30122013

1

Les hyperglycineacutemies

Pascale de Lonlay Chris Ottolenghi Florence Habarou

Necker

Ceacutecile Acquaviva

Lyon

laquo Nos raquo cliniciens et neurologues

SFEIM 18 novembre 2013

Ma M E A METABOLISME DE LA GLYCINE

Serine hydroxymeacutethyl- transfeacuterase (SHMT)

GLYCINE

serine

Choline threacuteonine OH Pro

Systegraveme de clivage de la glycine (GCS)

CO2 NH3 serine

THF

MTHF

MTHF

THF

Alimentation glucose glutamate

Proteacuteines (collagegravene eacutelastine) hegraveme heacutemoglobine noyau purine creacuteatine glutathion rocircle dans deacutetoxification

Neuromeacutediateur inhibiteur

Epigeacuteneacutetique

Synthegravese

Utilisation

Catabolisme

(SHMT)

SYSTEME DE CLIVAGE DE LA GLYCINE (1)

Phosphate de pyridoxal

Wang W Wu Z Dai Z Yang Y Wang J Wu G Amino Acids 2013 Sep45(3)463-77 Glycine metabolism in animals and humans implications for nutrition and health

bull Proteacuteine P reacuteaction de deacutecarboxylation co-substrat proteacuteine H cofacteur phosphate de pyridoxal homodimegravere gegravene GLDC bull Proteacuteine H monomegravere liaison covalente agrave lrsquoacide lipoiumlque gegravene GCSH bull Proteacuteine T monomegravere aminomeacutethyltransfeacuterase gegravene AMT bull Proteacuteine L dihydrolipoamide deshydrogeacutenase = proteacuteine E3 commune agrave PDH 2cetoglutarateDH BCKDH reacuteoxydation du lipoate reacuteduit coupleacute agrave la proteacuteine H gegravene DLD

SYSTEME DE CLIVAGE DE LA GLYCINE (2)

LES HYPERGLYCINEMIES eacutetiologies (1)

1- Anomalies du catabolisme de la glycine via le GCS

- Deacuteficit primitif drsquoune des 4 sous uniteacutes du GCS

- Proteacuteine P

- Proteacuteine T hyperglycineacutemie sans ceacutetose (NKH)

- Proteacuteine H

- Proteacuteine L deacuteficit combineacute GCS PDH αKGDH BCKDH

- Anomalies de la voie de synthegravese des cofacteurs

- Acide lipoique NFU1 BOLA3 IBA57 hellip

- Phosphate de pyridoxal PNPO

- Inhibition secondaire du GCS heacutepatique

- Deacuteriveacutes -CoA des AAR aciduries organiques

- Meacutedicaments valproate hellip

LES HYPERGLYCINEMIES eacutetiologies (2)

2- Sans anomalie du catabolisme de la glycine

- Apports exogegravenes excipient de certains meacutedicaments

- Deacutenutrition richesse en glycine du collagegravene

30122013

2

Ilyes

bull Nouveau-neacute

bull Hypotonie massive tr respiratoires

bull Myoclonies permanentes

EEG

Ratio Glycine LCRPlasma = 013 (VU lt 004)

BILAN CAA plasma + LCR

bull Glycine urinaire =3 728 mmolmol creacuteat (N lt 1098 mmolmol creacuteat) bull CAO normale

HYPERGLYCINEMIE SANS CETOSE A REVELATION NEONATALE

Confirmation diagnostique

bull Mesure de lrsquoactiviteacute GCS dans le foie

bull Etude des gegravenes GLDC et AMT ndash GLDC absence de mutation

ndash AMT bull heacuteteacuterozygote composite

bull c2TgtC (pMet1)c793CgtA (pArg265Ser)

GL

bull Retard psychomoteur bull Quelques crises convulsives aspeacutecifiques pdt fiegravevre bull IRM non speacutecifique bull EEG subnormal bull CAA plasma

ndash Glycine 300 microM (N 150-300) ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline

bull gt Suspicion diagnostique Quel examen

bull LCR ndash Glycine 25 microM (N 16-25) ndash Autrs AA Nx

bull Gly CSFPlasma 0083

NKH tardive

bull Gly parfois eacuteleveacutee que dans le LCR

bull On les rate quand on parle de cause meacutedicamenteuse

bull LCR

30122013

3

Famille R

Meacutemoire DIU R Quinard 2009

bull 3 enfants Anthony (6 ans) Victoire (4 ans) et Greacutegory (3 ans)

bull Anthony + Victoire consultation pour retard psychomoteur bilan CAA

Gly plasma (VU lt 350)

CAO Gly plasma (VU lt350)

Gly LCR (VU lt10)

LCRplasma (Nlt004)

Anthony 468 Deacuteriveacutes acylgycines

614 25 004

Victoire 443 608 28 0046

Confirmation diagnostique eacutetude geacuteneacutetique mutation homozygote (pArg22Cys) dans le gegravene AMT

Suspicion NKH agrave reacuteveacutelation tardive

NKH expeacuterience Lyon - eacutetude de 218 patients

Depuis 1986 218 patients (214 familles) avec NKH confirmeacutee par eacutetude enzymatique etou moleacuteculaire

NKH expeacuterience Lyon - eacutetude de 218 patients

6 patients AMT 3 patients GLDC

35 AMT 65 GLDC

NKH expeacuterience Lyon - eacutetude de 218 patients

bull Tous les patients ont bull Soit une augmentation de la glycine dans le LCR bull Soit une augmentation du ratio Gly LCR Gly plasma

bull Geacutenotypage

bull AMT 2 allegraveles identifieacutes pour tous les patients bull GLDC 4 patients 77 ndash 1 seul allegravele identifieacute

bull Mesure de lrsquoactiviteacute GCS

bull Activiteacute reacutesiduelle eacuteleveacutee plutocirct AMT mais pas exclusivement

bull Diagnostic preacutenatal bull Privileacutegier la geacuteneacutetique +++ bull Sinon possibiliteacute de mesure de lrsquoactiviteacute du GCS dans les villositeacutes choriales

(non cultiveacutees) mais bull parmi 194 DPN 3 fœtus atteints avaient une activiteacute GCS normale dans

les villositeacutes choriales bull entre 15 et 25 drsquoactiviteacute reacutesiduelle impossible de conclure

Marion

bull 1egravere enfant deacuteveloppement psychomoteur normal jusqursquoagrave 14 ms

bull 1er eacutepisode de reacutegression psychomotrice progressive

ndash 5 ms Perte de la station debout puis assise contexte de vomissement et de deacuteshydratation

ndash Hypotonie axiale teacutetrapareacutesie spastique syndrome extrapyramidal avec opisthotonos syndrome douloureux

ndash Lactateacutemie 27 mmolL cytolyse heacutepatique HTAP reacuteversible sous traitement

bull 2e eacutepisodes acidose meacutetabolique

ndash 18 mois eacutepisode feacutebrile deacuteficit moteur transitoire du MS droit lactateacutemie 69 mmolL hypoglyceacutemie 26 mmolL syndrome douloureux aigu

Bicarbonateacutemie 15 mmolL

LactatePyruvate sang et LCR normaux

IRM ceacutereacutebrale

leucodystrophie kystique peacuteriventriculaire et du corps calleux progressive

30122013

4

CAAs

Glycine Sang 1178 micromolL (Nlt 264 micromolL) ndash reste normal

Urine 3395 micromolmmol de creacuteatinine (Nlt 356 micromolmmol de creacuteatinine)

LCR 20 micromolL (Nlt10)

Gly CSFPlasma 0017

Diagnostic

Clinique laquo eacutenergeacutetique raquo mecircme sans hyperlactateacutemie (sauf qd deacutecompensation)

+ Hyperglycineacutemie

= deacuteficit voie de synthegravese de lrsquoacide lipoique

Schonauer et al J Biol Chem 2009

Cameron et al Am J Hum Genet 2011

LIA

S

Deacuteficit de synthegravese drsquoacide lipoiumlque

Mayr JA AJHG 2011

Navarro-Sastre A AJHG 2011

Clinique laquo eacutenergeacutetique raquo mecircme sans hyperlactateacutemie (sauf qd deacutecompensation)

+ Hyperglycineacutemie

= deacuteficit voie de synthegravese de lrsquoacide lipoique

Doser PDH LIAS Lipoic acid synthetase PMR ataxia hypotonia NFU1 (Fe-S) clusters regression cystic leucodystrophy pulmonary hypertension failure to thrive BOLA3 (Fe-S) clusters neonatal encephalopathy cardiomyopathy fatal CI + CII deficiency+ PDH IBA57 (mai 2013) un ds notre groupehellip

0

1

2

3

4

5

6

Lacta

teacutemie

(mm

olL

)

Lactatepyruvate

0

5

10

15

20

25

30

Rapp

ort la

ctate

pyru

vate

Pyruvate

0

005

01

015

02

025

Pyru

viceacutem

ie (m

molL

)

bis Clinique

ndash Retard de croissance staturo-pondeacuteral

ndash Convulsions heacutemicorporelles

ndash Hypotonie majeure (axiale et peacuteripheacuterique)

ndash Agrave 3 mois Deacutecompensation cardiaque droite

rarrEchographie cardiaque HTAP

ndash LBA Pneumocystis jiroveci

ndash Deacutegradation progressive de lrsquoeacutetat clinique (neurologique +++)

ndash La patiente deacutecegravede agrave 3 mois frac12 deacutefaillance multivisceacuterale

Patiente Toulouse (Netter Roche Sabourdy Vianey-Saban Boutron)

bull Lactates 111 mmolL (05 ndash 2) bull Hyponatreacutemie agrave 115 mmolL (135 - 145)

bull TGO 84 et TGP 98

bull Hyperglyceacutemie 11 mmolL (lt 55)

bull Hyperammonieacutemie 106 (21 ndash 50 μmolL)

bull Chromatographie des acides organiques (Bron Dr Vianey)

ndash Absence de corps ceacutetoniques

ndash Eleacutevation des intermeacutediaires du cycle de Krebs et 2-ceacutetoadipate

bull Chromatographie des acides amineacutes plasmatiques et urinaires

ndash Glycine plasmatique 1591micromolL (N 155 ndash 275)

ndash Glycine urinaire 1113 micromolmmol de creacuteatininurie (N 210 ndash 743)

ndash Acide 2-aminoadipique plasmatique 71 micromolL

bull Activiteacute PDHc lt 200 pmolminmg de prot (normale 1300 agrave 3000)

bull Western Blot deacuteficit de lipoylation

bull Mutations NFU1 c629GgtT (pC210F) et c622GgtT (pG208C)

Biologie

Patiente Toulouse ( Netter Roche Sabourdy Vianey-Saban Boutron)

H (GCS)

Apo-PDH aKGDH+- BKDH

free AMP-lipoate LIPT1

LIPT1

NFU1BOLA3IBA57 LIPT2

octanoyl- H

lipoyl-H

Lipoyl-PDH aKGDH+- BKDH

LIAS

LIPT1 attachement ac lipoique aux diffeacuterents complexes Mais pas drsquohyperglycineacutemie Deux patients (A Ribes SSEIM 2013 (article accepteacute) et LV A Boutron et P de Lonlay) Liam 2 substitutions heacuteteacuterozygotes Au niveau du cDNA c535AgtG au niveau proteacuteique pThr179Ala Au niveau du cDNA c875CgtG au niveau proteacuteique pSer292X Donc meacutetabolisme de lrsquoacide lipoique pas toujours hyperglycineacutemie

30122013

5

Pyruvate

0

01

02

03

04

05

Pyru

viceacute

mie

(mm

olL

)

Lactate

0

05

1

15

2

25

3

35

4

45

Lact

ateacutem

ie (m

mol

l)

Rapport lactatepyruvate

0

5

10

15

20

25

Rapp

ort l

acta

tep

yruv

ate

Liam V Dosage PDH

bull Neacute agrave 34 SA PN = 22 kg

bull Parents consanguins

bull Degraves la naissance enceacutephalopathie myoclonique + deacutetresse respiratoire

Djibril D

Patient RDB (JF Benoist)

plasma

(micromolL) VU

(micromolL) LCR

(micromolL) VU

(micromolL) ac aspartique 18 7-15 3 0-10 threacuteonine 242 69-157 90 12-74 serine 208 125-205 57 20-70 asparagine 16 36-62 6 4-18 ac glutamique 97 36-82 lt5 1-48 glutamine 394 433-619 358 352-885 glycine 603 226-304 27 1-16 alanine 267 240-396 34 6-47 citrulline 12 oct-22 0 0-25 valine 166 148-294 20 4-31 cystine 22 77-110 methionine 31 17-29 5 0-8 isoleucine 44 42-82 4 3-15 leucine 137 88-122 20 6-23 tyrosine 108 39-77 26 5-24 ornithine 72 31-96 11 3-14 lysine 174 145-205 31 12-37 histidine 60 57-91 0 5-24 arginine 50 61-103 12 5-30 proline 350 137-209

LCRplasma = 004

Patient RDB (JF Benoist)

CAA plasma + LCR

Diagnostic deacuteficit en PNPO = pyridox(am)ine 5rsquo-phosphate oxydase anomalie de la synthegravese du phosphate de pyridoxal = cofacteur de

ndash du GCS (sous-uniteacute P) glycine

ndash de la threacuteonine hydratase threacuteonine

ndash de lrsquoAADC (deacutecarboxylase des acides amineacutes aromatiques) acide vanillactique

bull Traitement ameacutelioration avec PLP IV

bull Confirmation diagnostique 1 mutation homozygote dans le gegravene PNPO

Patient RDB (JF Benoist)

Djibril D Djawida

J7 hypotonie axiale peu reacuteactif treacutemulations petite

hypertonie peacuteripheacuterique Bicarbonates 12 mmolL

pH 736 Lactate 49 mM

pCo2 24 NH3 1850 microM

RA 136 Ceacutetonurie +++

BD - 10

30122013

6

Djawida

CAA plasma + urine

Acideacutemie propionique

bull LCR ndash Glycine 25 microM (N 16-25) Gly CSFPlasma 0031

ndash Autrs AA Nx

bull Bilan meacutetabolique de base CAOu

Denis K

bull Discret retard psycho-moteur

bull Arrive pour EMC

bull Suivi depuis lrsquoacircge de 1 an pour convulsions feacutebriles reacutepeacuteteacutees

bull IRM peu speacutecifique

bull CAA plasma ndash Glycine 600 microM (N 150-300) ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline

bull gt Suspicion diagnostique Quel examen

bull LCR ndash Glycine 17 microM (N 16-25) ndash Autrs AA Nx

bull Gly CSFPlasma 0028

Deacutepakine

bull Glycine eacuteleveacutee ds plasma mais pas ds LCR

bull Depakine nrsquoapporte pas de glycine mais modifie le meacutetabolisme

Syndrome de Dravet

Crise au reacuteveil 1

30122013

7

Noah G

bull Nouveau-neacute en eacutetat de mal convulsif

bull Myoclonies + EMC

bull Absence de contact

bull IRM non contributive

EEG alternant asymetrique avec inactiviteacute pauvre par moments Aspect laquo suppression burst raquo

Profil biochimique

bull Plasma

ndash Glycine 840 microM (N 150-300)

ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline

bull gt Suspicion diagnostique Quel examen

bull LCR

ndash Glycine 25 microM (N 16-25)

ndash Autrs AA Nx

ndash Gly LCRPlasma 003

bull EEG drsquointoxication meacutedicamenteuse

ndash Penthotal

ndash Gardenal

ndash Dilantin

bull Gly par gardeacutenal IV

Intox

NKH

bull Anti-convulsivants modifications discregravetes et transitoires de lrsquoEEG

bull BZD lidocaine discontinuiteacute

bull Opiaceacutes discontinuiteacute deacutepression altegravere lrsquoorganisation cyclique du sommeil

bull EEG avant traitement ++

Evan G

bull Neacute agrave terme

bull Allaitement maternel exclusif pendant 6 mois

bull Sevrage difficile lait de riz

bull 9 mois consultation aux urgences pour hypotonie oedegravemes diffus

30122013

8

Reacutesultats CAA

Eacuteleacutevation de la glycine au sein drsquoune nette hypoaminoacideacutemie

LCR inutile

Deacutenutrition +++ Kwashiorkor

NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique

Gardeacutenal IV

LIPT1 NFU1

+2DS

Points verts valeurs normales identifieacutees par une meacutethode automatique Points jaunes valeurs anormales identifieacutees par la meacutethode automatique pour des patients sans diagnostic

C Ottolenghi

Cohorte de Necker 2007 agrave 2011 N=776 analyses acides amineacutes du LCR

+4DS

+2DS

NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique

Gardeacutenal IV

LIPT1 NFU1

C Ottolenghi

NKH NN

NKH late

NKH late onset valeurs un peu au dessus de la limite supeacuterieure de la normale ratio GLY LCRplasma entre 0029 et 0046 Valproate peut donner valeurs GLYLCR agrave la limite supeacuterieure (~ aciduries organiques) svt ALA etou PRO eacuteleveacutees dans le plasma

NFU1 rapporteacutes (20-55 microM)

C Ottolenghi

Conclusion 1

bull Tableau eacutenergeacutetique NKH

bull EEG (ex Burst suppression)

bull HTAP (mais aussi NKH)

ndash PMID 22658788 The association of pulmonary hypertensive vascular disease with nonketotic hyperglycinemia is rare We describe 5 infants diagnosed with nonketotic hyperglycinemia in whom pulmonary hypertensive vascular disease was the main presenting feature and who developed severe pulmonary edema in response to pulmonary vasodilators

Il existera tjs des exceptions

CONCLUSION 2

bull Eleacutements drsquointerpreacutetation ndash Totaliteacute de la CAA Thr Ala AAR hellip

ndash CAA dans le LCR attention agrave lrsquoaugmentation de la gly bull lieacutee agrave une contamination par du sang (dans ce cas AlagtGly)

bull lieacutee agrave une meacuteningite

ndash Pertinence du ratio Gly LCRplasma bull seulement si lrsquoune des 2 valeurs est pathologique

bull seulement si les 2 preacutelegravevements ont eacuteteacute reacutealiseacutes simultaneacutement

ndash + CAO urinaire

ndash + CAA urinaire attention agrave lrsquoaugmentation de la glycine lieacutee agrave une mauvaise conservation des urines

ndash Points redox

ndash Importance des renseignements cliniques + theacuterapeutiques

30122013

9

Hyperglycineacutemie isoleacutee reste de la CAA plasmatique sans anomalie significative

Etiologies Hyperglycineacutemie sans ceacutetose

Theacuterapeu-tique

Origine exogegravene

Autres marqueurs

CAA LCR isoleacutee gly

ratio LCRplasma gt 004 CAA urinaire isoleacutee gly

CAO +- deacuteriveacutes acylGly

CAA LCR modeacutereacutee gly CAA urinaire isoleacutee gly

CAO mb DPK hellip

CAA LCR N ou subN

CAO +-

meacutetabolites meacutedicaments

Confirmation diagnostique

Activiteacute du CGS dans le foie

Eacutetude des gegravenes AMT GLDC

Theacuterapeutique Deacutepakine hellip

Theacuterapeutique Gardeacutenal IV

soluteacutes irrigation veacutesicale hellip

Autres anomalies CAA plasmatique

ac α amino- adipique

+- Ala Pro

+- Ala Pro AAR alloIle

threacuteonine

Lys +- Ala

Gln N

Hypoaminoacideacute-mie majeure

Etiologies Anomalies meacutetabolisme

acide lipoique

Deacuteficit en E3

Deacuteficit en PNPO

Acidurie organiqu

e

Deacutenutrition Kwashiorkor

Autres marqueurs

CAO ac 2-ceto adipique

Autre hyperL

CAO cetoacides ramifieacutes

interm Krebs Autre hyperL

CAA LCR Gly Thr CAO Acide

vanillactique Neurotrans-

metteurs

CAO ur AMM IVA

ac propionique

hellip

CAO signes de carence

multivitaminique

Confirmation diagnostique

Eacutetude des gegravenes NFU1 BOLA3

IBA57

Etude du gegravene DLD

(Activiteacute PDH GCS BCKDH)

PNPO En fonction du reacutesultat de la CAO

Hyperglycineacutemie non isoleacutee

30122013

3

Famille R

Meacutemoire DIU R Quinard 2009

bull 3 enfants Anthony (6 ans) Victoire (4 ans) et Greacutegory (3 ans)

bull Anthony + Victoire consultation pour retard psychomoteur bilan CAA

Gly plasma (VU lt 350)

CAO Gly plasma (VU lt350)

Gly LCR (VU lt10)

LCRplasma (Nlt004)

Anthony 468 Deacuteriveacutes acylgycines

614 25 004

Victoire 443 608 28 0046

Confirmation diagnostique eacutetude geacuteneacutetique mutation homozygote (pArg22Cys) dans le gegravene AMT

Suspicion NKH agrave reacuteveacutelation tardive

NKH expeacuterience Lyon - eacutetude de 218 patients

Depuis 1986 218 patients (214 familles) avec NKH confirmeacutee par eacutetude enzymatique etou moleacuteculaire

NKH expeacuterience Lyon - eacutetude de 218 patients

6 patients AMT 3 patients GLDC

35 AMT 65 GLDC

NKH expeacuterience Lyon - eacutetude de 218 patients

bull Tous les patients ont bull Soit une augmentation de la glycine dans le LCR bull Soit une augmentation du ratio Gly LCR Gly plasma

bull Geacutenotypage

bull AMT 2 allegraveles identifieacutes pour tous les patients bull GLDC 4 patients 77 ndash 1 seul allegravele identifieacute

bull Mesure de lrsquoactiviteacute GCS

bull Activiteacute reacutesiduelle eacuteleveacutee plutocirct AMT mais pas exclusivement

bull Diagnostic preacutenatal bull Privileacutegier la geacuteneacutetique +++ bull Sinon possibiliteacute de mesure de lrsquoactiviteacute du GCS dans les villositeacutes choriales

(non cultiveacutees) mais bull parmi 194 DPN 3 fœtus atteints avaient une activiteacute GCS normale dans

les villositeacutes choriales bull entre 15 et 25 drsquoactiviteacute reacutesiduelle impossible de conclure

Marion

bull 1egravere enfant deacuteveloppement psychomoteur normal jusqursquoagrave 14 ms

bull 1er eacutepisode de reacutegression psychomotrice progressive

ndash 5 ms Perte de la station debout puis assise contexte de vomissement et de deacuteshydratation

ndash Hypotonie axiale teacutetrapareacutesie spastique syndrome extrapyramidal avec opisthotonos syndrome douloureux

ndash Lactateacutemie 27 mmolL cytolyse heacutepatique HTAP reacuteversible sous traitement

bull 2e eacutepisodes acidose meacutetabolique

ndash 18 mois eacutepisode feacutebrile deacuteficit moteur transitoire du MS droit lactateacutemie 69 mmolL hypoglyceacutemie 26 mmolL syndrome douloureux aigu

Bicarbonateacutemie 15 mmolL

LactatePyruvate sang et LCR normaux

IRM ceacutereacutebrale

leucodystrophie kystique peacuteriventriculaire et du corps calleux progressive

30122013

4

CAAs

Glycine Sang 1178 micromolL (Nlt 264 micromolL) ndash reste normal

Urine 3395 micromolmmol de creacuteatinine (Nlt 356 micromolmmol de creacuteatinine)

LCR 20 micromolL (Nlt10)

Gly CSFPlasma 0017

Diagnostic

Clinique laquo eacutenergeacutetique raquo mecircme sans hyperlactateacutemie (sauf qd deacutecompensation)

+ Hyperglycineacutemie

= deacuteficit voie de synthegravese de lrsquoacide lipoique

Schonauer et al J Biol Chem 2009

Cameron et al Am J Hum Genet 2011

LIA

S

Deacuteficit de synthegravese drsquoacide lipoiumlque

Mayr JA AJHG 2011

Navarro-Sastre A AJHG 2011

Clinique laquo eacutenergeacutetique raquo mecircme sans hyperlactateacutemie (sauf qd deacutecompensation)

+ Hyperglycineacutemie

= deacuteficit voie de synthegravese de lrsquoacide lipoique

Doser PDH LIAS Lipoic acid synthetase PMR ataxia hypotonia NFU1 (Fe-S) clusters regression cystic leucodystrophy pulmonary hypertension failure to thrive BOLA3 (Fe-S) clusters neonatal encephalopathy cardiomyopathy fatal CI + CII deficiency+ PDH IBA57 (mai 2013) un ds notre groupehellip

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teacutemie

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Lactatepyruvate

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Pyruvate

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Pyru

viceacutem

ie (m

molL

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bis Clinique

ndash Retard de croissance staturo-pondeacuteral

ndash Convulsions heacutemicorporelles

ndash Hypotonie majeure (axiale et peacuteripheacuterique)

ndash Agrave 3 mois Deacutecompensation cardiaque droite

rarrEchographie cardiaque HTAP

ndash LBA Pneumocystis jiroveci

ndash Deacutegradation progressive de lrsquoeacutetat clinique (neurologique +++)

ndash La patiente deacutecegravede agrave 3 mois frac12 deacutefaillance multivisceacuterale

Patiente Toulouse (Netter Roche Sabourdy Vianey-Saban Boutron)

bull Lactates 111 mmolL (05 ndash 2) bull Hyponatreacutemie agrave 115 mmolL (135 - 145)

bull TGO 84 et TGP 98

bull Hyperglyceacutemie 11 mmolL (lt 55)

bull Hyperammonieacutemie 106 (21 ndash 50 μmolL)

bull Chromatographie des acides organiques (Bron Dr Vianey)

ndash Absence de corps ceacutetoniques

ndash Eleacutevation des intermeacutediaires du cycle de Krebs et 2-ceacutetoadipate

bull Chromatographie des acides amineacutes plasmatiques et urinaires

ndash Glycine plasmatique 1591micromolL (N 155 ndash 275)

ndash Glycine urinaire 1113 micromolmmol de creacuteatininurie (N 210 ndash 743)

ndash Acide 2-aminoadipique plasmatique 71 micromolL

bull Activiteacute PDHc lt 200 pmolminmg de prot (normale 1300 agrave 3000)

bull Western Blot deacuteficit de lipoylation

bull Mutations NFU1 c629GgtT (pC210F) et c622GgtT (pG208C)

Biologie

Patiente Toulouse ( Netter Roche Sabourdy Vianey-Saban Boutron)

H (GCS)

Apo-PDH aKGDH+- BKDH

free AMP-lipoate LIPT1

LIPT1

NFU1BOLA3IBA57 LIPT2

octanoyl- H

lipoyl-H

Lipoyl-PDH aKGDH+- BKDH

LIAS

LIPT1 attachement ac lipoique aux diffeacuterents complexes Mais pas drsquohyperglycineacutemie Deux patients (A Ribes SSEIM 2013 (article accepteacute) et LV A Boutron et P de Lonlay) Liam 2 substitutions heacuteteacuterozygotes Au niveau du cDNA c535AgtG au niveau proteacuteique pThr179Ala Au niveau du cDNA c875CgtG au niveau proteacuteique pSer292X Donc meacutetabolisme de lrsquoacide lipoique pas toujours hyperglycineacutemie

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Pyruvate

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45

Lact

ateacutem

ie (m

mol

l)

Rapport lactatepyruvate

0

5

10

15

20

25

Rapp

ort l

acta

tep

yruv

ate

Liam V Dosage PDH

bull Neacute agrave 34 SA PN = 22 kg

bull Parents consanguins

bull Degraves la naissance enceacutephalopathie myoclonique + deacutetresse respiratoire

Djibril D

Patient RDB (JF Benoist)

plasma

(micromolL) VU

(micromolL) LCR

(micromolL) VU

(micromolL) ac aspartique 18 7-15 3 0-10 threacuteonine 242 69-157 90 12-74 serine 208 125-205 57 20-70 asparagine 16 36-62 6 4-18 ac glutamique 97 36-82 lt5 1-48 glutamine 394 433-619 358 352-885 glycine 603 226-304 27 1-16 alanine 267 240-396 34 6-47 citrulline 12 oct-22 0 0-25 valine 166 148-294 20 4-31 cystine 22 77-110 methionine 31 17-29 5 0-8 isoleucine 44 42-82 4 3-15 leucine 137 88-122 20 6-23 tyrosine 108 39-77 26 5-24 ornithine 72 31-96 11 3-14 lysine 174 145-205 31 12-37 histidine 60 57-91 0 5-24 arginine 50 61-103 12 5-30 proline 350 137-209

LCRplasma = 004

Patient RDB (JF Benoist)

CAA plasma + LCR

Diagnostic deacuteficit en PNPO = pyridox(am)ine 5rsquo-phosphate oxydase anomalie de la synthegravese du phosphate de pyridoxal = cofacteur de

ndash du GCS (sous-uniteacute P) glycine

ndash de la threacuteonine hydratase threacuteonine

ndash de lrsquoAADC (deacutecarboxylase des acides amineacutes aromatiques) acide vanillactique

bull Traitement ameacutelioration avec PLP IV

bull Confirmation diagnostique 1 mutation homozygote dans le gegravene PNPO

Patient RDB (JF Benoist)

Djibril D Djawida

J7 hypotonie axiale peu reacuteactif treacutemulations petite

hypertonie peacuteripheacuterique Bicarbonates 12 mmolL

pH 736 Lactate 49 mM

pCo2 24 NH3 1850 microM

RA 136 Ceacutetonurie +++

BD - 10

30122013

6

Djawida

CAA plasma + urine

Acideacutemie propionique

bull LCR ndash Glycine 25 microM (N 16-25) Gly CSFPlasma 0031

ndash Autrs AA Nx

bull Bilan meacutetabolique de base CAOu

Denis K

bull Discret retard psycho-moteur

bull Arrive pour EMC

bull Suivi depuis lrsquoacircge de 1 an pour convulsions feacutebriles reacutepeacuteteacutees

bull IRM peu speacutecifique

bull CAA plasma ndash Glycine 600 microM (N 150-300) ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline

bull gt Suspicion diagnostique Quel examen

bull LCR ndash Glycine 17 microM (N 16-25) ndash Autrs AA Nx

bull Gly CSFPlasma 0028

Deacutepakine

bull Glycine eacuteleveacutee ds plasma mais pas ds LCR

bull Depakine nrsquoapporte pas de glycine mais modifie le meacutetabolisme

Syndrome de Dravet

Crise au reacuteveil 1

30122013

7

Noah G

bull Nouveau-neacute en eacutetat de mal convulsif

bull Myoclonies + EMC

bull Absence de contact

bull IRM non contributive

EEG alternant asymetrique avec inactiviteacute pauvre par moments Aspect laquo suppression burst raquo

Profil biochimique

bull Plasma

ndash Glycine 840 microM (N 150-300)

ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline

bull gt Suspicion diagnostique Quel examen

bull LCR

ndash Glycine 25 microM (N 16-25)

ndash Autrs AA Nx

ndash Gly LCRPlasma 003

bull EEG drsquointoxication meacutedicamenteuse

ndash Penthotal

ndash Gardenal

ndash Dilantin

bull Gly par gardeacutenal IV

Intox

NKH

bull Anti-convulsivants modifications discregravetes et transitoires de lrsquoEEG

bull BZD lidocaine discontinuiteacute

bull Opiaceacutes discontinuiteacute deacutepression altegravere lrsquoorganisation cyclique du sommeil

bull EEG avant traitement ++

Evan G

bull Neacute agrave terme

bull Allaitement maternel exclusif pendant 6 mois

bull Sevrage difficile lait de riz

bull 9 mois consultation aux urgences pour hypotonie oedegravemes diffus

30122013

8

Reacutesultats CAA

Eacuteleacutevation de la glycine au sein drsquoune nette hypoaminoacideacutemie

LCR inutile

Deacutenutrition +++ Kwashiorkor

NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique

Gardeacutenal IV

LIPT1 NFU1

+2DS

Points verts valeurs normales identifieacutees par une meacutethode automatique Points jaunes valeurs anormales identifieacutees par la meacutethode automatique pour des patients sans diagnostic

C Ottolenghi

Cohorte de Necker 2007 agrave 2011 N=776 analyses acides amineacutes du LCR

+4DS

+2DS

NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique

Gardeacutenal IV

LIPT1 NFU1

C Ottolenghi

NKH NN

NKH late

NKH late onset valeurs un peu au dessus de la limite supeacuterieure de la normale ratio GLY LCRplasma entre 0029 et 0046 Valproate peut donner valeurs GLYLCR agrave la limite supeacuterieure (~ aciduries organiques) svt ALA etou PRO eacuteleveacutees dans le plasma

NFU1 rapporteacutes (20-55 microM)

C Ottolenghi

Conclusion 1

bull Tableau eacutenergeacutetique NKH

bull EEG (ex Burst suppression)

bull HTAP (mais aussi NKH)

ndash PMID 22658788 The association of pulmonary hypertensive vascular disease with nonketotic hyperglycinemia is rare We describe 5 infants diagnosed with nonketotic hyperglycinemia in whom pulmonary hypertensive vascular disease was the main presenting feature and who developed severe pulmonary edema in response to pulmonary vasodilators

Il existera tjs des exceptions

CONCLUSION 2

bull Eleacutements drsquointerpreacutetation ndash Totaliteacute de la CAA Thr Ala AAR hellip

ndash CAA dans le LCR attention agrave lrsquoaugmentation de la gly bull lieacutee agrave une contamination par du sang (dans ce cas AlagtGly)

bull lieacutee agrave une meacuteningite

ndash Pertinence du ratio Gly LCRplasma bull seulement si lrsquoune des 2 valeurs est pathologique

bull seulement si les 2 preacutelegravevements ont eacuteteacute reacutealiseacutes simultaneacutement

ndash + CAO urinaire

ndash + CAA urinaire attention agrave lrsquoaugmentation de la glycine lieacutee agrave une mauvaise conservation des urines

ndash Points redox

ndash Importance des renseignements cliniques + theacuterapeutiques

30122013

9

Hyperglycineacutemie isoleacutee reste de la CAA plasmatique sans anomalie significative

Etiologies Hyperglycineacutemie sans ceacutetose

Theacuterapeu-tique

Origine exogegravene

Autres marqueurs

CAA LCR isoleacutee gly

ratio LCRplasma gt 004 CAA urinaire isoleacutee gly

CAO +- deacuteriveacutes acylGly

CAA LCR modeacutereacutee gly CAA urinaire isoleacutee gly

CAO mb DPK hellip

CAA LCR N ou subN

CAO +-

meacutetabolites meacutedicaments

Confirmation diagnostique

Activiteacute du CGS dans le foie

Eacutetude des gegravenes AMT GLDC

Theacuterapeutique Deacutepakine hellip

Theacuterapeutique Gardeacutenal IV

soluteacutes irrigation veacutesicale hellip

Autres anomalies CAA plasmatique

ac α amino- adipique

+- Ala Pro

+- Ala Pro AAR alloIle

threacuteonine

Lys +- Ala

Gln N

Hypoaminoacideacute-mie majeure

Etiologies Anomalies meacutetabolisme

acide lipoique

Deacuteficit en E3

Deacuteficit en PNPO

Acidurie organiqu

e

Deacutenutrition Kwashiorkor

Autres marqueurs

CAO ac 2-ceto adipique

Autre hyperL

CAO cetoacides ramifieacutes

interm Krebs Autre hyperL

CAA LCR Gly Thr CAO Acide

vanillactique Neurotrans-

metteurs

CAO ur AMM IVA

ac propionique

hellip

CAO signes de carence

multivitaminique

Confirmation diagnostique

Eacutetude des gegravenes NFU1 BOLA3

IBA57

Etude du gegravene DLD

(Activiteacute PDH GCS BCKDH)

PNPO En fonction du reacutesultat de la CAO

Hyperglycineacutemie non isoleacutee

30122013

4

CAAs

Glycine Sang 1178 micromolL (Nlt 264 micromolL) ndash reste normal

Urine 3395 micromolmmol de creacuteatinine (Nlt 356 micromolmmol de creacuteatinine)

LCR 20 micromolL (Nlt10)

Gly CSFPlasma 0017

Diagnostic

Clinique laquo eacutenergeacutetique raquo mecircme sans hyperlactateacutemie (sauf qd deacutecompensation)

+ Hyperglycineacutemie

= deacuteficit voie de synthegravese de lrsquoacide lipoique

Schonauer et al J Biol Chem 2009

Cameron et al Am J Hum Genet 2011

LIA

S

Deacuteficit de synthegravese drsquoacide lipoiumlque

Mayr JA AJHG 2011

Navarro-Sastre A AJHG 2011

Clinique laquo eacutenergeacutetique raquo mecircme sans hyperlactateacutemie (sauf qd deacutecompensation)

+ Hyperglycineacutemie

= deacuteficit voie de synthegravese de lrsquoacide lipoique

Doser PDH LIAS Lipoic acid synthetase PMR ataxia hypotonia NFU1 (Fe-S) clusters regression cystic leucodystrophy pulmonary hypertension failure to thrive BOLA3 (Fe-S) clusters neonatal encephalopathy cardiomyopathy fatal CI + CII deficiency+ PDH IBA57 (mai 2013) un ds notre groupehellip

0

1

2

3

4

5

6

Lacta

teacutemie

(mm

olL

)

Lactatepyruvate

0

5

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15

20

25

30

Rapp

ort la

ctate

pyru

vate

Pyruvate

0

005

01

015

02

025

Pyru

viceacutem

ie (m

molL

)

bis Clinique

ndash Retard de croissance staturo-pondeacuteral

ndash Convulsions heacutemicorporelles

ndash Hypotonie majeure (axiale et peacuteripheacuterique)

ndash Agrave 3 mois Deacutecompensation cardiaque droite

rarrEchographie cardiaque HTAP

ndash LBA Pneumocystis jiroveci

ndash Deacutegradation progressive de lrsquoeacutetat clinique (neurologique +++)

ndash La patiente deacutecegravede agrave 3 mois frac12 deacutefaillance multivisceacuterale

Patiente Toulouse (Netter Roche Sabourdy Vianey-Saban Boutron)

bull Lactates 111 mmolL (05 ndash 2) bull Hyponatreacutemie agrave 115 mmolL (135 - 145)

bull TGO 84 et TGP 98

bull Hyperglyceacutemie 11 mmolL (lt 55)

bull Hyperammonieacutemie 106 (21 ndash 50 μmolL)

bull Chromatographie des acides organiques (Bron Dr Vianey)

ndash Absence de corps ceacutetoniques

ndash Eleacutevation des intermeacutediaires du cycle de Krebs et 2-ceacutetoadipate

bull Chromatographie des acides amineacutes plasmatiques et urinaires

ndash Glycine plasmatique 1591micromolL (N 155 ndash 275)

ndash Glycine urinaire 1113 micromolmmol de creacuteatininurie (N 210 ndash 743)

ndash Acide 2-aminoadipique plasmatique 71 micromolL

bull Activiteacute PDHc lt 200 pmolminmg de prot (normale 1300 agrave 3000)

bull Western Blot deacuteficit de lipoylation

bull Mutations NFU1 c629GgtT (pC210F) et c622GgtT (pG208C)

Biologie

Patiente Toulouse ( Netter Roche Sabourdy Vianey-Saban Boutron)

H (GCS)

Apo-PDH aKGDH+- BKDH

free AMP-lipoate LIPT1

LIPT1

NFU1BOLA3IBA57 LIPT2

octanoyl- H

lipoyl-H

Lipoyl-PDH aKGDH+- BKDH

LIAS

LIPT1 attachement ac lipoique aux diffeacuterents complexes Mais pas drsquohyperglycineacutemie Deux patients (A Ribes SSEIM 2013 (article accepteacute) et LV A Boutron et P de Lonlay) Liam 2 substitutions heacuteteacuterozygotes Au niveau du cDNA c535AgtG au niveau proteacuteique pThr179Ala Au niveau du cDNA c875CgtG au niveau proteacuteique pSer292X Donc meacutetabolisme de lrsquoacide lipoique pas toujours hyperglycineacutemie

30122013

5

Pyruvate

0

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Pyru

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mie

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Lactate

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Lact

ateacutem

ie (m

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Rapport lactatepyruvate

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Rapp

ort l

acta

tep

yruv

ate

Liam V Dosage PDH

bull Neacute agrave 34 SA PN = 22 kg

bull Parents consanguins

bull Degraves la naissance enceacutephalopathie myoclonique + deacutetresse respiratoire

Djibril D

Patient RDB (JF Benoist)

plasma

(micromolL) VU

(micromolL) LCR

(micromolL) VU

(micromolL) ac aspartique 18 7-15 3 0-10 threacuteonine 242 69-157 90 12-74 serine 208 125-205 57 20-70 asparagine 16 36-62 6 4-18 ac glutamique 97 36-82 lt5 1-48 glutamine 394 433-619 358 352-885 glycine 603 226-304 27 1-16 alanine 267 240-396 34 6-47 citrulline 12 oct-22 0 0-25 valine 166 148-294 20 4-31 cystine 22 77-110 methionine 31 17-29 5 0-8 isoleucine 44 42-82 4 3-15 leucine 137 88-122 20 6-23 tyrosine 108 39-77 26 5-24 ornithine 72 31-96 11 3-14 lysine 174 145-205 31 12-37 histidine 60 57-91 0 5-24 arginine 50 61-103 12 5-30 proline 350 137-209

LCRplasma = 004

Patient RDB (JF Benoist)

CAA plasma + LCR

Diagnostic deacuteficit en PNPO = pyridox(am)ine 5rsquo-phosphate oxydase anomalie de la synthegravese du phosphate de pyridoxal = cofacteur de

ndash du GCS (sous-uniteacute P) glycine

ndash de la threacuteonine hydratase threacuteonine

ndash de lrsquoAADC (deacutecarboxylase des acides amineacutes aromatiques) acide vanillactique

bull Traitement ameacutelioration avec PLP IV

bull Confirmation diagnostique 1 mutation homozygote dans le gegravene PNPO

Patient RDB (JF Benoist)

Djibril D Djawida

J7 hypotonie axiale peu reacuteactif treacutemulations petite

hypertonie peacuteripheacuterique Bicarbonates 12 mmolL

pH 736 Lactate 49 mM

pCo2 24 NH3 1850 microM

RA 136 Ceacutetonurie +++

BD - 10

30122013

6

Djawida

CAA plasma + urine

Acideacutemie propionique

bull LCR ndash Glycine 25 microM (N 16-25) Gly CSFPlasma 0031

ndash Autrs AA Nx

bull Bilan meacutetabolique de base CAOu

Denis K

bull Discret retard psycho-moteur

bull Arrive pour EMC

bull Suivi depuis lrsquoacircge de 1 an pour convulsions feacutebriles reacutepeacuteteacutees

bull IRM peu speacutecifique

bull CAA plasma ndash Glycine 600 microM (N 150-300) ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline

bull gt Suspicion diagnostique Quel examen

bull LCR ndash Glycine 17 microM (N 16-25) ndash Autrs AA Nx

bull Gly CSFPlasma 0028

Deacutepakine

bull Glycine eacuteleveacutee ds plasma mais pas ds LCR

bull Depakine nrsquoapporte pas de glycine mais modifie le meacutetabolisme

Syndrome de Dravet

Crise au reacuteveil 1

30122013

7

Noah G

bull Nouveau-neacute en eacutetat de mal convulsif

bull Myoclonies + EMC

bull Absence de contact

bull IRM non contributive

EEG alternant asymetrique avec inactiviteacute pauvre par moments Aspect laquo suppression burst raquo

Profil biochimique

bull Plasma

ndash Glycine 840 microM (N 150-300)

ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline

bull gt Suspicion diagnostique Quel examen

bull LCR

ndash Glycine 25 microM (N 16-25)

ndash Autrs AA Nx

ndash Gly LCRPlasma 003

bull EEG drsquointoxication meacutedicamenteuse

ndash Penthotal

ndash Gardenal

ndash Dilantin

bull Gly par gardeacutenal IV

Intox

NKH

bull Anti-convulsivants modifications discregravetes et transitoires de lrsquoEEG

bull BZD lidocaine discontinuiteacute

bull Opiaceacutes discontinuiteacute deacutepression altegravere lrsquoorganisation cyclique du sommeil

bull EEG avant traitement ++

Evan G

bull Neacute agrave terme

bull Allaitement maternel exclusif pendant 6 mois

bull Sevrage difficile lait de riz

bull 9 mois consultation aux urgences pour hypotonie oedegravemes diffus

30122013

8

Reacutesultats CAA

Eacuteleacutevation de la glycine au sein drsquoune nette hypoaminoacideacutemie

LCR inutile

Deacutenutrition +++ Kwashiorkor

NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique

Gardeacutenal IV

LIPT1 NFU1

+2DS

Points verts valeurs normales identifieacutees par une meacutethode automatique Points jaunes valeurs anormales identifieacutees par la meacutethode automatique pour des patients sans diagnostic

C Ottolenghi

Cohorte de Necker 2007 agrave 2011 N=776 analyses acides amineacutes du LCR

+4DS

+2DS

NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique

Gardeacutenal IV

LIPT1 NFU1

C Ottolenghi

NKH NN

NKH late

NKH late onset valeurs un peu au dessus de la limite supeacuterieure de la normale ratio GLY LCRplasma entre 0029 et 0046 Valproate peut donner valeurs GLYLCR agrave la limite supeacuterieure (~ aciduries organiques) svt ALA etou PRO eacuteleveacutees dans le plasma

NFU1 rapporteacutes (20-55 microM)

C Ottolenghi

Conclusion 1

bull Tableau eacutenergeacutetique NKH

bull EEG (ex Burst suppression)

bull HTAP (mais aussi NKH)

ndash PMID 22658788 The association of pulmonary hypertensive vascular disease with nonketotic hyperglycinemia is rare We describe 5 infants diagnosed with nonketotic hyperglycinemia in whom pulmonary hypertensive vascular disease was the main presenting feature and who developed severe pulmonary edema in response to pulmonary vasodilators

Il existera tjs des exceptions

CONCLUSION 2

bull Eleacutements drsquointerpreacutetation ndash Totaliteacute de la CAA Thr Ala AAR hellip

ndash CAA dans le LCR attention agrave lrsquoaugmentation de la gly bull lieacutee agrave une contamination par du sang (dans ce cas AlagtGly)

bull lieacutee agrave une meacuteningite

ndash Pertinence du ratio Gly LCRplasma bull seulement si lrsquoune des 2 valeurs est pathologique

bull seulement si les 2 preacutelegravevements ont eacuteteacute reacutealiseacutes simultaneacutement

ndash + CAO urinaire

ndash + CAA urinaire attention agrave lrsquoaugmentation de la glycine lieacutee agrave une mauvaise conservation des urines

ndash Points redox

ndash Importance des renseignements cliniques + theacuterapeutiques

30122013

9

Hyperglycineacutemie isoleacutee reste de la CAA plasmatique sans anomalie significative

Etiologies Hyperglycineacutemie sans ceacutetose

Theacuterapeu-tique

Origine exogegravene

Autres marqueurs

CAA LCR isoleacutee gly

ratio LCRplasma gt 004 CAA urinaire isoleacutee gly

CAO +- deacuteriveacutes acylGly

CAA LCR modeacutereacutee gly CAA urinaire isoleacutee gly

CAO mb DPK hellip

CAA LCR N ou subN

CAO +-

meacutetabolites meacutedicaments

Confirmation diagnostique

Activiteacute du CGS dans le foie

Eacutetude des gegravenes AMT GLDC

Theacuterapeutique Deacutepakine hellip

Theacuterapeutique Gardeacutenal IV

soluteacutes irrigation veacutesicale hellip

Autres anomalies CAA plasmatique

ac α amino- adipique

+- Ala Pro

+- Ala Pro AAR alloIle

threacuteonine

Lys +- Ala

Gln N

Hypoaminoacideacute-mie majeure

Etiologies Anomalies meacutetabolisme

acide lipoique

Deacuteficit en E3

Deacuteficit en PNPO

Acidurie organiqu

e

Deacutenutrition Kwashiorkor

Autres marqueurs

CAO ac 2-ceto adipique

Autre hyperL

CAO cetoacides ramifieacutes

interm Krebs Autre hyperL

CAA LCR Gly Thr CAO Acide

vanillactique Neurotrans-

metteurs

CAO ur AMM IVA

ac propionique

hellip

CAO signes de carence

multivitaminique

Confirmation diagnostique

Eacutetude des gegravenes NFU1 BOLA3

IBA57

Etude du gegravene DLD

(Activiteacute PDH GCS BCKDH)

PNPO En fonction du reacutesultat de la CAO

Hyperglycineacutemie non isoleacutee

30122013

5

Pyruvate

0

01

02

03

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05

Pyru

viceacute

mie

(mm

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Lactate

0

05

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Rapport lactatepyruvate

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Rapp

ort l

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tep

yruv

ate

Liam V Dosage PDH

bull Neacute agrave 34 SA PN = 22 kg

bull Parents consanguins

bull Degraves la naissance enceacutephalopathie myoclonique + deacutetresse respiratoire

Djibril D

Patient RDB (JF Benoist)

plasma

(micromolL) VU

(micromolL) LCR

(micromolL) VU

(micromolL) ac aspartique 18 7-15 3 0-10 threacuteonine 242 69-157 90 12-74 serine 208 125-205 57 20-70 asparagine 16 36-62 6 4-18 ac glutamique 97 36-82 lt5 1-48 glutamine 394 433-619 358 352-885 glycine 603 226-304 27 1-16 alanine 267 240-396 34 6-47 citrulline 12 oct-22 0 0-25 valine 166 148-294 20 4-31 cystine 22 77-110 methionine 31 17-29 5 0-8 isoleucine 44 42-82 4 3-15 leucine 137 88-122 20 6-23 tyrosine 108 39-77 26 5-24 ornithine 72 31-96 11 3-14 lysine 174 145-205 31 12-37 histidine 60 57-91 0 5-24 arginine 50 61-103 12 5-30 proline 350 137-209

LCRplasma = 004

Patient RDB (JF Benoist)

CAA plasma + LCR

Diagnostic deacuteficit en PNPO = pyridox(am)ine 5rsquo-phosphate oxydase anomalie de la synthegravese du phosphate de pyridoxal = cofacteur de

ndash du GCS (sous-uniteacute P) glycine

ndash de la threacuteonine hydratase threacuteonine

ndash de lrsquoAADC (deacutecarboxylase des acides amineacutes aromatiques) acide vanillactique

bull Traitement ameacutelioration avec PLP IV

bull Confirmation diagnostique 1 mutation homozygote dans le gegravene PNPO

Patient RDB (JF Benoist)

Djibril D Djawida

J7 hypotonie axiale peu reacuteactif treacutemulations petite

hypertonie peacuteripheacuterique Bicarbonates 12 mmolL

pH 736 Lactate 49 mM

pCo2 24 NH3 1850 microM

RA 136 Ceacutetonurie +++

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Djawida

CAA plasma + urine

Acideacutemie propionique

bull LCR ndash Glycine 25 microM (N 16-25) Gly CSFPlasma 0031

ndash Autrs AA Nx

bull Bilan meacutetabolique de base CAOu

Denis K

bull Discret retard psycho-moteur

bull Arrive pour EMC

bull Suivi depuis lrsquoacircge de 1 an pour convulsions feacutebriles reacutepeacuteteacutees

bull IRM peu speacutecifique

bull CAA plasma ndash Glycine 600 microM (N 150-300) ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline

bull gt Suspicion diagnostique Quel examen

bull LCR ndash Glycine 17 microM (N 16-25) ndash Autrs AA Nx

bull Gly CSFPlasma 0028

Deacutepakine

bull Glycine eacuteleveacutee ds plasma mais pas ds LCR

bull Depakine nrsquoapporte pas de glycine mais modifie le meacutetabolisme

Syndrome de Dravet

Crise au reacuteveil 1

30122013

7

Noah G

bull Nouveau-neacute en eacutetat de mal convulsif

bull Myoclonies + EMC

bull Absence de contact

bull IRM non contributive

EEG alternant asymetrique avec inactiviteacute pauvre par moments Aspect laquo suppression burst raquo

Profil biochimique

bull Plasma

ndash Glycine 840 microM (N 150-300)

ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline

bull gt Suspicion diagnostique Quel examen

bull LCR

ndash Glycine 25 microM (N 16-25)

ndash Autrs AA Nx

ndash Gly LCRPlasma 003

bull EEG drsquointoxication meacutedicamenteuse

ndash Penthotal

ndash Gardenal

ndash Dilantin

bull Gly par gardeacutenal IV

Intox

NKH

bull Anti-convulsivants modifications discregravetes et transitoires de lrsquoEEG

bull BZD lidocaine discontinuiteacute

bull Opiaceacutes discontinuiteacute deacutepression altegravere lrsquoorganisation cyclique du sommeil

bull EEG avant traitement ++

Evan G

bull Neacute agrave terme

bull Allaitement maternel exclusif pendant 6 mois

bull Sevrage difficile lait de riz

bull 9 mois consultation aux urgences pour hypotonie oedegravemes diffus

30122013

8

Reacutesultats CAA

Eacuteleacutevation de la glycine au sein drsquoune nette hypoaminoacideacutemie

LCR inutile

Deacutenutrition +++ Kwashiorkor

NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique

Gardeacutenal IV

LIPT1 NFU1

+2DS

Points verts valeurs normales identifieacutees par une meacutethode automatique Points jaunes valeurs anormales identifieacutees par la meacutethode automatique pour des patients sans diagnostic

C Ottolenghi

Cohorte de Necker 2007 agrave 2011 N=776 analyses acides amineacutes du LCR

+4DS

+2DS

NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique

Gardeacutenal IV

LIPT1 NFU1

C Ottolenghi

NKH NN

NKH late

NKH late onset valeurs un peu au dessus de la limite supeacuterieure de la normale ratio GLY LCRplasma entre 0029 et 0046 Valproate peut donner valeurs GLYLCR agrave la limite supeacuterieure (~ aciduries organiques) svt ALA etou PRO eacuteleveacutees dans le plasma

NFU1 rapporteacutes (20-55 microM)

C Ottolenghi

Conclusion 1

bull Tableau eacutenergeacutetique NKH

bull EEG (ex Burst suppression)

bull HTAP (mais aussi NKH)

ndash PMID 22658788 The association of pulmonary hypertensive vascular disease with nonketotic hyperglycinemia is rare We describe 5 infants diagnosed with nonketotic hyperglycinemia in whom pulmonary hypertensive vascular disease was the main presenting feature and who developed severe pulmonary edema in response to pulmonary vasodilators

Il existera tjs des exceptions

CONCLUSION 2

bull Eleacutements drsquointerpreacutetation ndash Totaliteacute de la CAA Thr Ala AAR hellip

ndash CAA dans le LCR attention agrave lrsquoaugmentation de la gly bull lieacutee agrave une contamination par du sang (dans ce cas AlagtGly)

bull lieacutee agrave une meacuteningite

ndash Pertinence du ratio Gly LCRplasma bull seulement si lrsquoune des 2 valeurs est pathologique

bull seulement si les 2 preacutelegravevements ont eacuteteacute reacutealiseacutes simultaneacutement

ndash + CAO urinaire

ndash + CAA urinaire attention agrave lrsquoaugmentation de la glycine lieacutee agrave une mauvaise conservation des urines

ndash Points redox

ndash Importance des renseignements cliniques + theacuterapeutiques

30122013

9

Hyperglycineacutemie isoleacutee reste de la CAA plasmatique sans anomalie significative

Etiologies Hyperglycineacutemie sans ceacutetose

Theacuterapeu-tique

Origine exogegravene

Autres marqueurs

CAA LCR isoleacutee gly

ratio LCRplasma gt 004 CAA urinaire isoleacutee gly

CAO +- deacuteriveacutes acylGly

CAA LCR modeacutereacutee gly CAA urinaire isoleacutee gly

CAO mb DPK hellip

CAA LCR N ou subN

CAO +-

meacutetabolites meacutedicaments

Confirmation diagnostique

Activiteacute du CGS dans le foie

Eacutetude des gegravenes AMT GLDC

Theacuterapeutique Deacutepakine hellip

Theacuterapeutique Gardeacutenal IV

soluteacutes irrigation veacutesicale hellip

Autres anomalies CAA plasmatique

ac α amino- adipique

+- Ala Pro

+- Ala Pro AAR alloIle

threacuteonine

Lys +- Ala

Gln N

Hypoaminoacideacute-mie majeure

Etiologies Anomalies meacutetabolisme

acide lipoique

Deacuteficit en E3

Deacuteficit en PNPO

Acidurie organiqu

e

Deacutenutrition Kwashiorkor

Autres marqueurs

CAO ac 2-ceto adipique

Autre hyperL

CAO cetoacides ramifieacutes

interm Krebs Autre hyperL

CAA LCR Gly Thr CAO Acide

vanillactique Neurotrans-

metteurs

CAO ur AMM IVA

ac propionique

hellip

CAO signes de carence

multivitaminique

Confirmation diagnostique

Eacutetude des gegravenes NFU1 BOLA3

IBA57

Etude du gegravene DLD

(Activiteacute PDH GCS BCKDH)

PNPO En fonction du reacutesultat de la CAO

Hyperglycineacutemie non isoleacutee

30122013

6

Djawida

CAA plasma + urine

Acideacutemie propionique

bull LCR ndash Glycine 25 microM (N 16-25) Gly CSFPlasma 0031

ndash Autrs AA Nx

bull Bilan meacutetabolique de base CAOu

Denis K

bull Discret retard psycho-moteur

bull Arrive pour EMC

bull Suivi depuis lrsquoacircge de 1 an pour convulsions feacutebriles reacutepeacuteteacutees

bull IRM peu speacutecifique

bull CAA plasma ndash Glycine 600 microM (N 150-300) ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline

bull gt Suspicion diagnostique Quel examen

bull LCR ndash Glycine 17 microM (N 16-25) ndash Autrs AA Nx

bull Gly CSFPlasma 0028

Deacutepakine

bull Glycine eacuteleveacutee ds plasma mais pas ds LCR

bull Depakine nrsquoapporte pas de glycine mais modifie le meacutetabolisme

Syndrome de Dravet

Crise au reacuteveil 1

30122013

7

Noah G

bull Nouveau-neacute en eacutetat de mal convulsif

bull Myoclonies + EMC

bull Absence de contact

bull IRM non contributive

EEG alternant asymetrique avec inactiviteacute pauvre par moments Aspect laquo suppression burst raquo

Profil biochimique

bull Plasma

ndash Glycine 840 microM (N 150-300)

ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline

bull gt Suspicion diagnostique Quel examen

bull LCR

ndash Glycine 25 microM (N 16-25)

ndash Autrs AA Nx

ndash Gly LCRPlasma 003

bull EEG drsquointoxication meacutedicamenteuse

ndash Penthotal

ndash Gardenal

ndash Dilantin

bull Gly par gardeacutenal IV

Intox

NKH

bull Anti-convulsivants modifications discregravetes et transitoires de lrsquoEEG

bull BZD lidocaine discontinuiteacute

bull Opiaceacutes discontinuiteacute deacutepression altegravere lrsquoorganisation cyclique du sommeil

bull EEG avant traitement ++

Evan G

bull Neacute agrave terme

bull Allaitement maternel exclusif pendant 6 mois

bull Sevrage difficile lait de riz

bull 9 mois consultation aux urgences pour hypotonie oedegravemes diffus

30122013

8

Reacutesultats CAA

Eacuteleacutevation de la glycine au sein drsquoune nette hypoaminoacideacutemie

LCR inutile

Deacutenutrition +++ Kwashiorkor

NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique

Gardeacutenal IV

LIPT1 NFU1

+2DS

Points verts valeurs normales identifieacutees par une meacutethode automatique Points jaunes valeurs anormales identifieacutees par la meacutethode automatique pour des patients sans diagnostic

C Ottolenghi

Cohorte de Necker 2007 agrave 2011 N=776 analyses acides amineacutes du LCR

+4DS

+2DS

NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique

Gardeacutenal IV

LIPT1 NFU1

C Ottolenghi

NKH NN

NKH late

NKH late onset valeurs un peu au dessus de la limite supeacuterieure de la normale ratio GLY LCRplasma entre 0029 et 0046 Valproate peut donner valeurs GLYLCR agrave la limite supeacuterieure (~ aciduries organiques) svt ALA etou PRO eacuteleveacutees dans le plasma

NFU1 rapporteacutes (20-55 microM)

C Ottolenghi

Conclusion 1

bull Tableau eacutenergeacutetique NKH

bull EEG (ex Burst suppression)

bull HTAP (mais aussi NKH)

ndash PMID 22658788 The association of pulmonary hypertensive vascular disease with nonketotic hyperglycinemia is rare We describe 5 infants diagnosed with nonketotic hyperglycinemia in whom pulmonary hypertensive vascular disease was the main presenting feature and who developed severe pulmonary edema in response to pulmonary vasodilators

Il existera tjs des exceptions

CONCLUSION 2

bull Eleacutements drsquointerpreacutetation ndash Totaliteacute de la CAA Thr Ala AAR hellip

ndash CAA dans le LCR attention agrave lrsquoaugmentation de la gly bull lieacutee agrave une contamination par du sang (dans ce cas AlagtGly)

bull lieacutee agrave une meacuteningite

ndash Pertinence du ratio Gly LCRplasma bull seulement si lrsquoune des 2 valeurs est pathologique

bull seulement si les 2 preacutelegravevements ont eacuteteacute reacutealiseacutes simultaneacutement

ndash + CAO urinaire

ndash + CAA urinaire attention agrave lrsquoaugmentation de la glycine lieacutee agrave une mauvaise conservation des urines

ndash Points redox

ndash Importance des renseignements cliniques + theacuterapeutiques

30122013

9

Hyperglycineacutemie isoleacutee reste de la CAA plasmatique sans anomalie significative

Etiologies Hyperglycineacutemie sans ceacutetose

Theacuterapeu-tique

Origine exogegravene

Autres marqueurs

CAA LCR isoleacutee gly

ratio LCRplasma gt 004 CAA urinaire isoleacutee gly

CAO +- deacuteriveacutes acylGly

CAA LCR modeacutereacutee gly CAA urinaire isoleacutee gly

CAO mb DPK hellip

CAA LCR N ou subN

CAO +-

meacutetabolites meacutedicaments

Confirmation diagnostique

Activiteacute du CGS dans le foie

Eacutetude des gegravenes AMT GLDC

Theacuterapeutique Deacutepakine hellip

Theacuterapeutique Gardeacutenal IV

soluteacutes irrigation veacutesicale hellip

Autres anomalies CAA plasmatique

ac α amino- adipique

+- Ala Pro

+- Ala Pro AAR alloIle

threacuteonine

Lys +- Ala

Gln N

Hypoaminoacideacute-mie majeure

Etiologies Anomalies meacutetabolisme

acide lipoique

Deacuteficit en E3

Deacuteficit en PNPO

Acidurie organiqu

e

Deacutenutrition Kwashiorkor

Autres marqueurs

CAO ac 2-ceto adipique

Autre hyperL

CAO cetoacides ramifieacutes

interm Krebs Autre hyperL

CAA LCR Gly Thr CAO Acide

vanillactique Neurotrans-

metteurs

CAO ur AMM IVA

ac propionique

hellip

CAO signes de carence

multivitaminique

Confirmation diagnostique

Eacutetude des gegravenes NFU1 BOLA3

IBA57

Etude du gegravene DLD

(Activiteacute PDH GCS BCKDH)

PNPO En fonction du reacutesultat de la CAO

Hyperglycineacutemie non isoleacutee

30122013

7

Noah G

bull Nouveau-neacute en eacutetat de mal convulsif

bull Myoclonies + EMC

bull Absence de contact

bull IRM non contributive

EEG alternant asymetrique avec inactiviteacute pauvre par moments Aspect laquo suppression burst raquo

Profil biochimique

bull Plasma

ndash Glycine 840 microM (N 150-300)

ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline

bull gt Suspicion diagnostique Quel examen

bull LCR

ndash Glycine 25 microM (N 16-25)

ndash Autrs AA Nx

ndash Gly LCRPlasma 003

bull EEG drsquointoxication meacutedicamenteuse

ndash Penthotal

ndash Gardenal

ndash Dilantin

bull Gly par gardeacutenal IV

Intox

NKH

bull Anti-convulsivants modifications discregravetes et transitoires de lrsquoEEG

bull BZD lidocaine discontinuiteacute

bull Opiaceacutes discontinuiteacute deacutepression altegravere lrsquoorganisation cyclique du sommeil

bull EEG avant traitement ++

Evan G

bull Neacute agrave terme

bull Allaitement maternel exclusif pendant 6 mois

bull Sevrage difficile lait de riz

bull 9 mois consultation aux urgences pour hypotonie oedegravemes diffus

30122013

8

Reacutesultats CAA

Eacuteleacutevation de la glycine au sein drsquoune nette hypoaminoacideacutemie

LCR inutile

Deacutenutrition +++ Kwashiorkor

NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique

Gardeacutenal IV

LIPT1 NFU1

+2DS

Points verts valeurs normales identifieacutees par une meacutethode automatique Points jaunes valeurs anormales identifieacutees par la meacutethode automatique pour des patients sans diagnostic

C Ottolenghi

Cohorte de Necker 2007 agrave 2011 N=776 analyses acides amineacutes du LCR

+4DS

+2DS

NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique

Gardeacutenal IV

LIPT1 NFU1

C Ottolenghi

NKH NN

NKH late

NKH late onset valeurs un peu au dessus de la limite supeacuterieure de la normale ratio GLY LCRplasma entre 0029 et 0046 Valproate peut donner valeurs GLYLCR agrave la limite supeacuterieure (~ aciduries organiques) svt ALA etou PRO eacuteleveacutees dans le plasma

NFU1 rapporteacutes (20-55 microM)

C Ottolenghi

Conclusion 1

bull Tableau eacutenergeacutetique NKH

bull EEG (ex Burst suppression)

bull HTAP (mais aussi NKH)

ndash PMID 22658788 The association of pulmonary hypertensive vascular disease with nonketotic hyperglycinemia is rare We describe 5 infants diagnosed with nonketotic hyperglycinemia in whom pulmonary hypertensive vascular disease was the main presenting feature and who developed severe pulmonary edema in response to pulmonary vasodilators

Il existera tjs des exceptions

CONCLUSION 2

bull Eleacutements drsquointerpreacutetation ndash Totaliteacute de la CAA Thr Ala AAR hellip

ndash CAA dans le LCR attention agrave lrsquoaugmentation de la gly bull lieacutee agrave une contamination par du sang (dans ce cas AlagtGly)

bull lieacutee agrave une meacuteningite

ndash Pertinence du ratio Gly LCRplasma bull seulement si lrsquoune des 2 valeurs est pathologique

bull seulement si les 2 preacutelegravevements ont eacuteteacute reacutealiseacutes simultaneacutement

ndash + CAO urinaire

ndash + CAA urinaire attention agrave lrsquoaugmentation de la glycine lieacutee agrave une mauvaise conservation des urines

ndash Points redox

ndash Importance des renseignements cliniques + theacuterapeutiques

30122013

9

Hyperglycineacutemie isoleacutee reste de la CAA plasmatique sans anomalie significative

Etiologies Hyperglycineacutemie sans ceacutetose

Theacuterapeu-tique

Origine exogegravene

Autres marqueurs

CAA LCR isoleacutee gly

ratio LCRplasma gt 004 CAA urinaire isoleacutee gly

CAO +- deacuteriveacutes acylGly

CAA LCR modeacutereacutee gly CAA urinaire isoleacutee gly

CAO mb DPK hellip

CAA LCR N ou subN

CAO +-

meacutetabolites meacutedicaments

Confirmation diagnostique

Activiteacute du CGS dans le foie

Eacutetude des gegravenes AMT GLDC

Theacuterapeutique Deacutepakine hellip

Theacuterapeutique Gardeacutenal IV

soluteacutes irrigation veacutesicale hellip

Autres anomalies CAA plasmatique

ac α amino- adipique

+- Ala Pro

+- Ala Pro AAR alloIle

threacuteonine

Lys +- Ala

Gln N

Hypoaminoacideacute-mie majeure

Etiologies Anomalies meacutetabolisme

acide lipoique

Deacuteficit en E3

Deacuteficit en PNPO

Acidurie organiqu

e

Deacutenutrition Kwashiorkor

Autres marqueurs

CAO ac 2-ceto adipique

Autre hyperL

CAO cetoacides ramifieacutes

interm Krebs Autre hyperL

CAA LCR Gly Thr CAO Acide

vanillactique Neurotrans-

metteurs

CAO ur AMM IVA

ac propionique

hellip

CAO signes de carence

multivitaminique

Confirmation diagnostique

Eacutetude des gegravenes NFU1 BOLA3

IBA57

Etude du gegravene DLD

(Activiteacute PDH GCS BCKDH)

PNPO En fonction du reacutesultat de la CAO

Hyperglycineacutemie non isoleacutee

30122013

8

Reacutesultats CAA

Eacuteleacutevation de la glycine au sein drsquoune nette hypoaminoacideacutemie

LCR inutile

Deacutenutrition +++ Kwashiorkor

NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique

Gardeacutenal IV

LIPT1 NFU1

+2DS

Points verts valeurs normales identifieacutees par une meacutethode automatique Points jaunes valeurs anormales identifieacutees par la meacutethode automatique pour des patients sans diagnostic

C Ottolenghi

Cohorte de Necker 2007 agrave 2011 N=776 analyses acides amineacutes du LCR

+4DS

+2DS

NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique

Gardeacutenal IV

LIPT1 NFU1

C Ottolenghi

NKH NN

NKH late

NKH late onset valeurs un peu au dessus de la limite supeacuterieure de la normale ratio GLY LCRplasma entre 0029 et 0046 Valproate peut donner valeurs GLYLCR agrave la limite supeacuterieure (~ aciduries organiques) svt ALA etou PRO eacuteleveacutees dans le plasma

NFU1 rapporteacutes (20-55 microM)

C Ottolenghi

Conclusion 1

bull Tableau eacutenergeacutetique NKH

bull EEG (ex Burst suppression)

bull HTAP (mais aussi NKH)

ndash PMID 22658788 The association of pulmonary hypertensive vascular disease with nonketotic hyperglycinemia is rare We describe 5 infants diagnosed with nonketotic hyperglycinemia in whom pulmonary hypertensive vascular disease was the main presenting feature and who developed severe pulmonary edema in response to pulmonary vasodilators

Il existera tjs des exceptions

CONCLUSION 2

bull Eleacutements drsquointerpreacutetation ndash Totaliteacute de la CAA Thr Ala AAR hellip

ndash CAA dans le LCR attention agrave lrsquoaugmentation de la gly bull lieacutee agrave une contamination par du sang (dans ce cas AlagtGly)

bull lieacutee agrave une meacuteningite

ndash Pertinence du ratio Gly LCRplasma bull seulement si lrsquoune des 2 valeurs est pathologique

bull seulement si les 2 preacutelegravevements ont eacuteteacute reacutealiseacutes simultaneacutement

ndash + CAO urinaire

ndash + CAA urinaire attention agrave lrsquoaugmentation de la glycine lieacutee agrave une mauvaise conservation des urines

ndash Points redox

ndash Importance des renseignements cliniques + theacuterapeutiques

30122013

9

Hyperglycineacutemie isoleacutee reste de la CAA plasmatique sans anomalie significative

Etiologies Hyperglycineacutemie sans ceacutetose

Theacuterapeu-tique

Origine exogegravene

Autres marqueurs

CAA LCR isoleacutee gly

ratio LCRplasma gt 004 CAA urinaire isoleacutee gly

CAO +- deacuteriveacutes acylGly

CAA LCR modeacutereacutee gly CAA urinaire isoleacutee gly

CAO mb DPK hellip

CAA LCR N ou subN

CAO +-

meacutetabolites meacutedicaments

Confirmation diagnostique

Activiteacute du CGS dans le foie

Eacutetude des gegravenes AMT GLDC

Theacuterapeutique Deacutepakine hellip

Theacuterapeutique Gardeacutenal IV

soluteacutes irrigation veacutesicale hellip

Autres anomalies CAA plasmatique

ac α amino- adipique

+- Ala Pro

+- Ala Pro AAR alloIle

threacuteonine

Lys +- Ala

Gln N

Hypoaminoacideacute-mie majeure

Etiologies Anomalies meacutetabolisme

acide lipoique

Deacuteficit en E3

Deacuteficit en PNPO

Acidurie organiqu

e

Deacutenutrition Kwashiorkor

Autres marqueurs

CAO ac 2-ceto adipique

Autre hyperL

CAO cetoacides ramifieacutes

interm Krebs Autre hyperL

CAA LCR Gly Thr CAO Acide

vanillactique Neurotrans-

metteurs

CAO ur AMM IVA

ac propionique

hellip

CAO signes de carence

multivitaminique

Confirmation diagnostique

Eacutetude des gegravenes NFU1 BOLA3

IBA57

Etude du gegravene DLD

(Activiteacute PDH GCS BCKDH)

PNPO En fonction du reacutesultat de la CAO

Hyperglycineacutemie non isoleacutee

30122013

9

Hyperglycineacutemie isoleacutee reste de la CAA plasmatique sans anomalie significative

Etiologies Hyperglycineacutemie sans ceacutetose

Theacuterapeu-tique

Origine exogegravene

Autres marqueurs

CAA LCR isoleacutee gly

ratio LCRplasma gt 004 CAA urinaire isoleacutee gly

CAO +- deacuteriveacutes acylGly

CAA LCR modeacutereacutee gly CAA urinaire isoleacutee gly

CAO mb DPK hellip

CAA LCR N ou subN

CAO +-

meacutetabolites meacutedicaments

Confirmation diagnostique

Activiteacute du CGS dans le foie

Eacutetude des gegravenes AMT GLDC

Theacuterapeutique Deacutepakine hellip

Theacuterapeutique Gardeacutenal IV

soluteacutes irrigation veacutesicale hellip

Autres anomalies CAA plasmatique

ac α amino- adipique

+- Ala Pro

+- Ala Pro AAR alloIle

threacuteonine

Lys +- Ala

Gln N

Hypoaminoacideacute-mie majeure

Etiologies Anomalies meacutetabolisme

acide lipoique

Deacuteficit en E3

Deacuteficit en PNPO

Acidurie organiqu

e

Deacutenutrition Kwashiorkor

Autres marqueurs

CAO ac 2-ceto adipique

Autre hyperL

CAO cetoacides ramifieacutes

interm Krebs Autre hyperL

CAA LCR Gly Thr CAO Acide

vanillactique Neurotrans-

metteurs

CAO ur AMM IVA

ac propionique

hellip

CAO signes de carence

multivitaminique

Confirmation diagnostique

Eacutetude des gegravenes NFU1 BOLA3

IBA57

Etude du gegravene DLD

(Activiteacute PDH GCS BCKDH)

PNPO En fonction du reacutesultat de la CAO

Hyperglycineacutemie non isoleacutee