc. sono importanti ai fini dell’analisi

della forza del risultato, e della sua congruità con le ipotesi di studio, ma derivano da convenzioni di carattere probabilistico, non sono un dogma

Quale è la differenza matematica e clinica

fra p=0.049 e p=0.051?

Al valore di p, nella descrizione dei

risultati di uno studio, sarebbe

opportuno associare altri parametri

quali – Riduzione Assoluta di

Rischio

-Riduzione Relativa di Rischio

- Number Needed to Treat (Harm)

- Intervalli di Confidenza

Presentazione orale

Abstract congressuale

Paper per rivista scientifica

…………..

Divulgazione dei risultati di uno studio

CRITERI GENERALI

International Committee of Medical Journal

Editors

(www.icmje.org)

Pubblicazione di uno studio clinico

A livello europeo EudraCT

A livello italiano Osservatorio per le

Sperimentazioni Cliniche

Il "Registro" degli studi clinici

Dal 2009 è stato istituito il Registro Nazionale degli Studi Osservazionali,

sempre in riferimento a studi focalizzati sul farmaco

Facendo riferimento ai lavori pubblicati, il 94% avrebbe dato risultato positivo,

mentre dalla revisione FDA tale

percentuale sarebbe del 51%

Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy

NEJM 2008; 358: 252-260

Publication bias?

Meta-analisi e review

sistematiche?

Un esempio pratico

La Ricerca Clinica

Nonostante un successo tecnico della

rivascolarizzazione chirurgica di 100%,

l’ischemia acuta rimane una condizione di

rischio non solo per l’arto ma per la vita del

paziente

Ischemia acuta degli arti

Trattamento essenzialmente chirurgico / endovascolare

Composite * clinical outcome at 30 days, 6 months and 1 year (IIT)

30 days 6 months 1 year

Per

cent

of p

atie

nts

0

10

20

30

40

50

60

70

80Surgery (n=87)Thrombolysis (n=150)

* death, major amputation, ongoing/recurrent ischemia, major complications

J Vasc Surg 1996;24: 513-23

STILE study

Nonostante un successo tecnico della rivascolarizzazione

chirurgica di 100%, l’ischemia acuta rimane una condizione

di rischio non solo per l’arto ma per la vita del paziente

Elevato need terapeutico!

Ischemia acuta degli arti

Trattamento essenzialmente chirurgico / endovascolare

Esiste il razionale per un trattamento

adiuvante alla rivascolarizzazione

per ischemia acuta degli arti?

Trattamento dell’IAA

G de Donato, G Gussoni, GM de Donato : Chir Ital, 2004; 56: 769-80

Ischemia / reperfusion

Depletion of high energy metabolites / breakdown products of dying cells

DerangedCa++ - dependent

NO-synthase

Hypoxantine

Superoxide free radicals

Lipid peroxidation

Cell disruption

Collagen exposure

PLT aggregation - activation

Change vasoconstriction / vasodilation balance

Synthesis and release TXA2

Low flow, sludging, blockage of small vessels, inflammation

"No reflow" / "Reflow-paradox"

Hypercoagulability

Microvascularthrombosis

Acidosis,disruption of N+ / K+ pump,

Ca++ homeostasis

Fluid extravasation

ECs swelling dysfunction

Extrinsic compression

Luminal narrowing

Increase calcium facilitatesconversion of XD to XO

Releaseof cytokines

Inflammation,PMNs / mast-cells

activation

Up-regulation of leukocyte-intercellularadhesionmolecules

Free radicals,AA products,

cytokines

PGI2

by ECs

ATP to Adenine

Xanthine oxydase

COX PGI2 synthase

• Studio in doppio-cieco, placebo-controllato, a gruppi paralleli,

per la valutazione dell’incidenza delle complicanze maggiori e

gli effetti di iloprost in pazienti sottoposti a tromboembolectomia

per occlusione arteriosa acuta degli arti inferiori

Principali risultati tendenza ad una riduzione delle complicanze maggiori

nel gruppo trattato con il prostanoide

Migliori condizioni metaboliche a livello dell’arto affetto (resistenza all’ischemia) nel gruppo iloprost

Studio pilota - 1994

G. de Donato et al.

Open issues per uno studio allargato

Quanti pazienti da studiare per una valutazione ulteriore?

Quali pazienti (solo TE o no?) da studiare?

Quale schema di trattamento per iloprost?

Come procedere?

Identificare un Coordinatore per lo studio

Identificare un Board scientifico di esperti

Prima stima delle caratteristiche / dimensioni dello studio ed implementazione di un draft di protocollo

Lista iniziale di centri che potrebbero partecipare allo studio

Riunione iniziale dei ricercatori (Investigators’ Meeting) per discutere il draft di protocollo, e condividere una impostazione definitiva dello studio FATTIBILITA’ ???

Il budget di uno studio

• Project Management

• Assicurazione

Stesura protocollo

Elaborazione scheda

Supervisione centri

………

• (Farmaco)

• Monitoraggio

• Costi accessori (riunioni, pass-through costs, consulenze, presentazione dei dati, pubblicazione, ...)

• Comitati Etici

• Costi delle procedure non routinarie

• Investigators’ fee

Studio pilota ILAILLPazienti IAA, trattata con

TE con FogartyIAA

N. soggetti 30 300

Dosaggio Bolo i.a. 3000 ng,infusione e.v. 0.5-2.0 ng/kg/min 6 ore/die

Bolo i.a. 3000 ng,infusione e.v.0.5-2.0 ng/kg/min 6 ore/die

Durata del trattamento

3 giorni 4-7 giorni

Follow-up 1 mese 3 mesi

ILAILL – Metodi

Incidenza combinata di mortalità e amputazione ad un follow-up di 3 mesi

Rate atteso di eventi: placebo 35% iloprost 20%

ILAILL – Obiettivo primario

= 0.051- = 0.80

Sample size: 300 pazienti

Incidenza degli eventi clinici maggiori (mortalità, IMA, stroke, embolie polmonari o periferiche, re-interventi, amputazione, …) 30 e 90 giorni dopo la rivascolarizzazione

Sintomatologia clinica

Sicurezza del trattamento

ILAILL – Obiettivi secondari

• 25 centri coinvolti

• circa 100 persone hanno lavorato al

progetto

• 4 riunioni degli Sperimentatori

• 260 visite di monitoraggio

• circa 38.000 dati raccolti

300

Totale pazienti arruolati

ILAILL - Risultati

Placebo: n = 151 Iloprost: n = 149

ILAILL – RisultatiCaratteristiche dei pazienti - Età

Placebo (media ± DS) 73.3 ± 12.1 anni (range 43-103) Iloprost (media ± DS) 74.3 ± 11.1 anni (range 28-95)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

<60 60-70 71-80 > 80

PlaceboIloprost

%

ILAILL - Anamnesi e patologie concomitanti

Placebo

I loprost

p

Cardiopatia ischemica 38 (25.2%) 37 (24.8%) 0.95

Malattia cerebrovascolare 29 (19.2%) 33 (22.1%) 0.53

Fibrill. atriale / aritmia 79 (52.3%) 62 (41.6%) 0.06

Arteriopatia perif . cronica 27 (17.9%) 23 (15.4%) 0.57

Prec. rivascolarizzazione 45 (29.8%) 49 (32.9%) 0.56

Amputazione 4 (2.6%) 4 (2.7%) 0.98

I pertensione 89 (58.9%) 85 (57.0%) 0.74

Diabete 33 (21.8%) 33 (22.1%) 0.95

Neoplasia 21 (13.9%) 27 (18.1%) 0.32

In corso di studio …..

In corrispondenza con l’esecuzione della prima Interim Analysis, prevista all’arruolamento dei primi 150 pazienti, emergono due considerazioni

1.La velocità di arruolamento è sensibilmente più bassa rispetto a quanto preventivato

2.La frequenza di complicanze maggiori (morte + amputazione), nella popolazione complessiva (iloprost e placebo) è decisamente inferiore rispetto alle ipotesi di studio (<15% vs 27,5%)

Continuando così, lo studio è destinato a fallire

Cosa può essere successo ?

1.Abbiamo sbagliato le ipotesi di studio

- Il farmaco è talmente efficace da annullare le complicanze (???)

- Le complicanze sono molto meno frequenti di quanto ipotizzato (?)

2.E’ successo qualcosa, nella conduzione dello studio, che ne ha modificato le caratteristiche rispetto al protocollo

Rate

Arruolamento dei pazienti

CONSECUTIVITA’

Aderenza della casisticaall’ipotesi di studio

Influenza suirisultati?

Studio ILAILL

Incidenza eventi in un centro prima dell’applicazione di

“screening log”

N=9

%

Studio ILAILL

Incidenza eventi in un centro prima e dopo applicazione

“screening log”

N=9

N=39

%

ILAILL – Tollerabilità – Eventi avversi

Pazienti con EA: Placebo 76 (50.3%)

Iloprost 78 (52.3%)

%

*

**

* p < 0.001; ** p = 0.04

ILAILL – Risultati – Eventi clinici

*

* Analisi di Cox

ILAILL – Stima di Kaplan-Meier per la sopravvivenza

RIGORE METODOLOGICO

Solo i risultati che riguardano l’obiettivo primario di uno studio possono fornire

indicazioni per la pratica clinica

G. de Donato, G. Gussoni et al., Ann Surg 2006

Era formalmente un

obiettivo secondario, quindi

il risultato

non ha alcun valore?

RIGORE METODOLOGICO (ACRITICO)

Se da uno studio emerge un risultato per il quale quello studio non era pianificato, quel

risultato non ha valore regolatorio (e scientifico)

Secondo questo criterio, siccome Cristoforo Colombo

cercava le Indie, l’America non esisterebbe ..................... X

“…These results

will be of great interest

to clinicians caring for patients

with acute ischemia …”

Reviewer 1, Annals of Surgery

La ricerca clinica appare sempre più sfidante

I costi per la ricerca tendono a crescere, e le risorse disponibili sono sempre più limitate

Dicotomia mega-trials vs medicina personalizzata

L’interesse tende a spostarsi dal "nuovo" all’ "innovativo"

I margini per la innovazione si riducono progressivamente

Gli obiettivi della ricerca si orientano verso il clinical outcome piuttosto che verso end-points "surrogati "

Un approfondimento delle

conoscenze metodologiche ed un

miglioramento della qualità

diventano esigenze ineludibili

Condizioni normative e di contesto (es. economiche) più favorevoli

Di cosa ha bisogno la ricerca

Buone idee

Non perdere mai di vista l’obiettivo, che deve essere quello di offrire agli

ammalati una assistenza sempre migliore

Identificare (e realizzare!) forme di

ricerca che sappiano coniugare il

rigore metodologico con l’esigenza di

meglio rappresentare la realtà clinica,

integrando così le evidenze fornite dai

RCTs

Orientare i nostri sforzi di ricerca ad

affrontare i bisogni rilevanti per

l’ammalato

Curare un paziente con scompenso cardiaco può

magari voler dire anche …..

Predictive

Preventive

Personalized

Participatory

The new vision of Medicine

4P’

E cosa può fare ognuno di noi?

Assistenza Ricerca

- L’assistenza fornisce impulso e indirizzi alla ricerca

- La ricerca propone conoscenze e strategie da utilizzare in ambito assistenziale

- Il partecipare a progetti di ricerca favorisce la crescita culturale e un miglioramento della qualità assistenziale

Non smettere di pensare che da ognuno di noi può venire una buona idea

Ricordare che ognuno di noi può avere una buona idea, ma difficilmente da soli

riusciremo a portarla avanti

E cosa può fare ognuno di noi?

Le sei fasi di uno studio

• Entusiasmo

• Disillusione

• Panico• Ricerca del colpevole

• Punizione dei partecipanti• Beatificazione degli assenti

Bert Spilker

Grazieper la Vostra attenzione

Gualberto

Metodologie della Ricerca