Las Eritroenzimopatias Her Edit Arias. 1. Aspectos

8/3/2019 Las Eritroenzimopatias Her Edit Arias. 1. Aspectos

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Bol Of SarIIr m,Kz,>r 97(3), 1984

LAS ERITROENZIMOPATIAS HEREDITARIAS. 1. ASPECTOSBIOQUIMICOS Y GENETICOSGerardo Vaca, Ana Lilia Velzquez* y Jos Mara Cant

Se presenta una revisin general de las anemias hemoliticashereditarias por defectos enzimticos en el metabolismo deleritrocito y de la asociacin de estos defectos con ictericianeonatal.

IntroduccinLas anemias hemolticas hereditarias seoriginan por tres causas principales: a) de-fectos en la membrana del eritrocito, b)defectos en la sntesis o en la estructura dela hemoglobina y c) defectos enzimticosen el metabolismo del eritrocito; estos l-timos, comnmente llamados eritroenzi-mopatas hereditarias o errores congnitosdel metabolismo del eritrocito, tambinson causa de ictericia neonatal. En dife-rentes continentes se ha encontrado unaelevada incidencia de algunas eritroenzi-mopatas hereditarias en neonatos ictri-cos: en algunos de los pases, la asociacin

ictericia neonatal-eritroenzimopata here-ditaria se ha convertido en un problema desalud pblica.La Unidad de Investigacin Biomdicadel Centro Mdico de Occidente del Insti-tuto Mexicano del Seguro Social, en Gua-dalajara lleva a cabo un programa para ladeteccin de eritroenzimopatas heredita-rias en pacientes con anemia hemoltica y Eite artculo es el primero de dar que se publican en el BolelNtde la Oficma Sanitona Panamencana El segundo, donde se presen.tan los mtcdm y procedimientos de tamizaje, aparecer en el Val.97, Nn 4, 1984. Instituto Mexicano del Seguro Social, Centro Mdico de Occi.dente, Unidad de Investigacin Biomdica. Divisin de Gentica.Guadalajara. Direwn pastal: Apartado pmtal 1-3838, Cuadalaja-ra. Jalisco, Mxico.

en recin nacidos con ictericia, cuyos obje-tivos son diagnstico y prevencin, y deter-minacin de la frecuencia relativa paraevaluar la magnitud como problema mdi-co. En relacin con el programa, el objeti-vo fundamental de este trabajo consiste enhacer una revisin desde un punto de vistade la bioquma gentica, de las caracters-ticas generales de las eritroenzimopatashereditarias que, hasta donde llega la in-formacin de los autores, no existe en es-paol.Metabolismo del eritrocito

Transportar oxgeno de los pulmones a lostejidos y bixido de carbono en la direccininversa esla principal funcin del eritrocito;esta es realizada por la hemoglobina, la quedebe mantenerse en estado reducido y conun medio ambiente que contenga concen-traciones adecuadas de varios compuestosorgnicos y de ciertos iones inorgnicos. Elmetabolismo del eritrocito se acopla a estafuncin cuya principal fuente de energa esla glucosa plasmtica. El eritrocito madurometaboliza la glucosa a travs de dos vas (fi-gura 1) (Z-4).La primera es la va de Embden-Meyer-hof, que proporciona el 9501, de los re-querimientos energticos de la clula; la225


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226 BOLETIN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA Septiembre 1984FIGURA 1 Va glicoltica y algunas vas metablicas auxiliares del eritrocito hu-mano maduro.

GLUCOSAHEXOKINASA GLUCOSA-6.FOSFATO FOSFOGLUCONATO

GLUCOSAFOSFATO

ISOMERASAGLICERALDEHIDO-3.FOSFATO DESHIDRO-GENASA DIFOSFOGLICEROMUTASAFOSFOGLICERATOKINASA

DIFOSFOGLICERATO FOSFATASAFOSFOGLICERO-MUTASA 27FGENOLASA 1 ACIDO GLUTAMICO+ CISTEINAFEP

PIRUVATO KINASA

kADPATP

PIRUVATOLACTATO

FNADHDESHIDAOGENASA NAD+

LACTATO

2 ADP ADENLATo +ATP + AMP KINASA

glucosa es convertida a piruvato o lactato, el bajo contenido de Na+, caractersticosproceso que resulta en la fosforilacin de del eritrocito humano, en contra de uncido adenosindifosfrico (ADP) a cido gradiente de concentracin por medio deladenosintrifosfrico (ATP) y en la reduc- sistema ATPasa; el ATP se requiere paracin de NAD+ (nicotinamida adenina di- la sntesis de NAD+ , NADP+ , FAD +nucletido) a NADH. Las funciones del (FAD, flavinadenina-dinucletido), AMPATP en el eritrocito son las siguientes: pro- (cido adenosino monofosfrico) y gluta-porciona la energa necesaria para mante- tin reducido (GSH), compuestos vitalesner el alto contenido intracelular de K+ y para el eritrocito. El NADH se requiere


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Vaca et al. ERITROENZIMOPATIAS HEREDITARIAS 227para la reduccin de la methemoglobina(Fes+) a hemoglobina (Fez+). La produc-cin de 2,3difosfoglicerato (2,3-DFG) esotra funcin importante de esta va meta-blica; este compuesto es un regulador dela afinidad de la hemoglobina por el oxge-no. El eritrocito humano tiene concentra-ciones particularmente elevadas de 2,3-DFG. Este compuesto se forma a partir de1 3-difosfoglicerato que es un interme-diario de la gliclisis. El 2,3-DFG puedereingresar a la va glicoltica en forma de3-fosfoglicerato (3-FG). Una misma enzi-ma con actividades de difosfoglicerato mu-tasa y difosfoglicerato fosfatasa cataliza laformacin de 2,3-DFG y su transformacinen 3-FG por defosforilacin. La formaciny defosforilacin de 2,3-DFG se conoce co-mo la derivacin de Rapoport-Luebering.El metabolismo de glucosa en el eritrocitohasta piruvato o lactato puede generar de0 a 2 molculas de ATP por molcula deglucosa, segn la cantidad de esta hexosaque pase por la derivacin de Rapoport-Luebering. El 2,3-DFG se combina con ladesoxihemoglobina, lo que se traduce enuna reduccin en la afinidad de la he-moglobina por el oxgeno.La segunda va es la oxidativa directa ova de las pentosas por la cual la glucosametabolizada genera el NADPH necesa-rio para el mantenimiento del glutatinen estado reducido a travs de la reaccincatalizada por la enzima glutatin reduc-tasa. El glutatin funciona en el eritrocitomanteniendo en estado activo reducidolos grupos sulfhidrilo de la hemoglobina yde ciertas enzimas y protenas de la mem-brana celular; adems, el glutatin parti-cipa en la destoxifcacin de bajos nivelesde perxido de hidrgeno por medio de lareaccin catalizada por la enzima gluta-tin peroxidasa. Si bien la glucosa es laprincipal fuente de energa para el eritro-cito, esta clula puede usar otros sustratoscomo galactosa, fructosa, manosa, ade-nosina, inosina y otros ms. Tambinpuede convertir reversiblemente AMP y

ATP en ADP. Durante el curso de su ma-duracin, a partir de una clula madre enla mdula sea, la clula eritroide pierdemltiples actividades metablicas y bio-sintticas, las cuales estn presentes en lamayora de las otras clulas vivas. El eri-trocito maduro no contiene ncleo, re-tculo endoplsmico ni mitocondrias y,por lo tanto, es incapaz de sintetizar ci-dos nucleicos y protenas o de generarenerga por la va del ciclo de Krebs o delsistema de transporte de electrones; de talforma, los defectos genticos que afectana las enzimas del metabolismo del eritro-cito hacen a esta clula muy sensible a losdesrdenes metablicos (I-4).Defectos enzimticos

En los ltimos aos se han descrito ms de20 diferentes deficiencias hereditarias deen-zimas del eritrocito y por lo menos 14 de ellasse asocian con hemlisis aguda o crnica(cuadro 1) (2-5). Los errores congnitos delmetabolismo del eritrocito involucran a en-zimas de la va de Embden-Meyerhof, de laderivacin hexosa-monofosfato y de la bio-sntesis del glutatin, as como del metabo-lismo nucleotdico. Las deficiencias enzim-ticas especficas pueden dar por resultadouna disminucin en la capacidad de sinteti-zar ATP o una falla para mantener nivelesadecuados de NADPH y de glutatin redu-cido. Los defectos enzimticos ms gravestienen influencia en la disminucin del lapsode vida de los eritrocitos. Las deficiencias delasenzimasdelavadelaspentosasodelavadel glutatin por lo general resultan en he-mlisis solo cuando los eritrocitos se sometena un estrs oxidativo, por la administracinde ciertos medicamentos o por una infec-cin. En los casos en los cuales existe unaanemia hemoltica crnica, el estrs la exa-cerba. Cuando el defecto se localiza en la vade Embden-Meyerhof o en el metabolismonucleotdico, el acortamiento de la vida deleritrocito no se correlaciona con la admi-


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228 BOLETIN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA Septiembre 1984CUADRO l-Errores del metabolismo del eritro-cito claramente asociados con anemia hemoltica.

Mtodo deModo de tamizajeDeficiencia enzimtica herencia (Referencias)Va de Embden-MeyerhofHexokinasa (Hx) ARGlucosa fosfatoisomerasa (GFI) ARFosfofructokinasa (FFK) ARAldolasa (AL) ARTriosa fosfatoisomerasa (TFI) ARFosfoglicerato kinasaVW LX2,3-difosfoglicerato mutasa(2,3-DPGM) ARPiruvato kinasa (PK) AR

Derivacin hexosa monofmfato ymetabolzsmo del glutatinGlucosa-6-fosfato des-hidrogenasa (G-6.FD) LXy -glutamilcistenasintetasa ( y -GCS) ARGlutatin sintetasa(GSH-S) AR

Metabolismo nucleotidzcoAdenilato kinasa (AK) ARPirimidina-5.nucleotidasa(P-5,-N) ARBajo ATP AD

Vaca et al. (27)Blume et al. (28)Vaca et al. (29)Vaca et al. (29)Kaph et al. (30,Vaca et al (31)- -Beutler (32)

Beutler (XJOrfanos et aLbOrfanos et aLbVaca et al. (27)

AR: autonmico recesivo. LX ligado al cmnosoma X AD:autosmico dominante.b Cuantificacin de GSH en sangre (Anal Wochem104:70, 1980.)

nistracin de medicamentos. Clnicamenteestos pacientes presentan anemia hemolti-ca no esferoctica congnita (2-6).En los sndromes hemolticos asociadoscon alteraciones en la va de Embden-Me-yerhof o del metabolismo nucleotdico secree que la falla en la generacin deenerga es factor fundamental de la pato-gnesis de la hemlisis; por su parte, enlas alteraciones de la derivacin hexosa-monofosfato, la desnaturalizacin oxida-tiva de la hemoglobina es el principalcontribuyente al proceso hemoltico (7).Algunos de los errores congnitos del me-tabolismo eritrocitario tienen expresinclnica en otros tejidos. Estos defectos en-

zimticos se heredan de modo autosmicorecesivo, excepto las deficiencias de glu-cosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-FD) yfosfoglicerato kinasa (PGK) que se here-dan como caractersticas ligadas al sexo, yel sndrome del bajo ATP cuya heren-cia es autosmica dominante (cuadro 1).Los defectos enzimticos del eritrocito sonun ejemplo de heterogeneidad genticacausada por mutaciones en distintos locique determinan diferentes enzimas. Ob-srvese cmo la prdida de la funcin decualquiera de las enzimas involucradas enuna serie secuencial de reacciones en unava metablica da por resultado el mismofenotipo clnico, en este caso, anemiahemoltica (8). Obviamente, en ausenciade informacin proporcionada por los es-tudios enzimticos es difcil distinguir undefecto de otro. A continuacin se enu-meran los defectos enzimticos del eritro-cito, caractersticas y modos de herencia.Defectos enzimticos en la x&ade Embden-Meyerhof

1. Deficiencia de hexokinasa (Hx) (2, 4,9). La Hx cataliza la conversin de glucosaa glucosa-6-fosfato con MgATP como do-nador de fosfato; esta es una enzima quetiene una posicin clave en el metabolismodel eritrocito. Esta deficiencia asociadacon anemia hemoltica es una enfermedadpoco frecuente. La actividad de la Hx de-pende de la edad del eritrocito, pues vadisminuyendo a medida que la clula en-vejece. El diagnstico enzimtico debe ha-cerse en eritrocitos viejos ya que en la ane-mia hemoltica por deficiencia de Hx laactividad de esta enzima, medida ensangre total, puede ser normal por la pre-sencia de reticulocitosis y de una poblacinde eritrocitos jvenes. Se han descrito va-riantes de Hx caracterizadas por tener pa-rmetros cinticos alterados o estabilidadal calor disminuida. La herencia de estedefecto enzimtico es autosmica recesiva.


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Vaca et al. ERITROENZIMOPATIAS HEREDITARIAS 229Tambin hay descripcin de una disminu-cin de la actividad de Hx en eritrocitos depacientes con sndrome de Fanconi, quepertenecen a una categora diferente dequienes sufren de anemia hemoltica pordeficiencia de Hx.2. Deficiencia de glucosa fosfato isomera-sa (GFI) (2, 4, 9). Este defecto enzimticoocupa el tercer lugar en orden de frecuenciadentro de los diferentes errores congnitosdelmetabolismo del eritrocito. La GFI cata-liza la interconversin de glucosa-6-fosfato yfructosa-6-fosfato. Una sola forma genticade GFI se sintetiza en todas las clulas del or-ganismo; consecuentemente, la mutacinestructural de esta enzima se expresa en to-dos los tejidos. Si bien las mutaciones produ-cen una labilidad aumentada de la enzima,el defecto en la actividad ser mximo en lasclulas viejas y anucleadas como los eritroci-tos. Por lo tanto, las consecuencias patolgi-cas de este defecto enzimtico involucran enespecial a los glbulos rojos y causan hemli-sis. Sehademostrado polimorfismogenticopara la deficiencia de GFI y los sndromeshemolticos se relacionan con una multipli-cidad de alelos mutantes en el locus de laGFI. Este defecto enzimtico se hereda demodo autosmico recesivo.3. Deficiencia de fosfofructokinasa(FFK) (2, 4, 9). La FFK cataliza la fosforila-cin de fructosa-6-fosfato por ATP a fructo-sa-1,6-difosfato. En el hombre la FFK deleritrocito est formada por dos tipos de sub-unidades polipeptdicas, las subunidades M(o tipo muscular) y las subunidades L (o tipoheptico). Existen dos formas de la deficien-cia de FFK eritrocitaria, en la primera, lospacientes con deficiencia total de FFK enmsculo (glucogenosis tipo VII) muestranuna reduccin de 5001, en la actividad deFFK en sus eritrocitos; esta actividad enzi-mtica residual se debe alas subunidades ti-po L. Desde un punto de vista clnico estosenfermos, adems de presentar los sntomaspropios de la deficiencia de FFK muscular,padecen de anemia hemoltica crnica mo-derada. En la segunda forma, existe una

deficiencia parcial de la FFK eritrocitariavinculada con hemlisis crnica pero sinenfermedad muscular: se ha demostradoque en estos casos los eritrocitos son defi-cientes en las subunidades tipo M y que lassubunidades tipo L causan la actividad re-sidual. En esta segunda forma la actividadde FFK en msculo es normal pero muy in-estable ziz vztro; se ha sugerido tambinque la ausencia de enfermedad muscularse debe a la capacidad de este tejido de lle-var a cabo sntesis de protenas, procesobiosinttico que no ocurre en los eritroci-tos. Este defecto enzimtico se hereda deun modo autosmico recesivo.4. Deficiencia de aldolasa (AL) (2). LaALcataliza la conversin de fructosa- 1,6-di-fosfato en dos molculas de triosa fosfato:gliceraldehdo-3-fosfato y dihidroxiacetonafosfato. La edad de los eritrocitos influyesobre la actividad de la enzima. Se hace no-tar que este defecto se ha identificado comocausa de hemlisis en una sola familia. Suherencia es autosmica recesiva.5. Deficiencia de triosa fosfato isomerasa(TFI) (2, 9). La TFI cataliza la interconver-sin de gliceraldehdo-3-fosfato y dihidroxi-acetona fosfato. La deficiencia enzimticaes generalizada y las alteraciones clnicasincluyen anemia hemoltica grave y un dfi-cit neurolgico progresivo, tambin grave,que se inicia en los primeros meses de vida.Los enfermos por lo general mueren antes delos seis aos de edad por falla cardaca. Pare-ce ser que la deficiencia de TFI se producepor una marcada inestabilidad de la enzimamutante. El modo de herencia es autosmi-co recesivo.6. Deficiencia de fosfoglicerato kinasa(FGK) (2, 4). La FGK cataliza la fosforila-cin de ADP a ATP por el 1,3-difosfogli-cerato. El gen estructural que codifica pa-ra la FGK se encuentra localizado en elcromosoma X. La deficiencia de FGK esgrave en los varones afectados. La activi-dad de esta enzima tambin se encuentradisminuida en los leucocitos y presumible-mente tambin en todos los tejidos. Las


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230 BOLETIN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA Septiembre 1984principales manifestaciones clnicas de es-te defecto son la anemia hemoltica grave,en general relacionada con retardo men-tal y con alteraciones neurolgicas. La he-rencia de este defecto enzimtico es rece-siva.7. Deficiencia de 2,3-difosfogliceratomutasa/fosfatasa (DPGM/P) (2, 4, 9). Es-ta enzima cataliza la conversin de 1,3-difosfoglicerato a 2,3-difosfoglicerato yadems la conversin de este ltimo com-puesto a 3-fosfoglicerato por defosforila-cin. Las consecuencias esperadas de unadeficiencia de DPGM/P seran una dismi-nucin en la concentracin de 2,3-DFG yun incremento en la afinidad de la he-moglobina por el oxgeno. Se han notifi-cado varios casos de este defecto enzimti-co, algunos con hemlisis crnica, otrocon cianosis y otro carente de sintomato-loga clnica. Se ha especulado que unavariacin individual en la tolerancia a ni-veles reducidos de 2,3-DFG podra sercausa del polimorfismo clnico. El modode herencia es autosmico recesivo.8. Deficiencia de piruvato kinasa (PK)(2, 4, 7, 9). Este defecto representa la msfrecuente de las eritroenzimopatas queafectan la va de Embden-Meyerhof. LaPK cataliza un paso importante en la rege-neracin de ATP a partir de ADP y pro-porciona el piruvato para la subsecuenteconversin a lactato. La deficiencia de PKocurre de manera predominante en indivi-duos de grupos tnicos nordicoeuropeos.Clnicamente se caracteriza por anemiahemoltica de grado variable, a menudomuy grave, por ausencia de esferocitosis ymejora parcial despus de la esplenecto-ma en los casos de gravedad. La deficien-cia de PK da como resultado una altera-cin de la gliclisis y una acumulacin delos intermediarios proximales al bloqueometablico. El contenido de 2,3-DFG seeleva y el de ATP por lo general est dismi-nuido. Se cree que la alteracin del meta-bolismo energtico da lugar a un trastornohemoltico sintomtico. Los heterocigotos

tienen aproximadamente 50y0 de activi-dad en sus eritrocitos y no muestranprueba detectable ni clnica ni hematolgi-camente, de la enfermedad. Los leucocitosde los casos con este defecto enzimticotienen niveles normales de PK por la diferen-cia entre el gen estructural que codifica parala PK de leucocitos y el que codifica para laPK de eritrocitos. Se ha demostrado poli-morfismo gentico en este trastorno y se haidentificado un nmero creciente de mu-tantes, en especial sobre la base de altera-ciones cinticas y de movilidad electroforti-ca. La enfermedad se transmite como unrasgo autosmico recesivo.Defectos enzimticos en la va de laspentosas y en la bioszntesti del glutatin

1. Deficiencia deglucosa-6-fosfato deshi-drogenasa (G-6-FD) c?, 10-12). Esta def-ciencia es la anormalidad enzimtica here-ditariamscomnenelhombre. LaG-6-FDcataliza la oxidacin de la glucosa-6-fosfatoa 6-fosfo-gluconato. El bloqueo metablicointerfiere con la entrada de la glucosa a la vade las pentosas e incapacita al eritrocito paragenerar cantidades adecuadas de NADPH yde glutatin reducido (GSH). La incapaci-dad para reducir al NADP+ y para mante-ner niveles adecuados de GSH aumenta lasusceptibilidad del eritrocito deficiente enG-6-FD al dao oxidativo. El gen que deter-mina la estructura de la molcula de G- 6-FDse localiza en el cromosoma X. La G-6-FD esuna enzima polimrfica de la que se handescrito ms de 150 variantes probable-mente allicas; estas se han agrupado envarias clases, de acuerdo, sobre todo, conel porcentaje de actividad enzimtica y conla existencia de anemia hemoltica no esfe-roctica hereditaria. Las variantes ms co-munes son la variante A, comn en sujetosde raza negra, la mediterrnea y la Cantn.Las manifestaciones clnicas de la deficien-cia de G-6-FD incluyen anemia hemolticacrnica o hemlisis aguda en situaciones


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que provocan un estrs oxidativo, tales co-mo la exposicin a ciertos compuestos qu-micos (cuadro 2), las infecciones, la acidosisdiabtica y la ingestin de frijol de fava ( Vi-czizfaba). Recientemente se ha consideradoque los medicamentos, las infecciones y laacidosis, que causan hemlisis en individuoscon deficiencia de G-6-PD, ejercen un efec-to oxidativo pues producen radicales supe-rxido que daan al eritrocito deficiente yoxidan directamente al NADPH y alNADH. Adems, la superxido dismutasaconvierte al radical superxido en perxido

CUADRO Z-Compuestos qumicos que indwcen hemlisis clinicamente significativa de eritro.citos deficientes en G-6.FD.Analgsicos AcetanilidaAcido acetilsaliclicoaAcetofenetidina (Fenacetina)aSulfonamidas y Sulfanilamidasulfonas SulfapiridinaDiafenilsulfonaN-acetilsulfanilamidaSulfacetamidaTiazolsulfonaSalicilazosulfapiridina (Azulfidina)Sulfametoxipiridacina (Kinex)Antimalricos PrimaquinaPamaquinaPentaquinaQuinocidaQuinacrina (Atabrina)Agentes Furazolidona

antibacterianos Furmetonolno sulfonamidas Nitrofurantona (Furadantina)NitrofurazonaCloranfenicolbOtros compuestos NaftalenoTrinitrotoluenoAzul de metilenoAcido nalidixicoFenilhidrazinaQuininaQuinidina

Acido ascrbicodNiridazolFuente: (3). Administrado en muy grandesdosissolamenteen G-6.FD A .b En G--FD mediterrneo pero no en G-6.FD Amo Cantn. En G--FD mediterrneo pero no en G-6.FD X.d En dosis masivas.

de hidrgeno: este ltimo compuesto tam-bin puede oxidar de manera directa alNADPH y adems tiene la capacidad deoxidar a la hemoglobina, convirtindola enmetahemoglobina (13). Este defecto enzi-mtico tiene un modo de herencia recesivo.2. Deficiencia de glutatin (GSH) (9). ElGSH es un tripptido en cuya sntesis partici-pan dos enzimas: la gama-glutamilcistenasintetasa ( Y-GCS) y la glutatin sintetasa(GSH-S). Entre las funciones atribuidas alGSH cabe mencionar el mantenimiento delos grupos - SH de las protenas, la protec-cin a las clulas de dao oxidativo prove-nientes de fuentes endgenas y exgenas y ladestoxificacin de metabolitos electroflicosmuy reactivos. La deficiencia de Y -GCS seha descrito en relacin con la anemia hemo-ltica y con una alteracin neurodegenerati-va progresiva. Hay dos variantes bsicas dela deficiencia de GSH-S, una asociada conanemia hemoltica nicamente, y otra conhemlisis, acidosis metablica y 5-oxoproli-nemia en el perodo neonatal. Para explicarestos dos diferentes patrones clnicos se hadicho que cuando la deficiencia es grave soloen los eritrocitos, los sntomas clnicos se li-mitanalaanemia hemolticaysetratadeva-riantesinestablesdelaenzimayque, cuandola deficiencia se generaliza en leucocitos, fi-broblastos, e incluso en el rin y el hgado,los sntomas clnicos incluyen 5-oxoproline-mia y enfermedad hemoltica. En este caso,el defecto pudiera deberse a una disminu-cin en la sntesis de la enzima, o bien, a lasntesis de una enzima inactiva.Defectos enzimciticos en el metaboltimonucleotzdico

1. Deficiencia de adenilato kinasa (AK)(2). La AK cataliza la interconversin deAMP, ADP y ATP. Se han notificado sn-dromes hemolticos relacionados con defi-ciencia de AK.2. Deficiencia de pirimidina-5-nucleo-tidasa (P-5-N) (2, 4, 9). La P-5-N cataliza


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la defosforilacin hidroltica de pirimidina-5-ribosa monofosfatos. No se conoce la fun-cin de esta enzima dentro del metabolismodel eritrocito. La deficiencia hereditaria dela P-5-N causa anemia hemoltica y se ca-racteriza por un marcado punteado basfiloobservable en frotis de sangre teida con elcolorante de Wright, y por acumulacin deconcentraciones elevadas de nucletidos depirimidina en los eritrocitos.3. Bajo ATP (9). Se han descrito varioscasos de anemia hemoltica crnica con unmodo de herencia autosmico dominante.Este sndrome hemoltico se caracteriza poruna concentracin de ATP y de nucletidosde adenina en los eritrocitos inferior al 50%.Es reciente la demostracin de que en estesndrome la principal anormalidad enzim-tica es una hiperactividad de la enzima ade-nosina desaminasa.Ictericia neonatal y errores congnitosdel metabolismo del eritrocito

Como causa de hemlisis, los errorescongnitos del metabolismo del eritrocitohacen al neonato muy susceptible a la hi-perbilirrubinemia, ya que en esta edad elhgado es incapaz de conjugar de maneraadecuada .a la bilirrubina, por eso sondignos de especial atencin en el perodoneonatal. En algunos pases asiticos y dela cuenca mediterrnea con gran frecuen-cia de hiperbilirrubinemia neonatal gra-ve, la ictericia de etiologa desconocida esun problema de salud pblica (14). En es-tos pases la asociacin de ictericia neona-tal con deficiencia de G-6-FD tambinconstituye un problema de salud pblica(14, 19-24). En varios pases africanos (1518) y en Jamaica (25) se ha encontradouna incidencia muy elevada de la defi-ciencia de G-6-FD en neonatos con icteri-cia moderada o grave, pero se desconocela patognesis de la ictericia en neonatoscon deficiencia de G-6-FD. Tambin enHong Kong se ha notificado una inciden-cia elevada de deficiencia de piruvato ki-

nasa en neonatos chinos con ictericia (26),aunque cabe notar que este hallazgo no seha observado en otras poblaciones asiti-cas (14). Es probable, entonces, que otroserrores congnitos metablicos quecausan hemlisis pudieran asociarse conictericia neonatal y, por lo tanto, se impo-ne considerarlos como posibilidad diag-nstica al evaluar a un neonato que pre-sente anemia o hiperbilirrubinemia, oambas, pues la identificacin de la etiolo-ga exacta de la hemlisis permitir unmejor manejo mdico del paciente y obte-ner informacin que permita definir lafrecuencia relativa de esos errores cong-nitos y, por ende, evaluar su importanciarelativa como problema mdico. En la ac-tualidad es posible el tamizaje de ll erro-res congnitos metablicos del eritrocito,9 de ellos por medio de procedimientosenzimticos por fluorescencia (27-32) y 2por cuantificacin de un metabolito in-traeritrocitario especfico.3

En el programa ya citado en la Intro-duccin, de la Divisin de Gentica de laUnidad de Investigacin Biomdica delCentro Mdico de Occidente del InstitutoMexicano del Seguro Social, los resultadosobtenidos (33-35) hasta la fecha sugierenen primer lugar que los errores congnitosdel metabolismo eritrocitario, como causade ictericia neonatal, parecen no ser unproblema de salud pblica en el norocci-dente de Mxico y, en segundo lugar, queel 1% de la ictericia neonatal en varonesse debe a la deficiencia de G-6-FD, hallaz-go que, por s solo, justifica la bsquedasistemtica del defecto enzimtico en re-cin nacidos con ictericia.Mecanismos moleculares de los defectosenzimticos del eritrocito

A nivel gentico, las mutaciones queafectan genes reguladores o genes estruc-3 Vaca, G et al Las eritroenzimopatas hereditarias. II. Mtcdary pmccdimientos de tamizaje. Bol Of Sund Panam 97(4), 1984 (enprensa).


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Vaca et al. ERITROENZIMOPATIAS HEREDITARIAS 233turales pueden causar defectos enzimti-cos hereditarios, y las mutaciones estruc-turales o regulatorias, originar una dismi-nucin en la sntesis de la enzima. Otrasconsecuencias posibles de las mutacionesestructurales son a) inestabilidad molecu-lar o eficiencia cataltica alterada del pro-ducto del gen mutado, b) ausencia de ac-tivacin de una proenzima inactiva enuna enzima catalticamente activa, y c)modificaciones postraduccionales anor-males. Las consecuencias b) y c) tambinpueden resultar por defectos en los siste-mas de activacin o modificacin (9).Los mtodos inmunolgicos se han con-vertido en un valioso recurso para el estudiode los errores congnitos del metabolismodel eritrocito. Las titulaciones enzimticas einmunolgicas en clulas jvenes que sinte-tizan protenas (leucocitos) yen clulasviejasque no las sintetizan (eritrocitos) permitendecidir entre las posibilidades sealadas conanterioridad (36). Se han informado los re-sultados de las titulaciones enzimticas e in-munolgicas de 18 diferentes variantes de G-6-FD; 6 deellasmostraroninestabilidadmo-lecular y actividad especfica inmunolgicanormal en tanto que las otras 12 presentaroninestabilidad molecular y actividadespecfica inmunolgica disminuida (36). Esposible que la inestabilidad molecular de laenzima mutada sea la causa principal de lasdeficiencias de enzimas del eritrocito. Estemecanismosehademostrado, adems, paravariantes de PK, GFI y TFI (9). Ciertas va-riantes de PK, que son un ejemplo de activa-cin anormal de una proenzima exhibengrandes cambios cinticos (9). La mayorade los errores congnitos del metabolismotienen un modo de herencia autosmico re-cesivo y son poco frecuentes, de tal maneraque el estado hornocigoto verdadero sola-mente es probable si existe consanguinidadentre los progenitores; en otros casos, los su-jetos son heterocigotos para dos diferentesalelos mutados (8, 9). En este ltimo caso losalelos mutados pueden codificar un poli-pptido estructuralmente modificado o

bien, pueden ser silenciosos en el sentidode que nose sintetiza ninguna protenareco-nocible enzimtica o inmunolgicamente(9). Se han descrito dobles estados heteroci-gotos para la deficiencia de PK causados porla presencia de dos alelos mutados, conestructuras diferentes. Se han mencionadocasos con deficiencia de GFI por la presenciade un alelo mutado, modificado en suestructura y de un alelo silencioso, aunquese desconoce la naturaleza de la mutacin(91, y tambin otros que presentaron incre-mento en la actividad de una enzima porcausa de mutaciones de genes estructuralesque condujeron a un incremento en lasntesis de la protena enzimtica (G-6-FDHektoen) (371, o a un aumento en la activi-dad cataltica de la enzima (algunas varian-tes de fosforibosil pirofosfato sintetasa) (38).Es reciente la descripcin de la primeraenfermedad por sobreproduccin de unaenzima estructuralmente normal en hu-manos (39-41). Esta es una anemia hemol-tica hereditaria, al inicio catalogada comosndrome del bajo ATP, que se transmi-te como un rasgo autosmico dominante ycuyas principales caractersticasbioqumicas son un incremento de 45 a 70veces en la actividad de la enzima adenosi-na desaminasa y una disminucin de losniveles de ATP en el eritrocito (39, 40). Seha demostrado que este incremento en laactividad de la adenosina desaminasa seproduce por un aumento en la concentra-cin de la enzima en los eritrocitos causadopor un incremento en la sntesis en loseritroblastos y en los reticulocitos, y, aun-que no se conoce el mecanismo preciso deesta anormalidad, se especula que pudieratratarse de una mutacin de un gencontrolador (42).Terapia

No hay tratamientos especficos para es-tos defectos enzimticos pero se aplican al-gunos no especficos. Las transfusiones sontiles cuando la hemlisis es grave y los


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234 BOLETIN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA Septiembre 1984neonatos con frecuencia requieren transfu-sin de intercambio; la esplenectoma hamostrado ser benfica en casos de hemli-sis grave en individuos con deficiencia dePK, GFI o Hx (Z-6); se recomienda que lospacientes con deficiencia de G-6-FD evitenel contacto con agentes desencadenantesde crisis hemolticas (3); resultados de va-rios estudios sugieren que la vitamina E endosis farmacolgicas reduce la hemlisiscrnica en casos con deficiencia de G-6-FD, sin embargo, no se ha observado esteefecto en otros estudios, de los cuales ha-cen una revisin Johnson et al. (43).

raza nrdica (2, 4). En cuanto a la defi-ciencia de GFI se sita en tercer lugar (Z),ya que se han descrito ms de 25 casos (9)en diferentes partes del mundo. Los de-ms errores congnitos del metabolismodel eritrocito son raros.

EpidemiologaLos errores congnitos metablicos deleritrocito ms frecuentes en orden decre-ciente son: las deficiencias de G-6-FD, dePK y de GFI. La deficiencia de G-6-FD esla anormalidad enzimtica hereditaria

ms comn en el humano, ya que se distri-buye mundialmente y afecta a millones depersonas de todas las razas, aunque su fre-cuencia vara de manera notable entre dis-tintos grupos tnicos (3, 4, 36, 44, 45). Alrespecto, la Organizacin Mundial de laSalud, por medio de un Informe Tcnico,ha presentado la distribucin detallada dela deficiencia de G-6-FD entre varios gru-pos poblacionales (46). Es muy raro en-contrar este defecto enzimtico en el cen-tro y el norte de Europa y en los indgenasamericanos; en cambio, se han observadoprevalencias elevadas en judos kurdos, ensujetos de raza negra, africanos o america-nos, y provenientes de la cuenca medite-rrnea; tambin es frecuente en ExtremoOriente, Filipinas y Tailandia (3, 4, 46).

En lo que se refiere a Amrica LatinaArends public una excelente revisinsobre hemoglobinopatas y deficiencia deG-6-FD en poblaciones de esa regin (47),segn la cual es muy rara 0 no existe en in-dios, y aparece con elevada frecuencia enpoblaciones no indias de Suriname, Trini-dad, Puerto Rico, Brasil y Venezuela (47);el autor concluye que en algunos pases la-tinoamericanos esta deficiencia puede serun problema de salud pblica (47). Liskeret al. han estudiado los aspectos epide-miolgicos de este defecto enzimtico enMxico, comunicado en 1976 en un traba-jo en el que resumen los resultados de susmltiples estudios poblacionales (48); allse muestra que la frecuencia es muy bajaen indgenas (0,57%) y elevada en mestizosde las costas de los estados de Guerrero(4,09%) y Tabasco (3,75%) (48).Para finalizar, debe sealarse que el es-tudio de las eritroenzimopatas heredita-rias ha rebasado su importancia clnicapara convertirse en una importante reade investigacin, entre cuyas perspectivascabe sealar los estudios de la relacinentre la estructura de la protena y su fun-cin, y el anlisis del defecto gentico anivel de DNA (9).Resumen

La deficiencia de PK es rara en rela-En relacin con un programa de detec-cin de eritroenzimopatas, se revisan lascaractersticas generales de las eritroenzi-

cin con la de G-6-FD; sin embargo, se mopatas hereditarias desde un punto decoloca en el segundo lugar de frecuencia y vista de la bioqumica gentica.se ha encontrado en muchas regiones del Se han descrito ms de 20 diferentes de-mundo. Se han descrito ms de 250 casos ficiencias hereditarias de enzimas del eri-de sujetos con anemia hemoltica por de- trocito y por lo menos 14 de ellas se aso-ficiencia de PK, la mayora de ellos de cian con hemlisis aguda o crnica. LOS


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Vaca et al. ERITROENZIMOPATIAS HEREDITARIAS 235errores congnitos del metabolismo deleritrocito involucran a enzimas de la vade Embden-Meyerhof, de la derivacinhexosamonofosfato y de la biosntesis delglutatin, as como del metabolismo nu-cleotdico. Las deficiencias enzimticasespecficas pueden dar por resultado unadisminucin en la capacidad de sintetizarcido adenosintrifosfrico (ATP) o unafalla para mantener niveles adecuados deNADPH (nicotinamida adenina dinu-cletido fosfato reducido) y glutatin re-ducido: en el primer caso se cree que lafalla en la generacin de energa es fun-damental en la patognesis de la hemli-sis,y en el segundo, la desnaturalizacinoxidativa de la hemoglobina es la princi-pal causa del proceso hemoltico. Loserrores congnitos del metabolismo deleritrocito ms frecuentes en orden decre-ciente son: las deficiencias de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-FD), piruvato

kinasa (PK) y glucosa-fosfato isomerasa(GFI) . En varios pases del mundo se ha en-contrado una incidencia elevada de la defi-ciencia de G-6-FD en neonatos ictricos; enalgunos de ellos la asociacin de ictericianeonatal con deficiencia de G-6-FD es unproblema de salud pblica. La causa prin-cipal de las deficiencias hereditarias de en-zimas del eritrocito parece ser la inestabili-dad de la enzima mutada. No hay terapiasespecficas para estos defectos enzimticos;sin embargo, las transfusiones y laesplenectoma son medidas tiles. A los en-fermos con deficiencia de G-6-FD se les de-be proteger de la exposicin a agentes de-sencadenantes de crisis hemolticas. De los14 errores congnitos del metabolismo deleritrocito claramente relacionados con he-mlisis, ll tienen un modo de herenciaautosmico recesivo, 2 se heredan como ca-racteres ligados al sexo y 1 tiene un modo deherencia autosmico dominante.

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Hereditary red blood cell enzyme disorders. 1.Biochemical and genetic factors (Summary)

The general characteristics of hereditary redblood cell enzyme deficiencies are examinedfrom a biochemical and genetic standpoint inrelation to a program to detect such disorders.More than 20 different hereditaty red bloodce11enzyme deficiencies have been described andat least 14 of them have been associated withacute or chronic hemolysis. Congenital defectsin red blood ce11metabolism involve the enzymesystems of the Embden-Meyerhof pathway, ofthe hexose monophosphate pathway, of thebiosynthesis of glutathione and of nucleotidemetabolism. Specifc enzyme deficiencies mayresult in decreased capacity to synthesizeadenosine triphosphate (ATP) or in the failureto maintain proper levels of NADPH (reduced

nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate)and reduced glutathione. In the first case, thefailure to generate energy is believed to be abasic factor in the pathogenesis of hemolysis; inche second, denaturation of hemoglobinthrough oxidation is the principal cause of thedevelopment of hemolysis. The most frequentcongenital defects in erythrocyte metabolism indecreasing order are: deficiency of glucose-6-phosphate dehydrogenase (G-6-PD), ofpyruvate kinase (PK) and of glucose phosphateisomerase (GPI). High incidence of G-6-PDdeficiency has been found among ictericneonates in severa1 countries of the world andthe association of neonatal icterus with G-6-PDdeficency is a public health problem in some of


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238 BOLETIN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA Septiembre 1984those countries. The main cause of hereditary should be protected from exposure to agentsred blood ce11enzyme deficiency seems to be the that lead to hemolytic crisis. Of the 14instability of the mutated enzyme. Although congenital defects in erythrocyte metabolismthere are no specific therapies for such enzyme clearly related to hemolysis, ll are autosomaldefects, transfusions and splenectomy are useful recessive, two are inherited as sex-linked traitsmeasures. Patients with G-6-PD deficiency and one is autosomal dominant.

As eritroenzimopatias hereditrias 1.Aspectos bioqumicos e genticos (Resumo)Em relaco com um programa de deteccodas eritroenzimopatias, examinam-se ascaractersticas gerais das eritroenzimopatias

hereditrias do ponto de vista da bioqumicagentica.Descreveram-se j mais de 20 diferentesdeficiencias hereditrias de enzimas doeritrocito e pelo menos 14 delas se associam comhemlise aguda ou crnica. Os erros congnitosdo metabolismo do eritrcito envolvem enzimasda via de Embden-Meyerhof, de derivacohexose-monofosftase e da biosntese doglutatio, bem como do metabolismonucleotide. As deficiencias enzimticasespecficas podem causar urna diminui~o nacapacidade de sintetizar cidoadenosintrifosfrico (ATP) ou urna falha paramanter nveis adequados de NADPH(nicotinamida adenina dinucletide fosfatoreduzido) e glutatio reduzido; no primeiro casoacredita-se que a falha na geraco de energia fundamental na patognese da hemlise, a nosegundo a desnaturalizaco oxidante dahemoglobina a causa principal do processohemoltico. Os erros congnitos do metabolismo

do eritrcito que so mais freqentes em ordemdecrescente sao: as deficincias da glicose-6-fosfato deshidrogenada (G-6-FD), piruvatocinase (PC) e glicose-fosfato isomerasa (GFI).Encontra-se em vrios pases do mundo elevadaincidencia da defrcincia de G-6-FD em recm-nascidos cteros; em alguns de les a associacode ictercia em neonatos com deficincia de G-6-FD constitui um problema de sade pblica.A causa principal das deficiencias hereditriasde enzimas do eritrocito parece ser a falta deestabilidade da enzima mutatria. No hterapias especficas para esses defeitosenzimticos embora as transfuses e aesplenoctomia sejam medidas teis. Os doentesque tm deficincia de G-6-FD devem ficarprotegidos de ser expostos a agentes quedesencadeem crises hemolticas. Dos 14 erroscongnitos do metabolismo do eritrcitoclaramente relacionados com hemlise, 11 tmum mtodo de heranca autossmico recessivo,herdam-se dois como caracteres ligados com osexo e um tem um modo de herancaautossmico dominante.

rythroenzymopathies hrditaires.1.Aspects biochimiques et gntiques (Rsum)Les caractristiques gnrales desrythroenzymopathies hrditaires ont tanalyses du point de vue de la biochimiegntique, en rapport avec un programme dedtection des rythroenzymopathies.Plus de 20 dficiences hrditaires denzymesrythrocytaires ont t dcrites, et au moins 14dentre elles sont associes une hmolyse sigueou chronique. Les erreurs congnitales dumtabolisme des rythrocytes incluent desenzymes du cycle de Embden-Meyerhof, decelui des hexoses monophosphate, ainsi que de

la biosynthese du glutathion et de mtabolismedes nuclotides. Les carentes enzymatiquesspcifiques peuvent donner lieu une moindrecapacit de synthse dATP (adnosinetriphos-phate) ou lincapacit de maintenir lesconcentrations optimales de NADPH (nicotina-mide adnine dinuclotide phosphate rduit) etde glutathion rduit. Il semblerait, dans lepremier cas, que le manque dnergie soitfondamental au cours de la pathognse delhmolyse et, dans le deuxime cas, que ladnaturalisation oxidative de lhmoglobine


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Vaca et al. ERITROENZIMOPATIAS HEREDITARIAS 239constitue la principale cause dhmolyse. Leserreurs congnitales du mtabolisme desrythrocytes sont en ordre dimportancedcroissante: la dficience de glucose-6-phosphate deshydrogenase (G-6-PD), depyruvate kinase (PK) et de glucose-phosphateisomrase (GPI). Une frquence leve dediiciences en G-6-PD chez les nouveaux-nsictriques a t rapporte dans plusieurs pays, etdans certains cas, cela constitue un problme desant publique. Linstabilit de lenzyme mutesemble tre la cause principale de ces

dficiences. Bien que lon ne dispose pas encaredune thrapie spcifique pour corriger cesdfauts enzymatiques, les transfusions et lasplnectomie constituent des mesures dequelque utilit. Les dficients en G-6-PDdoivent viter lexposition aux possibles agentsresponsables de crises hmolytiques. Onze desquatorze dfauts congnitaux du mtabolismedes rythrocites sont transmis de faconautosomique recessive, deux sont lis au sexe etun est autosomique dominant.

I SIMPOSIO SOBRE ENFERMEDADES INFECCIOSASDel 4 al 8 de noviembre de 1984 tendr lugar en Bogot, Colombia,el Simposio Perspectivas de Salud para el Ao 2000. Horizontes en elControl de las Enfermedades Infecciosas. El Departamento de Inmunolo-ga del Hospital San Juan de Dios de la Universidad Nacional de Colom-bia y la Universidad Rockefeller de New York a travs de su Departamen-to de Bacteriologa e Inmunologa han organizado este acontecimiento alcual asistirn autoridades nacionales, representantes de organismos inter-nacionales y los ms destacados investigadores en la materia con objetode: a) Presentar los trabajos ya concluidos en los cuales se expone el pro-ducto concreto de las investigaciones realizadas sobre el control de algu-nas enfermedades infecciosas y las distintas metodoloLgas, aproxima-ciones y problemas en la bsqueda de estas soluciones. De igual maneradiscutir los avances de otros an en proceso, que ameritan por su impor-tancia ser difundidos entre pblicos especializados. b) Analizar y acla-rar el desarrollo cientfico y tecnolgico en relacin con el control de lasenfermedades infecciosas en los pases del Tercer Mundo, as como lasaplicaciones previstas para el futuro inmediato. c) Revisar las experien-cias positivas de las investigaciones que se adelantan actualmente porparte de diferentes grupos en estas reas, a fin de enriquecer con sus en-seanzas el desarrollo cientfico y tecnolgico en los pases en vas de de-sarrollo. d) Promover intercambios con grupos de probada excelenciacientfica en el Tercer Mundo, con el propsito de establecer un frentecomn en la solucin de los problemas de salud generados por estas en-fermedades.Las personas interesadas pueden dirigirse a: A.A. 53703- Tel.

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