L’ABC des Hépatites virales Co-infectionhépatites-VIH · – Ex clinique , ras sauf ictère et...
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L’ABC des Hépatites virales
et
Co-infection hépatites-VIH
Dr P. MiailhesMaladies Infectieuses et Tropicales Hôpital Croix-Rousse
Lyon le 6 juin 2013
P.Miailhes_Hépatites virales 2013
Hépatites virales: généralités
P.Miailhes_Hépatites virales 2013
Virus Voies de transmission
Incubation Formes symptomatiques
Passage à la chronicité
vaccin
Hépatite A. VHA Oro-fécale 2-6 sem. Enfants: ≈ 20%Adultes: ≈ 70%
non oui
Hépatite B. VHB SanguineSexuelleMère-enfant(orale si forme aiguë)
4 à 28 sem.10 à 25%
ouiAdultes: 5 à10%NNés : 90%
oui
Hépatite C. VHC sanguine 4 à 28 sem. 10% oui≈80%
non
Hépatite D ou delta.
Sanguinesexuelle
4 à 12 sem 50% oui Vaccin hép.B
Hépatite E. VHE Oro-fécale 4 à 8 sem 10% non(sauf ID)
non
Hépatites virales aiguës (1)
Forme typique (« jaunisse » = ictère) : 2 phases succ essives
• Phase pré-ictérique (5 à 15 j)� Syndrome pseudo-grippal avec manifestations digesti ves
ex : asthénie, anorexie, nausées, douleurs abdomina les, fièvre, …
• Phase ictérique (2 à 6 sem)– Ictère d’installation progressive – Plus de fièvre– Urines foncées , selles claires (voire décolorées)– Prurit inconstant– Ex clinique , ras sauf ictère et +/- hépatomègalie
� évolution : guérison sans séquelle en 1 à 2 mois
CF figure.
P.Miailhes_Hépatites virales 2013
Hépatites virales aiguës. Diagnostic (1)
� Diagnostic biologique.– Cytolyse = augmentation des transaminases dès la phase pré-ictérique• Importante +++ > 20 Normale (de 10 à 100 Normale avec Alat > Asat)
– Cholestase (γgt - P.alcalines) modérée et bilirubine totale ↑ (Bili. conjuguée)
– Pas d’insuffisance hépatique (TP normal, surtout facteur V)
�Diagnostic sérologique et parfois virologique.
P.Miailhes_Hépatites virales 2013
VHA VHB VHC delta VHE
virus ARN ADN ARN ARN ARN
Marqueurshépatite aiguë
IgM antiVHA + AgHBs +IgM anti-HBc +Anti-HBs négatif
ARN VHC+(Ac VHC + plus tardif)
AgHBs+IgM anti-VHD
IgM anti-VHE
Apparition des Ac VHC au minimun en 4 semaines…pfs jamais si VIH très immunodéprimé !!
Cinétique des anticorps anti-VHC
après contamination
Délai après la contamination (sem)
2 4 6 8 10 24
ARN-VHC + + + + + - + +
Immunocompétentco-infection VIHTransplantation hépatique
John et al, 1998 ; Forns et al 2005
P.Miailhes_Hépatites virales 2013
Ac Anti-HBs AgHBs
AgHBe Ac Anti-HBe
ADN VHB
Exemple : Hépatite virale B aiguëAgHBe
AgHBs
Ag de capside(AgHBc)
ADN VHB (circulaire)
ADN polymérase
Hépatites virales aiguës. Evolution (4)
P.Miailhes_Hépatites virales 2013
•Guérison sans séquelle habituelle.oPas besoin de traitement spécifiqueoSurveillance, repos…oSi VHE , danger si grossesse (30% mortalité fœtale)
•Passage chronicité (VHB, VHC , Delta…)oPas de guérison à 6 moisoDépistage ++oTraitement précoce � guérison
•Hépatite fulminante.o Lors d’une hép aiguë, apparition d’une insuffisance hépatique(baisse TP et facteur V < 50%) avec troubles de conscience ou ducomportement (=encéphalopathie )oRisque = mortalité élevée +++oFréquence: 1% si VHB, 1 à 5% VHB + delta
0.1% si VHA; < 0.1 % si VHC, Jusqu’à 5% si VHE
Hépatites virales chroniques (1)
P.Miailhes_Hépatites virales 2013
Définitions :
• biologique: des transaminases plus de 6 moisaprès une hépatite aiguë…
• parfois histologique: association de lésioninflammatoire et de nécrose hépatique , source defibrose et d’évolution vers une cirrhose
Mais
• Souvent découverte fortuite (bilan santé…)
• Bilan cirrhose.
causes : VHB (10%) , VHC (80%) ou B-delta…
Hépatites virales chroniques (2). Diagnostic.
P.Miailhes_Hépatites virales 2013
VHB VHC B+delta
Transaminases Normales ou Normales ou Normales ou
Marqueurssérologiques
AgHBs +AcHBc+AcHBs négatifPlus d’IgMHBcAgHBe+ (sauvage)ou Anti-HBe+ (mutant)
AcVHC+ Marqueurs VHB chroniques +Ac VHD+
Marqueurs virologiques ADN VHB + (sang) ARN VHC+ (sang) ARN delta + (sang)
Cirrhose
Risque des hépatites virales chroniques
Cancer primitif du foie (CHC)
diagnostic d’une cirrhose (1)
Clinique : • Soit asymptomatique • Soit hépatomégalie à bord inf
tranchant• Soit signes d’hypertension portale
(ascite+++ �« DOA »,splénomégalie, circulation veineuse collatérale abdominale)
• Soit signe d’insuffisance hépatique (ictère, angiomes stellaires, érythrose palmaire, ongles blancs, hippocratisme digital, asterixis…)
Ascite
Angiomes stellairesP.Miailhes_Hépatites virales 2013
Diagnostic d’une cirrhose (2)
• Biologie : ↓ facteur coagulation, ↓ albumine, ↓plaquettes+++…
• Elastomètrie : Très fiable pour diagnostic de cirrhose
• Biopsie hépatique : diagnostic de certitude
• Gastroscopie : varices oesophagiennes (VO)�risque d’hémorragie digestive
par hypertension portale (HTP)
• Echographie hépatique : foie dysmorphique, risque de cancer du foie (nodule
hypoéchogène), de thrombose porte, HTP
• Dosage d’αfoetoprotéine => dépistage précoce CHC
(CHC= Carcinome hépatocellulaire)
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ElastométrieElastométrieTests sanguinsTests sanguinsPBHPBH
Evaluation de la fibrose
���� score METAVIR : Activité inflammatoire (A) > 1, Fibrose (F) > 1
Fibrotest®
FibroScan®
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Elastomètrie (FibroScan®) : quels seuils ? (=cut-off)
≥F2 : Fibrose significative F4 = cirrhose
Valeurs d ’elastomètrie et complications de la cirrhose
Castera L. Gastroenterol Clin Biol 2007;31:524-530
Carcinome hépatocellulaire (1)
Sujet à risque : cirrhotique +++ et VHB ou VHC chronique Fréquence : 2 à 6%/an si cirrhoseGravité : survie médiane = 4 mois si tumeur avancée
symptomatique�Dépistage précoce +++• écho abdominale (+/- avec contraste= ) • TDM ou IRM hépatique�nodule hypervasculaire au temps artériel et « lavage » au temps portal
et dosage tous les 3/6 mois de l’ααααfoetoprotéine +++( ↑ dans 70% des cas : Seuil > = 200 µg/l )
P.Miailhes_Hépatites virales 2013
Carcinome hépatocellulaire (2)
IRM : T1 gado : temps artériel. IRM : wash-out : temps portal
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Histoire naturelle de l’hépatite C
Hépatite aiguë C
Hépatite chronique 75% - 85 %
Cirrhose 20 - 30 %
Décompensation6 - 10 %
CHC5 - 10 %
Décès5 - 10 %
10 - 30 ans
Guérison15%-25%
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Age à l’infection
Sexe Masculin
Co-infection VIH
Co-infection VHB
Immunosuppression
Activité hépatique (ALAT)
Surpoids (IMC >25)
Alcool
Stéatose
Tabac
Surcharge en Fer
Insulino-résistance (HOMA)
Facteurs associés à la progression de la Fibrose et VHC
Poynard et al Lancet 1997;349:825-832
Années10 20 30
RapideRapide
MoyenneMoyenne
LenteLente
4
3
2
1Fibrose
Pas de progressionPas de progression
Histoire naturelle de l’hépatite chronique C :
influence de l’alcool et du statut immunitaire
Benhamou et al. Hepatology 1999;30:1054-1058
0
10
20
30
40
50
VIH positif n=122
VIH négatifn=122
CD4 < 200/µL et alcool > 50 g/j
CD4 < 200/µL et alcool < 50 g/j
Délai estim
é entre la contamination
Et la cirrhose (années)
CD4 > 200/µL et alcool > 50 g/j
CD4 > 200/µL et alcool < 50 g/j
Patients appariés pour le sexe, les facteurs de risque, âge, âge à la contamination VHC, âge de la PBH et la consommation
journalière d’alcool
40 ans
15 ans
Durée d‘observation (jours)
500040003000200010000
Survie
1.1
0.9
0.7
0.5
0.3
p < 0,0001
Patients sous HAART (93)
Patients sous ARV (55)
Patients non traités (137)
6000 6000500040003000200010000
1.1
0.9
0.7
0.5
0.3
p < 0,018
Patients sous HAART (93)
Patients sous ARV (55)
Patients non traités (137)S
urvie
Mortalité globaleMortalité globale Mortalité hépatiqueMortalité hépatique
Durée d‘observation (jours)
Effet bénéfique des HAARTsur la mortalité hépatique de 285 coinfectés VIH-VHC
Qurishi N et al, Lancet 2003
Le passé!!Traitement de l’hépatite C chronique jusqu’en 2011 (1)
But du traitement :
• Eradiquer l’infection virale (= disparition de la virémie VHC = perte de
ARN du VHC dans le sang )
• Obtenir réponse virologique soutenue (RVS)= disparition de la virémie VHC au moins 6 mois après l’arrêt des traitements antiviraux
� Réponse virologique soutenue = guérison.
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VIH=virus intégréds le noyau cellulaire
VHC =virus cytoplasmique
ARN VHC
noyau
ADN cellulaire
Hépatocyte
Prnoyau
ADN cellulaireProvirus
Lymphocyte
Traitement de l’hépatite C chronique (2)jusqu’en 2011
P.Miailhes_Hépatites virales 2013
Traitement classique= « Bithérapie Pégylée »� Association Interféron pégylé(IFN Peg) et ribavirine(RBV) pendant 6
à 12 mois
Traitement de l’hépatite C chronique (3)Taux de guérison selon génotype et valeur virémie du VHC sous PegIFN/RBV
P.Miailhes_Hépatites virales 2013
Génotype 2Génotype 3
Génotype 4Génotype 1 CVirale VHC faible
Génotype 1 CVirale VHC forte
100%
80%
70%
60%
50%
40%
Charge virale VHC forte : >600000 UI/ml
Limite de détection
Traitement
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72
Ch
arg
e v
ira
le (
AR
N V
HC
)
Semaines
↓↓↓↓ ≥≥≥≥ 2 logRépondeur Partiel
Non-
Respondeur
Répondeur Nul
Echappeur
Rechuteur
Shiffman ML. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 46-52
Définition des réponses virologiques sub-optimales
Profil de réponse sous PegIFN/RBV
Type de réponse Définition
Réponse Virologique Rapide (RVR) ARN < seuil à S 4
Réponse Virologique Précoce (S12)– partielle°– complète
� ARN ≥ 2 log à S 12ARN < seuil à S 12
Réponse Virologique en fin de Trt ARN < seuil à S 24 ou S 48
Réponse Virologique Soutenue ARN < seuil 6 mois après l’arrêt du Trt
Rebond Réapparition ARN sous Trt
Rechute Réapparition ARN après l’arrêt du Trt
Non répondeur ARN > seuil après S 24
Répondeur partiel � ARN ≥ 2 log à S12 mais ARN > seuil à S 24
Répondeur nul � ARN < 1 log à S12 et <2 log à S 24
Traitement de l’hépatite C : terminologie
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Taux de RVS selon score de fibrose
• Etude PROPHESYS multinationale
• Analyse sur 1 592 patients, G1 naïfs, traités par PEG-IFNα-2a + RBV
RVS selon le stade histologique
Ferenci P, AASLD 2011, Abs. 991 actualisé
0
10
20
30
40
50
60
70
RVS (%)
58,7
44,8
38,0
18,3
63,6
43,6
33,3
24,1
F0(n = 63)
F1/2(n = 892)
F3(n = 495)
F4(n = 142)
< 0,5(n = 154)
> 0,5-1,5(n = 870)
> 3.0(n = 166)
> 1,5-3,0(n = 402)
METAVIR SCORE FIB-4
Essais Peg-IFN/RBV chez les patients VIH/VHC
Etude TraitementRVS (%) G1 ou G4
RVS (%) G2 ou G3
Observations
RIBAVIC1
France(N = 412)
Peg-IFN α-2bRBV 800 mg 17 44 Faibles posologies de ribavirine
Toxicité de l’association ddI + RBV
Laguno et al2
Espagne(N =182)
Peg-IFN α-2bRBV 800 – 1200 mg
28 62Ribavirine en fonction du poids → meilleure SVRTraitement de 24 semaines pour les genotypes 2/3 : mauvaise réponse virologique
ACTG A50713
USA(N = 133)
Peg-IFN α-2aRBV 600 - 1000 mg 14 73
Faibles posologies de RBVEchecs à 12 semaines (réponse virologique précoce→ 100% valeur prédictive négativeZDV + RBV → plus d’anémie
APRICOT4
International(N = 868)
Peg-IFN α-2aRBV 800 mg 29 62
Faibles posologies de RBVDécompensation chez les patients présentant unefibrose avancéeGenotype 1/HCV RNA élevée –18% RVS
PRESCO5
Espagne(N = 389)
Peg-IFN α-2aRBV 1000 – 1200 mg
35 72 Ribavirine en fonction du poids → meilleure SVRTraitement prolongé (72 semaines) pas bien toléré
1. Carrat F, et al. JAMA. 2004;292:2839-2848. 2. Laguno M, et al. Hepatology. 2009;49:22-31. 3. Chung RT, et al. N Engl J Med. 2004; 351:451-459. 4. Torriani FJ, et al. N Engl J Med. 2004;351:438-450. 5. Nunez M, et al. AIDS Res Hum Retroviruses. 2007; 23:972-982.
Gravité de la cirrhose VHC non traitée
chez les patients coinfectés VIH
Non traités
Sans RVS
Avec RVS
Temps (mois)
00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
4 %
20 %
40 %
Incidence cumulée à 5 ans
Log-rank test, p = 0,0002
Incidence des complications hépatiques
245 patients cirrhotiques co-infectés VIH-VHC
Suivi médian : 45 mois [IQR : 31 – 56]
Dont 77% traités (33% RVS)
Mira JA , CID 2013 in press. Salmon D, AASLD 2012. abs 952.
166 VIH-VHC cirrhotiques sous pegIFN/RBV
Dont 43 (25%) avec RVS et 123 sans.
Probabilité d’absence de complications hépatiques
Nouveau outil dans la prise en charge Impact du génotype IL28B sur la RVS
Facteurs associés avec RVS Odds Ratio (95% CI)
ARN-VHC (< vs ≥ 600,000 IU/mL)
1.0 10.00.1
IL28B rs12979860 génotype (CC vs TT)
7.3
Fibrose(METAVIR F0-F2 vs F3-F4)
Caucasiens (n = 871) Noirs (n = 191) Hispaniques (n = 75)
4.2
3.0
6.1
5.1
1.1
5.6
2.4
4.1
Patients génotype 1 naïfs traités par PegIFN + RBV
P.Miailhes_Hépatites virales 2013
Polymorphismes du gène de l’IL28B et réponse à la
bithérapie pégylée en fonction du génotype du VHC
Stättermayer AF, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9:344-350.
100
80
60
40
20
RV
S (
%)
0
41
Génotype 1
Génotypes 2/3
Génotype 4
4550
78
2532
CC
CT
TT
8579
88
P.Miailhes_Hépatites virales 2013
FréquenceCC/CT/TT
Le présent : La révolution des IP du VHC
• Télaprevir : INCIVO®
• Bocéprevir : VICTRELIS®
NB : Activité sur génotype VHC 1 et (2)
P.Miailhes_Hépatites virales 2013
La trithérapie anti-VHC: la révolution des IP du VHC !! (1)RVS (%)
7569
44
0
20
40
60
80
100
n/N = 271/363 250/364 158/361
p < 0,0001
p < 0,0001
T12PR
T8PR
PR
Patients naïfs VHC : le Télaprevir =INCIVO®
Jacobson. NEJM 2011
Suivi
Suivi
T12PRn = 363
S72
RVS
eRVR+
S0 S8 S24 S36 S48 S72
T8PRn = 364
PR48(contrôle)n = 361
TVR + PR PR
TVR + PRPbo +
PR
Pbo + PR PR
PR
S12
eRVR- PR
eRVR- PR
eRVR+
Suivi
RVS
SuiviSuivi
RVS
SuiviRVS
SuiviRVS
Etude Advance: (multicentrique, randomisée, en double aveugle) 1 088 patients, 58 % ♂, G1 (58 % 1a), ARN VHC ≥ 800 000 UI/ml 77 % , 9 % patients noirs, 21 % fibrose sévère (6 % cirrhose)
∆= +31%
Sprint 2. étude multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle1097 patients dont 82% caucasiens et 14% sujets noirs, tous G1, 86 % > 800 000 UI/ml, 9 % F4
* RGT =réponse guidée par le traitement
38
63 66
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
PR Boc RGT/PR Boc 48/PR
Bocéprevir et VHC génotype 1 naïf
% RVS
∆= +28%
La trithérapie anti-VHC: la révolution des IP du VHC !! (2)
Poordad. NEJM 2011 .
Patients naïfs VHC : le Bocéprevir=VICTRELIS®
Comparaison VHC et VIH-VHC : trithérapies avec IP de 1ère génération
Population n % F3-F4 % CVHC
>800000 ui/ml
% G1a RVS Rechute
Sprint 2 VHC 366 11% 86% 65% 66% 8%
Etude
Mallolas
VIH-VHC 64 6% F4
(4/64)
88% 65% 61% 9%
Etudes Bocéprevir VHC naifs
Poordad, NEJM 2011;Mallolas, abs 50,EASL 2012
Population n % F3-F4 % CVHC
>800000 ui/ml
% G1a RVS Rechute
Advance VHC 363 20%
F3=14%
F4=6%
77% 59%
(213/363
75% 9%
Etude 110 VIH-VHC 38 12% (7/60)
5 F3
2F4
84% 68%
(26/38)
74% 3%
Jacobson, NEJM 2011: Sulkowski M, CROI 2012, Abs. 47
Etudes Télaprevir VHC naifs
Efficacité virologique phase III
Bocéprévir ( Victrelis) et Télaprévir ( Incivo)
BocéprévirRechuteurs
RVS passe de 29% à 75%
F0-F2 : RVS passe de 31 à 75%
F3-F4 : RVS passe de 20 à 83%
Répondeurs partiels
RVS passe de 7% à 52%
F0-F2 : RVS passe de 9 à 47/55%
F3-F4 : RVS passe de 0 à 46%
TélaprévirRechuteurs
RVS passe de 24% à 83/88%
F0-F2 : RVS passe de 32 à 86%
F3-F4 : RVS passe de 13 à 84%
Répondeurs partiels
RVS passe de 15% à 54-59%
F0-F2 : RVS passe de 18 à 72%
F3 : RVS passe de 0 à 56%
F4 : RVS passe de 20 à 34%
Répondeurs nuls
RVS passe de 5% à 29/33%
F0-F2 : RVS passe de 6 à 41%
F3 : RVS passe de 0 à 39%
F4 : RVS passe de 10 à 14%
Bacon BR. et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217.
+ 60%
+ 40%
+ 25%
+ 50%
+ 45%
Zeuzem S. et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28
Bocéprévir
Répondeurs Nuls
RVS : 38 %
Vierling J. et al. Hepatology 2011: 54: .
Patients non répondeurs génotype 1 Augmentation significative RVS versus Peg-IFN/RBV
Telaprevir Dosing Telaprevir Dosing
0
2
4
6
8
0
2
4
6
8
Log10HCV RNA
(UI/mL)
Log10HCV RNA
(IU/m
L)
HCV RNA (>100 UI/mL)Wild typeT54AV36A/M
R155K/T36/155A156V/T36/156
Days Days
Patient 1002Patient 1018
LODLOD
1 14 1 14
Limites des IP VHC de 1ere génération(2) Ex : monothérapie sous Télaprévir.
Etudes phase 3 BOC et TPV, naîfs G1.
Selection variants mutants
-12% si TPV
-16% si BOC
En pratique:
absence effet virologique du
Peg/Riba
���� Equivalent monothérapie IP
les plus à risque:
pt F4 et nul répondeur++
����« monitoring ARN VHC++ »
Plus d’échec virologique si 1a/1b ++
Ghany et al. Hepatology, 2011;54: 1433-44
Limites IP VHC de 1ere génération (3) interactions potentielles avec ARV
BOCEPREVIR
• Autorisé (data disponible):– TDF– RAL– ATV/r +STP (expert
pharmaco++)– ETR
• Non recommandé (data disponible):
– LPV/r, DRV/r– EFV
• A priori possible :– NRTI, T20
TELAPREVIR
• Autorisé (data disponible):– TDF– Raltegravir– ATV/r– EFV + TVR 1125 mg bid– ETR, RPV
• Non recommandé (data disponible):
– DRV/r, LPV/r, FAPV/r
• A priori possible:– NRTI, T20
D’après C. Solas.
P.Miailhes_Hépatites virales 2013
Limites IP VHC de 1ere génération (4)une tolérance parfois difficile !!!
Dans la mono-infection VHC: effets indésirables > PEG-IFN+RBV
Telaprevir Boceprevir
Pruri t (52%) Diarrhées (26%)Rash (55%) Hémorroïdes (12%)Nausées (39%) Pb anaux (14%)
Dysgueusie (37-45%)Sècheresse cutanée (21-22%)
Rash (14-17%)
Anémie (32%) Anémie (43-49%)Neutropénie (25-33%)
Arrêt ttt pour EIG = 14% Arrêt ttt pour EIG = 8-16%
Ex : étude BocépreVIH
NB : 73 % RV s16 pour les patients cirrhotiquesMais seult 38% pour non répondeurs…
Réponse virologique à S16 sur 64 pts.
Et pour la population VIH-VHC en échec de Peg/RBV ?� ANRS etudes Bocéprevih et TelapreVIH
Etude BocépreVIH Etude TélapreVIH
Réponse virologique (ITT, n = 69)
NB: Taux de réponse n’apparaît pas impacté par le stadede fibrose, la réponse antérieure au PEG-IFN/RBVou les antirétroviraux associés
Poizot-Martin I. et al., abstract 37 Croi 2013. Cotte L. et al., abstract 36. CROI 2013.
Recommandations européennesPrise en charge de la co-infection VIH/VHC G1(EACS : V6.1 Nov.2012)
Ingiliz P, Rockstroh. J. Liver International 2012
F0F1
F2F3
F4
Naïf rechuteur non-repondeur
Décisionindividuelle
Décisionindividuelle/trit
hérapie
Traitement différé
Trithérapie Trithérapie Traitement différé*
Trithérapie TrithérapieTrithérapie
Discussion au caspar cas
*Evaluation annuelle de la fibrose hépatique avec deux méthodes.Traitement chez les patientsayant une progression rapide.
L’avenir… de nouvelles cibles thérapeutiques…
Structure simplifiée de l’ARN du VHC � polyprotéine (10 peptides)
Inhibiteur de protéase NS3/NS4a du VHC :Telaprevir =INCIVO®Boceprevir = VICTRELIS®AsunaprevirDanoprevirSimeprevirFaldaprevir
Inhibiteur de NS5A :DaclatasvirLedipasvir
Inhibiteur de NS5B1)Nucléos(t)idiques. - Sofosbuvir- Méricitabine2) Non nucléosidiques- ABT 333
L’avenir (1) : Les nouveaux traitements +PR
Simeprevir
Faldaprevir
Danoprevir
Asunaprevir
ABT-450
+ PR 24/48 sem
RVS G1
83-88% Naïfs
35-57% NR
50-75% RP
+ PR
24 sem
RVS G1
90% NaïfsSofosbuvir 12sem
+ PR
12 sem
RVS G2/3
100% Naïfs Sofosbuvir 12 sem
Simeprevir, danoprevir ,Asunaprevir actif sur G4
+ PR
48 sem
RVS G1 /G4
93%/>90% Naïfs Daclatasvir 60mg/j
D’après Marc Boulière
= IP du VHC
= Inhibiteur nucléosidiques de polymérase (NS5B)
=Inhibiteur de NS5A
L’avenir (2) : Les nouveaux traitements+PR
Daclatasvir
(24 sem)
Asunoprevir
(24sem)
RVS>90% G1 NR nul+ + PR
24 sem
D’après Marc Boulière
�
QUadrithérapie par Asunaprevir, Daclatasvir, Ribavirine et Interféron pégyléchez des patients co-infectés VIH-VHC G1 ou G4, ayant présenté une réponse nulle à un traitement antérieur par Interféron pégylé et Ribavirine
L’avenir (3) Les nouveaux traitements sans IFN !!
DaclatasvirRVS
100% G1 Naïfs100% G3 Naïfs
+ 24 semSofosbuvir
DaclatasvirAsunoprevir +RVS
91% G1b NR nul24 sem
Sofosbuvir + R 12 sem
RVS G188% Naïfs11% NR
RVS G2/G3100% Naïfs80% NR
Etude Photon 2 chez VIH-VHC :�G1-G4 naïfs�G2-G3 Naïfs ou échec Peg/RBV
Hépatite B aiguë90% asymptomatique
10% symptomatique (1/1000=fulminante)Contamination
GuérisonInfection
chroniqueVHB
90%
Hépatite B chronique
+/-active
+/- fibrosante Cirrhose CHC
HISTOIRE NATURELLE de l’HEPATITE Bchez les patients VIH positifs
+
+
+-
10%10% +>20%
D’après Lionel Piroth.
1%/an
P.Miailhes_Hépatites virales 2013
Epidémiologie coinfection VIH-VHB en France :
EPIB 2008 Study (1)
Piroth L et al. J. Hepatol 2010;53:1006-12
• 5 à 10% sujets VIH*
• Environ 9% cohorte
lyonnaise
• Majorité d’homosexuels
* Seult 0.3% de la pop. générale en
France (AgHBs+)
Majorité pts VIH coinfectés VHB : AgHBe+
Pourquoi?
Gilson RJ, AIDS 1997; Colin JF, Hepatology 1999; Puoti M, JAIDS 2000;
VIH-VHB
Population Caucasienne
homosexuelle
contaminée à l’âge adulte
VHB
Population Africaine et Asiatique
contaminée à la naissance ou
dans l’enfance…
≠≠≠≠
•Forte réplication VHB : ADN VHB > 6 log
•Evolution fibrose hépatique svt rapide
•Valeur ALT < monoinfectés VHB
•Risque de Cytolyse (« Hépatotoxicité ») sous
ARV
•Surmortalité de cause hépatique.
D’où si VIH+ :
Indication de trt VHB
indépendamment statut HBe
et du critère ALT > N
VIH
VHB
Coinfection VIH-VHB plus grave que monoinfection VHB?
Thio CL, Lancet 2002; 360:1921-26
HIV-1 AgHBs Personnes
Années(PA)
Mortalité
hépatique(MH)
MH/1000PA p
31366 0 0 Ref.
1318 1 0.8 0.04
20605 35 1.7 <.0001
1834 26 14.2 <.0001
Total 55123 62 1.1 …
+ +
- -
-
-
+
+
Risque relatif
de mortalité
de cause hépatique
Cohorte prospective MACS :
5289 HSM de 1984-2000
dont 6% (326) AgHBs+ (65% VIH+)
Et 47% (2346) VIH+ et AgHBs-
Place des marqueurs non invasifs de fibrose dans la
coinfection VIH-VHB (1)
Plusieurs écueils +++
• Cut-off variable selon les virus ++
Lacombe K et Rockstroh J. GUT 2012; 61:47-58
VIH
VHB
Place des marqueurs non invasifs de fibrose dans la coinfection
VIH-VHB (2)
•Cut-off dépend
de l’activité inflammatoire hépatique (ALT)
Chan HL. J Viral Hepat 2009; 16: 36–44.
Plusieurs écueils
pour elastomètrie +++
Quel cut-off pour fibrose modérée si VIH-VHB (F>=2) ?
Algorithme trt VIH-VHB: Joshi et al. Lancet 2011;377:1198-1209
Cut-off à 8 kPa ??
Miailhes P, J Viral Hepat 2011;18-61-9
ALT normales
N=40
ALT>N
N=19
p
Cut-off (kPa) si F2-F3 sur PBH
: mediane (n=24)
6.6
(n=16)
7.8
(n=8)
0.12
cut-off (kPa) si F0-F1 sur PBH :
médiane (n=23)
5.1
(n=16)
5.2
(n=7) 0.59
Cut-off si F4 sur PBH :
Médiane (n=12)
13.3
(n=8)
15.6
(n=4)
…
VIH
VHB
Quel But du traitement VHB?
AgHBe+
AgHBe -
� ADN VHB� ADN VHB � ALT� ALT Perte AgHBePerte AgHBe SeroHBeSeroHBe Perte AgHBsPerte AgHBs
Amélioration histologiqueAmélioration histologique
SeroHBs
SeroHBs
� ADN VHB � ALT Perte AgHBs
Cela dépend du statut HBe!!
Quelles recommandations pour les patients VIH-VHB? (1)
European Aids Clinic al Society. Guidelines Version 6-October 2011.
Quand traiter l’hépatite B : Est-ce différent dans la population VIH ?
���� 3 critères : cirrhose, valeurs ADN VHB et ALT.
�Recommandations très proches de la monoinfection VHB statut HBe+ ou – n’apparaît pas…
VIH
VHB
Quelle molécule pour le VHB? (1)
Molécule Utilisée
ds cART
Risque mutation
du VIH
Utilisable en
monothérapie si
coinfection VIH-VHB
Utilisable en
monothérapie si
VHB
Lamivudine (Lam) + + non non
Emtricitabine (FTC) + + non non
Tenofovir (TFD) + + non Oui
Entecavir (ETV) - +1 non Oui
Telbivudine - + ?2 ? non
Adefovir (ADV) - - ? Oui (?) non
Interferonα (IFN)
PegIFNα- - Oui Oui
1 Mc Mahon M, The HBV drug entecavir: effects on HIV-1 replication and resistance. NEJM 2007; 356:2614-212 Low E et al, Telbivudine has activity against HIV-1. AIDS 2009; 23(4):546-7.
Message simple� utiliser molécule ayant activité « duale » anti-VIH et anti-VHB
Médicaments Utilisée
ds cART
Risque
mutation du
VIH
Utilisable en
monothérapie si
coinfection VIH-VHB
Utilisable en
monothérapie si
VHB
Lamivudine (Lam) + + non non
Emtricitabine (FTC) + + non non
Tenofovir (TFD) + + non Oui
Entecavir (ETV) - +1 non Oui
Telbivudine - + ?2 ? non
Adefovir (ADV) - - ? Oui (?) non
Interferonα (IFN)
PegIFNα- - Oui Oui
� Médicaments de choix= Tenofovir avec ou sans Lam/FTC
� Traitement additif? Peut-être si virosuppression VHB incomplète
� Traitement additif ou en 1ere ligne chez pts avec CD4 >500 ou pour coinfection VIH-B-delta
Quelle molécule pour le VHB? (2)
Quelles recommandations pour les patients VIH-VHB? (2)
European Aids Clinic al Society. Guidelines Version 6-October 2011.
En pratique…on traite bcp et souvent tôt…
Quel patient?
Bénéfice à long-terme du Tenofovir dans la co-infection VIH-VHB
(1): Réponse soutenue à 5 ans!!
% réponse Virologique (ADN VHB < 20 UI/ml) sous Tenofovir : n=82 pts
De Vries-Sluijs et al. Gastroenteroly 2010;139:1934-1941.
Bénéfice à long-terme du Tenofovir dans la co-infection
VIH-VHB (2)
Efficacité similaire si Souche VHB Lam-R
Réponse virologique selon Profil HBe;
De Vries-Sluijs et al. Gastroenteroly 2010;139:1934-1941
Trithérapie VIH-VHB pour combien d’années (1)?
Bonacini M et al Gastroenterol 2010;139:1827–1829
Nunez M et al. AIDS Res Human Retrovirus 2006;22:842–848 ; Miailhes P et al. Clin Infect Dis 2007;45:624–632 ; Sheng
WH et al. Clin Infect Dis 2007;45:1221–1229; Matthews GVet al. AIDS 2009;23:1707–1715; Piroth L et al, J Hepatol; 2010;
53:1006-12; de Vries–Sluijs et al Gastroenterol 2010;139:1934–1941
Faible taux de perte d’AgHBs et seroconversion HBs !!
Trithérapie VIH-VHB pour combien d’années (2)?
AgHBs AgHBe
Perte AgHBs = 4% (n=4 à 30 mois) Perte AgHBe = 21% (n= 17)
Nouvel outil de suivi : Quantification des AgHBe et HBs143 pts coinfectés ViH-VHB débutant du TDF (96 AgHBe+ patients): suivi median de 30.3 mois
Maylin S et al, AIDS. 2012
NB : Pour sujets AgHBe+ : Pente d’AgHBe et AgHBs moins forte chez sujets avec CD4 < 350 à l’inclusion
Interféron chez les pts coinfectés VIH-VHB? (1)
• Peu d’études…
• la plus ancienne: Di Martino V, Gastroenterology 2002; 123: 1812-1822
• 141 pts VHB AgHBe+ dont 69 pts coinfectés VIH. Pas de cART ni Lamivudine
• Mono ou bitherapie Nucleosides chez 54 pts (78%)
• IFNα 2b 5MUIx3/sem pdt 6 mois
� 2 facteurs associés SeroHBe : score « HAI » elevé avt trt et le trt par IFN
Facteurs associés SeroHBe si VIH+ :
- CD4 baseline plus haut : 566 vs 320 p=0.038
- Score HAI (Knodell) élevé : 14 vs 7.5. p=0.047
- ALT baseline plus haute : 10.5xN vs 3.0xN. P=0.007
•Quelle place pour l’IFN chez pts Coinfectés AgHBe+« virologiquement » controlés ?� Tenofovir + FTC + PEG IFNα2a = essai ANRS HB01 EMVIPEG
VIH-VHB (n=26) VHB n=50 p
SeroHBe : (S0-S52) 3/26 (11.5%) 14/50 (28%) NS
Seroréversion HBe (à 2 ans) 2/4 (50%) 3/14 (21%) <0.05