ТЕХНОЛОГІЇ ТЕХНОЛОГІЇ МІКРОБНОГО СИНТЕЗУ МІКРОБНОГО СИНТЕЗУ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

11

Лекцій – 38 годин, лабораторних робіт -38, диф. залік

Тема 5. ПРОМИСЛОВЕ ОТРИМАННЯ Тема 5. ПРОМИСЛОВЕ ОТРИМАННЯ АНТИБІОТИКІВ АНТИБІОТИКІВ

Загальні відомості про виробництво Загальні відомості про виробництво антибіотиків. Підготовка засівного антибіотиків. Підготовка засівного

матеріалу. Ферментація. Попереднє матеріалу. Ферментація. Попереднє оброблення культуральної рідини, оброблення культуральної рідини,

виділення і хімічна очистка антибіотиків. виділення і хімічна очистка антибіотиків. Сушіння і фасування препаратів. Контроль Сушіння і фасування препаратів. Контроль

технологічного процесу та готових технологічного процесу та готових препаратів антибіотиків. Лікарські форми з препаратів антибіотиків. Лікарські форми з

антибіотиками. Екологічні проблеми при антибіотиками. Екологічні проблеми при виробництві та застосуванні антибіотиків.виробництві та застосуванні антибіотиків.

22

33

Промислове виробництво пеніциліну

• 1942 рік США – глибинне культивування

• 1942 рік СРСР – поверхневе культивування

• 1945 рік СРСР – глибинне культивування

44

Автор промислового виробництва пеніциліну в СРСР

Ермольєва Зінаїда Віссаріонівна

Пеніцилін-крустозінPenicillium crustosum

Penicillium crysogenum

Київський завод медичних препаратів

(нині корпорація "Артеріум")• 1949 рік початок виробництва бензилпеніциліна;

• 1950 рік початок виробництва стрептоміцину;• 1955 рік налагоджено випуск кристалічних

калієвих і натрієвих солей бензилпеніциліну

• Продуцент зберігають у вигляді спор на пшоні• Періодична перевірка продуктивності

•

Scientific classificationKingdom: FungiDivision: AscomycotaSubdivision: PezizomycotinaClass: EurotiomycetesOrder: EurotialesFamily: TrichocomaceaeGenus: PenicilliumSpecies: P. chrysogenum

Binomial namePenicillium chrysogenum

Thom (1910)

Склад поживних середовищ, що можуть бути використані для біосинтезу пеніциліну

Компоненти Середовище, вміст в %кукурудзяне жомове жирове

Кукурудзяний екстракт 2,0 – 3,0 – 2,0 – 3,0Жом (соняшниковий, соєвий) – 2,0 – 4,0 –Лактоза 5,0 5,0 1,0Глюкоза (сахароза) 1,5 1,5 1,5Азотнокислий амоній 0,4 0,4 0,4Сірчанокислий натрій 0,05 0,05 0,05Фосфорнокислий калій, однозаміщений

0,4 0,4 0,4

Сірчанокислий магній 0,025 0,025 0,025Гіпосульфіт натрію 0,2 0,2 0,2Крейда 0,5 – 1,0 0,5 – 1,0 0,5 – 1,0Попередник 0,3 – 0,4 0,3 – 0,4 0,3 – 0,4Піногасник 0,5 – 0,1 0,5 – 0,1 2,5 – 3,5

Умови біосинтезу пеніциліну

• Оптимальна температура росту 30ºС, в другій фазі – 20ºС.

• Найбільш сприятливе значення рН для росту міцелію 6,0-6,5. рН у другій фазі повинно бути 7-8.

• Біосинтез пеніциліну супроводжується інтенсивною аерацією.

• Максимум утворення пеніциліну відбувається на 6-7добу.

Для отримання бензилпеніциліну в якості попередника додають фенілоцтову кислоту або її похідні – фенілацетамід, фенілетиламін, фенілацетилгліцин та інші речовини.

Фенілоцтова кислотаДля отримання феноксиметилпеніциліну в

середовище для культивування додають феноксиоцтову кислоту.

Феноксиоцтова кислота

Технологія виробництва бензилпеніциліну (біосинтез)

Приготування посівного матеріалуt = 26C, -=12 – 48 год

Приготування та стерилізаціяпоживного середовища

Ферментація для отримання Бензилпеніцину

рН = 6.0 – 6,5, = 6 – 7 діб

Компоненти середовища

Penicillium chrysogenum

ПовітряПопередник

Піногасник

ПараВода

Середовище

Технологія виробництва бензилпеніциліну(попереднє оброблення культуральної рідини)

Фільтрування на фільтр-пресі

t = 4 - 6С

Фільтрування на барабанному вакуум-фільтрі

Коагуляція

t = 60 -75С, рН = 5,5 – 6,0

Міцелій

Міцелій

Культуральна рідина містить 3-6% сухих речовин, з них 15 -30% пеніцилін.

Виділення пеніциліну в промисловості базується на екстрагуванні розчинниками,

що не змішуються з водою.

Недоліком цього методу є екстрагування разом з пеніциліном інших органічних

кислот.

1212

Концентрування при екстрагуванні базується на великій розчинності бензилпеніциліну у вигляді кислоти в органічних розчинниках і малій розчинності у воді. Солі бензилпеніциліну навпаки добре розчинні у воді. Це дозволяє видаляти пеніцилін з нативного розчину невеликим об'ємом органічного розчинника і концентрувати цільовий продукт.

Вимоги до розчинників, що використовують для екстрагування бензилпеніциліну:

- Мала розчинність у воді; - Відсутність взаємодії з пеніциліном; - Можливість регенерації при температурі не вище 120 – 140С; - Низька собівартість.

Найкращими розчинниками визнано бутилацетат і амілацетат.

Технологія виробництва бензилпеніциліну(екстрагування пеніциліну)

Бутилацетатна екстракція пеніциліну з нативного розчину

підкислення нативного розчину до рН = 1,9 – 2,2

Екстрагування пеніциліну з бутилацетатного екстракту розчином бікарбонату натрію

рН= 6,3 – 6,8

H2SO4

Бутилацетат

Бікарбонат натрію

Технологія виробництва бензилпеніциліну(екстрагування пеніциліну)

Освітлення бутилацетатного екстракту вугіллям

Друге екстрагування пеніциліну бутанолом з бікарбонатного

екстрактурН = 2,0

Зневоднення бутилацетатного екстракту

t = -16 – -18С

Активоване вугілля

H2SO4

Бутанол

Технологія виробництва бензилпеніциліну(отримання кристалічних солей пеніциліну)

Стерилізуюча фільтрація концентрату натрієвої солі бензилпеніциліну

Отримання концентрату натрієвої солі бензилпеніциліну

рН = 6,4 – 6,8

Упарювання під вакуумом

t = 16 - 26С

0,56-0,6 н р-н NaОН

Безводний бутанол

Технологія виробництва бензилпеніциліну(отримання кристалічних солей пеніциліну)

Гранулювання пасти натрієвої солі бензилпеніциліну

Фільтрування та промивка осаду натрієвої солі бензилпеніциліну

Сушіння натрієвої солі бензилпеніциліну

під вакуумомt – 75 - 80С

Безводний бутанол

2020

Далі буде!