L’Interférence minimale comme
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L’Interférence minimale comme
critère de choix du TasP en 2013 Clermont-Ferrand, 18 novembre 2013
B. Lebouché MD, PhD Assistant professor
McGill University, Montreal, Canada
Divulgation de conflits d’intérêt potentiels
• Conférencier:
– Gilead Sciences – Merck Canada – Bristol-Myers Squibb – Abbvie – ViiV Healthcare Canada
• Invitation CROI 2013: Abbvie Canada, IAS 2013 : Merck
Canada.
• Subvention de recherche : Merck Dhome Chibret France
De plus amples détails peuvent être donnés après la
présentation.
Treatment as prevention (TasP)
3 stratégies:
1. La personne VIH+ débute les ARV à un taux de CD4 plus tôt que d’habitude:
– Possiblement au diagnostic
– Pour réduire la transmission secondaire du VIH proche de zéro
2. PreP: ARV pour protéger des personnes séronégatives à haut risque d’exposition au VIH
3. Ou après l’exposition: TPE
TasP: une véritable révolution
• HPTN 052: réduction de la transmission de 96% : jamais vu un tel résultat auparavant en prévention.
• Résultats sont issus de ce que l’on sait déjà faire: traiter des PVVIH
• Individuel: confort psychologique de ne plus être « infectieux » pour ses partenaires
MAIS: va-t-on réussir à diminuer la transmission secondaire du VIH de 96% en France ?
Cohen MS, Chen YQ, McCauley M, et al. (2011), Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy.
New England Journal of Medicine;365:493-505.
Recommandations :
vers un traitement plus précoce
• Un diagnostic précoce et un traitement rapide peuvent
changer le cours de l'épidémie
• Les changements récents de plusieurs recommandations
en témoignent :
– Évolution vers un traitement pour tous
– Inclusion du traitement comme prévention
Question : Quels seraient les critères les mieux
adaptés pour choisir une cARV pour un traitement
précoce ?
K. Y. Smith, Putting the DHHS HIV Treatment Guidelines Into Practice, CCO, Jan 2013
Objectif
Introduire le concept d’Interférence Minimale
développé dans notre récente étude auprès des
experts français au sujet du traitement précoce par
ARV à visée préventive
B. Lebouché , K. Engler , et al. (2013): Minimal interference: A basis for selecting ART for prevention with positives,
AIDS Care, Feb 2013, DOI:10.1080/09540121.2013.764394
Origine du concept
d’interférence minimale
Analyse éthique de la mise en place d’une stratégie
« test and treat » comme prévention du VIH en France
Investigateur principal
• Bertrand Lebouché M.D., PhD., Université McGill
Co-investigateurs
• Joseph Josy Levy, PhD, Université du Québec à Montréal
• Jean-Pierre Routy, M.D., Université McGill
• Norbert Gilmore, M.D. PhD., Université McGill
Conseil scientifique
• Willy Rozenbaum, MD, PhD, Service des Maladies Infectieuses et
Tropicales
Hôpital Saint Louis, Paris
• Bruno Spire, MD, PhD, INSERM, Marseille, France
Sponsor: Research Institute MUHC
Subvention de MSD France
Questions de recherche
Question de recherche générale de l’étude
– Doit-on implanter la stratégie « Test and
Treat » en France et si oui, comment ?
Question de recherche abordée aujourd’hui
– Quels critères privilégient les experts dans le
choix d’un traitement antirétroviral plus
précoce à visée préventive ?
Contexte de l’étude
Objectifs
– Global
• Mieux comprendre si et comment une stratégie de
type Test and Treat pourrait s’appliquer en France
– Plus spécifique (pour le concept d’interférence
minimale)
• Décrire les critères importants pour les experts
pour cART utilisé précocement comme prévention
Traitement précoce: prescription de cART quand ≥500
CD4 c/mm3 ou juste testé VIH+
B. Lebouché , K. Engler , et al. (2013): Minimal interference: A basis for selecting ART for prevention with positives,
AIDS Care, Feb 2013, DOI:10.1080/09540121.2013.764394
Une recherche participative
• Participatory action research: Approche de
recherche qui prône l’intervention conjointe et
l’implication des différents acteurs du modèle de
soins pour le VIH:
– Pour cette étude: experts français en VIH
– Les participants interviennent aux différentes étapes de
la recherche (membres du conseil scientifique,
propositions de noms d’experts à interviewer)
McIntyre A. (2008), Participatory action research, Qualitative Research Methods 52. Los Angeles: Sage Publications, 104 p. .
Normalisation des processus complexes
• Normalization Process Theory:
– permet d’évaluer le potentiel de ces interventions
complexes (TasP) de devenir systématiquement
intégrées dans le travail clinique et de prévention
(recommandations)
– de mettre au jour les facteurs qui favorisent ou
empêchent le succès de ces nouvelles interventions
dans la pratique clinique
• Différentes questions: – Comment les experts s’approprient le TasP
– Comment ils le comparent aux pratiques existantes
– Comment ils évaluent son effet à plus ou moins long
terme May, C., A rational model for assessing and evaluating complex interventions in health care, BMC Health Services Research 2006, 6:86
Finch, T. , et al. (2013), Improving the normalization of complex interventions: measure development based on normalization p
rocess theory (NoMAD): study protocol, Implementation Science, 8:43
Une méthode qualitative
• Pour générer des données empiriques provenant des différents
acteurs impliqués : méthode de l’entretien individuelle.
• Le contenu est habituellement enregistré, puis retranscrit par
écrit et anonymisé
• Une méthode d’analyse de contenu thématique:
– grâce à un codage systématique
– et une catégorisation analytique des éléments importants
rapportés par les différents experts.
• Le logiciel Atlas.ti (version 5.2) utilisé pour identifier et grouper
tous les extraits d’interview en fonction de catégories établies.
• Les données qualitatives étaient suffisantes pour obtenir un
effet de saturation pour un groupe interviewé donné (pas de
nécessité d’autres experts).
Patton, MQ (2002), Qualitative Research & Evaluation Methods, 3rd ed., Sage Publications, Thousand. Oaks, CA,, 598 p.
Hsieh, H.-F., & Shannon, S. E. (2005). Three approaches to qualitative content analysis. Qualitative Health Research, 15, 1277_1288.
Méthode
• L’échantillon
– 19 experts français en VIH
• 15 = ont contribué comme experts au Recommandations
françaises 2010
• 4 = ont été référés par ces experts (participatory action
research)
• Principales occupations: clinicien (11), virologue (4),
chercheur (3) et travailleur après d’un organisme de lutte
contre le VIH/sida (activiste communautaire) (2)
• Collecte de données
– Entrevues semi-dirigées (sujets: opinion sur « Test and
Treat »; qui, comment et quand tester/traiter)
– Réalisées: fév-juil 2011
– Durée: 64 minutes, en moyenne B. Lebouché , K. Engler , et al. (2013): Minimal interference: A basis for selecting ART for prevention with positives,
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Méthode
Recueil des données à partir d’un guide
d’interview
- Les réponses à la question : quand un traitement est
proposé dans le but de réduire la transmission secondaire
du VIH, selon vous, quels seraient les critères les plus
importants pour un tel traitement ?
- Dans le reste des interviews les propos qui se rapportent
à cette question
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Méthode
Analyse des données
– Approche utilisée: L’analyse de contenu
– Analyse par 2 chercheurs dont un extérieur à l’étude
– Principales étapes
• Immersion (lecture et relecture du matériel)
• Découpage en domaines de contenu (à l’aide du logiciel
Atlas.ti)
• Codification du contenu par domaine (dans ce cas, le domaine
correspondant aux critères pour une cART à visée préventive)
• Développement des catégories analytiques associées au
domaine et identification de thème(s) sous-jacent (s)
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Atlas.ti 5.2
• Créer des codes: Test and treat position de
l’expert liste de codes
Le passage sélectionné
est assigné au code
« T&T: Position de
l’expert ». Outil de
codification flexible,
permettant beaucoup
de précision, limitant la
perte d’informations.
Codifier chaque extrait des
interviews avec un ou
plusieurs codes.
Résultats : critères pour cARV précoce
• Chez les experts français interviewés, on a identifié 9
critères principaux pour un traitement précoce
• Positionnés de façon hiérarchique afin de refléter leur
fréquence et importance
Résultats : critères pour cARV précoce
diffusion
(compartiments
génitaux)
forte
barrière
génétique
validation du
traitement réduction
rapide de la
charge virale
coût
tolérance, effets
secondaires et toxicité
efficacité virologique simplicité
individualisation
Résultats: critères
Tolérance, effets secondaires perçus et toxicité
– Ensemble de critères les plus mis en avant et mentionnés
par le plus grand nombre d’experts
– Impact sur le bien-être du patient et son adhérence aux
ART
C’est pas la classe thérapeutique. Ce qui compte c’est qu’il prenne son traitement. Après, pour qu’il prenne son traitement, il faut donc que ça soit simple, que ça soit bien toléré. (Expert S, clinicien)
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Résultats: critères de premier ordre
Tolérance, effets secondaires perçus et toxicité
– Quant à l’Expert I (activiste), il soulève la nécessité
de considérer que la perception des effets
secondaires peut différer entre les cliniciens et les
patients pour un médicament donné.
– Il recommande alors une écoute des difficultés
rapportées par les patients à ce sujet.
.
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Résultats: critères de deuxième ordre
• Efficacité virologique - essentielle - mais atteinte par tous les cART
– En second rôle, par 8 experts
– Plusieurs signalent que les traitements actuels sont efficaces (critère non différentiateur)
– Les échecs aux traitements sont régulièrement associés à des troubles de l’adhérence et non à un manque d’efficacité virologique
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Résultats: critères de deuxième ordre
• Simplicité
– Associée au nombre de prises mais aussi au nombre
de molécules et à sa forme pharmaceutique (STR).
– Pour plusieurs, l’exemple type de la simplicité est la
monoprise journalière.
Je pense que l’effet de traiter encore plus de patients,
traiter le plus tôt possible, il y a à la fois les effets
secondaires et la simplification de la prise. C’est vrai
qu’un comprimé par jour est quand-même simplifiant [...]
C’est pas moi qui le dit. C’est le patient. (Expert G,
clinicien)
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Résultats: critères de deuxième ordre
• Individualisation
– Concerne l’adaptation du traitement aux particularités du
patient (ex: mode de vie, perceptions)
– Elle met également en évidence la subjectivité des critères
de simplicité et d’effets secondaires (perçus +++)
Simplicité d’utilisation ne veut absolument pas dire la même chose
pour tout le monde […] la simplicité d’utilisation est un, se définit
spécifiquement pour chaque personne. On ne peut pas définir ce
que c’est que la simplicité pour quelqu’un d’autre [...] Et les effets
secondaires, c’est fatalement un problème d’individualisation
parce que quand je regarde, je prends 10 personnes que je
connais, qui sont sous traitement depuis longtemps, on discute
entre nous sur la question des effets secondaires, et on
s’aperçoit qu’y en a pas deux qui réagissent pareil à la même
chose. (Expert I, activiste)
Résultats: critères de troisième ordre
– Diffusion dans les compartiments génitaux: la plupart
diffusent et du moment qu’on a l’indétectabilité
plasmatique …
– Barrière génétique forte: peut être intéressante dans le cas
de non- adhérence
– Traitements validés / nouvelles classes : le manque de
recul ? Peu de risque de résistance transmise
– Décroissance rapide de la charge virale : non évoquée
spontanément, intéressant pour la primo-infection
– Coût: évoqué uniquement par un expert
Résultats: critères
Les critères les plus fréquemment priorisés par les
experts sont:
• Tolérance, effets secondaires et/ou profile de toxicité des
ART
• Simplicité du traitement
• Individualisation de la cARV
• Efficacité virologique
Ensemble, ils peuvent être regroupés sous le terme
d’Interférence Minimale pour le patient.
B. Lebouché , K. Engler , et al. (2013): Minimal interference: A basis for selecting ART for prevention with positives,
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L’ interférence minimale
Interactions médicamenteuses
Efficacité virologique
Tolérance effets
secondaires perçus, toxicité
Diffusion
(compartiments
génitaux)
Barriere
génétique
haute
Traitements
validés
Réduction rapide de la
charge virale
Coût
Simplicité Individualisation
Différences
homme-femme
Discussion
• Critères pour choisir une cART précoce :
– La possibilité d’un traitement qui interfère minimalement dépend de…
• sa tolérance, effets secondaires et toxicité
• son individualisation
• sa simplicité d’utilisation
• son efficacité (indétectabilité) -quasiment assurée ou déjà établie
Discussion : changement de paradigme
1988 : Délai du sida et des comorbidités
1996 : Efficacité virologique : Indétectabilité
2013 : Interférence minimale
Compte tenu de la grande efficacité des
traitements actuels : choisir cARV
qui interfère le moins possible dans la
vie des patients, à court et à long terme
T
a
s
P
Discussion
• Critères pour choisir une cART précoce :
– Interférence minimale est, en partie, subjective et dépend d’un patient en particulier et de ses perceptions
• Pas de traitement « one-size-fits-all » mais plutôt d’un traitement adapté à chacun
– L’adhérence est la principale préoccupation des experts concernant le TasP (comme pour PreP) : elle dépend principalement des patients
– L’interférence minimale peut aider à l’adhérence
Discussion
• Interférence minimale : pertinent pour supporter
cART précoce comme prévention, car dans ce
contexte il faut traiter...
– Plus tôt et plus longtemps
– Des patients moins malades
– Sans assurance d’un bénéfice clinique individuel
immédiat
– Avec un bénéfice potentiel plus grand pour la société
(santé publique)
Discussion
• Interférence minimale est aussi pertinente
pour les médecins: – Simplicité d’utilisation (test de tropisme pour
Maraviroc)
– Moins de visites pour gérer les effets secondaires
– Interactions médicamenteuses
Discussion: notion de traitement inerte
Un concept proche: la notion de traitement
ART inerte permettant l’ajout des
traitements anti-VHC pour les coinfectés
sans risque d’interactions médicamenteuses
et avec un interférence minimale pour le
patient
Limites de l’étude
• Malgré le phénomène de saturation,
uniquement 19 experts ont été interviewés
• Non représentativité de l’ensemble des
champs d’expertises
• Les experts ont été interrogés sur 6 mois
avec une connaissance différente de
l’EBM sur le TasP
• Le point de vue des patients ?
Indirectement par plusieurs experts eux-
mêmes VIH+
Interférence minimale : quels liens avec
les recommandations des experts ?
DHHS 2013: les objectifs des cART
● Objectifs du traitement:
- Réduire la mortalité et morbidité et prolonger la durée et la qualité
de vie
- Restaurer et préserver la fonction immunitaire
- Maximaliser durablement l’indétectabilité de la charge virale
- Prévenir la transmission secondaire du VIH
● Individualiser les stratégies de traitement
- Tailler les cART sur mesure pour améliorer l’adhérence
- Génotype de résistance pré-traitement
- Maximiser les conditions qui favorisent l’adhérence
DHHS. Disponible sur: http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf.
Revision February 12, 2013.
Interférence minimale et adhérence au
TasP ? La place centrale du patient
Les médecins australiens et le TasP
Avril-mai 2012: questionnaire en ligne. 108 médecins VIH.
Pour l’initiation des ARV, ils privilégient l’intérêt du patient sur
les considérations de santé publique.
Recommandation forte pour une initiation des ARV selon les
CD4:
<350 CD4: 68.5%
<500 : 22,2%
Immédiatement après le diagnostic: 4.6%
Auprès des experts français: privilégient également l’ intérêt
du patient avant l’ intérêt collectif
Mao L. et al, Australian prescribers’ perspectives on ART initiation in the era of treatment as revention, Aids Care,
2013.
Lebouché, B., et al.,. French HIV experts on early antiretroviral therapy for prevention: uncertainty and
heterogeneity. Journal of the International Association of Providers of AIDS Care, 2013 Jun 12.
Que nous disent les experts français ?
L’efficacité virologique est moins le fait de l’action
virologique du traitement que de la manière dont le
patient suit son traitement et opère son suivi de
l’infection par le VIH.
L’interférence minimale peut aider à maintenir la
rétention dans les soins et l’adhérence au traitement
et ainsi soutenir l’efficacité virologique quand on
traite plus tôt et plus longtemps .
Éléments pris en compte pour le choix préférentiels
d'un 1er traitement ARV
Efficacité
Tolérance
Simplicité d’administration (en particulier
1prise/j vs 2 prises/j)
Coût (pas de prise de position sur les ARV
à venir dont le prix n’est pas connu)
Traitement antirétroviral chez l’adulte - Bruno Hoen et le groupe d’experts
Rapport du groupe d’experts 2013, Conseil National du Sida, 26 septembre 2013
JIAPAC 2013: Quels facteurs ont un
impact sur l’adhérence aux cART ?
Objectif:
• Revue des données de EBM sur les facteurs qui
ont un impact sur l’adhérence aux cART et
estimer leur impact réel (effect size)
• Déterminer si les variation observées de l’impact
réel entre les études ne sont pas liées aux
caractéristiques de ces études
Nienke Langebeek et al., Predictors and correlates of adherence to combination antiretroviral therapy
(cART): meta-analysis, JIAPAC 2013.
JIAPAC 2013: Quels interventions ont un
impact sur l’adhérence aux ART ?
Méthode:
• méta-analyse des articles parus entre juillet 1996
et juillet 2012
• Common effect size (impact de l’effet) : r (≤0.10
petit, 0.25 moyen, ≥0.40 grand)
Nienke Langebeek et al., Predictors and correlates of adherence to combination antiretroviral therapy
(cART): meta-analysis, JIAPAC 2013.
Nienke Langebeek et al., Predictors and correlates of adherence to combination antiretroviral therapy
(cART): meta-analysis, JIAPAC 2013.
Nienke Langebeek et al., Predictors and correlates of adherence to combination antiretroviral therapy
(cART): meta-analysis, JIAPAC 2013.
Quelles facteurs ont une action sur
l’adhérence aux cART?
Nienke Langebeek et al., Predictors and correlates of adherence to combination antiretroviral therapy (cART):
meta-analysis, JIAPAC 2013.
Petit effet Effet petit-moyen Effet moyen
Age (+), genre masculin
(+)
Symptomes de
depression (-)
Préoccupation
concernant les ART (-)
Inhibiteur de protéase
dans la cART (-), la
fréquence journalière
des doses (-), fardeau
des pilules (-)
Abus de drogues (-) Croyance sur la
nécessité des cART (+)
Support social(+), stigma
lie au VIH (-), contraintes
financières (-)
Confiance/ satisfaction
envers le soignant (+)
Confiance en sa propre
capacité à adhérer (self-
confident adhérence)
Locus interne de
controle*(+)
*Locus interne de contrôle: la tendance que les individus ont à considérer que les
événements qui les affectent sont le résultat de leurs actions
Conclusion: les interventions qui ont un
impact sur l’adhérence
• La confiance des patients en leur propre capacité
à adhérer et les croyances des patients sur la
nécessite ou la dangerosité des ART
• La simplification des cART devrait avoir un effet
bien moins significatif
• Importance d’intervenir sur les symptômes de
dépression et les abus de substances
• D’où l’importance du point de vue des patients
Nienke Langebeek et al., Predictors and correlates of adherence to combination antiretroviral therapy
(cART): meta-analysis, JIAPAC 2013.
L’adhérence en 2013
Les facteurs les + puissants pour favoriser l’adhérence
ne dépendent pas directement du traitement mais du
patient
Cliniquement, il faut donc éviter un choix de cART
unique pour tous et engager les PVVIH dans la sélection
cART et la gestion des effets secondaires.
Une cART qui interfère le moins possible avec la vie du
patient pourrait être une clé majeure d’une bonne
adhérence
TasP : faire une place au patient dans le
choix et le développement des ARV à
visée préventive
Introduire le point de vue du patient dans les essais cliniques
Aujourd’hui les essais comparent des stratégies toutes
hautement efficaces
Les indicateurs virologiques ne peuvent plus constituer les
seuls critères pour déterminer les meilleures combinaisons
Estimation de la pardonnance : le nombre de prises sautées
sans risque de rebond viral
Quelles stratégies sont associées à une meilleure efficacité et
meilleure qualité de vie?
Il faut prendre en compte les données patients
D’après Spire 2012
L’hyper-responsabilité dans le TasP
Préservatif: une responsabilité partagée
TasP: hyper-responsabilité de celui qui prend les ARV
Toni Castillo http://fr.cuartoderecha.com
Hyper-responsabilité dans le TasP
• Prescription ARV
• Place centrale de l’adhérence pour efficacité du TasP
• Possibles effets secondaires
• Périodicité des tests et visites médicales
• Est-il encore possible de refuser les ARV vue leur efficacité préventive? Criminalisation de la transmission (Canada)
B. Haire, Ethics of ARV based prevention: treatment-as-prevention, Developing World Bioethics, 13:1, Aug2013.
Conclusion : Interférence minimale un
critère de choix du TasP en 2013
Réfléchir différemment
Graeme Moyle, Multiple Integrase Inhibitors, Multiple Patients Types, 14 European Aids Conference, 16-
19 October 2013, Brussels.
Moskowitz and Bodenheimer, Moving to Evidence-Based Medicine to Evidence-Based Health, JGIM,
2010
Patient naïf
Simplification,
Switch pour
intolerance
STR: Single Treatment Regimen
Adhérence
assurée STR
Interférence
minimale STR: Superbly Tolerated
Regimen
Un traitement qui “fit” avec moi
STR: Superbly Taken Regimen
“À un moment où des niveaux élevés d'efficacité et de sécurité
sont atteints, des critères différentiateurs alternatifs tels que le
coût-efficacité, la commodité, la préférences des patients, et la
qualité de la vie, devraient être considérée.” LJ Waters, TJ Barber, Dolutegravir for treatment of HIV: SPRING forwards?, The Lancet, Jan 2013, p. 1-2.
L’interférence minimale nous rappelle:
Pas de traitement « taille unique »
Que le meilleure traitement c’est celui
qui « fit » avec mon patient
Stratégiquement, l’interférence minimale
Remet le patient au cœur d'une intervention
TasP, davantage axée sur la santé publique.
Conclusion
Remerciements
Kim Engler PhD, McGill University
Jean-Pierre Routy, MD, McGill University
Norbert Gilmore, MD, PhD, McGill University
Willy Rozenbaum, MD, PhD, Hôpital Saint-Louis, Paris
Bruno Spire, MD, PhD, INSERM, Marseille, France
Les experts français interrogés