M. Brunelli & G. Martignoni MDDipartimento di Patologia e Diagnostica

Università di Verona

=

WHO 2004 AFIP 2004

Cellule Chiare

CD10 3/3p

Papillare

CK7 7-17

Cromofobo

PV 6

Oncocitoma

S100A1 6-17

WH 2004WHO 2004

≈70%

≈15%≈5%

≈5%

Komai Y et al. Clin Cancer Res. 2009

Traslocazione

Xp11Traslocazione

Xp11

Tomlinson et al. Cancer Genet Cytogenet. 1991

CARCINOMI CON TRASLOCAZIONE DI Xp11

Cytogenetics of a renal cell carcinoma in a 17-month-old child.

Evidence for Xp11.2 as a recurring breakpoint.

Sidhar et al. Hum Mol Genet. 1996

TFE3

Cromosoma Xp11.2PRCC

Cromosoma 1q21.2

PRCC-TFE3

mRNA

PRCC-TFE3

Proteina chimerica

The t(X;1)(p11.2;q21.2) translocation in papillary renal cell carcinoma fuses a novel gene PRCC to the

TFE3 transcription factor gene.

Gene di fusione DNA

t(X;17)(p11.2;q25)

t(X;1)(p11.2;p34)

inv(X)(p11;q12)

ASPL

TFE3

PSF

NonO

TFE3

TFE3

PRCC

TFE3

t(X;1)(p11.2;q21)

DNA RNA Proteina

PRCC-TFE3

PSF-TFE3

ASPL-TFE3

NonO-TFE3

CARCINOMI CON TRASLOCAZIONE DI Xp11

Argani et al. Am J Pathol 2001;158:2089

HMB45Ck AE1-3

Traslocazione

t(6;11)Traslocazione

t(6;11)

TFEB

Cromosoma 6p21Alpha

Cromosoma 11q13

TFEB

Proteina nativa

Gene di fusione DNA

Alpha-TFEB

mRNA

Kuiper et al. Hum Mol Genet 2003;12:1661

GENI COINVOLTI NELLA TRASLOCAZIONE t(6;11)

Aberrant nuclear immunoreactivity for TFE3 in neoplasms with TFE3 gene fusions: a sensitive and specific immunohistochemical assay

Argani et al. Am J Surg Pathol 2003

Renal carcinomas with the t(6;11)(p21;q12): clinicopathologic features and demonstration of the specific alpha-TFEB gene fusion by immunohistochemistry, RT-PCR, and DNA PCR

Argani et al. Am J Surg Pathol 2005

Immunoistochimica per TFE3 e TFEB

PUO’ DARE PROBLEMI

Argani P, Lal P, Hutchinson B , et al. Am J Surg Pathol 2003Zhong et al. Abstract n. 924- USCAP 2009

la fissazione del materiale non standardizzata falsi negativifalsi negativi

L’immunoreattività cosiddetta debole difficile da

interpretaredifficile da

interpretare

Tecniche di rilevazione antigenica troppo sensibili falsi positivifalsi positivi

Le differenze di questi anticorpi osservate tra diversi lotti mancata

riproducibilitàmancata

riproducibilità

Kuiper et al. Nucleic Acids Res 2004;32:2315

Funzionano formando omo- ed etero-dimeri

Dai loro relativi livelli dipende l’espressione genica dei loro geni bersaglio

Regolano l’espressione di geni tessuto specifici

Sono espressi costitutivamentein molti organi e tessuti umani

TFECMiTF TFEBTFE3

MiTF/TFE Family

catepsina k

Linking osteopetrosis and pycnodysostosis:

regulation of cathepsin K expression by the microphthalmia transcription factor family

MiTF

MiTF GFP mutMiTF

MiTF

vector

Motyckova G et al. 2001

Caso # Genetica Catepsina K

1 t(X;1)(p11;q21) 90%

2 t(X;1)(p11;q21) 100%

3 t(X;1)(p11;q21) 80%

4 t(X;1)(p11;q21) 90%

5 t(X;1)(p11;q21) 70%

6 t(X;1)(p11;p34) Neg

7 t(X;1)(p11;p34) 80%

8 t(X;1)(p11;p34) Neg

9 t(X;17)(p11;q25) Neg

10 t(X;3)(p11;q23) Neg

11 t(6;11)(p21;q12) 100%

12 t(6;11)(p21;q12) 90%

13 t(6;11)(p21;q12) 80%

14 t(6;11)(p21;q12) 100%

15 t(6;11)(p21;q12) 100%

16 t(6;11)(p21;q12) 90%

17 t(6;11)(p21;q12) 90%

Cathepsin K immunoreactivitydistinguishes MiTF/TFE family renal translocation carcinomas

from other renal carcinomas

Martignoni G, Pea M, Gobbo S, Brunelli M, Bonetti F, Segala D, Pan CC, Netto G, Doglioni C, Hes O, Argani P, Chilosi M

Modern Pathology 2009

WH 2004WHO 2004

MITF/TFE family renal translocation carcinomas

Cellule chiare RCC

Architettura pseudopapillare

Papillare RCC

Citoplasma chiaro

Martignoni G et al. Anal Quant Cytol Histol; 2007

Papillare RCC

Cellule chiare RCC

CD10

AMACR CK7

CK7

7/17

3p

Gobbo S et al. Am J Surg Pathol; 2008;32:1780-6

Am J Surg Pathol 2006

AMACRCK7

Clear-cell papillary RCC of the end-stage kidneys

Tickoo et al. Am J Surg Pathol. 2006

CK7

CEP3 / 3p CEP7 / CEP17

CK7AMACRCD103pY177

ICHFISH

+negnegnormale

Clear-cell papillary RCC: FISH

Gobbo et al. Am J Surg Pathol.2008;32:1239

Clear-cell papillary RCC

NUMERO CASI (18)CASI IN END STAGE RENAL DISEASE: 14CASI NON IN END STAGE DISEASE: 4

ETÀ MEDIA (57 anni)CASI IN END STAGE RENAL DISEASE: 55 anniCASI NON IN END STAGE DISEASE: 60 anni

RAPPORTO M/F: 1/1

MULTIFOCALITÀ (3)3 CASI IN END STAGE RENAL DISEASE

DIMENSIONE TUMORE (3 cm)CASI IN END STAGE RENAL DISEASE: 2,5 cmCASI NON IN END STADE DISEASE: 3,4 cm

GRADINGTUTTI G1-G2

STADIO PATOLOGICO (pT1)TUTTI pT1a FUORCHÉ UN pT1b

Tikoo et al. Am J Surg Pathol.2006;30:141Gobbo et al. Am J Surg Pathol.2008;32:1239Nouh et al. BJUI 2009;105: 620

WH 2004WHO 2004

Clear cell papillary renal cell carcinoma / tumor

MITF/TFE family renal translocation carcinomas

Tubulocystic carcinoma

Tubulocystic carcinoma

RACEMASE CEP 7/17

Tubulocystic carcinomaNUMERO CASI: 62

ETÀ MEDIA: 58 anni (30-94)

RAPPORTO M/F: 6/1

MULTIFOCALITÀ: RIPORTATA IN 4 CASI SU 20

DIMENSIONE TUMORE: 0,1-17 cm

GRADING: G3

STADIO PATOLOGICO: PREVALENTEMENTE T1a (ALCUNI T1b, T2 E UN T2N2)

Azoulay et al. Virchows Arch 2007;451:905Amin et al. Am J Surg Pathol.2009;33:384Zhou et al. Am J Surg Pathol.2009;33:1840

WH 2004WHO 2004

Clear cell papillary renal cell carcinoma / tumor

Tubulocystic carcinoma

MITF/TFE family renal translocation carcinomas

Conclusioni

• Classificazione condivisa

• Istotipi genetici

• Diagnosi morfo-molecolare

• WHO 20.. :

Clear cell papillary renal cell carcinoma / tumor

Tubulocystic carcinoma

MITF/TFE family renal translocation carcinomas