Les patients avec translocation ALK€¦ · TDM du 06/01/2015 TDM du 26/02/2015. Solomon et al. N...
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Les patients avec translocation ALK Anne-Claire TOFFART 01/02/2018
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LespatientsavectranslocationALK
Anne-ClaireTOFFART01/02/2018
Liensd’intérêt
• Liensd’intérêt: AstraZeneca,Boehringer Ingelheim,BMS,Chugai,Lilly,MSD,Novartis,Pfizer,Roche,ViforPharma
• Liensd’intérêtenrelationaveclaprésentation :Novartis,Pfizer,Roche
Autraversl’histoirede5patientsALK+
• Particularitéscliniquesaudiagnostic• DiagnosticduréarrangementdeALK• Réponserapideetprolongée• Lesmétastasescérébrales• Conduiteàtenirencasdeprogression• Nouvellestoxicités• Placedupemetrexed etdubevacizumab
Cas1,MrC50ans,nonfumeur
ØPlateformedebiologiemoléculaire
• Adénocarcinomeaveccellulesenbagueàchaton
Immunohistochimie
Anticorpsanti-ALK
Hybridationinsitu:techniquederéférence
ALK
SondefluorescenteALK
DiagnosticduréarrangementALK
CourtoisieAMcLeer
• TechniqueFISH:– Prélèvementcomportantunnombresuffisantdecellulestumorales(aumoins100noyauxintacts).– Seuildepositivitéde15%decellulesréarrangées.
Caractéristiquesépidémiologiques
Barlesi etal,Lancet 2016
Ø Cheznon fumeur, 14%deALK+
• Traitementparceritinib (ASCEND4)• A2semaines,sevrageenO2• A4semainessemaquilleànouveau• A6semainesrefaitdusport
Cas2,MmeP56ansTDMdu06/01/2015
TDMdu26/02/2015
Solomonetal.NEngl JMed2014
1ère ligne:crizotinib,PROFILE1014
PFS:10.9vs.7.0months
Soriaetal.,Lancet 2017
1ère ligne:ceritinib,ASCEND-4
1ère ligne:alectinib,ALEX
SSPmédiane- Alectinib,nonatteinte (IC95%CI,17.7mois – NE)- Crizotinib,11.1mois (IC95%,9.1- 13.1)
Alectinib Crizotinib
Événements, n (%) 62 (41) 102 (68)
Peters,etal.NEngl JMed2017
Cas307/2016 09/201612/2015
Sous crizotinib depuis 09/2015
10/2017 12/2017Alectinib (ATALK)
RTc +poursuite crizo Ceritinib
Cas4
Sous crizotinib depuis 06/2016
ALK+etmétastasescérébrales
Johung, etal.JClinOncol 2016
• SNC1er sitedeprogressionchez46%despatients,seul sitechez40%• Étuderétrospectivesur90patientsALK+avecmétastasescérébrales
Métastasescérébrales,ALEX
Peters,etal.NEngl JMed2017
1 3 6 9
Mois
15 18 21 24 27
7,4mois(IC95 :6,6-9,6)
0
20
40
60
80
100 CrizotinibAlectinib
5864
4854
3641
2239
1736
931
824
310
14 1
HR=0,40;IC95 :0,25-0,64;p<0,0001
12
Patientsàrisque(n)SSP(%
)
PatientsavecdesmétastasesduSNCàl’inclusion
NA(9,2-NA)
ESMO2017- D’aprèsGadgeel Setal.,abstr.12980_PR,actualiséD’aprèslalettreducancérologue
Poursuite ducrizotinib aprèsprogressionRECIST• 73patientstraitésparcrizotinib puis ceritinib• 73%despatientsenprogressioncontinuent le
crizotinib (duréemédianede3,1mois)
Gainor etal.ClinCancerRes 2015
Survie globale àpartir dudébutducrizotinib
• Poursuite ducrizotinib aprèsprogressionRECISTPROFILE1001et1005
Ou S-HIetal.AnnOncol 2014
Survie médiane:Poursuite crizotinib, 29,6mois (23,1-NR)Arrêt ducrizotinib,10,8mois (2,9-14,7)
Mécanismes derésistanceaprèsITKanti-ALK
Gainor,etal.CancerDiscov 2016
Aprogression,biopsietissulaireouliquidepouridentifierlemécanismederésistance
etproposeruntraitementadapté
ToxicitésdesITKde1ère et2ème génération
Solomon et al. N Engl J med 2014Felip et al. ASCO 2015
Ou et al. ASCO 2015CourtoisieCélineMascaux
• 08/2016,2ème ligneATUlorlatinib 100mg/J
• A3semaines,dysarthrie etralentissementpsychique.TDMc normaleParallèlement,cauchemars++etconfusion occasionnelleDiminutionlorlatinib à75mg/J.En4jours,disparitiondessymptômes
• 02/2017,LDL-C4.36g/l,TG3.52g/l,Introductionatorvastatine40mgNormalisationdubilanlipidique
• 09/2017,AVCsansséquelle.LDL-C4g/L.Majorationatorvastatineà80mgNormalisationdubilanlipidique
Cas5,MmeC92ans
Shaw,etal.LancetOncol 2017
Toxicitédulorlatinib
Intérêtdupemetrexed etdubevacizumab
Shaw,etal.NEngl JMed2013
PROFILE1007
PFSpCT-BEVA
(N=60)pCT
(N=184)
Evènements,n (%) 60 (100) 184 (100)
Median (95% CI), mois 8.6 (7.3-12.0) 5.8 (4.7-7.7)
Log-rank p-value = 0.026
IFCT13-02CLINALK
Duruisseaux,etal.CPLF 2017
LespatientsALK+• Atteintedesséreuses• Présentationinitialesouventgrave• DiagnosticparIHC/FISH
• 1ère lignecrizotinib etceritinib.Enattentedel’alectinib
• Progressioncérébrale++• Aprogression,biopsier pourcomprendremécanismederésistanceetadapterlignesultérieures
• Aprogression:ceritinib,alectinib,brigatinib,lorlatinib
• Intérêtpemetrexed etbevacizumab
Cas6,MrR47ansen200908/09,ADKM+L1CDDP-Pem-Beva
06/10
10/10,progression,ALK+L2Crizotinib PROFILE1007
03/12,progressioncérébraleRTpanencéphalique
L3Docetaxel
06/12,progressionRebiopsieL4Xeloda
08/12,progressionL5Crizotinib (ATU)
07/13,progressionL6Alectinib (PhaseI)
09/13,progressionL7Pemetrexed
06/14,arrêtpourtoxicitérénale
11/14,progressionL8Ceritinib
02/17,progressionL9,Lorlatinib (ATU)
11/17,stable
Etiltravaille!
