Lipoproteins in blood plasma

8/16/2019 Lipoproteins in blood plasma

1/14

КЛИНИЧКА БИОХЕМИЈА

Метаболизам на липиди: поставеност, поврзаност со целокупниот метаболизам и

пореметувања

Доц. д-р Татјана Рушковска

1

3.4. ЛИПОПРОТЕИНИ ВО КРВНАТА ПЛАЗМА

Во крвната плазма се среќаваат следните липидни фракции:

1. холестерол, кој го има како естерифициран и каконеестерифициран (слободен) холестерол,

2. триацилглицероли, 3. фосфолипиди и 4. слободни масни киселини.

Транспортирањето на липидите кои се нерастворливи во вода, вокрвната плазма која претставува една водена средина, е овозможено сопостоењето на комплексни честички - липопротеини.

Структурата на липопротеините е мошне сложена. Тие се изградени одпротеини и липиди со специфичен распоред. Имено, неполарните липиди(триацилглицеролите и естрите на холестеролот) се наоѓаат во внатрешноста начестичката, а поларните липиди (слободниот, односно неестерифицираниотхолестерол и фосфолипидите), заедно со протеините, се наоѓаат на површинатаод честичката.

Што се однесува пак до слободните масни киселини, тие се транспортираат

врзани за албумините од крвната плазма.

На следната слика е прикажана структурата на липопротеинските честички:


2/14





2

3.4.1. Поделба и номенклатура на липопротеините од крвната плазма

Поделбата на липопротеините од крвната плазма може да се направи врзоснова на 2 критериуми:

I. густина и II. електрофоретска подвижност.

I. Со ултрацентрифугирање, липопротеините од крвната плазма можат да сеподелат врз основа на нивната густина, и тоа на:

1. хиломикрони, чија густина изнесува од 0,93 – 0,96 g/mL;2. VLDL (Very Low Density Lipoproteins), т.е. липопротеини со многу мала

густина, чија густина изнесува 0,96 – 1,006 g/mL;3. LDL (Low Density Lipoproteins), т.е. липопротеини со мала густина, од 1,006

– 1,063 g/mL;4. HDL (High Density Lipoproteins), т.е. липопротеини со голема густина, од

1,063 – 1,210 g/mL.

II. Од друга страна, бидејќи содржат протеини, липопротеините подлежат наелектрофоретско раздвојување. При тоа, врз основа на локализацијата во однос наглобулините, липопротеините се делат на:

- липопротеини, а тоа се всушност HDL честичките;

пре - - липопротеини [VLDL];

- липопротеини [LDL]; хиломикрони, кои остануваат на стартот.

Во следната табела е прикажана процентуалната застапеност на составнитекомпоненти во различните липопротеински фракции:

триацилглицероли (%)

холестерол(%)

фосфолипиди (%)

протеини(%)

хиломикрони 90 5 4 1

VLDL 65 13 13 10

LDL 10 45 23 20

HDL 2 18 30 50


3/14





3

Во следната табела е прикажана големината на различните видовилипопротеински честички:

хиломикрони VLDL LDL HDL

дијаметар

(nm)

80 – 1000 25 - 70 19,6 - 24 4 - 10

Протеините кои влегуваат во состав на липопротеините од крвната плазма

се означуваат како аполипопротеини (или апопротеини, или, скратено, апо). Тиеимаат тројна функција, и тоа:

1. обезбедуваат транспорт на липидите во водената средина; 2. некои од нив се јавуваат како активатори на ензимите кои учествуваат во

метаболизмот на липопротеините; 3. некои од нив се врзуваат за специфичните мембрански рецептори, со што

се овозможува навлегувањето на липопротеините во клетките, а со тоа и нивниотпонатамошен катаболизам.

Покрај досега наведените липопротеини, постојат уште два вида, и тоа: 1. липопротеин (а), [Lp(a)] и

2. липопротеин X, [LpX].Зголемената концентрација на Lp(a) во крвната плазма претставува мошне

значаен дополнителен фактор на ризик за појавата и прогресијата наатеросклерозата. Референтната вредност за серумската концентрација на Lp(a)изнесува од 0-30 mg/dL.

Што се однесува до LpX, тој е еден атипичен липопротеин кој се среќава восерумот на болни од холестаза.


4/14





4

3.4.2. Метаболизам на липопротеините од крвната плазма

3.4.2.1. Метаболизам на хиломикроните

а) Создавање на хиломикроните

Процесот на создавање на хиломикроните започнува со синтезата на апо B-48 и на аполипопротеините од класата А во рапавиот ендоплазматичен ретикулумна ентероцитот. Потоа, во мазниот ендоплазматичен ретикулумаполипопротеините се поврзуваат со апсорбираните (егзогените) липиди. Вакаоформените хиломикрони се ослободуваат од ентероцитите по пат на егзоцитоза,

доаѓаат во лимфниот систем кој ги дренира цревата, а потоа и во крвта. Иакохиломикроните изолирани од крвта содржат апо C и апо E, новосоздадените илит.н. насцентни хиломикрони не ги содржат овие аполипопротеини. Се смета декаапо C и апо E се пренесуваат на хиломикроните од HDL по нивното навлегувањево циркулацијата.

б) Катаболизам на хиломикроните

Најзначајна улога во катаболизмот на хиломикроните има ензимотлипопротеинска липаза. Таа се наоѓа врзана за ѕидовите на крвните капилари одразличните ткива. (Во нормални услови, крвта не содржи значителни количини одовој ензим, но по инјекција од хепарин липопротеинската липаза се ослободува од

ѕидовите на крвните капилари и доаѓа во циркулацијата, што доведува донамалување на липемијата in vivo.)

За активноста на липопротеинската липаза, како активатор е потребноприсуството на апо C II.

Процесот на хидролиза се одвива додека хиломикроните се врзани заензимот на ендотелот. Триацилглицеролите се хидролизираат постепено, прекудиацилглицероли и моноацилглицероли до глицерол и слободни масни киселини.

По реакцијата со липопротеинската липаза, при што се хидролизираат и до90% од триацилглицеролите кои биле во состав на хиломикроните, апо C и апо Aсе пренесуваат на HDL, а новодобиените липопротеини кои содржат апо E и апо B-48, се нарекуваат хиломикрон ремнанти.

Апо E од хиломикрон ремнантите го овозможуваат превземањето на овиелипопротеински честички од страна на црниот дроб преку специфичните клеточнирецептори кои ги поседуваат хепатоцитите. Во црниот дроб хиломикрон ремнантитеконечно се хидролизираат и метаболизираат.

Отстранувањето на хиломикроните од циркулацијата е мошне брзо, па токмузатоа нивното присуство во серумските примероци дури и 12 h по последниот оброк(односно по вечерата), кога вообичаено се одредува липидниот статус, претставувапатолошка појава.


5/14





5

3.4.2.2. Метаболизам на VLDL

а) Создавање на VLDL

Метаболизмот на VLDL има многу сличности со тој на хиломикроните, со тааразлика што VLDL претставуваат средство за транспорт на т.н. ендогени(синтетизирани во црниот дроб) липиди од црниот дроб до останатите ткива.

Масните киселини кои се користат за синтеза на триацилглицеролите воцрниот дроб потекнуваат од 2 можни извори:

1. синтеза во црниот дроб од ацетил КоА, кој потекнува главно одметаболизмот на јаглехидратите или

2. превземање на слободните масни киселини од циркулацијата.

Првиот извор доминира во услови на добра снабденост на организмот со јаглехидрати, додека пак вториот извор доминира при гладување, при Diabetesmellitus или при исхрана со многу масти, состојби кога концентрацијата наслободните масни киселини во плазмата е зголемена.

Создавањето на VLDL честичките започнува со синтеза на апо B-100 ворибозомите од рапавиот ендоплазматичен ретикулум на хепатоцитите. Потоа, вомазниот ендоплазматичен ретикулум апо B-100 се врзуваат со липидите. На крај,VLDL честичките се ослободуваат од хепатоцитите по пат на егзоцитоза. Тиенајпрво доаѓаат во синусоидите на црниот дроб, а потоа и во циркулацијата.Штотуку формираните VLDL честички не поседуваат апо C и апо E, туку ги примаатод HDL после навлегувањето во циркулацијата.

б) Катаболизам на VLDL

Централната улога во катаболизмот на VLDL честичките ја има ензимотлипопротеинска липаза, а процесот се одвива на ист начин како кај хиломикроните.

По делувањето на липопротеинската липаза врз VLDL, аполипопротеинитеод класата C се враќаат на HDL и во циркулацијата се појавуваат IDL честичките(IDL: Intermediate Density Lipoproteins – липопротеини со средна густина). Тиевсушност се аналогни на хиломикрон ремнантите, а од аполипопротеините гисодржат апо E и апо B-100.

Во понатамошниот метаболички пат IDL честичките се трансформираат воLDL честички, процес кој се одвива со посредство на ензимот хепаталналипопротеинска липаза и на апо E. LDL честичките се разликуваат од IDL по тоашто се процентуално побогати со холестерол, а посиромашни со триацилглицероликако и по тоа што од аполипопротеините во најголем процент го содржат апо B-100.


6/14





6

3.4.2.3. Метаболизам на LDL

На површината на своите клеточни мембрани клетките поседуваатспецифични LDL рецептори кои имаат незаменлива улога во метаболизмот налипопротеините со ниска густина. Имено, со врзување на апо B-100 од LDLчестичките за специфичните клеточни рецептори е овозможено навлегувањето наовие липопротеински честички во клетките. Тука тие биваат хидролизирани сопомош на ензимите од лизозомите. При тоа аполипопротеините се разградуваат доамино киселини, триацилглицеролите се разградуваат до глицерол и слободнимасни киселини, а естрите на холестеролот до слободен холестерол и слободнимасни киселини.

Холестеролот кој навлегува во клетките преку специфичните рецептори

активира два регулаторни механизми: 1. делува инхибиторно врз синтезата на нови LDL рецептори; 2. ја инхибира активноста на ензимот HMG - CoA редуктаза (3-хидрокси-3-

метилглутарил коензим А редуктаза), со што се оневозможува ендогената синтезана холестеролот.

Овие регулаторни механизми всушност ги заштитуваат клетките однатрупување на енормно големо количество на липиди.

Слободниот холестерол во клетките може да се искористи: 1. во процесите на синтеза на мембрански системи на клетката; 2. за синтеза на стероидни хормони или други соединенија кои бараат

стероидно јадро. Еден дел од слободниот холестерол, и тоа оној кој претставува вишок за

клетката, може да се естерифицира со помош на ензимот ацил-холестерол-ацилтрансфераза (ACAT) и да се складира во клетката како резерва. По потреба,овој резервен холестерол може повторно да се искористи, откако претходно ќе сехидролизира до слободен холестерол и слободни масни киселини.

3.4.2.4. Метаболизам на HDL

Една од позначајните особини на HDL честичките е нивната способност да го

врзуваат вишокот на холестерол од ткивата и да го транспортираат до црниот дроб,поради што имаат заштитно, антиатерогено дејство. HDL честичките се синтетизираат во црниот дроб и во тенкото црево.

Насцентниот HDL, било да потекнува од црниот дроб или од цревото, имадискоиден облик и се состои од фосфолипиден двослој во кој се среќаваатаполипопротеини и слободен холестерол. Клучна улога во понатамошниотметаболизам на HDL честичките има ензимот лецитин-холестерол-ацилтрансфераза (LCAT) од плазмата. Негов активатор е апо A I од HDL. Овој


7/14





7

ензим се врзува за дискоидната HDL честичка и ја катализира реакцијата наестерификација на холестеролот. Потоа, неполарните естри на холестеролот сепоместуваат кон внатрешноста на HDL честичката, со што се добива сферична HDLчестичка.

Конечната деградација на HDL се врши во црниот дроб.

3.4.3. Нарушувања на метаболизмот на липопротеините од крвната плазма

Нарушувањата на метаболизмот на липопротеините од крвната плазма сеозначуваат како дислипидемии. Тие можат да бидат:

примарни и секундарни. Примарните дислипидемии се вистински нарушувања на метаболизмот на

липопротеините, по правило генетски условени.Секундарните се развиваат во рамките на некоја друга болест (шеќерна

болест, хипотиреоза, опструктивен иктерус, прекумерна здебеленост).

Нарушениот метаболизам на липопротеините од крвната плазма, без огледна тоа дали станува збор за примарно или за секундарно нарушување, претставувазначаен фактор на ризик за појава атеросклероза.


8/14





8

МЕТАБОЛИЗАМ НА ЛИПОПРОТЕИНИТЕ ОД КРВНАТА ПЛАЗМА


9/14





9

3.4.4. Поим за атеросклероза

Атеросклерозата е едно од најчестите заболувања во современиот свет.Станува збор за мултифакторијално заболување при чие настанување значајнаулога имаат како генетските фактори, така и стилот на живеењето.

Атеросклерозата е најкарактеристична за коронарните артерии, но може дасе сретне и на ниво на каротидите и на феморалните артерии, како и воопшто кајречиси сите артериски крвни садови чиј надворешен дијаметар е поголем од 3 mm.Сепак, со највисок степен на ризик се токму коронарните артерии.

Атеросклерозата е заболување кое е резултат на акумулирањето на липидиво ѕидот на артерискиот крвен сад. При тоа, во самиот почеток на нивнотоформирање, атероматозните промени се забележуваат во субендотелниот просторво облик на мошне тенки масни ленти. За масните ленти е карактеристичноприсуството на многубројни т.н. пенасти клетки, кои се преполни со липиди и коипотекнуваат од циркулирачките моноцити. Понатаму, масните ленти еволуираат вофиброзни плочи кај кои централниот дел, кој е богат со липиди, е прекриен сосврзно ткиво и кои помалку или повеќе навлегуваат во луменот на крвниот сад. Вокрајната фаза се среќаваат нестабилни атероматозни плочи кои се подложни наруптура.

Заради мошне бавната прогресија, за атеросклерозата е карактеристичнаедна долга пресимптоматска фаза.

На следната слика шематски се прикажани фазите на атеросклерозата:

1. 2. 3.

1. масни ленти 2. фиброзни плочи 3. нестабилни атероматозни плочи, подложни на руптура


10/14





10

Последиците од руптура на нестабилни атероматозни плочи, зависно однивната локализација, се прикажани на следната слика:

руптура на нестабилна

атероматозна плоча

руптура на нестабилна

атероматозна плоча

срцев удар

мозочен

удар


11/14





11

3.4.5. Улога на липопротеините од крвната плазма во процесот наатеросклерозата

Првите сознанија за учеството на липидите во процесот на атеросклерозата потекнуваат од почетокот на минатиот век кога е утврдено дека атероматознитеплочи, покрај другото, содржат и значителен процент на холестерол (Windaus, 1910год.). Теоретски, овој холестерол би можел да биде создаден и локално, бидејќисите клетки кои се среќаваат во близината на атероматозните плочи, со исклучокна еритроцитите, имаат способност да го синтетизираат истиот. Но во текот нагодините што следувале направени се бројни истражувања кои овозможиле да сеидентификуваат дел од липопротенските фракции од крвната плазма какоодговорни за настанувањето и прогресијата на атероматозните плочи.

Со експериментални истражувања е докажано дека високите серумскиконцентрации на вкупниот и на LDL-холестеролот во крвната плазма претставуваатдиректна причина за појавата и напредувањето на атероматозните промени кајоние експериментални животни кај кои хиперхолестеролемијата е предизвиканапреку исхраната богата со холестерол и заситени масни киселини.

Силен доказ за атерогеноста на LDL дале Brown и Goldstein (1986) кои гопроучувале механизмот на навлегување на LDL честичките во клетките сопосредство на специфичните рецептори. При тоа, тие утврдиле дека генетскиусловените дефекти на ниво на LDL рецепторите претставуваат директна причиназа забавеното, или пак во крајна линија за оневозможеното отстранување на LDLчестичките од циркулацијата. Ваквата состојба резултира со изразитахиперхолестеролемија и прерана атеросклероза.

Епидемиолошките истражувања со кои биле опфатени различни популацииисто така ги посочиле како атерогени високите концентрации на вкупниот и на LDL-холестеролот. Постојат податоци дека само кај оние популации кои одржуваатмошне ниски концентраци на вкупниот (под 3,9 mmol/L) и на LDL- холестеролот (под2,6 mmol/L) атеросклерозата скоро и да не е присутна, како и тоа дека секојаконцентрација на LDL-холестеролот над 2,6 mmol/L е всушност атерогена.

Особено атерогени се малите и густи LDL честички кои се среќаваат воциркулацијата кај пациенти со висока серумска концентрација натриацилглицеролите и кои, заедно со ниската концентрација на HDL-холестеролотпретставуваат дел од т.н. атерогена липидна тријада. За малите и густи LDLчестички е карактеристично тоа што се многу поподложни на оксидативнамодификација во субендотелниот простор во однос на LDL честичките со нормалнаголемина и густина.

Докажана е и атерогеноста на липопротеинските ремнанти кои се сeуштебогати со триацилглицероли, но кои од аспект на атерогениот потенцијал имаатособини слични на LDL.

Од друга страна, податоците од епидемиолошките истражувања покажуваатдека ниските серумски концентрации на HDL-холестеролот се мошне тесно


12/14





12

поврзани со зголемениот ризик за појава на атеросклероза, додека високиотHDL-холестерол (над 1,55 mmol/L) е асоциран со намален атероген ризик. Токмупоради тоа, HDL-холестеролот се означува како негативен фактор на ризик,односно има заштитно, антиатерогено дејство.

Значи, атерогени липопротеини се LDL и ремнантите, а заштитно,антиатерогено дејство има HDL .

Липопротеините навлегуваат во субендотелниот простор со помош намеханизмот на трансцитоза. Трансцитозата претставува еден неспецифиченпроцес кој не ги вклучува LDL рецепторите. Таа се одвива на тој начин што најпрвосе формира везикула на површината на ендотелната клетка по пат на ендоцитоза,потоа следува миграција на така формираната везикула на спротивниот крај одклетката и на крај се ослободува содржината на везикулата во субендотелниотпростор по пат на егзоцитоза. Големината на трансцитозните везикули изнесуваоколу 70 nm, што говори дека хиломикроните поради своите димензии не можат

да навлезат во субендотелниот простор, односно дека тие не се директноатерогени.

Интезитетот на трансцитозата, а со тоа и инфлуксот на липопротеинитево интимата на артерискиот крвен сад, е во правопропорционална зависност одконцентрацијата на циркулирачките липопротеини. Многу важна особина напроцесот на трансцитоза е нејзината двонасочност. Тоа значи декалипопротеините кои еднаш навлегле во субендотелниот простор се изменливи со

липопротеините од крвната плазма, со што се објаснува делумната регресија наатероматозните плочи поради намалувањето на концентрацијата нациркулирачките липопротеини.

Во субендотелниот простор настанува оксидативна модификација налипопротеинските честички. На самиот почеток на процесот на оксидативнамодификација на LDL се формираат т.н. минимално оксидирани LDL честички (moxLDL), за кои е карактеристична сигнификантна оксидација на липиднитекомпоненти и само незначителна модификација на молекулите на апо B-100. Тоазначи дека овие липопротеински честички сеуште можат да се метаболизираат сопосредство на LDL рецепторите. Доколку процесот на оксидација продолжи ипонатаму, доаѓа до значителна оксидација и на молекулите на апо B-100. Тоа

доведува до значајни промени во структурата и својствата на овиеаполипопротеини, односно истите повеќе не можат да бидат препознаени од странана специфичните клеточни рецептори и добиваат особини на антиген. Тоапретставува стимулус за позитивна хемотакса на циркулирачките моноцити и нивнадиференцијација во макрофаги кои, со помош на “scavenger” рецепторите(рецептори - чистачи) ги интернализираат модифицираните LDL честички, при штосамите се трансформираат во пенасти клетки. Акумулацијата на мошне големиколичини оксидирани LDL честички (бидејќи во овој процес не се вклучени


13/14





13

специфичните LDL рецептори) доведува до иреверзибилно оштетување намакрофагите и клеточна смрт.

Во исто време во циркулацијата се појавуваат и автоантитела противоксидираните LDL честички (anti-oxLDL) кои претставуваат дополнителен маркер застепенот на атерогениот ризик и чие присуство говори за автоимуниот карактер наатеросклерозата.

LDL

oxLDL

moxLDL

цитотоксичен ефект и

намалување на

факторите на

релаксација

агрегација натромбоцитите

пролиферација на

мазни мускулни клетки

moxLDL

моноцит

диференцијација

превземање од

макрофагите

пенаста клетка

продукција на anti-oxLDL

субендотелен простор


14/14





14

3.5. КЛИНИЧКО

-БИОХЕМИСКИ МЕТОДИ ЗА ДИЈАГНОСТИКА НА ДИСЛИПИДЕМИИТЕ

Четирите основни клиничко-биохемиски параметри за проценка налипидниот статус се:

1. Одредување на концентрацијата на вкупниот холестерол, 2. Одредување на концентрацијата на триацилглицеролите, 3. Одредување на концентрацијата на холестерол во HDL фракцијата и 4. Одредување на концентрацијата на холестерол во LDL фракцијата.

Одредувањето на серумските концентрации само на вкупниот холестерол и на триацилглицеролите, без притоа да се одредат иконцентрациите на холестеролот во HDL и во LDL фракцијата не давакомплетна слика за липидниот статус и за степенот на атерогениот ризик кајпациентот.

Референтните вредности за четирите основни параметри кои годетерминираат липидниот статус се:

1. 4,1-5,2 mmol/L за вкупниот холестерол,2.

Lipoproteins in blood plasma

Documents

Transcript of Lipoproteins in blood plasma