Outline

• What is insulin resistance

• What is the relevance of insulinresistance

• How do we measure insulinresistance

• Insulin resistance and physicalexercise

Definizione di insulino resistenzaresistenza

The many effects of insulin

• storage of nutrientsglucose metabolismfatty acids metabolismamino acids metabolismamino acids metabolism

• paracrine effects• growth & differentiation

The many effects of insulinMolecular basis for insulin resistance

Saltiel AR, Kahn CR. Nature 414: 799, 2001

Race/ethnicitySexAgeing

Insulin

resistance

Obesity

resistance

Environmental factors- diet habits- habitual PA- other habits

Drugs

EnvironmentIncreased nutrients availability

Sensingof energy balance

Insulin resistancePerseghin G. Curr Opin Lipidol, 2005

Importanza dell’insulino resistenzaresistenza

• Type 2 diabetes• Hypertension

Metabolic syndrome

Insulin resistance:is it important ?

• Dyslipidemia• Obesity/visceral obesity• Pro-inflammatory state• Pro-thrombotic state• Endothelial dysfunction

CVD risk factor

Glucose

100

200

300Post-prandial

Fastingmg/dL

Natural historyof type 2 diabetes

-10 -5 0 5 10 15 20 25 300

100

200

Insulin resistanceInsulin

Years

Prediabetes ß-cell dysfunction

(%)

Bergenstal RM, International Diabetes Center

Semplificazionedel sistema metabolico:del sistema metabolico:

il sistema glucosio insulina

muscle

liver Glucose

brain

production

disposal

The glucoseThe glucose--insulin systeminsulin system

-

+

pancreas Insulin

tissues

degradationsecretion

+

ß-cell sensitivity

+

Insulin sensitivity

Insulin sensitivity

-production

decrease

insulin

+

disposal

glucose glucose

increase

Curve di sensibilità all’insulinain condizioni euglicemiche

10

12

14

1.5

2

2.5

utilizzazione totale di glucosio

produzione epatica di glucosio

mg/m

in/k

g

mg/m

in/k

g

0 200 400 600 800 100012002

4

6

8

10

20 40 60 80 100 1200

0.5

1

1.5

insulinemia periferica insulinemia portaleµU/ml µU/ml

mg/m

in/k

g

mg/m

in/k

g

Azione dell’insulina durante un carico orale di glucosio (OGTT)

50

100

150

50

100

glu

cosio

mg

/dl

insulin

aU

/ml

0 20 40 60 80 100 120 140 1600

5

0

0

5

10

insulin

aµ

U/m

l

assorbimento

produzione

utilizzazione

flussi di glu

cosio

mg

/min

/kg

tempo (min)

Curve di sensibilità all’insulina

2000

2500

3000u

tilizza

zio

ne

di g

luc

os

io(µ

mo

l/m

in/m

2)

normali

obesi

10 100 1000 10000 1000000

500

1000

1500

insulinemia (pmol/L)

uti

lizza

zio

ne

di g

luc

os

io(µ

mo

l/m

in/m

obesi

diabetici

Il clamp insulinicoIl clamp insulinico

Test standardizzato per la valutazione dell’insulino-sensibilità

utilizzazione totale di glucosio

produzione epatica di glucosio

Sollecitazione del sistema omeostatico:� insulina costante e elevata (~100 µµµµU/ml)� glucosio costante e normale (~95 mg/dl)

0 200 400 600 800 100012002

4

6

8

10

12

14

20 40 60 80 100 1200

0.5

1

1.5

2

2.5

insulinemia periferica insulinemia portale

di glucosio di glucosio

µU/ml µU/ml

mg/m

in/k

g

mg/m

in/k

g

Sensibilità all’insulina: il clamp euglicemico iperinsulinemico

glicemia:insulinemia:

produzione glucosio(fegato) ≈≈≈≈ 0

infusione costante di insulina

infusione variabile di glucosio

glicemia:insulinemia:

utilizzazione glucosio(muscolo)

stimolata

� ad equilibrio raggiunto la velocità di infusione di glucosio esogeno (~costante) è praticamente uguale all’utilizzazione

� la velocità di infusione è l’indice di sensibilità all’insulina

costante costante

Il clamp: procedura sperimentale

misura della glicemia

pompa insulina

pompa glucosio

algoritmo di controllo dell’infusione di glucosio

EuEuglycemicglycemic--hyperhyperinsulinemic clampinsulinemic clamp

20

40

60

0

µµ µµU

/ml insulin

Insulin infusion

8

10

production

mm

ol/

kg

min

0

2

4

6

8

mm

ol/

l

glucose

hypoglicemia

Glucose infusion

0

0 60 120 180 240 300

Time (min)

mm

ol/

kg

min

disposal

Time (min)

0 60 120 180 240 300

mm

ol/

kg

min

SI

110

120

130

140m

g /

dl

60

80

100

µU

/ml

Euglycemic/Hyperinsulinemic Clamp

Dextrose 20%

-30 -15 0 15 30 60 75 90 105 12070

80

90

100mg /

dl

0

20

40 µU

/ml

Glucose Insulin

Ruolo del muscolo scheletrico nell’insulino scheletrico nell’insulino

resistenza

Muscle Glycogen Synthesis Pathway

Glut4

Glut4glucoseHK-II

glucose

+

insulin

+

glucose - 6 - phosphate

glycogen

HK-II

GS

glucose - 1 - phosphate

UDP - glucose

glycolysis

+

+

+

Perseghin G et al, N Engl J Med 1996

60

/kg b

ody w

t/m

inTotal Glucose Metabolism

350-400 pmol/L

Insulin Resistance & the Muscle

0

20

40

µm

ol/kg b

ody w

t/m

in

Muscle

88%Glycogen

Shulman GI et al, N Engl J Med 1990

Effetti dell’allenamento sull’insulino resistenza sull’insulino resistenza

muscolare

6 weeks exercise training

stair-climbing

65% VO2 max65% VO2 max

5-min warm up + 15-min sessions x 3

every other day for 6 weeks

40

50

60

70

mu

scle

·min

]

Muscle Glycogen Synthesis: I bout

67% *62%

Perseghin G et al, N Engl J Med 1996

0

10

20

30

Before I bout

mg

/[li

ter

mu

scle

·min

Offspring type 2

Normals

Before I bout

*

40

50

60

70

mu

scle

·min

]

Muscle Glycogen Synthesis: 6 weeks

*97%102%

Perseghin G et al, N Engl J Med 1996

0

10

20

30

Before 6 weeks

mg

/[li

ter

mu

scle

·min

Offspring type 2

Normals

*

Before 6 weeks

Effetti acuti dell’insulino resistenza sul

metabolismo muscolare metabolismo muscolare del glucosio

50

60

70

80

Gly

cogen

mM

II phase

insulin dependent recoveryI phase

insulin independent recovery

Effect of Acute Exercise on Muscle Glycogen

0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 180 195 210 225 240 255 270 285 3000

10

20

30

40

Gly

cogen

mM

Normals Off Type 2 min

Exe

40

50

60

70

mg

/[lit

er

·min

]

Muscle glycogen synthesis

Perseghin G et al, N Engl J Med 1996

0

10

20

30

Bas Exe Bas Exe

mg

/[lit

er

*

Off

Normali

“Surrogati” del clamp “Surrogati” del clamp insulinico

Insulino-sensibilità:metodi indiretti tradizionali

• Test usati (con misure di glucosio e insulina):

– Misure basali

– Iniezione endovenosa di glucosio (IVGTT)

– Carico orale di glucosio (OGTT)– Carico orale di glucosio (OGTT)

• Fondamenti del metodo:

– empirici (correlazione con il clamp)

– modelli matematici del sistema omeostatico

• I metodi indiretti sono sperimentalmente più semplici ma meno attendibili

HOMA“HOmeostasis Model Assessment”

HOMA: metodo basato sulla semplice misura della glicemia e

insulinemia basale

glicemia basale

della glicemia e insulinemia a digiuno

Matthews et al. 1985

Il principio di HOMA

ins

uli

ne

mia

ba

sa

le

gli

ce

mia

ba

sa

le

95

90

100

8

4

12m

g/d

l

µU

/ml

normale

ins

uli

ne

mia

ba

sa

le

gli

ce

mia

ba

sa

le

95

90

100

8

4

12

mg/d

l

µU

/ml

resistente

ins

uli

ne

mia

ba

sa

le

gli

ce

mia

ba

sa

le

95

90

100

8

4

12

mg/d

l

µU

/ml

resistente

ins

uli

ne

mia

ba

sa

le

gli

ce

mia

ba

sa

le

95

90

100

8

4

12

mg/d

l

µU

/ml

resistente

HOMA = glicemia x insulinemia basale

HOMA: indice di resistenza

Il test di glucosio orale (OGTT)

100

insu

lin

em

ia

0

100

200

gli

cem

iam

g/d

l

0

50

100

0 60 120

insu

lin

em

iaµ

U/m

l

tempomin

Principio: stimolare il sistema omeostatico glucosio-insulina per ricavare dalle curve plasmatiche informazione sulla sensibilità con metodi empirici o modelli matematici

50

150

250

350

0 60 120 180 240

(mg

/dl)

IVGTT

80

120

160

200

0 120 240 360 420

Meal

240

OGTT

100

140

180

0 60 120 180

Glucose

(pm

ol/l)

100

300

500

0 120 240 360 420

180

300

0 60 120 180 240

600

100

300

0 60 120 180 240

200

Insulin

Bergman RN et alAm J Physiol 1979

Caumo A et alJCEM 2000

Pacini & MariBest Practice & Res 2003

model of ....

IVGTT, OGTT, Meal Test

Dynamic tests ± physiologic,Less invasive and cheaper than the clampbutplasma glucose and insulin are not at steady state

model of the glucose-insulin systemmodel ofß-cell

secretion

model of glucose

metabolism

glucose

insulin

....

CONCLUSIONS

• Insulin influences many relevant metabolic pathways in many organs and tissues

• Insulin resistance is usually regarded to an impaired effectiveness on glucose metabolism

• Insulin resistance may be assessed with golden standard techniques or by means of surrogates indices

• Awareness on the use of these surrogates indices should be guaranteed