Laboratorio de Irving Weissman

Terapia anti-CD47

Materia: Tópicos selectos en Inmunobiología II

M.C. Ashanti C. Uscanga Palomeque

Profr. De Patología, Biología del desarrollo y Biología. Director, Institute of Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, Stanford University School of Medicine (2003 - Present)

• Es un experto en el campo de la hematopoyesis,leucemia y las células madre hematopoyéticas[HSC]. Actualmente estudia los eventos clonalesque conducen de HSC a células madre de laleucemia.

• Es un líder en el campo de la biología de las células madre delcáncer. En los últimos años su trabajo ha incluido estudiar elpotencial de CD47 como un agente terapéutico del cáncer y laidentificación de células madre del cáncer a partir de unavariedad de sangre y cánceres sólidos.

• Señala, el papel fundamental de las células fagocíticas talescomo los macrófagos del sistema inmune innato, en lavigilancia del tumor.

Investigaciones actuales e intereses académicos

Sus principales líneas de investigación abarcan:

• La filogenia y la biología del desarrollo de las células que componenlos sistemas sanguíneos e inmunológico.

• Estudio de histocompatibilidad en un protocordado.

• Células madre hematopoyéticas en cáncer.

• Estudio de los genes y proteínas implicados en los acontecimientosde adhesión celular requeridos para localización de linfocitos a losórganos linfoides in vivo, ya sea como una función normal o comoeventos involucrados en metástasis leucémicas malignas.

• Desarrollo de anticuerpos anti-CD47, para ser probados enhumanos con AML.

Publicaciones más recientes

¿ Para qué desarrollar anticuerpos anti-CD47?

• Para usarlo como

terapia anticáncer

¿ Cómo llevan acabo su investigación?

La cual se inyecto a ratones, para que

generaran anti-CD47 humano

¿ Cómo llevan acabo su investigación?

Desarrollaron un anticuerpo humanizado:

Realizan:

• Caracterización del anticuerpo.

• Ensayos para conocer su afinidad.

• Bloqueo de la unión CD47-SIRPα.

• Ensayos de fagocitosis in vitro.

• Análisis de la Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y delcomplemento.

• Ensayos de apoptosis.

• Pruebas in vivo en Ratones injertados con AML humana.

• Estudio de toxicidad en primates no humanos.

Inmunizaron Balb/c con la proteína de

fusión huCD47/mFc

Las células del bazo, se fusionarón con las células SP2/0

(mieloma)

Se seleccionaron los hibridomas

Y los sobrenadantes se analizan con ELISA y FACS

Fluorescent activated cell sorting (FACS).

Propuestas de mejora…

Los estudios que hacen in vivo, los hacen en ratones

desnudos, es decir sin sistema inmune, por lo cual no se puede asegurar que en un

humano con el sistema inmune completo, funcione

igual que en los ratones empleados.

Para ello sería bueno emplear modelos donde el sistema

inmune este intacto y observar que sucede al poner

anticuerpo que bloquea a CD47, ya que esta molécula tiene múltiples funciones en

el Sistema inmune y es expresado en todas las

células, principalmente las hematopoyéticas.

Literatura consultada

1. Liu, J., Wang, L., Zhao, F., Tseng, S., Narayanan, C., Shura, L., ... & Chao, M.(2015). Pre-Clinical Development of a Humanized Anti-CD47 Antibody withAnti-Cancer Therapeutic Potential. PloS one, 10(9), e0137345.

2. Weiskopf, K., & Weissman, I. L. (2015, March). Macrophages are criticaleffectors of antibody therapies for cancer. In mAbs (Vol. 7, No. 2, pp. 303-310).Taylor & Francis.

3. Majeti, R., Chao, M. P., Alizadeh, A. A., Pang, W. W., Jaiswal, S., Gibbs, K. D., ...& Weissman, I. L. (2009). CD47 is an adverse prognostic factor and therapeuticantibody target on human acute myeloid leukemia stem cells. Cell,138(2),286-299.

4. Chao, M. P., Alizadeh, A. A., Tang, C., Myklebust, J. H., Varghese, B., Gill, S., ...& Park, C. Y. (2010). Anti-CD47 antibody synergizes with rituximab to promotephagocytosis and eradicate non-Hodgkin lymphoma. Cell, 142(5), 699-713.

5. Oxford University begins clinical trial of anti-CD47 antibody in the treatmentof acute myeloid leukemia. By Christopher Vaughan. Dec. 1, 2015.http://stemcell.stanford.edu/news/oxfordtrial.html

6. http://stemcell.stanford.edu/CD47/7. http://tek-bull.com/2012/03/anti-cd47-a-way-to-cure-cancer/