KASUS

AIKO’S DURG LESSON

Page 1

Aiko, a fourth grade medical student, is a internship in a teaching hospital. This

morning, Aiko met three patients in the Emergency Room. The first patient was

conscious but looked hardly breath. The second patient was a fatigue little boy who has

been through several convulsion attacks, and the third patient with the IV line looked

very ill. Aiko studied the medical record of each patient. The first patient was

administered drug per oral, the second was per rectal and the third was parenteral

through the IV line. Aiko throught that the drug administration for those patients was

related to both onset of action and the drug pharmacokinetic which she has already

learned. Aiko also noticed from the laboratory report that the third patient had a problem

with the liver so that it could not metabolize the drug properly.

Page 2

Two hours latter, Aiko observed that the first patient was still having difficulty in

breathing so that the doctor in charge gave him a receptor agonis by inhalation. The

doctor gave the medicine by inhalation because of rapid onset of action. The second

patient was no longer in a convulsion attack, so that he was be able to go home.

However, the third patient got some rash on his upper and lower extremities. The doctor

said to Aiko that the rash was probably because of hypersensitivity reaction due to the

drug’s adverse effect. He was then hospitalized.

In the afternoon, after Aiko and the doctor finally finished the duty, they

discussed the patient’s problem and their rational medications.

1

LEARNING PROGRESS REPORT

Hari/Tanggal : Senin, 08 Februari 2010

Kasus : Farmakologi, halaman 1

Nama Tutor : Maman SF. Ssi. M.Biomed

Grup : A-1

Terminologi

1. Peroral

2. Perrektal

3. Parenteral

4. IV (IntraVena)

5. Farmakokinetik

6. FPE

7. OOA

Problem

1. Mengapa pemberian obat pada pasien dapat berbeda-beda (peroral, perrektal,

parenteral) ?

2. Apa indikasi dari cara-carapemberian obat ?

3. Apa kelebihan dan kekurangan dari ketiga cara pemberian obat tersebut ?

4. Apa perbedaan dari ketiga cara pemberian obat tersebut ?

5. Bagaimana proses metabolisme obat dalam tubuh dari ketiga cara pemberian obat

tersebut ?

6. Apa saja yang berperan dalam absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat ?

7. Apa saja organ yang berperan dalam “ADME” obat ?

8. Bagaimana kadar kerja obat aktif dalam darah (bioavailabilitas) ?

9. Apa yang dimaksud dengan Onset Of Action ?

2

10.Apa yang dimaksud dengan Duration Of Action ?

11.Apa yang dimaksud dengan farmakokinetik ?

12.Bagaimana efek yang ditimbulkan dari kerja obat apabila terdapat gangguan fungsi

organ (hati) ?

13.Apa yang dimaksud dengan First Pass Elimination (FPE) ?

14.Mengapa obat dapat terjadi eliminasi pada kadar obat ?

15.Bagaimana interaksi obat terhadap tubuh secara farmakokinetik ?

Hipotesis

Pemberian Obat yang berbeda tergantung pada kesadaran pasien. Pemberian obat

secara intravena dapat memberikan efek yang lebih cepat.

Nasib obat dalam tubuh disebut farmakokinetik.

Sedangkan nasib tubuh terhadap obat disebut farmakodinamik.

Untuk mencapai targetnya, obat mengalami “ADME” di dalam tubuh.

Mekanisme

More Info

Tidak ada

I Don’t Know

1. Farmakokinetik

a. Cara pemberian obat

b. ADME

c. Interaksi obat

d. Interpretasi parometer

2. Farmakodinamik

3. Respon obat individual

4. Pengobatan Rasional

3

5. Efek samping obat

Learning Issues

IDK LI

1. Farmakokinetik

A. Cara Pemberian obat

B. ADME

C. Interaksi obat

D. Interpretasi parometer

A1. Definisi

A2. Perbedaan

A3. Keuntungan dan Kerugian

B1. Definisi

B2. Organ yang terlibat

B3. Biotransformasi obat

- Enzim yang terlibat

- Obat

- Metabolism lintas pertama

- Hasil metabolit

(aktif, inaktif, toksik)

C. Interaksi obat yang terjadi pada

farmakokinetik

D1. Waktu paruh

D2. Clearence

D3. Volume distribusi

D4. Ikatan protein

D5. Bioavailabilitas

D6. Eliminasi melalui ginjal

4

2. Farmakodinamik 21. Mekanisme kerja obat

22. Reseptor obat

23. Transmisi sinyal biologis

24. Interaksi obat-reseptor

- Ikatan obat-reseptor

- Hubungan antara obat-reseptor

- Hubungan antara dosis obat dan

respon

klinis

- Hubungan dosis obat-persen

responsif

25. Antagonisme

26. Kerja obat yang tida diperantarai

reseptor

27. Parameter variable

- kadar terapi

- kadar maksimal

- steady state

- efek maksimal

- sensitivitas

- dosis muat

- dosis berulang

- dosis pemeliharaan

- interval dosis

28. Interaksi obat pada farmakodinamik

3. Respon Obat Individual 31. Faktor internal

- faktor farmakokinetik

- faktor farmakodinamik

32. Faktor eksternal

- kesalahan medikasi

5

- kepatuhan pasien

- mutu obat

4. Pengobatan rasional 5 tepat cara menentukan obat

5. Efek samping obat 51. Definisi

52. Klasifikasi

53. Mekanisme dan Faktor predisposisi

54. Definisi dan tujuan pharmacoviggilance

55. Sasaran tujuan

6

Mekanisme FARMAKOLOGI

Aiko,mahasiswi kedokteran tingkat 4.

Berada dalam UGD,

Pasien 1 Pasien 2 Pasien 3-Sadar, sulit bernafas -kurang sadar, lemah -obat dengan infuse (IV)-Obat per oral -obat perectal -bermasalah dgn hati

Farmakologi

Prinsip

Pengobatan Rasional(5 tepat cara me-

farmakokinetik Farmakodinamik nentukan obat-WHO)a. Cara beri obat a. mekanisme kerja obatb. proses ADME b. reseptor obatC. interaksi obat c. transmisi sinyal biologis Efek Samping Obatd. interpretasi parameter d. interaksi obat-reseptor a. definisi

e. antagonism b. klasifikasif. kerja obat yang tidak c.mekanisme dan

g. parameter variable factor predisposisi

h. interaksi obat pada d. definisi dan tujuan farmakodinamik pharmacoviggilance

e. sasaran tujuan

Respon Obat Individuala. factor internalb. factor eksternal

7

Pembagian IDK

1. Anggitia Nurlathifah Haque (5.1-5.4)

2. Dessy Eka Purnamasari (2.6-2.7)

3. Dody Eka Setiawan (1B1,1B3)

4. Ichsan Haldiansyah Putra (3.1,3.2)

5. Khaerunnisa Pratiwi (1D4-1D6)

6. Nigeli Tosaga Budianto (1B2,1C,5.5)

7. Novita (1A1-1A4)

8. Regia Puspa Astari (2.4-2.5)

9. Ria Zelvia Riyandini (2.8,4)

10.Ronauly Kurnia Tamba (1D1-1D3)

11.Yunia Zulanda (2.1-2.3)

8

Pembahasan Terminologi

Halaman 1

1. Peroral : obat yang diminum melalui mulut, lambung disintegrasi disolusi.

2. Perrektal : obat diberikan melalui anus (rectum).

3. Parenteral : obat diberikan melalui suntikan (injeksi) secara intravena,

intaramuskular dan subkutan.

4. IV (IntraVena) : Pemberian obat dengan cara disuntikkan.

5. Farmakokinetik : Farmakokinetik adalah apa yang dialami obat yang diberikan pada

suatu makhluk, yaitu absorpsi, distribusi, metabolisme(biotransformasi), dan ekskresi.

6. FPE : First Past Elimination, metabolism lintas pertama obat adalah jalur

lintas obat yang utama

7. OOA : Onset Of Action adalah waktu antara pemberian obat hingga efek

yang dihasilkan oleh obat.

Halaman 2

1. Reseptor Agonis : obat tersebut menempel pada reseptor yang efeknya

seperti yang ditimbulkan oleh substansi endogen

2. Reaksi Hipersensitivitas : suatu reaksi yang diberikan oleh tubuh akibat dari

respon imun

3. Pengobatan Rasional : Pengobatan yang bertujuan untuk meningkatkan mutu

yang efisien.

9

PEMBAHASAN IDK

1. Farmakokinetik

A. Cara pemberian obat

Peroral• Sangat dipengaruhi oleh ada tidaknya makanan di dalam lambung• Keuntungan;

1.pasien dapat melakukannya sendiri2.tidak menimbulkan rasa sakit3.dosis dapat diatur 4.apabila terjadi reaksi alergi pemberian dapat dihentikan5.biaya lebih murah

• Kerugian

1.diabsorbsi lama sehingga efek farmakologi lambat (melalui bbrp fase )2.tidak dapat diberikan pada orang-orang yang tidak sadar3.dapat mengiritasi saluran cerna4.beberapa makanan dapat mempengaruhi absorbsi obat

• Teknik pemberianobat diminum melalui mulut, lambung disintegrasi disolusi. perbedaan secara

farmakokinetik obat ini mengalami metabolisme.

perenteral• Keuntungan

efek farmakologi cepatdapat diberikan pada orang yg tidak sadar

• Kerugianmenimbulkan rasa sakittidak dapat dilakukan sendiritidak dapat dihentikan bila terjadi reaksi alergibiaya mahal

topical• Keuntungan

efek farmakologi cepat karena terlokasi pada tempat yang sakit.

10

efek sistemik minim karena tidak melalui sirkulasi hepatik.• Kerugian

timbul reaksi topicalsangat bergantung dari zat pelarutnya

Perenteral dan topicalobat disuntikkan atau diberikan pada bagian yang sakit absorbsi yg terjd dikapiler

alveoli aliran darah sistemik hepar. sebagian dikeluarkan melalui respirasi.

sublingual dikatagorikan dalam pemberian peroral tapi cara kerjanya perenteral sebab langsung kesel sasaran.perectal dan pervaginam adalah cara pemberian yang dilakukan pada organ-organ spesifik dan dilakukan dalam keadaan darurat.

B. ADME

4 tahap Obat dalam Tubuh

FARMAKOKINETIK

1. DefinisiFarmakokinetik adalah apa yang dialami obat yang diberikan pada suatu

makhluk, yaitu absorpsi, distribusi, metabolisme(biotransformasi), dan ekskresi.

Farmakokinetik: Perpindahan /pergerakan obat ke dalam, di dalam dan keluar dari tubuh.

11

4 tahap Obat dalam Tubuh1. Absorpsi 2. Distribusi 3. Metabolisme = Biotransformmasi 4. Ekskresi

1. Absorpsiproses masuknya obat dari tempat pemberian ke dalam darah. Contoh: di usus

halus – vena porta, darah dari mulut – vena kava superior, mukosa rectum. Absorbsi sebagian besar obat terjadi secara difusi pasif, agar dapat melewati

membran sel, molekul obat harus larut lemak dan air.

Gambar Traktus Digestivus

Tahap- tahap masuknya obat ke dalam sirkulasi

12

Duodenum

Stomach

Kolon asenden

Kolon desenden

Jejunum

Ileum

Usus halus

Kolon transversum

Rektum

pH = 1 - 3

pH = 5 - 7

disintegration

disintegration

disso-lution

disso-lution

absorpsi

intestinalmetabolismabsorption

Metabolisme Di hati

clearancefaeces

Efek farmakologikal

gastric emptying rate

intestinal transit rate

Fisiologi absorpsi

Skema diagram absorpsi melalui membrane

Mekanisme transport lintas GIT/ sawar darah

1. Difusi Pasif

13

lamina proprialining epithelium

basement membranecapillary

Kisi-ki proteinKisi-kisiprotein

Inner lipoidalmatrix

Aqueous pores

Hydrophilic tail

Hydrophobic head

2. TransporAktif

3. Transpor terfasilitasi

Transfer obat melalui/lintas membrane

14

Obat Terlarut

Cairan GIT

membranGIT

Darah

Obat terlarut Dlam darah h

K

1

K

2

D

C

g

C

b(konsentrasi yg tdk terionisasi )

h

CKCKDA

dt

dm bg 21

Lumen usus

Membran sel apikal Dalam sel

Obat

Obat + pembawa

Pembawa Obat pembawa

pembawa

Lumen usus

Membran sel apikalBgn dalam sel

Obat Obat + pembawa

Pembawa Obat Pembawa

pembawa

Contoh : thymine etc.

Konsentrasi lbh rendahKonsentrasi tinggi

4. Ion - pair absorption

5. Transpor lewat pori (Pore transport)

15

Lumen usus

Membran sel apikalBgn dalam sel

Obat+ obat+ ion-Ion- obat+ Ion-

contoh: komponen amonium kuarternari, tetracyclines, dll.

Konsentrasi tinggiKonsentrasiLbh rendah

Lumen usus

Membran sel apikalBgn dalam sel

Drug Drug

contoh: air, urea, gula dgn BM rendah, elektrolit organik.

Konsentrasitinggi

KonsentrasiLbh rendah

6. Pinocytosis

Kebanyakan obat merupakan elektrolit lemah (asam lemah, basa lemah). Derajat ionisasi obat bergantung pada konstanta ionisasi dan PH larutan itu berada.

Untuk asam lemah, PH tinggi akan meningkatkan ionisasi dan mengurangi bentuk nonion (hanya bentuk nonion memiliki kelarutan lemak, diabsorbsi).

Transporter membran:1. ABC (ATP Binding Cassette) – memerlukan ATP

- P-glikoprotein, untuk kation organik dan zat netral yang hidrofobik dengan BM 200-1800 dalton

- Multidrug Resistance Protein, anion organik hidrofobik dan konjugat 2. Transporter uptake obat – tidak perlu ATP

OATP (Organic Anion Transporting Polypeptide) Untuk anion organik, kation organik besar, zat netral, hidrofobik dan konjugat

OAT (Organic Anion Transporter)Untuk anion organik lipofilik

OCT (Organic Cation Transporter)Untuk kation kecil hidrofilik

16

Lumen usus

Membran sel apikalBgn dalam sel

Obat Obat

Tdk penting dalam absorpsi obat

Highconcentration

Lowerconcentration

vacoule

2. Distribusia. Protein plasma dalam darah mengikat obat dengan ikatan lemah: b. Albumin mengikat obat-obat asam dan netral (steroid) c. Asam lemak mempunyai tempat ikatan khusus dalam albumin:

A-glikoprotein mengikat obat basa Corticosteroid Binding Globulin Sex Steroid Binding Globulin

Obat yang terikat protein plasma ke seluruh tubuh, obat bebas akan keluar ke jaringan ke tempat kerja obat, jaringan depot, ke hati (obat menjadi metabolit yang bersama empedu mengalir ke darah) dan ke ginjal (dieksresi).

Obat yang larut air dan bersifat asam (kebanyakan) akan tetap berada di luar sel sedangkan obat larut lemak dan basa (kebanyakan) berdifusi melewati membran sel.

Macam-macam protein plasma Albumin: mengikat obat-obat asam dan obat-obat netral (co/steroid) serta

bilirubin dan asam-asam lemak.

Albumin punya 2 tempat ikatan :- Site I : mengikat warfarin, fenilbutazon, fenitoin, asam valproat, tolbutamid, dan bilirubin - Site II : mengikat diazepam dan benzodiazepin lainnya, dan asam-asam karboksilat (kebanyakan AINS), penisilin dan derivatnya (disebut diszepam site)

Asam-asam lemak mempunyai tempat ikatan yang khusus pada albumin

α-glikoprotein (α1-acid glicoprotein): mengikat obat-obat basa CBG (corticosteroid-binding globulin): khusus mengikat kortikosteroid SSBG (sex steroid-binding globulin):khusus mengikat hormon kelamin

Obat terikat protein plasma → dibawa darah ke :→ tempat kerja obat→ jaringan tempat depotnya→ hati (empedu/darah)→ ginjal (dalam urin)Kompleks obat terdisosiasi sangat cepat (t½ ~ 20 milidetik)

Di jaringan,,o obat larut air → di CESo Obat larut lemak → berdifusi melewati membran sel dan masuk ke dalam sel

17

pH dalam sel = 7 dan luar sel = 7,4☼ Obat asam lebih banyak di luar sel☼ Obat basa lebih banyak di dalam sel

Co/ akumulasi obat dalam jaringan Kuinakrin – hati DDT – lemak Pb – tulang Digoksin – otot jantung dan otot skelet Klorpomazin - otak

3. Metabolisme

Terutama terjadi di hati, di membran endoplasmic reticulum (mikrosom) dan sitosol. Tempat metabolisme yang lain : dinding usus, ginjal, paru, darah otak, kulit dan lumen kolon (oleh flora usus).

Tujuan : mengubah obat yang nonpolar (larut lemak) menjadi polar (larut air) agar dapat dieksresikan lewat ginjal atau empedu. Dengan proses ini, obat dapat menjadi inaktif, semakin aktif, atau menjadi toksik.

Reaksi fase 1 Terdiri dari oksidasi, reduksi, dan hidrolisis >> obat menjadi lebih polar

Reaksi fase 2 Reaksi konjugasi dengan substrat endogen : Asam glukoronat, asam sulfat, asam amino >> obat menjadi sangat polar

(umumnya inaktif)

Metabolisme Lintas Pertama Setelah diabsorpsi melalui dinding usus, darah portal akan membawa obat ke

hati sebelum masuk ke sirkulasi sistemik Obat dapat dimetabolisme dinding usus atau bahkan dalam darah portal, namun

pada umumnya di hati sebelum obat mencapai sirkulasi sistemik Proses ini dikenal sebagai eliminasi lintas pertama, metabolisme obat terutama

terjadi di hati, yakni membran endoplasmic reticulum (mikrosom) dan di sitosol. Tempat yang lain adalah : dinding usus, ginjal, paru, darah, otak, dan kulit.

Tahapan :1. Eliminasi Presistemik 2. Eliminasi Obat oleh enzim dinding usus dan atau hati pada lintas pertama pada

pemberian oral3. Jadi obat yang mengalami metabolisme lintas pertama, bioailabilitasnya turun 4. Dapat dihindari dengan pemberian obat secara : parenteral, sublingual, rektal,

dan bersama makanan.

18

Drugs

Reaksi metabolisme yang terpenting adalah oksidasi oleh enzim cytochrome P450 (CYP) dalam Reticulum Endoplasmic (mikrosom) hati. Beberepa macam Isoenzim CYP yang penting untuk metabolisme obat, yaitu :

1. CYP3A4/5 (~30% dari total CYP dalam hati) : memetabolisme ~50% obat untuk manusia, jadi merupakan enzim metabolisme yang terpenting. Isoenzim ini juga terdapat di epitel usus halus (~70% dari total CYP di usus halus) dan ginjal.

2. CYP2D6 (~2-4% dari total CYP dalam hati) : merupakan CYP yang pertama dikenal dengan nama debrisoquine hydroxilase, memetabolisme ~15-25% obat.

3. CYP2C (~20%) :CYP2C8 dan CYP2C19 (CYP2C8/9 memetabolisme ~15% obat)

4. CYP1A1/2(~12-13%) : dulu disebut cytochrome P448, memetabolisme ~5% obat.

5. CYP2E1 (~6-7%), memetabolisme ~2%obat.

CYP yang terdapat di dinding usus ~20-50% dari CYP dalam hati.

Contoh Obat yang menghambat CYP3A4 dan P-gp1. Diltiazem, verapamil 2. Siklosporin, kortisol 3. Ritonavir, nelvinavir

4. Eksresi

Ada beberapa cara: Obat dieksresi melalui ginjal dalam bentuk utuh maupun bentuk metabolitnya. Melalui 3 tahap: filtrasi glomerulus, sekresi tubulus proksimal, dan reabsorbsi

pasif tubulus.

a. Filtrasi glomerulus menghasilkan ultrafiltrat yaitu plasma minus protein (obat bebas ke dalam ultrafiltrat, yang terikat protein tetap dalam darah)

b. Sekresi aktif melalui transporter membran MRP (penisilin, glukuronat, sulfat) dan P-glikoprotein (kuinidin, digoksin)

c. Reabsorbsi pasif bergantung PH, misal: obat (asam kuat dan basa kuat) terionisasi sempurna pada PH ekstrem urin akibat asidifikasi dan alkalinisasi (4,5 – 7,5).

melalui empedu – usus – feses P-gp dan MRP terdapat di membran kanalikulus sel hati dan mensekresi aktif

obat dan metabolit ke dalam empedu. Eksresi paru terutama untuk eliminasi gas anastetik umum. Eksresi dalam ASI, saliva, keringat dan air mata sangat kecil jumlahnya.

FILTRASI:Glomerular Filtrasi.Molekul melewati pori-pori ginjal.

19

C. Interaksi Obat Interaksi farmakokinetik terjadi bila salah satu obat mempengaruhi

absorpsi,distribusi,metabolisme dan ekskresi

Interaksi dalam absorpsi di saluran cerna

- Interaksi langsung

Interaksi secara fisik/kimiawi antar obat dalam lumen saluran cerna

sebelum absorpsi dapat mengganggu proses absorpsi.

Contoh: obat A(digoksin,linkomisin), obat B(kaolin-pektin), menimbulkan efek:

obat A diadsorpsi oleh obat B, jumlah absorpsi obat A menurun.

Perubahan pH cairan saluran cerna

Cairan saluran cerna yang alkalis,misalnya akibat antasid,akan

meningkatkan kelarutan obat bersifat asam yang sukar larut dalam cairan

tersebut,misalnya aspirin.

Perubahan waktu pengosongan lambung dan waktu transit dalam

usus(motilitas saluran cerna)

Obat yang memperpendek waktu pengosongan lambung misalnya

metoklopramid,akan mempercepat absorpsi obat lain yang diberikan

pada waktu yang sama.Sebaliknya,obat yang memperpanjang waktu

pengosongan lambung,misalnya antikolinergik,akan memperlambat

absorpsi obat lain.

Efek toksik pada saluran cerna

20

Terapi kronik dengan asam mefenamat,neomisin,dan

kolkisin,menimbulkan sindrom malabsorpsi yang menyebabkan absorpsi

obat lain terganggu.

- Interaksi dalam Distribusi

Interaksi dalam ikatan protein

Oleh karena jumlah protein plasma terbatas,maka terjadi kompetisi antara

obat bersifat asam maupun antara obat bersifat basa untuk berikatan

dengan protein yang sama.Tergantung dari kadar obat dan afinitasnya

terhadap protein,maka suatu obat dapat digeser dari ikatannya dengan

protein oleh obat lain,dan peningkatan kadar obat bebas menimbulkan

peningkatan efek farmakologiknya.

Interaksi dalam ikatan jaringan

Kompetisi untuk ikatan dalam jaringan terjadi misalnya antara digoksin

dan kuinidin,dengan akibat peningkatan kadar plasma digoksin.

- Interaksi dalam Metabolisme

Metabolisme obat dipercepat

Banyak obat yang larut dalam lemak dapat menginduksi sintesis enzim

mikrosom hati,misalnya fenobarbital,fenitoin,rifampisin.Setiap reaksi

metabolisme dikatalis oleh beberapa jenis enzim yang berbeda dalam

spesifisitas substratnya dan kemampuannya untuk diinduksi.Oleh karena

itu,tergantung dari jenis enzim yang diinduksinya,suatu zat penginduksi

dapat mempercepat metabolisme beberapa obat tetapi tidak

mempengaruhi metabolisme obat-obat yang lain.

Metabolisme obat dihambat

Penghambatan metabolisme suatu obat menyebabkan peningkatan kadar

plasma obat tersebut sehingga meningkatkan efek atau

toksisitasnya.Kebanyakan interaksi demikian terjadi akibat kompetisi

antar substrat untuk enzim metabolisme yang sama.Obat yang seringkali

menghambat metabolisme obat lain adalah

eritromisin,ketokonazol,dikumarol,dll

21

- Interaksi dalam Ekskresi

Ekskresi melalui empedu dan sirkulasi enterohepatik

Gangguan dalam ekskresi melalui empedu terjadi akibat kompetisi antara

obat dan metabolit obat untuk sistem transport(sekresi aktif ke dalam

empedu)yang sama.sedangkan sirkulasi enterohepatik dapat diputuskan

dengan mensupresi bakteri usus yang menghidrolisis konyugat obat atau

dengan mengikat obat yang dibebaskan sehingga tidak dapat

direabsorpsi

Sekresi tubuli ginjal

Penghambatan sekresi di tubuli ginjal terjadi akibat kompetisi antara obat

dan metabolit obat untuk sistem transport aktif yang sama,terutama

sistem transport untuk obat asam dan metabolit yang bersifat asam.

Perubahan pH urin

Perubahan ini akan menghasilkan perubahan bersihan ginjal(melalui

perubahan jumlah reabsorpsi pasif di tubuli ginjal)yang berarti secara

klinik hanya bila: (1) fraksi obat yang diekskresi utuh oleh ginjal cukup

besar(lebih dari 30%),dan (2) obat berupa basa lemah dengan pKa 7,5-

10 atau asam lemah dengan pKa 3,0-7,5.

D. Interpretasi parometer

1. Waktu Paruh ( t ½ )

- Waktu yang dibutuhkan untuk mengubah jumlah obat dalam tubuh menjadi

separuhnya selama eliminasi.

- Organ eliminasi hanya dapat membersihkan obat dari darah bila ada kontak

langsung organ eliminasi tersebut

- Menunjukkan waktu yang diperlukan untuk mencapai 50% dari keadaan stabil

yg baru setelah perubahan kecepatan pemberian obat

- RUMUS t ½

t ½ = 0,7 X Vd

22

CL- Ket :

Vd = Volume Distribusi

CL = Clearence ( bersihan )

Konstanta 0,7 merupakan natural logarithma dari 2… (Karena eliminasi obat

dapat dijelaskan dengan proses eksponensial, waktu yang digunakan untuk

penurunan dua kali lipat adalah proporsional dengan ln (2) ).

2. Bersihan ( Clearence )

- Bersihan suatu obat: rasio kecepatan eliminasi obat keseluruhan terhadap

konsentrasi obat tersebut di dalam cairan biologik / volume darah yang

dibersihkan dari obat per satuan waktu ( ml/ menit)

- Bersihan abnormal terjadi bila terdapat kerusakan fungsi berat dari ginjal,hati

atau jantung.

- Rumus : CL = Kecepatan Eliminasi ( mg / menit ) kadar obat ( mg / ml )

- Bersihan kreatinin: indikator kuantitatif yang berguna terhadap fungsi ginjal

- Bersihan obat: indikator bermanfaat terhadap kegagalan fungsi jantung,ginjal

atau hati dengan ketepatan >tes2 lab

- Mis: fungsi ginjal berubah secara cepat, perhitungan bersihan antibiotika

aminoglikosid mungkin: indikator yang lebih tepat untuk filtrat glomeruli daripada

kreatinin serum

- Penyakit hati mengurangi bersihan & memperpanjang waktu paruh sebagai obat

- Sampai saat ini belum ada penanda bersihan hati, seperti bersihan kreatinin

sebagai penanda bersihan obat oleh ginjal

3. Volume Distribusi ( Vd )

- Parameter yang menunjukkan volume penyebaran obat dalam tubuh dengan

konsentrasi obat dalam darah / plasma

23

- Dinyatakan dengan rumus :

Vd = X CDimana : X adalah jumlah obat dalam tubuh

C adalah konsentrasi obat dalam darah

- Besarnya Vd Ditentukan Oleh :

a. ukuran & komposisi tubuh

b. kemampuan berbagai molekul obat memasuki tubuh

c. derajat ikatan obat dengan protein plasma dan jaringan.

- Obat yang memiliki Vd tinggi memiliki konsentrasi obat yang tinggi dalam

jaringan ekstravaskular ( akibat rendahnya kadar dalam plasma)

Co : Digoksin

- Obat yang memiliki Vd rendah memiliki konsentrasi obat yang tinggi dalam

jaringan vaskular ( akibat kuatnya ikatan obat dengan membran plasma )

Co : warfarin, tolbutamid, dan salisilat

4. Ikatan protein

Dalam darah, obat akan diikat oleh protein plasma dengan berbagai ikatan lemah (ikatan hidrofobik, van der Waals, hydrogen dan ionik)Beberapa macam protein plasma :1. Albumin : mengikat obat-obat asam dan obat-obat netral serta bilirubin dan

asam-asam lemak. 2. α-glikoprotein (α1-acid glycoprotein) : mengikat obat-obat basa3. CBG (corticosteroid-binding globulin) : khusus mengikat kortikosteroid4. SSBG (sex steroid-binding globulin) : khusus mengikat hormone kelamin.

Ikatan dengan protein plasma ini kuat untuk obat yang lipofilik dan lemah untuk yang hidrofilik. Ikatan protein plasma sering disebut sebagai suatu faktor yang memainkan peran farmakokinetik, farmakodinamik dan interaksi obat. Namun, tidak ada contoh-contoh obat yang relevan secara klinik yang secara jelas dapat diterangkan sebagai akibat perubahan-perubahan dalam ikatan protein plasma. Faktor-faktor yang mempengaruhi ikatan protein :

1. Konsentrasi albumin Level albumin yang rendah pada bebagai penyakit, menyebabkan konsentrasi total obat yang rendah.

2. Konsentrasi α1-asam glikoprotein

24

Suatu protein pengikat obat yang penting dengan sisi ikatan untuk obat-obatan seperti kuinidin, lidokain dan propanolol. Glikoprotein ini meningkatkan kelainan-kelainan inflamasi akut dan menyebabkan perubahan besar dalam konsentrasi total obat dalam plasma, walaupun eliminasi obat tidak berubah.

3. Ikatan protein dengan kapasitas terbatasPengikatan obat-obat pada protein plasma mempunyai kapasitas yang terbatas. Konsentrasi terapeutik dari salisilat, disopiramid, dan prednisolon menunjukkan ikatan protein yang bergantung pada konsentrasi. Konsentrasi obat yang tidak terikat (unbound drug) ditentukan oleh kecepatan dosis dan bersihan yang tidak berubah untuk obat-obat dengan rasio ekstrasi rendah ini, peningkatan dalam kecepatan dosis akan menyebabkan perubahan dalam konsentrasi unbound drug yang secara farmakodinamik sangat penting. Konsentrasi total obat akan meningkat tidak secepat peningkatan kecepatan dosis karena ikatan protein mendekati kejenuhan pada konsentrasi tinggi.

5. Bioavailabilitas

Bioavailibilitas atau availibilitastemik (=F)Menunjukan fraksi dari dosis obat yang mencapai peredaran darah sistematik dalam bentuk aktif. Jika obat dalam bentuk aktif diberikan secara IV maka F=1, tetapi bila diberikan atau disuntikkan dalam bentuk derivate yang perlu dikonsentrasi dalam tubuh, maka F=fraksi yang dikonversi menjadi bentuk aktif.Jika diberikan per oral, F biasanya kurang dari 1 dan besarnya tergantung pada jumlah obat yang dapat menembus dinding saluran cerna (jumlah obat yang diabsorbsi) dan jumlah obat yang mengalami eliminasi presistemik atau eliminasi first pass atau metabolisme lintas pertama. Karena kedua faktor inilah, bioavailibilitas obat yang diberikan per oral dapat berkurang hingga 100%.Besarnya bioavailibilitas suatu obat oral digambarkan oleh AUC (area under the curve atau luas area di bawah kurva kadar obat dalam plasma terhadap waktu) obat oral tesebut dibandingkan dengan AUC-nya pada pemberian IV. Ini disebut bioavailibilitas oral dan merupakan bioavailibilitas absolute dari obat oral tersebut.Bioavailibilitas absolute obat oral = F

=AUC oralAUC IV

Bioavailibilitas suatu sedian obat (preparat dagang) disebut bioavailibilitas produk yang bersangkutan. Ini ditentukan selain oleh bahan baku obatnya, juga ditentukan oleh formulasi obat tersebut. Besrnya dibandingkan dengan bioavailibilitas produk penemu sehingga merupakan bioavailibilitas relative dari produk tersebut.Bioavailibilitas relative produk oral X

25

= AUC padaoral produk XAUC oral produk inovator

Dua faktor yang mempengaruhi bioavailibilitas obat oral :1. Tingkat absorbsi

Setelah pemberian oral, suatu obat dapat diabsorbsi secara tidak lengkap. Misalnya, hanya 70% dari suatu dosis digoksin yang dapat diabsorbsi, ini terutama disebabkan oleh kurangnya absorbs melalui usus dan sebagian digoksin mengalami metabolisme oleh bakteri di usus. Obat lain yang terlalu hidrofilik atau lipofilik juga mempunyai bioavailibilitas yang rendah karena absorbs yang tidak lengkap. Jika terlalu hidrofilik, obat sukar menembus sel membrane yang bersifat lipid, jika terlalu lipofilik, kurang melarut ketika memembus lapisan air di sekitar sel.

2. Eliminasi first pass.Setelah absorbsi melalui dinding usus halus, darah portal akan membawa obat ke hati sebelum masuk ke dalam sirkulasi sistematik. Suatu obat dapat dimetabolisasi di dinding usus atau bahkan di darah portal. Tetapi umumnya, hati adalah alat yang bertanggung jawab atas metabolisme obat sebleum obat mencapai sirkulasi sistematik. Hati dapat mengeluarkan obat ke dalam empedu. Semua ini dapat mengurangi bioavailibailitas dan semua proses tersebut dikenal dengan proses eliminasi first pass. Pengaruh FPE oleh hati terhadap bioavailibilitas obat dinyatakan sebagai rasio ekstraksi (ER) :

ER =CL hatiQ

Q = aliran darah ke hati. ± 90 L/jam pada seseorang dengan BB 70 kg.

F dapat diramalkan dari tingkat absorbsi (f) dan rasio ekstrasi (ER) :

F = f x (1 – ER)

6. Eliminasi

- Eliminasi adalah gabungan dari proses metabolisme dan ekskresi utuh obat farmakokinetik.

- Pada metabolisme, proses terutama terjadi di hati. Tempat metabolisme lainnya (ekstrahepatik) adalah dinding usus, ginjal, paru, darah, otak, kulit dan juga lumen di kolon (oleh flora usus).

26

- Sementara pada ekskresi, organ terpentingnya adalah ginjal.- Ekskresi obat melalui ginjal dapat terjadi dalam bentuk utuh maupun bentuk

metabolitnya. Ekskresi dalam bentuk utuh maupun bentuk aktif merupakan proses eliminasi melalui ginjal.

- Ekskresi melibatkan tiga prosses : filtrasi glomerulus, sekresi aktif di tubulus proksimal dan reabsorbsi disepanjang tubulus. Ekskresi melalui ginjal akan berkurang jika terdapat gangguan fungsi ginjal.

2. Farmakodinamik

A.Mekanisme kerja obat

mekanisme kerja obat obat menimbulkan efek melalui interaksi dengan reseptornya pada sel organisme interaksi obat dengan respetor menimbulkan perubahan biokimiawi dan fisiologi setiap komponen makromolekul fungsional dapat berperan sebagai reseptor

obat, tetapi sekelompok reseptor obat dapat berperan sebagai reseptor fisiologis untuk ligand endogen

obat yang efeknya menyerupai endogen disebut agonis obat yang tidak mempunyai aktivitas aktivitas intrinsik sehingga menimbulkan

efek dengan menghambat kerja agonis disebut antagonis obat yang jika berikatan dengan reseptor fisiologik akan menimbulkan efek

intrinsik yang berlawanan dengan efek agonis disebut agonis negatif

B.Reseptor obat reseptor obat

sifat kimia:A. protein, misalnya reseptor fisiologis, asetil kolinesterase, tubulin, na, dsbB. asam nukleat, misalnya untuk sitotatik ikatan obat dengan reseptor dapat berupa ikatan ion, hidrogen, hidrofobik, van

der walls, atau kovalen. ikatan kovalen yang kuat sehingga kerja obat lama, tetapi tidak selalu panjang ikatan nonkovalen yang afinitasnya tinggi dapat bersifat permanen

hubungan struktur-aktivitas

27

struktur kimia suatu obat berhubungan erat dengan afinitasnya terhadap reseptor dan aktivitas intrinsiknya, sehingga perubahan kecil dalam molekul obat dapat menimbulkan perubahan besar dalam sifat farmakologinya

reseptor fisiologik adalah protein seluler yang secara normal berfungsi sebagai reseptor bagi ligan

endogen terutama hormon, neutransmitter fungsi, meliputi pengikatan ligand yang sesuai dan penghantaran sinyal yang

dapat secara langsung menimbulkan efek intrasel atau secara tidak langsung memulai sintesis atau pelepasan molekul intrasel lain

dalam keadaan tertentu, molekul reseptor berinteraksi dengan protein seluler yang berhubungan erat, membentuk sistem reseptor-efektor, sebelum menimbulkan efeknya

reseptor enzim reseptor enzim melangsungkan sinyal yang dihantarkan oleh hormon-hormon

trofik apabila reseptor ini berikatan dengan ligandnya, maka pesan ini disampaikan ke

bagian enzimatik, sehingga terjadi peristiwa biokimia selanjutnya(misalnya fosforilasi)

reseptor sitokin cara kerja reseptor ini mirip dengan reseptor enzim bedanya protein tirosin

kinase (janus kinase/jak) terpisah dari reseptor tersebut apabila reseptor ditempati ligandnya, maka terjadi fosforilasi protein jak.

selanjutnya pesan biokimia ini disampaikan kepada protein stat(signal transducers and activators of transcription). protein stat ini akan mengalami fosforilasi oleh protein jak, selanjutnya masuk ke dalam nukleus untuk mengatur transkripsi gen

reseptor kanal ion interaksi antara ligand dengan reseptor kanal ion akan menyebabkan terbukanya

kanal sehingga ion tertentun masuk ke dalam sel, dan menimbulkan efek fisiologik

terikatnya asetilkolin pada reseptor kolinergik menyebabkan masuknya ion na+ dalam jumlah besar ke dalam sel, sehingga terjadi depolarisasi membran yang merupakan penghantaran sinyal melalui sinapsis

reseptor faktor transkripsi sejumlah ligand (hormon steroid, vitamin a, vitamin d, hormon tiroid), mempunyai

reseptor yang terdapat dalam sitoplasma. ligand ini menembus membran plasma berikatan dengan reseptor dan

menstimulasi transkripsi gen tertentu

28

pengaturan fungsi reseptor reseptor tidak hanya berfungsi dalam pengaturan fisiologi dan biokimia, tetapi juga diatur dan dipengaruhi oleh mekanisme homeostatik lain

bila suatu sel dirangsang oleh agonisnya secara terus menerus maka akan terjadi desensitisasi yang menyebabkan efek rangsangan oleh kadar obat yang sama berkurang atau menghilang

pengaturan fungsi reseptor reseptor tidak hanya berfungsi dalam pengaturan fisiologi dan biokimia, tetapi

juga diatur dan dipengaruhi oleh mekanisme homeostatik lain bila suatu sel dirangsang oleh agonisnya secara terus menerus maka akan

terjadi desensitisasi yang menyebabkan efek rangsangan oleh kadar obat yang sama berkurang atau menghilang

bila rangsangan pada reseptor berkurang secara kronik, seringkali terjadi hipereaktivitas karena supersensitivitas terhadap agonis

C.Transmisi sinyal biologis

penghantaran sinyal biologis ialah proses yang menyebabkan suatu substansi ekstraseluler menimbulkan suatu respons seluler fisiologisyang spesifik

5 jenis reseptor fisiologik. empat dari reseptor ini terdapat di permukaan sel sedangkan satu di dalam sitoplasma

reseptor yang terdapat di permukaan sel terdiri atas resptor dalam bentuk enzim, kanal ion dan g-protein coupled receptor

reseptor bentuk enzim terdiri atas 2 jenis, pertama yang menimbulkan fosforilasi protein efektor yang merupakan bagian reseptor pada membran sel bagian dalam, berupa tirosin kinase, tirosin fosfatase, dan serin kinase.

yang kedua adalah reseptor sitokin yang mempunyai ligand growth hormone, eritropoietin, interferon dan ligan yang mengatur pertumbuhan dan diferensiasi

sejumlah reseptor untuk neotransmitter tertentu mementuk kanal ion selektif di membran plasma dan menyampaikan sinyal biologisnya dengan cara mengubah potensial membran atau komposisi ion contoh, reseptor nikotinik, reseptor untuk gamma-aminobutirat a,dsbg

reseptor yang terdapat dalam sitoplasma merupakan protein terlarut pengikat dna yang mengatur transkripsi gen-gen tertentu

second messenger sitoplasma. penghantaran sinyal biologis dalam sitoplasma dilangsungkan dengan kerja second messenger antara lain berupa siklin-amp, diasilgliserol,dll

29

siklin amp (c-amp) ialah second messenger yang pertama kali ditemukan . berfungsi mengaktifkan c-amp-dependent protein kinaseyang mengatur faal protein intrasel dengan cara fosforilasi

ion ca2+ sitoplasma merupakan second messenger lain yang berfunsi dalam aktivasi beberapa jenis enzim, menggiatkan aparat kontraktil sel otot, mencetuskan penglepasan histamin, dsbg

inositol triphospatase dan diasilgliserol, merupakan second messenger pada transmisi sinyal di alfa1 adrenoreseptor, reseptor vasopresin, asetilkolin, histamin, dsbg

no (nitric oxide) berperan dalam pengaturan dalam sistem kardiovasuler, imunologi, susunan dan susunan saraf. no juga berperan dalam sejumlah proses patologis seperti syok septik, hipertensi dan stroke.

D.Interaksi obat-reseptor

Interaksi obatadalah peristiwa di mana aksi suatu obat diubah atau dipengaruhi oleh obat lain

yang diberikan bersamaan.Dampak negatif dari interaksi, kemungkinan akan timbul sebagai :

Terjadinya efek samping Tidak tercapainya efek samping yang diinginkan

Ada 2 jenis obat yang terlibat, yaitu :1. Obat Objek, yakni obat yang aksinya/efeknya dipengaruhi/diubah oleh obat lain

Perubahan dosis yang sedikit saja, dapat menyebabkan perubahan besar pada efek klinik yang timbulObat dengan ratio toksik terapik yang rendah, artinya dosis toksis dan dosis terapik perbandingannya tidak besar

2. Obat Presipitian, yakni obat yang mempengaruhi/mengubah aksi/efek obat lainObat dengan ikatan protein yang kuat, maka akan menggusur ikatan protein obat lain yang lebih lemahKemampuan menghambat atau merangsang enzim yang memetabolisir obat dalam hatiDapat mempengaruhi fungsi ginjal sehingga eliminasi obat-obat lain dapat dimodifikasi

30

Interaksi yang terjadi pada obat dalam tubuh ada 3 macam, yaitu :1. Interaksi Farmaseutik/Inkompatibilitas• Terjadi di luar tubuh (sebelum obat diberikan) antara obat yang tidak dapat

dicampur• Menyebabkan terjadinya interaksi langsung secara fisik atau kimiawi• Interaksi antar obat suntik dan interaksi obat suntik dengan cairan infus yang

berakibat inaktivasi obat2. Interaksi Farmakokinetik

Terjadi jika salah satu obat memperngaruhi 1. Absorpsi2. Distribusi3. Metabolisme4. Ekskresi ginjal

Akibatnya, terjadi peningkatan toksisitas atau penurunan efektivitas obat tersebut3. Interaksi Farmakodinamik• Interaksi reseptor

Interaksi pada sistem reseptor yang sama biasanya merupakan antagonisme antara agonis dan antagonis/bloker, dengan sifat kompetitif dan non- kompetitif

• Interaksi fisiologikDapat menghasilkan peningkatan atau penurunan respon (potensiasi atau

antagonisme)

E.Antagonisme1. Antagonisme pada sistem fisiologik yang sama, tetapi pada sistem reseptor yang berlainan

Co: efek histamin dan autakoid lainnya yg di lepaskan tubuh sewaktu terjadi syok anafilatik dapat di antagonisasi dengan pemberian adrenalin 2. Antagonisme melalui sistem reseptor yang sama (antagonisme antara agonis dengan antagonisnya)Co: efek histamin yg di lepaskan dalam reaksi alergi dapat di cegah dengan pemberian antihistamin, yg menduduki reseptor yg sama Antagonisme dibagi menjadi 2 macam antagonism :

Antagonisme reseptor kompetitif: mengikat reseptor di tempat ikatan antagonis(receptor site/ active site) secara reversible sehingga dapat digeser oleh agonis kadar tinggi. Hambatan efek agonis dapat diatasi dengan meningkatkan kadar agonis sampai akhirnya di capai efek maksimal yg sama. Jadi, diperlukan kadar agonis yg lebih tinggi utk memperoleh efek yg sama

31

Co: β- blocker dan antihistamin Antagonisme reseptor non kompetitif: hambatan efek agonis oleh

Antagonisme nonkompetitif tidak dapat di atasi dengan meningkatkan kadar agonis.Antagonisme reseptor non kompetitif dapet terjadi jika antagonis mengikat reseptor secara ireversible sehingga menghalangi ikatan antagonis dengan reseptornya Co: fenoksibenzamin mengikat reseptor adregenik α di reseptor site secara ireversible

Agonisme parsial : merupakan agonis yg lemah Mempunyai aktivitas intrinsik/ efektivitas yg rendah sehingga menimbulkan efek maksimal yg lemah. Tetapi obat ini mengurangi efek maksimal yg di timbulkan oleh agonis penuh Co: nalorfin mrp agonis parsial

Reseptor Obatàmakromolekul seluler tempat obat terikat untuk menimbulkan efeknya. Merupakan reseptor Fisiologik. Protein seluler yg secara normal berfungsi sebagai reseptor bagi ligand endogen. Ikatan obat : ikatan ion, hidrogen, hidrofobik, van der Walls, kovalen ; umumnya campuran Berfungsi sebagai pengikatan ligand yg sesuai (o/ ligand binding domain dan penghantaran sinyal (o/ efektor domain) yg dpt scr langsung menimbulkan efek intrasel atau scr tdk langsung memulai sintesis/pelepasan molekul intrasel lain.Reseptor obat ada beberapa macam, antara lain adalah :

• Reseptor enzim Menimbulkan fosforilasi protein efektor (tirosin kinase, tirosin fosfatase, serin kinase)Ligand endogen : insulin, EGF, PDGF, ANF,TGF-β Struktur :

• Tempat ikatan ligand • Tempat katalitik sbg enzim • Dihubungkan rantai peptida yg hidrofob

• Reseptor sitokinLigand endogen : insulin, interferon, eritropoetin, hormon pertumbuhan, diferensiasi, dsb Aktivitas fosforilasi di JAKà fosforilasi STAT proteinà ke nukleus à transkripsi gen

32

• Reseptor kanal ionMengubah potensial membran atau komposisi ionLigand endogen : asetil kolin, gama-aminobutirat tipe A, serotonin, glutamat, aspartat, & glisin

Farmakologi Dasar dan Terapi UI

• G-protein coupled receptorLigand endogen : amin biogenik, eikosanoid, hormon peptida, dsb Bekerja dengan memacu terikatnya GTP pd protein Gàmengatur aktivitas efektor ( adenilat siklase, fosfolipase A2 & C, kanal Ca2+, K+, Na+Protein G : α, β, γ

33

Farmakologi Dasar dan Terapi UI

• Reseptor faktor transkripsi à di sitoplasma Merupakan pengikat DNA yg mengatur transkripsi gen tertentu Ligand endogen : hormon steroid, tiroid, vit A, vit D

Efek toksis Dalam dosis tinggi bs menimbulkan efek toksis1. Reaksi hipersensitivitas : Reaksi ini terjadi bila pasien sensitif terhadap

efek dari pengobatan. Terjadi bila dosis yang diberikan lebih dari kebutuhan klien sehingga menimbulkan efek lain yang tidak diinginkan atau reaksi alergi yg mrupakan respon abnormal dimana pasien sebelumnya sudah pernah memakai obat tersebut dan berkembang dengan timbulnya antibodi.

2. Kumulasi :Pengumpulan obat di dalam badan. Absorbsi tubuh lbih cepat dibandingkan eksresinya. Menimbulkan efek toksis. Perhatian harus diberikan pada dosis dan tingkat toksik obat, dengan mengevaluasi fungsi ginjal dan hepar

3. Toleransi : Reaksi ini akan terjadi ketika berkurangnya respon thdp dosis dr obat sehingga harus diperbesar secara terus menerus.

4. Tachifilaksis : Berkurangnya kecepatan respon terhadap aksi obat. Reaksi tidak berubah walaupun dosis sudah di naikkan.

5. Adiksi : Ketergantungan jasmani dan rohani tehadap suatu obat.Karakteristik :

o (+) dorongan untuk selalu memakai obt trsbt

o (+) kecenderungan menaikkan dosis

o Timbul ketergantungan rohaniah dan badaniah

o Menimbulkan kerugian

o Penghentian obat bisa menimbulkan efek hebat

F.Kerja obat yang tidak diperantarai reseptorMekanisme aksi obat merupakan cara bagaimana obat bekerja sehingga

menimbulkan efek. Mekanisme aksi obat non-spesifik: aksi yang tidak diperantarai

interaksi obat dengan target obat spesifik (reseptor atau enzim). Jadi berdasarkan sifat

kimia-fisika sederhana obat.

Contoh aksi obat berdasarkan sifat fisika:

34

Massa Fisis

Laktulosa dan biji psyllium akan mengadsorpsi air jika diberikan secara

peroral sehingga mengembangkan volumenya dan memacu peristaltik.

Osmosis

-Manitol menyebabkan diuresis osmosis.

-Magnesium sulfat dapat menyerap cairan sekitarnya.

Adsorpsi

Kaolin dan karbon aktif sebagai pengobatan diare dan antidotum pada

keracunan.

Rasa

Gentian (senyawa pahit) dapat memacu aliran asam klorida ke lambung

sehingga menambah nafsu makan.

Radioaktivitas

Senyawa 131I pada .pengobatan hipertiroidisme.

Pengendapan Protein

Fenol dapat mendenaturasi protein mikroorganisme (berfungsi sebagai

desinfektan).

Surfaktan

Sabun sebagai pembersih kulit, antiseptik dan desinfektan.

Contoh aksi obat berdasarkan sifat kimia

Aktivitas asam dan basa

Antasida (AlOH2) memiliki aktivitas basa yang dapat menetralisasi

kelebihan asam lambung untuk pengobatan ulser lambung.

Pembentukan khelat

EDTA (etilen diamin tetra asetat) dan dimerkaprol dapat membentuk

komplek kelat dengan logam-logam seperti timbal atau tembaga sehingga

logam tersebut dapat dikeluarkan dari tubuh dan toksisitas berkurang.

Aktivitas oksidasi – reduksi

35

-kalium permanganat (konsentrasi rendah) dapat aktivitas oksidasi morfin,

strychnin, akotinin dan pikrotoksin sehingga toksisitas berkurang.

-Vitamin C sebagai reduktor.

-Contoh lainnya:

Na-bikarbonat (merubah pH cairan tubuh)

alcohol (denaturasi protein),

norit (mengikat racun atau bakteri)

G.Parameter variable

1. Kadar Terapi (Cther)

Pemantauan kadar terapi obat seringkali diperlukan pada obat-obat

tertentu untuk mendapatkan efek yang optimal.

Obat yang membutuhkan pemantauan kadar terapi adalah obat yang

antara lain

mempunyai batas kadar terapi yang sempit

variasi individual yang besar

metabolismenya dapat mengalami kejenuhan

gejala intoksikasi sulit diamati atau tidak sejalan dengan

meningkatnya dosis

kemungkinan mengalami gangguan absorpsi atau eliminasi karena

adanya penyakit

2. Steady State

Suatu kondisi tidak naiknya lagi kadar-kadar obat dalam tubuh

setelah pemberian dosis ke sekian.

3. Efek Maksimal

Merupakan pencapaian suatu titik di mana tidak ada lagi suatu

respon berapapun penambahan konsentrasi obat. Jika

penambahan dosis seorang penderita tidak memberikan

peningkatan respon lagi, mungkin efek maksimum telah dicapai.

36

4. Kadar Maksmimal (Cmax)

Merupakan kadar tertinggi setelah pemberian obat.

5. Kepekaan (Sensitivitas)

Kepekaan organ target pada obat dicerminkan oleh konsentrasi

obat yang diperlukan untuk menghasilkan 50% dari efek

maksimum.

6. Dosis Muat

Merupakan cara mencapai kadar tunak langsung dg dosis pertama

terutama untuk obat-obat yg mempunyai T1/2 yang panjang.

Dosis Loading = Vd x TC

Keterangan : Vd= Volume distribusi; TC= konsentrasi target.

7. Dosis Pemeliharaan (Maintenance Dose)

Dosis obat yang diperlukan untuk memelihara atau mempertahankan efek

klinik atau konsentrasi terapeutik obat.

H.Interaksi obat pada farmakodinamik

- Interaksi farmakodinamik berbeda dengan interaksi farmakokinetik.

- Pada interaksi farmakodinamik tidak terjadi perubahan kadar obat dalam darah, tetapi terjadi perubahan efek obat yang disebabkan oleh obat presipitan, karena pengaruhnya pada tempat kerja obat.

- Interaksi farmakodinamik dapat dibedakan menjadi :

1. Interaksi langsung (direct interaction)

Interaksi langsung terjadi apabila dua obat atau lebih bekerja pada tempat atau reseptor yang sama, atau bekerja pada tempat yang berbeda tetapi dengan hasil efek yang sama atau hampir sama. Interaksi dua obat pada tempat yang sama tampil sebagai antagonis atau sinergisme. Interaksi langsung ini dapat terbagi menjadi :

A. Antagonis pada tempat yang sama yaitu keadaan efek dua obat pada tempat yang sama saling berlawanan atau menetralkan.

37

Contoh :1.Pembalikan (penetralan) efek opiat oleh obat nalokson.2.Pengobatan aritmia yang disebabkan intoksikasi antidepresan triklisik dengan obat fisotigmin.3.Pengobatan keracunan pestisida organofosfat dengan sulfas atropin untuk menetralisir efek-efek kolinergik yang terjadi

B. Sinergisme pada tempat yang sama Yaitu interaksi dimana efek dua obat yang bekerja sama saling memperkuat.Contoh :1.Efek obat pelemas otot depolarisasi akan diperkuat oleh antibiotika aminoglikosida, kolistin dan polimiksin. Karena keduanya bekerja pada tempat yang sama yakni pada motor end plate otot seran lintang.2.Kombinasi obat beta-blocker dan Ca chanel blocker seperti verapamil dapat menyebabkan aritmia. Keduanya bekerja pada jaringan konduksi otot jantung yang sama.

C. Sinergisme pada tempat yang berbeda dari efek yang sama atau hampir sama.Obat-obat yang efek akhir yang sama atau hampir sama, walaupun ternyata kerja dan reseptornya berlainan kalau diberikan bersamaan akan memberikan efek yang saling memperkuat, misalnya :1.Alkohol dan obat-obat yang berpengaruh terhadap susunan saraf pusat.2.Antara berbagai obat yang punya efek yang sama terhadap susunan saraf pusat.3.Kombinasi antibiotika, misalnya penisilin dan aminoglikosida.4.Kombinasi beberapa obat antihipertensi.

2. Interaksi tidak langsung (indirect interaction)

Interaksi ini terjadi bila obat presipitan punya efek yang berbeda dengan obat obyek, tetapi efek obat presipitan tersebut akhirnya dapat mengubah efek obat obyek. Contohnya :

38

1. Interaksi antara obat-obat yang mengganggu agregasi trombosit dengan obat-obat antikoagolan seperti warfarin sehingga kemungkinan perdarahan lebih besar oleh karena gangguan proses hemostasis.

2. Obat yang menyebabkan perlukaan gastrointestinal seperti aspirin, dan obat-obat anti inflamasi nonsteroid yang lain.

3. Obat-obat yang menurunkan kadar kalium akan menyebabkan peningkatan efek toksik glikosida jantung digoksin.

3. Respon Obat Individual

Pengobatan setiap pasien sebagai individu. Pasien secara individual menunjukkan respon yang baragam terhadap pengobatan atau metode yang samaYang mempengaruhi dosis obat dan interaksi obat Dosis dalam resep

↓ kepatuhan pasienkesalahan medikasi

Dosis yang diminumkecepatan di absorbsi

↓ ukuran dan komposisis tubuhdistribusi obatikatan protein plasma dan jaringanKecepata eliminasi

↖ fisiologi tibuh, faktor patologis,

Konsentrasi pd tmpat kerja obat ↙ faktor genetik, interaksi obat,↓ timbulnya toleransi

Intensitas efek interaksi obatkeadaan fngsionalefek plasebo

-Pertimbangan farmakokinetikAbsorbsi, > penyerapan obat dari tempat pemberian sampai ke system sistemik > yaitu kecepatan pengosongan lambung.Distribusi > perpindahan obat dari saluran sistemik ke tempat aksinya > waktu paruh lama, maka kecepatan distribusi obat dan akumulasinya semakin cepat (terjadinya efek toksik).Metabolisme > merupakan proses perubahan obat menjadi metabolitnya ( aktif dan non aktif). Semakin besar dosis suatu obat, maka kemungkinan metaboilit aktif semakin banyak, maka respon juga akan semakin besar.

39

Ekskresi, berkaitan dengan eliminasi. Dimana semakin cepat eliminasi suatu obat, maka durasinya juga semakin cepat.-Pertimbangan farmako dinamik

• Hubungan antar konsentrasi obat dan besarnya respon• Semakin besar konsentrasi, semakin cepat efek maksimal yang ditimbulkan

Faktor lain yang mempengaruhi hasil terapi• Usia > perubahan komposisi tubuh dan fungsi orban pengeleminasi obat• Anak anak :• Bukan sekedar menurunkan dosis berdasarkan bobot tubuh dan luas permukaan• Farmakodinamik : munculnya hasil terapi dan efek samping yang tidak diinginkan• Eg : antihistamin / babrbiturat pada dewaasa > efek sedasi• Pada anak > hiperaktif • Lanjut usia :• Penurunan massa tubuh non lemak, albumin serum dan air total serta

peningkatan presentase lemak tubuh > perubahan distribusi obat • Obat > kelarutan dalam lipid serta ikatan protein• Fakmakodinamik :• Eg : obat yang menekan sistem saraf pusat > peningkatan efek konsentrasi pada

plasma• Jenis kelamin :• Tikus jantan dewasa jauh lebih cepat memetabolisme obat daripada tikus betina

dewasa• Berkaitan dengan hormon androgen >• Interaksi obat obatan• Penggunaan beberapa obat secara bersamaan untuk mengobati penyakit yang

diderita seseorang dalam waktu bersamaan• Interaksi farmakokinetik obat obatan : absorbsi, distribusi, metabolisme, dan

eksresi hasilnya dapat peningkatan atau penurunan• Interaksi farmakodinamik obat : sejumlah obat yang bekerja pada reseptor yang

sama yang umumnya memiliki efek aditif pada lokasi berbeda si satu organ• Kombinasi dengan dosis tepat > obat baru• Efek plasebo : hubungan antar dokter dan pasien. Sebagai perubahan mood,

efek subjektif lain, dan efek objektif dibawah pengaruh otonom • Toleransi : timbul terhadap efek obat yang berkaitan secara farmakologis

(terutama yg bekerja pada reseptor yang sama) dan dosis obat harus ditingkatkan untuk memelihara efek teurapetik yang diharapkan

• Faktor genetik• Penentu utama variabilitas normal efek obatt dan bertanggung jawab atas

sejumlah perbedaan aktivitas farmakologi kualitatif dan kuantitatif yang menonjol• Diet dan faktor lingkungan

40

• Sayur mayur cruciterous > induksi enzim CYP1A• Jus buah anggur > menghambat metabolisme enzim CYP3A• Perokok memetabolisme enzim lebih cepat daripada yg tidak merokok• Pekerja industri terpapar pestisida lebih cepat memetabolisme daripada yg tidak

terpapar

4. Pengobatan Rasional

- Bertujuan untuk meningkatkan mutu yang efisien.

- Kriteria pemakaian obat (pengobatan) rasional adalah :

1. permasalahan pasien

- Sesuai dengan indikasi penyakit

pengobatan didasarkan atas keluhan individual dan hasil pemeriksaan fisik yang

akurat.

- Tetapkanlah masalah pasien yang utama, walaupun pasien datang dengan 3

macam keluhan yang berbeda.

2. Diagnosis

- Tetapkan diagnosis melalui anamnesa dan pemeriksaan fisik yang akurat.

3. tujuan terapi

4. pemilihan obat

- Susun daftar kelompok obat yang manjur

- Pilih obat yang terbaik (kemanjuran, keamanan, dan kecocokan

serta biaya).

* diberikan dosis yang tepat

* tersedia setiap saat dengan harga yang terjangkau

* meminimalkan efek samping dan alergi obat

5. pelaksanaan terapi

- Pantau pengobatan yang telah anda berikan kepada pasien.

41

5. EFEK SAMPING OBAT (ESO) , ADR (ADVANCE DRUG REACTION)

Setiap obat mempunyai kemungkinan untuk menyebabkan efek samping, seperti efek farmakologik, efek samping obat juga merupakan hasil interaksi yang kompleks antara molekul obat dengan tempat kerja spesifik dalam sistem biologik tubuh. Kalau suatu efek farmakologik terjadi secara ekstrim. Ini pun akan menimbulkan pengaruh buruk terhadap sistem biologik tubuh.

A. Efek Samping Obat (ESO)Yaitu setiap efek yang tidak dikehendaki yang merugikan / membahayakn pasien (adverse reactions) dari suatu pengobatan. Efek samping tidak mungkin dihindari / dihilangkan sama sekali, tetapi dapat ditekan / dicegah seminimal mungkin dengan menghindari faktor-faktor resiko yang sebagian besar sudah diketahui. Contoh efek samping :

• Reaksi alergi akut karena penisilin (reaksi imunologi).

• Hipogikemia berat karena pemberian insulin.

• Esteoporosis karena pengobatan kortikosteroid jangka lama.

• Hipertensi karena penghentian pemberian klonidin.

• Fokomelia pada anak karena ibunya menggunakan talidomid pada masa awal

kehamilan.

Istilah-istilah mengenai efek samping menurut WHO th. 1991 :1. Advers Drug Reaction (ADR)

Didefinisikan sebagai reaksi yang tidak dikehendaki dan bersifat merugikan

akibat respon pemakaian obat pada dosis sesuai anjuran pada manusia untuk

keperluan terapi, profilaksis, diagnosis, maupun untuk modifikasi fungsi fisiologis.

2. Unexpected Advers Reaction

Yaitu suatu bentuk ADR yang bentuk dan tingkat keparahannya tidak sesuai

dengan apa yang tertulis pada label pemasaran suatu jenis obat.

3. Adverse Event / Advers Experience

42

Yaitu suatu reaksi yang timbul pada uji klinik obat yang belum jelas hubungan

kausalnya dengan obat tersebut.

4. Side Effect

Yaitu berbagai efek yang tidak dikehendaki dari suatu obat yang terjadi pada

pemakaian dosis normal pada manusia, berkaitan dengan kandungan zat pada

obat tersebut.

5. Signal

Yaitu laporan yang berisi informasi mengenai faktor-faktor yang diduga

penyebab efek samping, yang sebelumnya belum diketahui atau tidak lengkap

terdokumentasi.

Biasanya diperlukan lebih dari satu laporan kasus, tergantung dari tingkat

keparahan dan kualitas informasi yang didapatkan.

B. Klasifikasi Efek Samping Obat (ESO)

1. Tipe A

Bersifat intrinsik, bergantung dari konsentrasi dosis serta bahan-bahan kimia

yang dikandung oleh suatu jenis obat.

Umumnya merupakan kelanjutan khasiat terapeutik.

Kejadiannya didapat dari prediksi sebelumnya.

2. Tipe B

Bersifat idiosinkratik, tidak tergantung dosis, bersifat individual, kejadiannya sulit

untuk diprediksi.

Beberapa kejadian berkaitan dengan defisiensi enzim kongenital seperti glucose

6-phospat dehydrogenase yang mengakibatkan kerusakan sel eritrosit akibat

reaksi oksidatif dari obat-obat tertentu.

3. Tipe Withdrawal

Akibat obat yang telah lama digunakan dihentikan penggunaannya secara tiba-tiba.Contohnya : obat narkotika, pil KB, kortikosteroid.

43

Faktor-Faktor Pendorong Terjadinya Efek Samping Obat

Faktor-faktor yang dapat mendorong terjadinya efek samping obat. Faktor-faktor tersebut ternyata meliputi:1. Faktor bukan obatFaktor-faktor pendorong yang tidak berasal dari obat antara lain adalah:a) Intrinsik dari pasien, yakni umur, jenis kelamin, genetik, kecenderungan untuk alergi, penyakit, sikap dankebiasaan hidup.b) Ekstrinsik di luar pasien, yakni dokter (pemberi obat) dan lingkungan, misalnya pencemaran olehantibiotika.2. Faktor obata) Intrinsik dari obat, yaitu sifat dan potensi obat untuk menimbulkan efek samping.b) Pemilihan obat.c) Cara penggunaan obatd) Interaksi antar obat.

C.Mekanisme dan faktor predisposisi

Gambar : Langkah-Iangkah untuk Mengenal dan Menetapkan ESOSumber : http://www.kalbe.co.id/files/cdk/files/14_PemantauanEfekSampingObat.pdf/14_PemantauanEfekSampingObat.htm

44

Pharmacoviggilance- Adalah ilmu farmakologi yang mempelajari deteksi, penilaian, pencegahan dari

efek yang merugikan, terutama pada jangka pendek atau jangka panjang pada efek samping obat.

- Tujuannya : untuk mengamati, mengevaluasi, dan memberikan suatu penilaian suatu informasi terapi kesehatan untuk si pasien terhadap efek samping suatu obat yang diberikan.

45

KESIMPULAN

Pemberian Obat yang berbeda tergantung pada kesadaran

pasien. Pemberian obat secara intravena dapat memberikan efek yang

lebih cepat. Nasib obat dalam tubuh disebut farmakokinetik. Sedangkan

nasib tubuh terhadap obat disebut farmakodinamik. Untuk mencapai

targetnya, obat mengalami “ADME” di dalam tubuh.

46

DAFTAR PUSTAKA

Dorland Farmakologi dan Terapi FKUI. Ed.5. 2008

Katzung, Betram G. Farmakologi Dasar dan Klinik edisi VI. 1997.

EGC: Jakarta.

Buku ajar farmasi kedokteran UPN Veteran JKT

http://www.klikdokter.com

http://www.puskel.com

http://zulliesikawati.staff.ugm.ac.id/wp-content/uploads/principle-of-

drug- action-bw.pdf

http://www.kalbe.co.id/files/cdk/files/11_EMIT.pdf/11_EMIT.html

47