Malattie mieloidi clonali Myeloid progenitor Stem Cell Mechanisms of Leukemogenesis Proliferation...
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Malattie mieloidi clonaliMalattie mieloidi clonali
Malattie mieloidi clonaliMalattie mieloidi clonali
Myeloidprogenitor
Stem Cell
Mechanisms of Mechanisms of LeukemogenesisLeukemogenesis
Proliferation defects Differentiation defects
Chronic Myeloproliferative DisordersAcute Leukemias
Common cytogenetic lesions in AMLCommon cytogenetic lesions in AMLCytogeneticabnormality
Moleculardefect
Incidence FAB subtype Presumedprognosis
t(15;17) PML/RARa 10% M3,M3v (>95%) good
t(8;21) AML/ETO 8-12% M2 (80%),M1(10%) M4 (10%)
good
inv(16) CBF/MYH 7-10% M4eo (50%) M4(40%)M2(5%), M5(5%)
good
11q23 abn. MLL/var 10-12% M5(60%), M4(30%)M1(10%) sAML
?
trisomy 8 ? 8% isol.12% add.
several ?
5q-, 5 mono ? 3-4% several, sAML bad
7q-, 7 mono ? 4-6% several, sAML bad
45 / 50%
Recurrent molecular defect found associated to balanced chromosomal translocations and to other cytogenetic abnormalities in AML
(inversions, trysomies,...):
Fusion between genes encoding transcription factorsFusion between genes encoding transcription factors
Breakpoints
Gene A
Gene B
New hybrid gene A/B
(MDS)
Molecular Pathogenesis of Acute Leukemias
Molecular Pathogenesis of Acute Leukemias
Molecular lesions affectingtranscription factors
Molecular lesions affectingtranscription factors
Differentiation blockDifferentiation block
Increase and accumulationof immature cells
Increase and accumulationof immature cells
“Master genes” theoryof T.H. Rabbitts(Cell, 1991)
La bilancia delle MDSLa bilancia delle MDS
APOPTOSI PROLIFERAZIONE
Cellula MDSAnomalie intrinseche• Genetiche• epigenetiche
Inibitori estrinseci
TNF, IL-1
Microambiente
macrofagi
PancitopeniaMDS a basso rischio
Accumulo di blastiMDS ad alto rischio
> apoptosi
< apoptosi
> proliferazione
Agenti etiologici
Maggiore suscettibilità genetica, invecchiamento
Insulto iniziale CSE
Apoptosiprevalente
Proliferazione einstabilità geneticaprevalenti
MDS basso rischio
Insufficienza emopoietica
MDS ad alto rischio
Evoluzione clonale
SAA
LMAPost MDS
Alter. microambiente midollare (milieu citochinico-stromale)
Malattie mieloproliferativeMalattie mieloproliferative
DISORDINE CELLULA STAMINALE/PROGENITORI
SQUILIBRIO DIFFERENZIZIONE PROLIFERAZIONE
PROCESSO MULTI STEPS
Le MielodisplasieLe Mielodisplasie
Disordini clonali delle cellule staminali ematopoietiche
Aumentata apoptosi
• Ematopoiesi inefficace
• Citopenie periferiche
Rischio di evoluzione a Leucemia Acuta
Le MielodisplasieLe Mielodisplasie
Tipiche della popolazione anziana
• Età media alla diagnosi 69 anni
Incidenza 4 per 100.000/anno
• > 20 per 100.000/anno nei pazienti > 70 anni
Classificazione FAB Classificazione FAB (Bennett et al. 1982)(Bennett et al. 1982)
RA
RARS
RAEB (<5% Bl nel s.p. ; 5-20% Bl nel midollo)
CMML (<5% Bl nel s.p. ; <=20% Bl nel midollo)
RAEB-t (>5% Bl nel s.p. ; 21-30% Bl nel midollo o
corpi di Auer)
The Myelodysplastic SyndromesThe Myelodysplastic SyndromesFAB ClassificationFAB Classification
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415161718
years
perc
ent
A Survival
125 pts294 pts126 pts208 pts
61 pts
RARSRACMMLRAEBRAEB-T
B AML Evolution100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415161718
years
perc
ent
109 pts272 pts118 pts198 pts
60 pts
RARSRACMMLRAEBRAEB-T
Greenberg P, et al. Blood. 1997;89(6):2079-88.
Limiti della Classificazione FABLimiti della Classificazione FAB
Ampio range percentuale della blastosi midollare
(5-20% RAEB ; 1-20% CMML)
Corpi di Auer non chiaramente sfavorevoli
Grado e numero di citopenie periferiche
Non valutata la citogenetica
CMML : mielodisplasia o mieloproliferativa?
Nuove classificazioni con significato prognostico
International prognostic scoring system International prognostic scoring system (Greenberg 1997) parametri utilizzati(Greenberg 1997) parametri utilizzati
% blasti midollari Punteggio
<5 0,0
5-10 0,5
11-20 1,5
21-30 2,0
Citopenia
(GB<1800; Hb < 10; Plt<100)
0-1 0,0
2-3 0,5
Citogenetica Punteggio- favorevole (normale, -Y, 0,0
del(5q), del(20q)- intermedia (+8, coinvolgim. 0,5
1 o 2 cromosomi)- sfavorevole (-7/del(7q), cariot. 1,0
complesso)
International prognostic scoring system International prognostic scoring system (Greenberg 1997) parametri utilizzati(Greenberg 1997) parametri utilizzati
International Prognostic Scoring System International Prognostic Scoring System (IPSS) (IPSS) (Greenberg et al. 1997)(Greenberg et al. 1997)
Score
LOW 0
INT-1 0.5 – 1
INT-2 1.5 – 2
HIGH > 2.5
Classe di rischio Sopr. med progress LAM
(25% dei pz)
BASSO (score 0) 5,7 aa 9,4 aa
INTERMEDIO 1 (0,5-1) 3,5 aa 3,3 aa
INTERMEDIO 2 (1,5-2) 1 aa 1 aa
ALTO (score > 2) 4,5 mesi 4,5 mesi (75% pt)
International prognostic scoring system International prognostic scoring system (Greenberg 1997) classi di rischio(Greenberg 1997) classi di rischio
Low 267 pts
Int-1 314 pts
Int-2 179 pts
High 56 pts
100
80
60
40
20
00 3 6 9 12 15 18
years
International MDS Risk ClassificationInternational MDS Risk ClassificationSurvivalSurvival
Greenberg P, et al. Blood.1997:89(6):2079-88.
Low 235 pts
Int-1 295 pts
Int-2 171 pts
High 58 pts
100
80
60
40
20
00 3 6 9 12 15 18
years
International MDS Risk ClassificationInternational MDS Risk ClassificationAML EvolutionAML Evolution
Greenberg P, et al. Blood.1997:89(6):2079-88.
L’ età influenza negativamente la prognosi solo nelle classi di rischio low e Int-1
Praticamente poi è forse sufficiente considerare due gruppi prognostici:
Low / intermediate-1: con survival di 4-5 anni Intermediate-2 / high: con survival variabile da 0,2 a 1,5
anni (non diverso da quello delle AML).
Anche la percentuale di blasti midollari (< / > 10%) correla bene con i due gruppi sopra ricordati
International prognostic scoring system International prognostic scoring system (Greenberg 1997) classi di rischio(Greenberg 1997) classi di rischio
International Prognostic Scoring System International Prognostic Scoring System (IPSS) (IPSS) (Greenberg et al. 1997)(Greenberg et al. 1997)
31%
39%
22%
8%
Low Int-1 Int-2 High
Sopravvivenza ed evoluzione ad Sopravvivenza ed evoluzione ad AMLAML
% deceduti % dec. con AML % dec. senza AML
LOW 48 19 81
INT-1 61 30 70
INT-2 86 33 67
HIGH 88 45 55
Greenberg P, et al. Blood.1997:89(6):2079-88.
Le MielodisplasieLe Mielodisplasie
Diagnosi clinica di Leucemia Acuta
Dim
ens
ion
e d
el c
lon
e
Tempo
Pattern evolutivo nelle MDS (Boogaerts 1996)
Le HR-MDS sono :Le HR-MDS sono :Prelucemie
Leucemie oligoblastiche
Leucemie “smoldering”?
La differenza tra HR-MDS e “overt” AML è definita solo dalla parcentuale di Blasti ?
oppure
Esistono delle differenze biologiche nelle popolazioni blastiche ?
Apoptosi nelle MDS e nelle AML
Annessina V
Albitar M, et al. Blood 2002;100:791-798
Attività proliferativa nelle MDS e nelle AML
BrdU
Albitar M, et al. Blood 2002;100:791-798
Classificazione WHO delle MDS Classificazione WHO delle MDS (2001)(2001)
RA RARS RCMD RCMD-RS RAEB-1 : Bl mid. 5-9% . No Auer RAEB-2 : Bl mid. 10-19%. Auer+/- MDS-U del(5q)
FAB WHO
ANEMIA REFRATTARIA RA
ANEMIA REFRATTARIA RA
ANEMIA REFRATTARIA CON SIDEROBLASTI AD ANELLO
RARS
ANEMIA REFRATTARIA CON SIDEROBLASTI AD ANELLO RARSCITOPENIA REFRATTARIA CON DISPLASIA MULTILINEARERCMDCITOPENIA REFRATTARIA CON DISPLASIA MULTILINEARE E SIDEROBLASTI AD ANELLO RCMD-RS
ANEMIA REFRATTARIA CON ECCESSO DI BLASTI
RAEB
ANEMIA REFRATTARIA CON ECCESSO DI BLASTI-1 RAEB-1ANEMIA REFRATTARIA CON ECCESSO DI BLASTI-2 RAEB-2SINDROME MIELODISPLASTICA NON CLASSIFICABILE MDS-USINDROME MIELODISPLASTICA ASSOCIATA A del(5q) ISOLATA MDS del(5q)
ANEMIA REFRATTARIA CON ECCESSO DI BLASTI IN TRASFORMAZIONE
RAEB-TLEUCEMIA MIELOMONOCITICA CRONICA CMMoL
LMA
MDS / SMP
Classificazione WHO: Classificazione WHO: problemi apertiproblemi aperti
• criteri minimi di diagnosi
• corretta adesione criteri WHO
MDS varianti: MDS ipocellulare;MDS con fibrosi
MDS con fibrosi: criteri MDS con fibrosi: criteri diagnosidiagnosi
Fibrosi diffusa, con o senza collagenizzazione, di grado 3+/4+
Alterazioni displasiche in almeno 2 linee cellulari
Diseritropoiesi non definibile dalla sola presenza di sideroblasti ad “anello”
Steensma,LeuK.Res.,
2001
Mielodisplasia ipocellulareMielodisplasia ipocellulare
cellularità midollare inferiore a:
- 30% in età < 60 anni - 20% in età > 60 anni diagnosi differenziale: anemia
aplastica
Fisiopatologia MDS e anemia aplasticaFisiopatologia MDS e anemia aplastica
MDS AA
Inibizione emopoiesi T mediata Si Si
cellule progenitrici + ++
apoptosi-Fas mediata Si (TNF-) Si (INF-)
Accorciamento del telomero
++ +
Emopoiesi clonale Si Rara
Produzione di G-CSF e GM-CSF
Spesso Normale o
Risposta alla terapia IS 35% 65-70%
Fisiopatologia MDS e anemia aplasticaFisiopatologia MDS e anemia aplastica
Parametri di diagnosi
MDS AA
Displasia cellulare Si No
blasti Talora Assente
ALIP Si No
Fibrosi Talora No
Clusters megac. atipici
Si No
Anomalie del cariotipo
50% Occasionale
Clonalità (inattivaz.Cr X)
>90% 15%
EPN 23% 15%
Contribution of beta-2 microglobulin levels to the prognostic Contribution of beta-2 microglobulin levels to the prognostic stratification of survival in patients with myelodysplastic stratification of survival in patients with myelodysplastic
syndrome (MDS).syndrome (MDS).(Blood. 2003 Sep 1;102(5):1622-5)(Blood. 2003 Sep 1;102(5):1622-5)
Since most circulating B2M is derived from the cellular surface,
increased levels may relate to increased cell turnover, increased tumor mass, or both.
Survival by combination of 2microgl. and karyotype
Good karyotype + 2 < 2
Good karyotype + 2 > 2Poor
karyotype
MDS: altri fattori prognosticiMDS: altri fattori prognostici
Età > 60 aa (che rientra nei sistemi prognostici di Sanz e di Morra) sesso
LDH aumentato (che rientra nel sistema prognostico di Aul (Dusseldorf) Pattern istologico (ALIP) CD34 in immunoistochimica
Stato di metilazione del gene p15 Grado di apoptosi midollare Stato di mutazione di vari geni: ras, fms, p53 Lunghezza dei telomeri
Valutazione prognosticaValutazione prognostica
low risk
in t-1 /low
h ig h ris k
in t-2 /h ig h
IP S S
Blasti midollari < 10%
Blasti midollari > 10%
MDSMDS
Clinica– Età >50 aa– Riporatat familiarità– Pazienti asintomatici con segni di anemia, infezioni per neutropenia,
emorragie per piastrinopenia, epato-splenomegalia 10% dei pazienti
Laboratorio– Anemia, MCV aumentato, anomalie morfologiche, eritroblasti 10% dei
casi, aumento HbF– Neutropenia (50%) monocitosi– Piastrinopenia nel 50%, gifantismo piastrinico– Aumento sideremia e ferritina, riduzione deella transferrina, aumento
LDH, ipo o ipergammaglobulinemia,, possibili componenti monoclonali
MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHECRONICHE