LYMPHOMES MALINS NON HODGKINIENS en Pédiatrie G.MARGUERITTE Congrès Tuniso-Français dHématologie...
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LYMPHOMES MALINS NON HODGKINIENS
en Pédiatrie
G.MARGUERITTE
Congrès Tuniso-Français d’Hématologie
Tunis Septembre 2007
HISTORIQUE
4 publications « clés »
- O. SCHWEISGUTH : Cancer 1973 - El. JAFFE : Blood 1976- A.BERNARD : Blood 1979- IT. MAGRATH : Blood 1984
- 2 entités B et T (IgS et E rosettes)- Pronostics différents selon traitement- LSA2-L2 : Bon pronostic des « T », échec des « B »- Protocole Français : Bon pronostic des « B », échec des « T »
USAWollner
« T »
FranceVillejuif« B »
CLASSIFICATIONS
1- St JUDE (MURPHY) LNH Pédiatriques
Stade I
Stade II
Stade III
Stade IV
2- ANN-ARBOR Adultes
3- IPI
Stade IV
Stade III
Stade II
Stade I
1 Loc.Gg ou ExtGg sf abdo / pelvis
2 ou > Loc. même côté du diaphragme ou digestif+/-Gg réséquable
Gg ou extraGg des 2 côtés du diaphragmeou tumeur abdominale étendue ou thoracique ou paraspinal/épidural
Atteinte médullaire et/ou SNC
1 seul territoire Gg ou extra Gg
2 ou + territoires Gg +/- extra Gg contigu. Même côté du diaphragme.
Territ. Gg de part et d’autre du diaphragme+/- rate ou site extra Gg.Atteinte disséminée 1 ou > org. Extra Gg +/- atteinte Gg
Facteurs de risqueStades III,IV,performance status > 2LDH>N
Classification:Bas: 0, B/Inter : 1, H/Inter : 2Haut : 3
ÉPIDÉMIOLOGIE des LNH : Enfants/Adolescents
• Incidence globale– Environ 15 à 18 cas / 100 000 habitants / an
• Prédominance masculine modérée
• Augmentation de l’incidence avec l’âge– 5 / 1000 000 => 0-20 ans– 100 / 1000 000 => 70-80 ans
• Augmentation récente de l’incidence– + 3-5 % / an de 1975 à 2000 (sujet âgé)
< 5 ans 5-9 ans 10-14 ans 15-19 ans
Tous LNH 5,9 8,9 10,3 15,3
Burkitt 2 3,6 3,5 2
Lymphoblastique 1,3 1,6 1,8 1,6
Diffus GC 0,6 1 1,9 5,5
Autres 1,9 2,5 3,6 5,6
EPIDEMIOLOGIE (2) : taux annuel moyen / million
(données du SEER 1977/1995)
FACTEURS ÉTIOLOGIQUES des LMNH (Enfant)
1. Micro-organismes
- Virus d’Epstein-Barr (EBV)- HTLV 1 (Japon, Caraïbes)- VIH- Helicobacter pylori
2. Environnement
Histoire familiale de cancer : // LMNH ++ (ESCALE Rudant J. Int.J.Cancer Jul.2007)
Pesticides et environnement : (ESCALE 2007, non encore publié )
3. Maladie multifactorielle
Burkitt LBGC Lymphoblastique LAGC
Sites préférentiels
Abdomen,
ORL
MO et SNC
Abd.Os.
Thymus
Médiastin,os,
Ss.cut. SNC
Gg, peau,
foie, poumon
Histologie
Vacuoles ds cytoplasme
Nucléoles++
Grandes cell.
basophiles
Noyau irrégulier
Cytoplasme clair
Erythrophagocytose
Immuno
CD20+
CD79a+
Sig,
Ki67>95%
CD20+
CD79a+
Sig+/-, Bcl6 +/-
Ki67: 60-90%
CD2+, CD7+,
CD19+, CD79a+,
CD3c+, Sig-
CD30+, ALK+
Cytogénétique
t(8;14)
t(8;22)
t(2;8) : 8q24
Der(3)(q27)
bcl6
Rare t(8;14)
Pas spécifiques
t(2;5)(p23;q35)
variantes
RésultatDérégulation
c-MycDérégulation bcl6
NPM/ALK
ALK récepteur tyrosine kinase : p23
DIFFÉRENTS TYPES de LNH de l’enfant / de l’adolescent
LYMPHOMES DE BURKITT(1)
•Fréquence - Plus de 50 % des lymphomes de l’enfant
- Moins de 5 % des lymphomes de l’adulte
– Deux entités cliniques :
• Liée au virus d’Epstein-Barr (EBV) : forme endémique– Forme africaine, tumeur de la mâchoire
• Non liée au virus EBV : forme sporadique – Forme européenne, tumeur abdominale ou ORL
– Anomalie cytogénétique constante : anomalie sur le 8q24 = dérégulation du c-Myc
ProtocoleNombre
patientsAge médian Stades EFS
Facteurs
pronostic
SFOP LMB89
(1989-1996)(Blood 2001)
420
(+LA-B)
8a.
(0,2-18)
3 groupes (A,B,C)
92% LDH, >15a.
Réponse J7SNC+
BFM-B 86-90-95
(1986-2002)
(Br.J.Haematol 2005)
1004
(+LAL-B)
8,4a.
(0,7-17,7)
3/4 groupes 87% >II,LDH,
SNC+
BFM sur SNC
(1996-2002)(JCO Sept.07)
141 SNC + 60% SNC+
POG 86 total B
(1986-1992)(JCO 1997)
191 (III,IV,L3) 8a.
(1,3-20)
2 groupes
III-IV et L3
L3: 65%
III-IV: 79%
NCI (A+E)
(1989-1994)(JCO 1996)
41 ts stades 12 E, 25 A
(3-59)
2 groupes selon stade et LDH
92% Stade IV
LMBA95
(1996-2001)(Ann.Oncol.2005)
72 ts stades 33a.
(18-76)
3 groupes
(A,B,C)
< 33a 84%
> 33a 65%
LDH,age
NR J7
LYMPHOMES de BURKITT (2)
LYMPHOMES de BURKITT (3)
Urgence MédicaleChirurgie Rare // Localisée (cou, valvule de Bauhin)Chimio UrgenteRisque S de lyse
Bilan Initial = Urgence+++
-Moelle-LCR-Biopsie ou ponction de liquide
Tous les paramètres :- cytologie, immunologie- cytogénétique, biologie moléculaire
-TDM, IRM neuroméningée-TEP rarement possible
LYMPHOMES DE BURKITT (4)
Etudes majeures :- C.Patte, Blood 2001 SFOP LMB89 (1989-96) : 420 patients- B. Burkhardt, br. J. Haematol. 2005 : 1004 patients - stratification en 3 groupes A,B,C - age médian 8 ans (0,2-18) - EFS : 92% et 87% - facteurs de prognostic : - Age > 15 ans
- LDH > 1000- Stade avancé - SNC+
Traitement : C.Patte, Blood Avril 2007762 patients-Etude internationale FAB/LMB 96 Rôle majeur de la réponse précoce : J7 possibilité de réduire le Tt diminution doses ENDOXAN nécessité de RC après 3 ème cure
J.Salzburg (JCO Sept.2007) Rôle majeur du SNC + (lcr+, localisations ,clinique) Stades IV, n° 96 60% vs 87% EFS Rechutes 30% vs 11%
PROTOCOLES N°Age médian
GROUPES EFSFacteurs de pronostic
SFOP:LMB89
1989-96 (Blood 2001)
63 11 a.
(1-18)
A,B,C 89%
BFM-B 86-90-95
1986-2002 (Br.J.Haematol 2005)
173 sauf médiastin
11,4 a.
(2,5-17,9)
3 ou 4
(selon chir.)
93% +/- 2 LDH > 500
POG(1994-2000)
(JCO 2005)
71(st III,IV) <22a. APO +/ -MHD/ARAC
64 %
APO : 64%
APO+:70%
GELA 98.1
(1993-2000)(NEJM 2005)
318
235 LBGC
18-60 a. ACVBP 82%
LYMPHOMES B diffus à GRANDES CELLULES (1)
LYMPHOMES B diffus à GRANDES CELLULES (2)
- 10% des LMB pédiatriques < 15 ans- SNC rare +++- Traités : . comme les Burkitt (LMB et BFM) OS 90% (trop de MTX?) . POG (stades avancés): protocole APO +/- MTX-Ara-c : Taux de survie id.
Groupe particulier: lymphomes primitifs du médiastin- EFS % < 70% identique adultes / enfants- Rôle de la radiothérapie ?
Adolescents?- Taux de survie moins élevés- Dérégulation de bcl6 (études en cours)- Rôle du Rituximab (CHOP + anti CD20)- Chimiothérapies lourdes : Autogreffe / Allogreffe (RIC)
LYMPHOMES B diffus à GRANDES CELLULES (3)
TEP Scan : rôle dans le suivi ?
Vrai positif Faux positif
LYMPHOMES LYMPHOBLASTIQUES (1)
• Fréquence20-30 % des lymphomes des < 18ans
• Caractéristiques
• Traitements « type leucémies »
- Pré B localisations cutanées ou osseuses rares++- Surtout « T » localisation primitive thymique- Atteinte médiastinale, épanchement pleural, SNC
LSA2L2 (Wollner) + MTXHD Asparaginase (protocoles « Adultes » actuels)
ProtocolesN° Age médian Durée Tt EFS
Facteurs Pronostic
BFM 86-90-95
Br.J.Haemat.2005
325 8,8 (0,4-18,5) 24 84 % +/- 2 Aucun
BFM (1986-2002)
JCO Sept 2007
12 T
SNC+
84 % SNC : non
LMT81 (1981-89)
Med.Ped.Onco.1992
82 9a. (0,10-16) 24 75 %
LMT 96 (97-2003)
Blood 2005
88 T 10,5a. (1,9-17,2) 18-24 87 %
LMT 89 (1986-2003)
Leukemia 2006
27 T
15 MO-
33a. (15-57) 12-24 67 % M- Moelle +
GMALL (89-98)
Blood2002
45 25a. (15-65) 6-12 62 %EFS Aucun
France (LNH,LALA-Fralle)(79-89)
JCO 1992
80 33,7a. (15-76) 12-15 51 % OS Age>40
LDH
LYMPHOMES LYMPHOBLASTIQUES (2)
LYMPHOME LYMPHOBLASTIQUE (3)
Urgence médicalePas de chirurgie agressiveAnesthésie délicateBilan :
Biopsie ou ponction LCR MoelleImmunogénétique
Scanner thoraco-abdominalIRM neuroméningée Réarrangements sur la moelle
• Traitement– Chimiothérapie prolongée et continue – Prophylaxie neuro-méningée, rôle de la radiothérapie– Utilisation de l’asparaginase– Allogreffe dans les formes de mauvais pronostic
• Résultats– Enfants : 70 % de guérison – Adultes : 50 % de guérison (avant 1999) – Pour les adultes adaptation des protocoles Pédiatriques :
résultats en cours d’évaluation : très intéressants (Boston) – Rôle de l’Asparaginase – Evaluation des différences biologiques (réarrangements ?)
LYMPHOME LYMPHOBLASTIQUE (4)
PatientsAge médian
Durée Tt(m)
EFS OS Facteur pronostic
BFM (90/95) 89 11a. (1-17) 4 76% ND S.Gx
SFOP (91/97)82
10a.
(1,5-17)7-8 66% 83%
Mediastin
AtteinteViscerale
POG67 15a.(1-22) 12 73% 88%
AEIOP
(92/97)34 11a.(4-15) 24 65% 85%
UKCCSG
(90/98)72 11a.(4/15) 4 59% 65%
Mediastin AtteinteViscérale
Italie53 (alk+) 23a.(3/52) 3-6 ND 82% IPI
GELA
(87/92)146 adultes 3-6 ND 66% IPI
LYMPHOMES ANAPLASIQUES À GRANDES CELLULES (1)
LYMPHOMES ANAPLASIQUES À GRANDES CELLULES (2)
Clinique :
Biologie : - Morphologie- CD30 (Ki1 ou BERH2)- Récepteurs IL2- t(2;5)(p33;q35)- Alk+ : enfant et 15-20 ans- Alk- : adultes > 35 ans
- Signes généraux- Atteintes cutanées- Atteintes gg: GG, rate, médiastin- Atteintes viscérales: poumon, foie…
- Protocole international: ALCL- Risques LR: 10 semaines ; P + 3 cures- Risques SR: P + 6 cures (MTX 1g/M2 vs 3g/M2 )- Risques HR: P+ 6 cures +/- Velbe entretien
- Immédiate : aplasies- Retardée : cardiotoxicité
Evaluation de la toxicité :
Programmes thérapeutiques :
APPORT des TECHNOLOGIES NOUVELLES (1)
1-Nouvelles cibles thérapeutiques:-CD20 : AC Rituximab
- Expression100%- Etudes en cours: SFCE, COG- Rôle + dans les LB diffus GC
- CD22 : AC Epratuzumab
- démontré chez l’adulte- en cours <18 ans : COG
- CD 52 : Campath-1H
- 80 % BL, 93 % LBGC- Études en cours
M.Cairo,Ped Blood Cancer 2005
LMB enfants/adolescents - protocoles identiques- pronostic : excellent mais…- facteurs de pronostic : SNC, MOELLE- problème des LMBGC « médiastin » : ajout RXThérapie ? Proches MDH
Questions à se poser:
- utilisation des AC monoclonaux ?- diminution des toxicités des chimio ?- rôle dans les rechutes ou les réfractaires?- études en cours ( LMB, COG)
2. Nouvelles techniques moléculaires :
- BCL6 (3q27) expression LMB pédiatriques > adultes. Rôle pronostique?- Différence moléculaire des LBGC médiastinaux de l’enfant // MDH: RXTh- C-Flip: expression // mauvais pronostic des LB ( Valner-Rabier BJH.2005) - mauvais pronostic chez l’adulte - expression faible dans LB de l’enfant - rôle thérapeutique futur?
I . LYMPHOMES B ( Burkitt et LBDGC)
II. LYMPHOMES ANAPLASIQUES à GRANDES CELLULES
- nombreuses protéines agissant sur la division cellulaire: p27,Rb,NPM-ALK
III. LYMPHOMES LYMPHOBLASTIQUES
- Identification de marqueurs génomiques :Mutations NOTCH1 : Résistance Dauno, Asparaginase, Pred, Vcr
(Winter Blood 2007 prepublished) HOX11l2 (t5;14) (Cavé H. Blood 2004), TAL1, LYL : pas de signification pronostique
Rôle pronostique? Développements thérapeutiques?
APPORT des TECHNOLOGIES NOUVELLES (2)
- Pronostic Excellent: OS> 80% Comment améliorer ?
- Apport des nouvelles technologies
AC monoclonaux?
Avancées de la génétique ?
Merci à G.Palenzuela pour son assistance technique