SAZET АК KARAKTERISTIКA LЕКА

l. IME LЕКА

Eliquis111, 5 mg, film taЫete

INN: apiksaban

2. КVALIТAТIVNI 1 KVANТITATIVNI SASTAV

Ј edna film taЫeta sadrzi 5 mg apiksabana.

Pomocna supstaлca sa potvп1enim dejstvom: Jedna film taЫeta od 5 mg sadni 102,86 mg laktoze (videti odeljak 4.4).

Za listu svih pomocnih supstanci, videti odeljak 6.1.

3. F ARMACEUTSKI OBLIK

Film taЫeta.

Ruzicaste, duguljaste, blkonveksne fi lm taЫete koje sajedne strane imaju ugraviranu oznaku "5", dokje na drugoj strani ugravirana oznaka "894".

4. КLINICКI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Prevencija mozdanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvulamom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) koji imaju јеdал ili vi~e faktora rizika kao ~to su preleZaпi mo:ldani udar i1i tranzitorni ishemijski atak (ПА); starosno doba 2: 75 godina; hipertenzija; dijabetes melitus; simptomatska srcana insuficijencija (NYHA klasa ~ П).

Terapija tromboze dubokih vena (DVT) i plucne embolije (РЕ), kao i prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i РЕ kod odrasJih (videti odeljak 4.4 za hemodinamski nestaЬilne pacijente sa РЕ).

4.2. Doziranje i nacin primene

Doziranje

Prevenciia moidano1: udara i sistemske embo/ife kod r•acijenata sa neyalvularnom atrijalnom fibri/qcijQm (NVAF)

Preporucena doza apiksabanaje 5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno.

Smanienie doze

Preporucena doza apiksabana је 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno kod pacijenata sa NV AF i koji imaju najmanj e dve od sledecih karakteristika: starosno doba 2: 80 godina, telesna masa ~ 60 kg ili kreatinin u serumu ~ 1,5 mg/dL (133 mikromola/L).

Terapiju Ьi trebalo dugorocno nastaviti.

Шapiia DVТ, teraпija РЕ i пrevencij()JЮnovl'lO,g jayljanja !rekurencijeJ DVТ i f.E.1.fI.EtJ

Preporucena doza apiksabana za terapUu akutne ОУТ i terapiju РЕ је 1 О mg dva puta dnevno oralno tokom prvih 7 dana, а zatim 5 mg dva puta dnevno oralno. Prema dostupnim medicinskim vodicima, kratkotrajna terapija (najmanj e 3 meseca) se preporucuje za pacijente koji imaju prolazne faktore rizika (npr. skor~nj a operacija, trauma, imoЫlizacija).

1 od22

Preporucena doza apiksabana za prevenciju ponovnog javljanja (rekurencUe) DVT i РЕ је 2,5 mg dva puta dnevno i uzima se oralno. Kada је indikovana prevencija DVT i РЕ, doza od 2,5 mg dva puta dnevno se uvodi nakon zavrsetka sestomesecne terapUe apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno terapije nekim drugim antikoagulansom, kao sto је prikazano u Tabeli 1 (videti takode odeljak 5.1).

Tabela 1:

Terapija DVT Ш РЕ

Prevencija ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i/ili РЕ nakon zavrsetka sestomesecne terapije DVT ili РЕ

Rezim doziranja

1 О mg dva puta dnevno tokom prvih 7 dana

zatim 5 mg dva puta dnevno

2,5 mg dva puta dnevno

Maksimalna dnevna doza

20mg

10 mg

5mg

Trajanje celokupne terapije treba posebno prilagoditi svakom pacijentu nakon pa..Zljive procene koristi od terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Propustena doza

U slucaju propustene doze, pacijent Ьi trebalo odmah da uzme lek Eliquis i potom nastavi sa uzimanjem leka dva puta dnevno kao i ranije.

Prelazak па druooerapiju Prelazak sa terapije parenteralnim antikoaguJansima na terapiju lekom Eliquis (i obmuto) moze se sprovesti prilikom uzimanja sledece p\anirane doze (videti odeljak 4.5). Ovi lekovi se ne smeju uzimati u isto vreme.

Prelazak sa teraoif e antagonistom vitamjna К ( VКАЈ. па lek Eliцuis Kada pacijenti prelaze sa terapije antagonistom vitamina К (VКА) na lek Eliquis, treba prestati sa uzimanjem varfarina ili druge УКА terapije i poceti sa uzimanjem leka Eliquis kada је intemacionalni normalizovani odnos (fNR) < 2,0.

Prelazak sa leka Elic/uis па teratliiu antqк.oљistom vitamina.J{.. (VКА'

Kada pacUenti prelaze sa leka Eliquis na terapiju antagonistom vitamina К, treba nastaviti sa primenom leka Eliquis jos najmanje dva dana posle zapocinjanja УКА terapije. Posle dva dana istovremene primene leka Eliquis sa antagonistom vitamina К, treba odrediti INR pre sledece planirane doze leka Eliquis, а zatim nastaviti sa istovremenom primenom \eka Eliquis i antagonista vitamina К dok INR пе dostigne vrednosti ~ 2,0.

OStecerlfe tunkcije buhrgga

Kod pacijenata sa Ыagim ili umerenim oste6enjem funkcije bubrega, treba primeniti sledece preporuke:

- za terapiju tromboze dubokih vena (DVT) i plu6ne embolije (РЕ), kao i prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DYT i РЕ (YTEt), nije potrebno prilagodavanje doze (videti odeljak 5.2).

- za prevenciju moManog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NY AF sa kreatininom и serumu :::: 1,5 mg/dL (133 mikromola/L) i starosnom doЬi ~ 80 godina ili telesnom masom ::; 60 kg, prilagodavanje doze је neophodno, kao sto је gore navedeno. U slucaju odsustva kriterijuma za smanjenje doze (godine, telesna masa), nije potrebno prilagodavanje doze (videti odeljak 5.2).

2 od 22

'·

Kod pacijeпata sa te~im osteeenjem funkcije buЬrega (klirens kreatinina 15-29 mUmin) date su sledece preporuke (videti odeljke 4.4 i 5.2):

- za terapiju tromboze dubokih vena (DVT) i plucne embolije (РЕ), kao i prevenciju ponovnog javljanja (rekurencije) DVT i РЕ (VTEt), apiksaban treba primenjivati sa oprezom;

- za prevenciju mo:Zdanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NV AF, pacijenti Ьi trebalo da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno.

Ne postoji klinicko iskustvo kod pacUenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min, kao ni kod pacijenata na dijalizi, ра se iz tog razloga primena apiksabana kod ovih pacijenata ne preporucuje (videti odeljke 4.4 i 5.2).

OStecenie tunkciie jetre

Primena leka Eliquis је kontraindikovana kod pacUenata sa oboljenjem jetre koje је udru~eno sa koagulopatijom i sa klinicki znacajnim rizikom od krvarenja (videti odeljak 4.3).

Ne preporucuje se primena kod pacijenata sa teskim ostecenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Lek Eliquis treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa Ыagim ili umerenim ostecenjem funkcije jetre (Child Pugh А ili В). Nije potrebno prilagodavanje doze kod pacijenata sa Ыagim ili umerenim osteeenjem funkcij e jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa povisenim vrednostima enzima jetre alanin aminotransferaza (ALT)/aspartat aminotransferaza (АSТ) > 2 puta od gomje granice normalnih vrednosti ili sa vrednostima ukupnog Ьilirнblna 2:: 1,5 puta od gomje granice normalnih vrednosti nisu Ьili llkljuceni u klinicko ispitivaпje. Stoga Ьi lek Eliquis trebalo koristiti sa oprezom kod ove populacije (videti odeljke 4.4 i 5.2). Pre ukljucivanja leka Eliquis trebalo Ьi uraditi laboratorijske analize parametara funkcije jetre.

Telesna masa

VТEt - Nije potrebno prilagodavanje doze (videti odeljke 4.4 i 5.2).

NVAF - Nije potrebno prilagodavanje doze, osim u slucaju kada su ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (videti podnaslov Smanjenje doze na pocetku odeljka 4.2).

Ро!

Nije potrebno prilagodavanje doze (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

VTEt - Nije potrebno prilagodavanje doze (videti odeljke 4.4 i 5.2).

NVAF - Nije potrebno prilagodavanje doze, osim u slucaju kada su ispunjeni kriterijumi za smanjenje doze (videti Smanjenje doze na pocetku odeljka 4.2).

Paciienti koli se codvrgavaju kardioverziji

Terapija apiksabanom se moze zapoceti ili nastaviti kod pacijenata sa NVAF kojima је potrebna kardioverzija.

Pre kardioverzije pacijenatima koji prethodno nisu leeeni antikoagulaпsima potrebno је dati najmanje pet doza od 5 mg apiksabana dva puta dnevno (2,5 mg dva puta dnevno pacijentima koji ispunjavaju kriterijume za smanjenje doze (videti odeljke Smanjenje doze i OStecenje funkcije bubrega u tekstu iznad)), kako Ы se osiguralo adekvatno antikoagulantno dejstvo (videti odeljak 5.1).

Ako је kardioverzija potrebna pre nego sto se primeni pet doza apiksabana, potrebno је dati udarnu dozu od 10 mg, а zatim nastaviti sa 5 mg dva puta dnevno. Rezim doziranja treba smanjiti na udamu dozu od 5 mg, а zatim nastaviti sa 2,5 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za smanjenje doze (videti odeljke Sтапјепје doze i Ostecenje funkcije bubrega u tekstu iznad). Udarnu dozu је potrebno dati pacijentima najmanje dva sata pre kardioverzije (videti odeljak 5.1).

3 od22

Pre kardioverzije potrebno је tтai.iti potvrdu da је pacijent primio apiksaban kao sto је propisano. Pri donosenju odluke о zapocinjan.ju ili nastavku terapije treba uzeti и obzir preporuke vafecih smemica za primenu antikoagulantne terapije kod pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Eliquis kod dece i adolescenata mladih od 18 godina nisu utvrdeni. Nema dostupnih podataka.

Nacin p rimene

Oralna primena.

Lek Eliquis Ьi trebalo progutati sa dovo!jnom kolicinom vode, sa hranom ili bez nje.

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu taЫetu, Eliquis taЫete mogu da se izdrobe i suspenduju и vodi, 5% rastvoru dekstroze u vodi, soku od jabuke ili da se pomesaju sa pireom od jabuke i odmah oralno primene (videti odeljak 5.2). Altemativno, Eliquis taЫete mogu da se izdrobe i suspenduju и 60 mL vode iJi 5% rastvoru dekstroze и vodi i odmah da se primene putem nazogastricne sonde (videti odeljak 5.2).

lzdroЬ!jene taЬ!ete leka Eliquis su stabllne и vodi, 5% rastvoru glukoze и vodi, soku od jabuke, kao i u pireu od jabuke do 4 sata.

4.3. Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na Ьilo koju od pomoenih supstanci navedenih и odeljku 6.1.

Aktivno klinicki znacajno krvarenje.

Oboljenje jetre udruzeno sa koagulopatijom i klinicki znacajnim rizikom od krvarenja (videti odeljak 5.2).

- Lezija ili stanje koje se smatra znacajnim faktorom rizika za veliko krvarenje. То moze da ukUuci postojeci ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga Ш kicme, nedavni mozdani, spinalni ili oftalmoloski hirurski zahvat, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme Ш veee intraspinalne ili intracerebralne vaskulame anomalije.

Istovremena terapija sa Ьilo kojim drugim antikoagulantim lekom, npr. nefrakcionisanim heparinom, niskomolekumim heparinima (enoksaparin, dalteparin itd.), derivatiшa heparina (fondaparinuks itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, dablgatran itd.) osim и specificnom slucaju prelaska sa jedne па drugu antikoagulantnu terapiju (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin daje u dozama potrebnim da se odrfi otvoren centralni venski iii arterijski kateter (videti odeljak 4.5).

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebl leka

Rjzik od krvarenja

Као i kod drugih antikoagulantnih lekova, pacijente koji primaju lek Eliquis treba pazljivo prat1ti da Ьi se uocili eventualni znaci krvarenja. Preporucuje se da se koristi sa oprewm kod stanja sa povecanim rizikom od krvarenja. Primenu \eka Eliquis treba prekinuti ako dode do te5kog krvarenja (videti odeljke 4.8 i 4.9).

Iako nije potrebno rutinsko pracenje izlozenosti apiksabanu, kalЉ1i.sana kvantitativna analiza anti-faktora Ха moze Ьiti od koristi и izuzetnim situacijama kada podatak о izlozenosti leku moze pomoci и donosenju klinickih odluka, npr. predoziran.Je i hitne operacije (videti odeljak 5.1).

Interakci je sa drщim l~kovima koji uticu na hemostazt1

Zbog povecanog rizika od krvarenja, istovi-emena terapija sa drugim antikoagulansima је kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena \eka Eliquis sa antitromЬocitnim lekovima poveeava rizik od krvarenja (videti odeljak 4.5).

4 od 22

\ Ј

' ;;:щ ···~L

Neophodan је oprez ukoliko se pacijenti istovremeno !есе selektivnim inhiЬitorima ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) iJi inhibltorima ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI), ili nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL), ukljucujuci i acetilsalicilпu kiselinu ( engl. acetylsalicylic acid -ASA).

Posle operacije ne preporucuje se istovremena primena drugih inhibltora agregacije trombocita sa lekom Eliquis (videti odeljak 4.5 ).

Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom i stanjima u kojima se p1·imenjuje monoterapija ili dvostruka aпtitrombocitna terapija, neophodna је pailjiva procena odnosa potencUalnih koristi i rizika pre komblnovanja ove terapije sa Jekom Eliquis.

U klinickom ispitivanju pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, istovremena upotreba ASA је povecala rizik od velikog krvarenja kod primene apiksabana sa 1,8% godisnje na 3,4% godisnje i povecala је rizik od krvarenja kod primene varfarina sa 2,7% godisnje па 4,6% godisnje. U ovom klinickom ispitivanju, postojala је ogranicena (2, 1 %) upotreba istovremene dvostruke antitromЬocitne terapije.

U klinickom ispitivanju visokorizicnih pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma, koji karakterise prisustvo visestrukih kardioloskih i nekardioloskih komorblditeta, а koji su primili ASA ili komЬinaciju ASA i klopidogrela, zabelezeno је znacajno povecanje rizika od velikog krvarenja za apiksaban (5,13% godisnje) и poredenju sa placeЬom (2,04% godisnje) prema kriterijumima Medunarodnog udruzenja za trombozu i hemostazu (engl. lnternational Society оп Thrombosis and Haemostasis - ISTT-I).

Upotreba trombolitika u terariji akutnoi; ishemЏskoiJ moZdanot; udara

Postoji veoma ograniceno iskustvo sa upotrebom trombolitika u terapiji akutnog ishemijskog mozdanog udara kod pacijenata koji su primili apiksaban.

Paciienti sa ve~tackim srcanim zaliscima

Bezbednost i efikasnost Jeka Eliquis nije ispitana kod pacijenata sa vestackim srcanim zaJiscima, atrijal11om fibrilacijom ili bez nje. Zbog toga se upotreba leka Eliquis пе preporucuje u ovim slucajevima.

Hirurske i invazivne procedure

Primenu leka Eliquis treba prekinuti najmanje 48 sati pre elektivnih hirurskih ili invazivnih procedura sa ume1·enim Ш visokim rizikom od krvarenja, sto podrazumeva intervencije za koje se ne moz.e iskljuciti verovatnoca od klinicki znacajnog krvarenja Ш za koje Ьi rizik od krvarenja Ьiо neprihvatljiv.

Primenu leka EJiquis treba prekinuti najmanje 24 sata pre elektivnih hirurskih Ш invazivnih procedura sa malim 1·izikom od krvarenja, sto podrazumeva intervencije za koje se ocekuje minimalna pojava krvarenja, ili kod kojih mesto pojave krvarenja nije kriticno, ili kod kojih se krvarenje moze lako kontrolisati.

Ako se hirurske ili invazivne procedure ne mogu odloziti, treba ih sprovesti uz odgovaraj uci oprez, uzimajuci u obzir poveCani rizik od krvarenja. Ovaj rizik od krvarenja Ьi treba1o proceniti u odnosu na hitnost intervencije.

Nakon invazivne procedure ili hirui·skih zahvata, Eliquis treba ponovo ukljuciti u terapiju u najkracem mogucem roku, pod uslovom da klinicka situacija to dozvoljava i da је postignuta odgovarajuca hemostaza (za kardioverziju videti odeljak 4.2).

Pri_yremeni rres1anak primene

Prestanak primene antikoagulansa, ukljucujuci lek Eliquis, kod aktivnog krvarenja, elektivne operacije i1i invazivnih procedura, dovodi pacijente do povecanog rizika od tromЬoze. Prekide antikoagulantne terapije treba izbegavati, ali ako је privremena obustava primene leka Eliquis neophodna iz Ьilo kog razloga, trebalo Ьi ga u najkracem mogueem roku ponovo ukljuciti u terapiju.

Hemodinamski nestabllni racije11ti sa РЕ ili pacijenti kojima ie potrebna tromboliza ilLembolektomJiaJ?luca

Lek Eliquis se ne preporucuje kao altemativa primeni nefrakcionisanih heparina kod pacijenata sa embolijom pluca koji su hemodinamski nestabllni ili kojima је potrebna tromboliza ili embolektomija pluca, jer bezbednost i efikasnost apiksabana u ovim klinickim okolnostima nije utvrctena.

5 od 22

Pacijenti sa akt1v11im karcinomom

Bezbednost i efikasnost apiksabana и terapiji DVT, terapiji РЕ i prevenciji ponovnog javljanja (rekurencUe) DVT i РЕ (VTEt) kod pac1jenata sa aktivnim karcinomom nije utvrdena.

Pacijenti _s_~_os!e_(erijem funkcije bubreцa

Ograniceno klinicko iskustvo ukazuje da su koncentracije apiksabana u plazmi povecane kod pacijenata sa teSkim ostecenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mUmin), sto more dovesti do povecanog rizika od krvarenja.

Za terapiju DVT, terapiju РЕ, kao i prevenciju ponovnog javljanja (1·ekurencije) DVT i РЕ (VTEt), apiksaban treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teskim ostecenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mUmin) (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Za preve11ciju mozdanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, pacijenti sa teskim oste6enjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mUmin) i pacijenti sa kreatininom и serumu 2: Ј ,5 mg/dL (Ј 33 mikromola/L) i starosnim dobom 2: 80 godina ili telesnom masom S 60 kg, trebalo Ы da primaju manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno (videti odeUak 4.2).

Ne postoji klinicko iskustvo kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min, kao ni kod pacijenata na dijalizi, ра se iz tog razloga primena apiksabana kod ovih pacijenata ne preporucuje (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Stariji pacijenti

Rizik od krvarenja moze se poveeati sa godinama pacijenta (videti odeljak 5.2). Takode, istovremenu primenu leka EJiquis sa ASA kod starijih pacijenata treba sprovoditi sa oprezom zbog potencijalno povecanog rizika od krvarenja.

'Ielesna masa

Mala telesna masa (< 60 kg) more povecati rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa ostecenJem funkciie jetre

Primena leka Eliquis је ko11traindikovana kod pacijenata sa oЬoljenjem jetre koje је udru:leno sa koagulopatijom i sa klinicki znacajnim rizikom od krvarenja (videti odeljak 4.3).

Ne preporucuje se primena kod pacijenata sa teskim oste6enjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Lek Eliquis treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa Ыagim Ш umerenim ostecenjem fWlkcije jetre (Child Pugh А ili В) (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Pacijenti sa povisenim vrednostima enzimajetre (ALT/AST > 2 puta od gornje granice normalnih vrednosti) ili sa vrednostima ukupnog Ьilirublna 2: 1,5 puta od gomje granice normalnih vrednosti nisu Ьili ukljuceni и klinicko ispitivanje. Stoga Ьi lek Eliquis trebalo koristiti sa oprezom kod ove populacije (videti odeljak 5.2). Pre ukljucivanja leka Eliquis trebalo Ьi uraditi laboratorijske analize parametara funkcije jetre.

Interak_cjja sa inhibltorima citohrorna Р450 ЗА4 tСУР3Д4! i P-~ikorroteina.l,f;gn)

Ne preporucuje se upotreba leka Eliquis kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji sna:lnim inhibltorima СУРЗА4 i P-gp, kao sto su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posako11azol) i inhibltori НIV proteaze (npr. ritonavir). Ovi lekovi mogu dvostruko da povecaju izlozenost apiksabanu (videti odeljak 4.5) ili vise и prisustvu dodatnih faktora koji pove6avaju izlozenost apiksaЬanu (npr. tesko oste6enje funkcije bubrega).

InterakcUa sa induktorima СУРЗА4 i_P.:,gp

fstovremena primena leka Eliquis sa snaZnim induktorima СУР3А4 i P-gp (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbltal ili kantarion) moze dovesti do - 50% smanjenja izlozenosti apiksabanu. U klinickom ispitivanju kod pacijenata sa atrUalnom fibrilacijom, uocenaje smanjena efikasnost i povecan rizik od krvarenja kod istovremene primene apiksabana sa snaz11im induktorima СУР3А4 i P-gp u poredenju sa primenom samo apiksabana.

6 od 22

" •,

Kod pacUenata koji su na istovremenoj sistemskoj terapiji sna.Znim induktorima СУР3А4 i P-gp date su sledece preporuke (videti odeljak 4.5):

- za prevenciju mozdanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF, za prevenciju rekurencije DVT i РЕ, apiksaban treba primenjivati sa oprezom;

- za terapiju DVT i terapiju РЕ, apiksaban ne treba primenjivati jer moze Ьiti narusena efikasnost.

Laborat9rusk..Lrarametri

Testovi koagulacije (npr. protromЬinsko vreme (РТ), INR i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (аРТТ)) sн ocekivano izmenjeni prilikom primene apiksabana imajuci и vidu njegov mehanizam dejstva. Promene uocene и testovima koagulacije pri ocekivanoj terapijskoj dozi su male i podlezu veeem stepenu promenljivosti (videti odeljak 5.1).

j>omoene supstance

Lek Eliquis sadrzi laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da koriste ovaj lek.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

lnhibltori СУР3А4 i P-gr

Istovremena primena apiksabana sa ketokonazolom (400 mgjednom dnevno), snaZпim inhiЫtorom СУР3А4 i P-gp, dovela је do dvostrukog povecanja prosecne vi·ednosti РIК apiksabana i 1,6 puta povecanja prosecne Cmax apiksabana.

Ne preporucuje se primena leka Eliquis kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji sna.Znim inhiЬitorima СУР3А4 i P-gp, kao sto su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibltori I-ПV proteaze (npr. ritonavir) (videti odeljak 4.4).

Ocekuje se da primena lekova koji se ne smat1-aju sna.Znim inhiЫtorima СУР3А4 i P-gp (npr. diltiazem, naproksen, klaritromicin, amjodaron, verapamil, hinidin) и manjoj meri dovede do povecanja koncentracije apiksabana u plazmi. Nije potrebno prilagodavanje doze apiksabana kada se istovremeno primenjuje sa lekovima koji nisu snal.ni inhiЬitori СУР3А4 i P-gp. Na primer, diltiazem (360 mg jednom dnevno), koji se smatra umerenim СУР3А4 i slaЫm P-gp inhiЫtorom , doveo је do povecanja od 1,4 puta prosecne vrednosti PlK apiksabana i povecanja od Ј ,3 puta Cmax apiksabana. Naproksen (500 mg pojedinacna doza), koji је inhiЫtor P-gp ali ne i inhiЫtor СУР3А4, doveo је do povecanja od 1,5 puta prosecne vrednosti PIK apiksabana i poveeanja od 1,6 puta Cmax apiksabana. Кlaritromicin (500 mg dva puta dnevno) koji је inhiЫtor P-gp i snazni inhiЫtor СУР3А4, doveo је do povecanja od 1,6 puta prosecne vrednosti РТК apiksabana i pove6anja od 1,3 puta Сшах apiksabana.

Induktori_CYPЗA4 i P-i;r

lstovremena primena apiksabana sa rifampicinom, snamim induktorom СУР3А4 i P-gp, dovela је do priЬ\ifuo 54% smanjenja prosecne vrednosti PIK apiksabana i 42% smanjenja Сшах apiksabana. Istovremena primena apiksabana sa drugim snafuim induktorima СУР3А4 i P-gp (npr. fenHoin, karbamazepin, fenobarЫtal ili kantarion) moze takode dovesti do smanjeпja koncentracije apiksabana и plazшi. Nije potrebno prilagodavanje doze apiksabana pri istovremenoj terapiji sa ovim lekovima, medutim kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snaznim induktorima СУР3А4 i P-gp apiksaban treba primenjivati sa oprezom za prevenciju mozdanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NV AF, kao i za prevenciju ponovпogjavljanja (rekurencije) DVT i РЕ.

Ne preporucuje se primena apiksabana za terapiju DVT i terapUu РЕ kod pacijenata koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snaznim induk.1:orima СУР3А4 i P-gp jer moze Ыti narusena efikasnost ovog leka (videti odeJjak 4.4).

7 od22

·,

Antikoar;ularu;ifliџhiЬitori ag,re~acije trombocita, SSRJ/SNRI i NSAJL ._,,.. Zbog povecanog rizika od krvarenja, istovremena terapija sa Ьilo kojim drugim antikoagulansom је kontraind1kovana (videti odeljak 4.3).

Posle komblnovane primene enoksaparina ( 40 mg pojedinacna doza) sa apiksabanom (5 mg pojedinacna doza) zapazeno је aditivno dejstvo na anti-faktor Ха aktivnost.

Nisu zapa:Zene farmakokineticke ili fannakodinamske interakcije kada је apiksaban istovremeno primenjen sa 325 mg ASA jednom dnevno.

Apiksaban istovremeno primenjen sa klopidogrelom (75 mg jednom dnevno) i1i sa komЬinacijom 75 mg klopidogrela i 162 mg ASA jednom dnevno ili sa prasugrelom (60 mg, а zatim 10 mg jednom dnevno) u klinickim ispitivanjima faze 1 nije doveo do relevantnog produzenja vremena krvarenja ili do dalje inhiЬicije agregacije trombocita, и poredenju sa primenom antitrombocitnih lekova bez apiksabana. Povecanja и testovima koagulacije (РТ, INR i аРТТ) Ьila su и skladu sa efektima apiksabana kadaje primenjen sam.

Naproksen (500 mg), inhiЬitor P-gp, doveo је do povecanja od 1,5 puta prosecne vrednosti РlК apiksabana i povecanja od 1,6 puta Cmax apiksabana. Odgovarajuca povecanja u testovima koagulacije primecena su za apiksaban. Nisu uocene promene и dejstvu naproksena na agregaciju trombocita posredovanu arahidonskom kiselinom i nije primeeeno klinicki znacajno produienje vremena krvarenja posle istovremene primene apiksabana i naproksena.

Uprkos ovim nalazima, moguce је da se kod nekih pojedinaca javi izrazeniji farmakodinamski odgovor prilikom istovremene primene antitrombocitnih lekova sa apiksabanom. Istovremenu primenu leka Eliquis sa SSRI/SNRI ili NSAIL (ukljucujuCi acetilsalicilnu kiselinu) treba sprovoditi sa oprezom zЬog povecanog rizika od krvarenja. Znacajno povecanje rizika od krvarenja prijavljeno је pri primeni trojne terapije koja se sastojala od komЬiлacije apiksabana, ASA i klopidogrela и klinickom ispitivanju kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (videti odeljak 4.4).

Ne preporucuje se istovremena primena lekova koji mogu da dovedu do ozblljnog krvarenja i leka Eliquis, kao sto su: 1romboliticki lekovi, antagonisti GРПЬ/Ша receptora, tienopiridini (npr. klopidogrel), dipiridamol, dekstran i sulfinpirazon.

Ostali istovremeno rrimenjeni lekovi Nisu primecene klinicki znacajne farmakokineticke ili faпnakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni apiksabana sa atenololom i famotidinom. Istovremena primena 10 mg apiksabana sa 100 mg atenolola nije imala klinicki relevantno dejstvo na farmakokinetiku apiksabana. Nakon primene ova dva leka zajedno, prosecna vrednost PIK apiksabana Ьi!аје 15% niza, odnosno vrednost С111ах apiksabana Ьilaje 18% ni2a nego kada se ovi lekovi primenjuju pojedinacno. Primena 10 mg apiksabana sa 40 mg famotidina nije imala dejstvo na PIK ili C1nax apiksabana.

Dejstvo aiill$sabana па druge le~ove

U in vitro ispitivanjima sa apiksabanom nije utvrdeno inhiЬito1110 dejstvo na aktivnosti СУР1А2, СУР2А6, СУР2В6, СУР2С8, СУР2С9, CYP2D6 ili СУРЗА4 (IC50 > 45 mikromola) i pokazano је slabo inhibltomo dejstvo na aktivnosti СУР2С19 ([С50 > 20 mikromola) pri koncentracijama koje su znacajno vece nego najvece koncentracije u plazmi zabelezene kod pacUenata. Apiksaban nije indukovao СУР1А2, СУР2В6, СУРЗА4/5 pri koncentraciji do 20 mikromola. Stoga se ne ocekuje da се apiksaban izmeniti metabolicki klirens istovremeno primenjenih lekova koji se metabolisu ovim enzimima. Apiksaban nije znacajan inhiЬitor P-gp.

U ispitivanjima sprovedenim kod zdravih isp1tanika, kao sto је opisano u daljem tekstu, apiksaban nije znacajno izmenio faпnakokinetiku digoksiлa, naproksena ili atenolola.

Digoksin Istovremena primena apiksabana (20 mgjednom dnevno) i digoksina (0,25 mgjednom dnevno), supstrata P­gp, nije imala uticaj na РТК ili Cmax digoksina. Stoga se smatra da apiksaban ne inhiblra transport supstrata posredovan P-gJ ikoproteinom.

8 od 22

Naproksen Istovremena primena pojedinacne doze apiksabana (1 О mg) i naproksena (500 mg), eesto kori§6enog NSAIL, nije imala uticaj na РIК ili Cmax naproksena.

Atenolol Istovremena primena pojedinacne doze apiksabana ( 1 О mg) i atenolola ( 1 ОО mg), cesto kori§6enog beta­Ьlokatoщ nije izmenila farmakokinetiku atenololu

AkJiynLчcill.j

Primena aktivnog uglja smanjuje izlozenost apiksabanu (videti odeljak 4.9).

4.6. Plodnost, trudnoca i dojenje

Trudno6a

Nema odgovaraju6ih podatka о primeni apiksabana kod trudnica. Ispitivanja reproduktivne toksicnosti na zivotinjama nisu pokazale direktna ili indirektna ~tetna dejstva. Primena apiksabana se ne preporucuje tokom trudnoee.

Dojenje

Nije poznato da li se apiksaban ili njegovi metaboliti izlucuju u majcino mleko. Dostupni podaci kod zivotinja pokazuju da se apiksaban 1zlucuje и mleko. Kod pacova utvrden је visok odnos leka u m1eku и poredenju sa plazmom majke (Cmax oko 8, PIK oko 30), verovatno zbog aktivnog transporta и mleko. Ne moze se iskljuciti rizik za novorodencad i odojcad.

Treba doneti odluku da li da se prekine sa dojenjem Ш da se prekine/obustavi terapija apiksabanom.

Plodnost

lspitivanja na zivotinjama koje su primale apiksaban su pokazala da ovaj lek ne utice na plodnost (videti odeljak 5.3).

4.7. Uticaj leka па sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja masinama

Lek Eliquis nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofi zicke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja ma~inama.

4.8. Nefeljena dejstva

S8Zetak bezbednosnoщшill.ill

Bezbednost apiksabana је ispitana u cetiri klinicl<a ispitivanja faze П1 sa ukupno vi§e od 15000 pacijenata: p1·eko 11 ООО pacijenata и NV AF ispitivanju i preko 4000 pacijenata u VTEt ispitivanju (terapija УТЕ), za prosecno ukupno vreme izlozenosti od 1,7 godina u NVAF ispitivanju i 221 dan и VTEt ispitivanju (videti odeljak 5.1).

Ceste nezeljene reakcije Ыlе su hemoragija, kontuzija, epistaksa i l1ematom (videti Tabelu 2 za profil nezeUenih reakcija i ucestalost prema indikaciji).

tJ NVAF ispitivaпjima, ukupпa incidencija nezeljenih real<cija povezanih sa krvarenjem kod apiksabana Ьila је 24,3% и apiksaban u odnosu na varfarin ispitivanje i 9,6% и apiksaban u odnosu na acetilsalicilna kiselina ispitivanje. U apiksaban u odnosu na varfarin ispitivanje, ueestalost velikog gastrointestinalnog krvarenja ро IS11f (ukljucuju6i gornji gastrointestinalni trakt, donji gastrointesti11alni trakt i rektalno krvarenje) za apiksaban Ьila је 0,76% godi~nje. Ucestalost velikog intraokularnog krvarenja za apiksaban ро lSTH Ьila је 0, 18% godi~nje.

U VTEt ispitivanjima, ukupna incidencUa nezelj enih reakcija povezanih sa krvarenjem kod apiksabana Ы\а је 15,6% u apiksaban и odnosu na enoksaparin/varfarin ispitivanje i 13,3% u apiksaban u odnosu na placebo ispitivanje (videti odeljak 5.1).

9 od 22

...

Tabelami rrikaz nezs:lienih reakci ja

U Tabeli 2 prikazane su nezeljene reakcije prema klasama sistemima organa i ucestalosti upotrebom sledecih konvencija: veoma ceste (2:1 / 10); ceste (::::l/100 do <1/ 10); povremene (::::111000 do <Ј/100); retke (::::1110000 do <111000) ); vеоша retke (< 1110000); nepoznate (ne moze se proceniti na osnovu dostupnih podataka) za NV AF i VTEt, redom.

ТаЬе!а 2:

Кlasa sis tema organa

lji krvi i limfnog sistema Poremeca

Anemija

Tromboc itopenija

Poremeca lji imunskog sistema

Preosetlji

Pruritus

vost, alergijski edem i anafilaksa

Poremeca lji nervnog sistema

Mozdano krvarenjet

Pm·emecaji oka

Krvarenje u oku (ukljucujuci konj unktivalno krvarenj е)

.... Vaskularni pm·emecaji

Krvarenje, hematom

Нipotenzija (ukljucujuci hipotenziju I povezanu sa procedurom)

IntraaЬdominalno krvarenj е

Prevencija moldanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NV AF koji imaju

jedan ili vise faktora rizika (NV AF)

Cesta

Povremena

Povremena

Povremena

Povremena

Cesta

1

Cesta

Cesta

Povremena

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremecaji

Epistaksa Cesta

Hemoptiza Povremena

Кrvarenje iz respiratornog trakta Retka

Gastrointestinalni poremei:aji

Mucnina Cesta

1 Gastrointestinalno krvarenje Cesta

Hemoroidalno krvarenje Povremena

Krvarenje u ustima 1 Povremena

Hematohezija 1 Povremena r---

Rektalno krvarenje, gingivalno krvarenje Cesta

Retroperi tonealno krvarenJe - 1 Retka

Hepatobllijarni poremecaji

Izmenjene vrednosti funkcionalnih testova Povremena

10 od 22

Terapija DVT i РЕ, kao i prevencija ponovnog javljanja (rekurencije)

DVT i РЕ (VTEt) -

Cesta

Cesta

-

\- Povremena

Povremena* -

Retka

Povremena

-

1

Cesta -Povremena

-1 Nepoznata -

1 Cesta -Povremena

1 Retka

Cesta

Cesta -Povremena -

Cesta

Povremena -Cesta

Nepoznata

Povremena

jetre, povecanje aspartat aminotransferaze, povecanje alkalne fosfataze u krvi, povecanje ЬiliruЬina u krvi

Povecanje gama-gl utam i ltransf eraze -------Povecanje alanin amiнotransferaze

Cesta

Povremena ---------'---------~

Poremecaji ko:ie i potko:inog tkiva

Kozni osip Povremena

Poremecaji misicno-kostanog sistema i vezivnog tkiva

Cesta

Cesta

Cesta

Povremena Mi~icno krvarenje 1 Retka -~------ ______ __. ______ _

Poremecaji bubrega i urinarnog sistema -------------------.---~

Hematurija

Poremecaji reproduktivnog sistema i dojki -'---~---

NeuoЬicajeno vaginalпo krvarenje, urogenitalno krvarenje

Opsti poremecaji i reakcije па mestu primene

Krvarenje na mestu primene

Ispitivanja

Pozitivni test па okultno krvarenje

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Kontuzija -----

Postproceduralno krvarenj е ( uklj uснј uci postproceduralni hematom, krvarenje rane, hematom na mestu punkcije krvnog suda i krvarenje па mestu katetera), sekrecija iz rane, krvarenje reza (ukljucujuci hematom na mestu reza), operativno krvarenje

Traumatsko krvarenje

Cesta

Povremena

Povremena

Povremena

Cesta

Povremena

Povremena

• Nisu se javili slucajevi generaliziranog pruritusa u СУ 185057 (dugorocna prevencija УТЕ-а)

Cesta

Cesta

Povremena

Povremena

Cesta

Povremena

Povremena

t Termin "Mo~dano krvarenje" obuhvata sva intrakranijalna i intraspinalna krvarenja (npr. hemoragijski mo~dani udar ili krvarenja u putamenu, cerebelumu, intraventrikularna iJi subduraJna krvarenja).

Primena leka Eliquis moze Ьiti povezana sa povecanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz Ьilo kog tkiva ili organa ~to moze dovesti do posthemoragicne anemij e. Znaci, simptomi i tezina се varirati u skladu sa mestom i stepenom, odnosno oblmom krvarenja (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prijavliivanje nezelienih reakciia

Prijavljivanje sumnji na nezeljene reakcije posle doЬijanja dozvole za lek је vatno. Time se omogucava kontinuirano pracenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neteljene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srblje (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrЬije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

l l od 22

' .

• RepuЬ!ika Srblja fax: +381 (0)11 39 51 131 website: www.alims.~ov.rs e-mail: nezeljene.reakcjj~дalims.gov.rs

4.9. Predoziranje

Ne postoji antidot za lek Eliquis. Predoziranje apiksabanom moze dovesti do povecanog rizika od krvarenja. U slucaju hemoragicnih komplikacija, potrebno је prekinuti terapiju i ispitati uzrok krvarenja. Takode treba razmotriti zapoeinjanje odgovarajuce terapije, kao ~to је hirur~ko uspostavljanje hemostaze ili transfuzija sveze zamrznute plazme.

U kontrolisanim klinickim 1sp1tivanjima, oralno primenjen apiksaban kod zdravih ispitanika u dozama do 50 mg dnevno u periodu od 3 do 7 dana (25 mg dva puta dnevno 7 dana ili 50 mg jednom dnevno 3 dana) nije doveo do klinicki relevantnih nezeljenih dejstava.

Kod zdravih ispitanika, nakon unosa doze od 20 mg apiksabana, primena aktivnog uglja posle 2 sata smanjila је prosecnu PIK vrednost apiksabana za 50%, а posle 6 sati za 27%, i nije imala uticaj na C.nax

apiksabana. Prosecno poluvreme eliminacije apiksabana se smanjilo sa 13,4 sati kada је lek primenjen sam na 5,3 kod primene aktivnog uglja 2 sata posle apiksabana, odnosno na 4,9 sati kod primene aktivnog uglja 6 sati posle apiksabana. Prema tome, primena aktivnog uglja moze Ыti od koristi и terapiji predoziranja apiksabanom Ш prilikom njegovog nenamemog unosa.

U slucaju zivotno-ugrozavajuceg krvarenja koje se ne moze kontrolisati pomenutim merama, trebalo Ьi razmotriti primenu koncentrata protromblnskog kompleksa (РСС) ili rekomblnantnog faktora Vlla. Poni~enje farmakodinamskog dejstva leka Eliquis, kako је dokazano promenama u testu stvaranja tromЬina, Ьilo је ocigledno па kraju infuzije i doseglo је pocetne vrednosti u roku od 4 sata nakon pocetka primene 30-minutne infuzije 4-faktorskog protromblnskog kompleksa kod zdravih ispitanika. Medutim, nema klinickog iskustva sa primenom 4-faktorskih РСС proizvoda za zaustavljanje krvarenja kod osoba koje su primile Eliquis. Јо~ uvek nema iskustva sa upotreЬom rekombinantnog faktora VIIa kod osoba koje primaju apiksaban. U zavisnosti od toka krvarenja, treba 1-azmotriti ponovnu primenu rekomЬinantnog faktora VПа uz odgovarajucu titraciju doze.

U zavisnosti od Jokalne dostupnosti, LI slucaju velikih krvarenja trebalo Ьi uzeti u obzir konsultaciju sa strucnjakom za koagulaciju.

HemodUalizaje smanjila PIK vrednost apiksabana za 14% kod ispitanika u zavrsnoj fazi bubrezne bolesti, nakon oralne primene jedne doze apiksabana od 5 mg. Na osnovu toga, nije verovatno da се hemodijaliza Ьiti efikasna и slucaju predoziranja apiksabanom.

5. FARМAKOLOSКI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antitromboticka sredstva, direktni inhiЬitori faktora Ха

А ТС Шrа: ВО 1 AF02

Mehanizam_d~jЯyg.

Apiksaban је potentni, oralni, reverziЬilni, direktni i visoko se\ektivni inhibltor aktivnog mesta faktora Ха. Ne zahteva antitrombln Ш za antitrombocitnu aktivnost. Apiksaban inhiЬira s\obodnu frakciju fak.1:ora Ха, kao i frakciju koja је vezana u krvnom ugrusku, а takode inhiblra aktivnost protromblnaze. Apiksaban nema direktni uticaj na agregaciju trombocita, ali indirektno inhiblra agregaciju trombocita indukovanu tromblnom. InhiЬicijom faktora Ха, apiksaban sprecava stvaranje tromЬina i razvoj tromba. Pretklinicka

12 od 22

• "

ispitivanja apiksabana kod zivotinjskih modela su pokazale antitrombocitnu efikasnost и spre~vanju arterijske i venske tromboze pri dozama koje odrzavaju hemostazu.

Faџnakodinamski efel\ti

Farmakodinamski efekti apiksabana odr3Zavaju njegov mehanizam dejstva (inhiЬicija faktora Ха). Као rezultat inhiЬicije faktora Ха, apiksaban produzava parametre testova koagulacije kao §to su protromblnsko vreme (РТ), inte111acionalni normalizovani odnos (INR) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (аРТТ). Uocene promene и ovim parametrima testova koagulacije pri ocekivanim terapijskim dozama su male i podlefu vecem stepenu promenljivosti. Ne preporucuje se da se njima procenjuju farmakodinamska dejstva apiksabana. U testu stvaranja tromblna, apiksaban је smanjio potencijal endogenog tromЬina, meru stvaranj a tromblna и humanoj plazmi.

Anti-faktor Ха aktivnost apiksabana pokazana је kroz smanjenje enzimske aktivnosti faktora Ха и vi§e komercijalnih anti-faktor Ха kitova, medutim rezultati se razlikuju и zavisnosti od kita. Podaci iz kJinickih ispitivanja su dostupni samo za Rotachrom® Heparin hromogeni test. Anti-faktor Ха aktivnost је skoro linearna и odnosu na koncentraciju apiksabana u plazmi i dostize maksimatne vrednosti u trenutku postizanja maksimalnih koncentracija apiksabana u plazmi. Odnos izmedu koncentracije apiksabana u plazrru i anti­faktor Ха aktivnosti је skoro linearan н Љokom opsegu doze apiksabana.

U Tabeli 3 u daljem tekstu prikazanaje predvidena izlozenost apiksabanu u stanju ravnoteze i vrednosti anti­faktor Ха aktivnosti. Kod pac~enata sa nevalvularnom atrijalnom fibritacijom koji su primali apiksaban za prevenciju mozdanog udara i sistemske embolije, rezultati pokazuju daje fluktuacija izmedu maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 1,7 puta. Kod pacijenata koji su primati apiksaban za terapij u DVT i РЕ i za prevenciju rekurencije DVT i РЕ, rezultati pokazuju da је fluktuacija izmedu maksimaJnih i minimalnih koncent1-acija manja od 2,2 puta.

-- ------Tabela 3: Predvidena izlozenost apiksa banu u stanju ravnoteze i vrednosti anti-faktor Ха aktivnosti

~ Apiksaban Maksimalna 1 Mlnimalna anti-mL C,nin (nanogram /щL)

1

anti-Xa

1

Ха aktivnost

1

aktiv11ost apiksabana apiksabana (i.j./mL)

(i.j./mL)

1

Apiksaban Ст•• (nanogram /

edijana [5-ti, 95-ti percentil] m - --Prevencija mozdanog udara i sistemske embolije : NVAF

1 79 [34; 162] __ , 1,8 [1,0; 3,3] н2 [О,51; 2,4]

1 1

103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1.5 [0,61; 3,4]

/ 2,5 mg dva puta dn~! 123 [69; 221]

~gdvaputadnevno 1 171[91;321] ~

javljanja (1·ekurem:ije) DVТ i РЕ (VТEI} Terapija DVТ. terapija РЕ, prevencija ponovnog

2,5 mg dva puta dnevno

5 mg dva puta dnevno

t 10 mg dva puta dne~

67 [ЗО; 153]

132 [59; 302]

251 [Jl 1; 572]

1 t

ј

1

32[11;90] / 1,0 [0,46; 2,5] 1

63 [22; 177] 2,1 [О,91; 5,2] 1

120 (41 ; 335] 1 4,2 [1,8; 10,8] 1

• Populacija sa prilagodenom dozom na osnovu 2 od 3 kriterijuma za smanjenjc doze u ARISTOTLE ispitivanju

0,49 [0,17; 1,4)

1,0 [0,33; 2,9]

1,9 [0,64, 5,8]

Iako nije potrebno rutinsko pracenje izloienosti apiksabanu, kaliЬrisana kvantitativna analiza anti-faktora Ха moze Ыti od koristi u izt1zetnim situacijama kada podatak о izlozenosti leku moze pomoci и donosenjн klinickih odluka, npr. predoziranje i hitne operacije.

Klinicka efik_asnost i bezbednos.t

Prevenciia mozdano.rr. udara i sistemske emboliie kod raciienata sa nevalvularnom atriialnom /ibri/acijom (NVAF)

Ulшpno 23799 pacijenata је randomizovano и klinickom programu (ARISTOTLE: apiksaban и odnosu na varfarin, А VERROES: apiksaban u odnosu na aspirin (ASA)) ukljucujuci 11927 pacijenata na apiksabanu.

13 od 22

Jl Program је dizajniran qa:pjdaz.e efikasnost i bezbednost apiksabana u prevenciji mozdanog udara i sistemske embolije kod pacijenaЪY sa nevalvulamom atrijalnom fibrilacijom (NV AF) i sa jednim iJi vi~e dodatnih faktora rizika, kao sto su:

• preleZani mozdani udar Ш tranzitorni ishemijski napad (ТIА), • starosno doba ?: 75 godina, • hipertenzija, • dijabetes melitus, • simptomatska srcana insuficijencija (NУНА klasa :::: II).

ARISTOТLE JSPIТIVANJE

U ARISTOTLE ispitivanj u, ukupno 18201 pacijent је randomizovan da prima duplo-slepu terapiju sa 5 mg apriksabana dva puta dnevno (Ш 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata (4,7%], videti odeljak 4.2) ili varfarinom (ciljani INR opseg 2,0-3,0). Pacijenti su Ьili izlozeni ispitivanom leku и proseku 20 meseci.

Prosecno starosno doba Ьi\о је 69, 1 godina, prosecni CНADS2 skor Ьiо је 2,1, а 18,9% pacijenata је prethodno imalo mozdani udar i1i TIA.

U ovom ispitivanju apiksabanje postigao statisticki znacajnu superiomost kod primamog parametra pracenja ishoda prevencije mozdanog udara (hemoragicnog i1i ishemijskog) i sistemske embo!ije (videti Tabelu 4) u poredenju sa varfarinom.

Tabela 4: lshodi efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u ARISTOTLE ispitivanju

Apiksaban Varfarin · Hazard ratio -Г --N=9120 N=9081 ь (95% CI) ~-vrednost

_ __ n 1%/god) n 1%/godJ Moidani udar ili sistemskaembolija 212 u.J2L 265~ 0,79 {0,66, ~ О~ _

Mozdani udar __ Jshemijski ili nespecifiran 162 (О,97Ј__ 175 (1.._05) / 0,92 (0,74, 1,13 _ Hemoragic~ ___ _.i2_(0,1i2_ _ 78 (0,47) 0,51(0,35,0,75)

Sistemska emboliia__ _ _____ 15 (0,09) ..11..@lQL_] 0,87 (0,44, 1 ,7~ ___ _

Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, medijana vrednosti procenata vremena u okviru terapijskog opsega ( engl. time in therapeutic range - TTR) (INR 2-3) Ьiо је 66%.

Apiksaban је pokazao smanjenje pojave moZdanih udara i sistemske embolije u poredenju sa varfarinom preko razliCitih nivoa centralnog ТТR; u okviru najviseg kvarti!a ТТR prema centru, hazard ratio za apiksaban и odnosu na varfarin Ыо је 0,73 (95% CI, 0,38 ; 1,40).

Кljucni sekundarni parametri pracenja ishoda (veliko krvarenje i smrt usled svih uzroka) su testirani и pre­definisanoj hijerarhij skoj strategiji testiranja u cilju kontrole sveukupne gre~ke tipa 1 и klinickom ispitivanju. Takode је postignuta statisticki znacajna superiornost u kljucnim sekundarnim parametrima pracanja ishoda kako kod velikog krvarenja tako i kod smrti usled svih uzroka (videti Tabelu 5). Uocena korist apiksabana u pogledu smrti usled svih нzroka и odnosu na varfarin smanjenaje kada se poboljsa pracenje INR.

Tabela 5: Sekundaгni parametri ргасеnја ishoda kod pacijenata sa atrijalnom fibrHacijom u ARISTOTLE ispitivanju

1

Apiksaban

1

Varfarin 1 Н azard ratio

1

p-vrednost N = 9088 N = 9052 (95% СЈ)

IShodi krvarenja ' n (%/godisnjeJ n (%/godisnJe) 1

-1

-.--- ---- ~0.0001 Veliko* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) -Fatalno l 10 (0,06) 37 (0,24)

Intrakran ijaJ no 1 52 (0,33) 122 (0,80) Veliko + CRNMt 1 613 (4,07) 877 (6,01)

' 0,68 (0,61; 0,75) 1 < 0,0001 ----Sve 1 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) < 0,0001

14 od 22

•

0,0465 ~ i pa"motri р~ја ish~~ - -

mrt usled svih u~ 1 603 (3,52) _ _ 1 -~ {З,94) _/ 0,89 (0,80; 1,00) nfarkt miokarda 90,....(0_.,_53_..) _ _..1 _ _ 1_02 (0,61) 1 0,88 (0,66L!.z_17~) _ _ _ _ __ _,

• Ve!iko krvarenje definisano ро kriterijumima Medunarodnog udruzenja za trombozu i hemostazu (ISTH). t Кlini~ki relevantno krvarenje koje nije veliko (Clinically Re!evant Non-Major)

Sveukupna stopa prekida terapije zbog nezeljenih reakcija bila је 1,8% za apiksaban i 2,6% za varfarin u ARJSTOТLE ispitivanju.

RezuJtati efikasnosti za prethodлo definisane podgrupe, ukljucujuci CHADS2 skor, starosno doba, telesnu masu, pol, stanje bubrezne funk.cije, prethodni mozdani udar ili TIA i dijabetes su u skladu sa primamim rezultatima efikasnosti za sveukupnu popuJaciju ispitanika u klinickom ispitivanju.

Ucestalost velikih gastrointestinalnih krvarenja ро ISТН (ukljucujuci krvarenje gornjeg gastrointestinalnog trakta, donjeg gastrointestinalnog trakta i rektalno krvarenje) iznosila је 0,76%/godini za apiksaban i 0,86%/godini za varfarin.

RezuJtati velikog krvarenja za prethodno definisane podgrupe, ukljucujuci CНADS2 skor, starosno doba, telesнu masu, pol, stanje bubrezne funkcije, prethodni moZdani udar ili ПА i dijaЬetes su u skladu sa primarпim rezultatima efikasnosti za sveukupnu populaciju ispitanika u klinickom ispitivanju.

AVERROES ISPIТIVA]V.JE

U AVERROES ispitivanju, 5598 pacijenata procenjeno neodgovarajucim za VKA od strane istra.Zivaca Ьi!о је randomizovano da prima terapiju sa 5 mg apiksabana dva puta dnevno (Ш 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [6,4%], videti odeljak 4.2) iii saASK. ASA је davanajednom dnevno и dozi od 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) ili 324 mg (6,6%) prema proceni istrazivaca. Pacijenti su Ьili izlozeni ispitivanom leku u proseku 14 meseci. Prosecno starosno doba bllo је 69,9 godina, prosecni CНADS2 skor Ьiо је 2,0, а 13,6% pacijenataje prethodno imalo mozdani udar ili ТIА.

UoЬicajeni razlozi nepodobnosti za VКА terapiju u А VERROES ispitivanju obuhvatali su nemogucnost/odsнstvo verovatnoce da se postigne INR pri potrebnim intervalima (42,6%), odbljanje pacijenta da primi VКА terapiju (37,4%), CНADS2 skor = 1 i lekar nije p1·eporucio УКА (21,3%), pacijent nije pouzdan da се se pridriavati uputstava УКА lecenja (15,0%) i teskoCa/ocekivana teskoca pri kontaktiranju pacijenta и slucaju hitne promene doze (11 ,7%).

Na osnovu preporuke nezavisnog Komiteta za kontro]u podataka, А VERROES ispitivanje је rano prekinuto zbog jasnog dokaza da apiksaban smanjuje pojavu mozdanog udara i sistemske embolije sa prihvatljivim bezbednosnim profilom.

Ukupna stopa prekida terapije zbog nezeljenih reakcija Ьila је 1,5% za apiksaban l,3% za ASA и А VERROES ispitivanju.

U ovom ispitivanju apiksaban је postigao statisticki znacajnu superiornost kod primamog parametra pracenja ishoda prevencije moZdanog udara (ћemoragicnog, ishemijskog ili nespecificiranog) ili sistemske embolije (videti Tabelu 6) u poredeнju saASК.

15 od 22

. ·~

Tabela 6: Кljucni ishodi efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u А VERROES ispitivanju

Apiksaban ASA Hazard Ratio N"' 2807 N "'2791 (95% Cl)

n (%/godi~nje) n (%/godisnje) Mozdani udar ili sistemska embol1Ja • 51 1,6.D_ 113 р1632 t 0,45 (0,32, 0,62

MoZdani udar Ishemijski ili nes,recitiran 43 (1,37) 97 (3,1 !l 0,44 (0,31; о 63 Hemora.!il:ni 6 0,19) 9 (0,28) 0,67 (9,24; 1,88

Sistemska embolija -2iQ;Q6 1 3 ( O.zi!.2_ О, 15 О ОЗ· 0,61& Mozdani udar, sistemska embolija, 132 ( 4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) IM ili vaskularna smrt•t

Infarkt miokarda 24 0,7~ 28 (0,89) 0,86 ~50; 1,48) Vaskularna smrt 84 2,65 96 (3,03) 0,87 {0,65; 1, 17

Smrt usled svih uzrokat 111 (3,512 140~2 0,79 0,62; 1,02)

* Procenjeno strategijom sekvencijalnog testiranja za kontrolu sveukupne gre~ke tipa I u klini~kom ispitivanju. t Sekundami parametar pracenja ishoda.

p-vrednost

< 0,0001

0,003

0,068

Ne postoji statisticki znaeajna razlika и ucestalosti velikog krvarenj а izmedu apiksabana i ASA (videti Tabelu 1).

Tabela 7: Dogadaji (krvarenja) kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u А VERROES ispitivanju

Apiksaban N"' 2798

-----------+ n (%~isnje) Veliko"' 45 (1,41)

Fatalno, n --------+--5(О,16) lntrakranijalno, п 11 (0,3~

Yeliko + CRNMt 140 (4~46)

Sve 325 (10,85)

ASA Hazard RaJio N "'2780 (95%Cl)

n l 0/o/godisnje} 29 (0,92) 1,54 (0,96, 2,45)

5 (0,16) 11 (0,35)

101 (3,24) 1,38 (1,07, 1,78)

250 (8,32) 1,30 (1,10, 1,53)

• Veliko krvarenje definisano ро kriterijшп.ima Medunarodnog udrutenja za trombozu i hemostazu (JSTH). t Кlinicki relevantno krvarenje koje nije veliko (Clinically Relevant Non-Major)

Pacilenti koji se podvrjlqvgjJ,J kardiov(frziii

p-vrednost

0,0716

0,0144

0,0017

Otvoreno, mu!ticentricno ispitivanje ЕМАNАТЕ ukljucilo је 1500 pacijenata koji su imali zakazanu kardioverziju zЬog NY AF, а nisu prethodno primali oralnu antikoagulantnu terapiju ili su Ьili leceni manje od 48 sati. Pacijenti su randomizovani 1: 1 и grupu koja је primala apiksaban ili grupu koja је primala heparin i/ili УКА za prevenciju kardiovaskuJamih dogadaja. Elektricna i/ili fannakolo~ka kardioverzija је

sprovedena nakon najmanje pet doza od 5 mg apiksabana dva puta dnevno (Ш 2,5 mg kod odredenih pacijenata (videti odeUak 4.2)) ili najmanje dva sata nakon udame doze od 10 mg (ili 5 mg kod odredenih pacijenata (videti odeljak 4.2)) ukoliko је kardioverzija morala da se izvede ranije. U grupi koja је primala apiksaban 342 pacijenta primilo је udarnu dozu (331 pacUent је primio dozu od 10 mg i 11 pacijenata је primilo dozu od 5 mg).

Nije bilo moZdanih udara (0%) u grupi koja је primala apiksaban (п= 753), а Ьilo је 6 (0,80%) mozdanih udara u grupi koja је primala heparin i/ili УКА [n= 747; relativni rizik 0,00; 95% CI (0,00; 0,64)]. Smrt usled svih uzroka se desiJa kod dva pacijenta (0,27%) и grupi koja је primala apiksaban i jednog pacijenta (О, 13%) и grtipi koja је primala heparin i/ili УКА. Nisu prUav!jeni sistemski embolijski dogadaji.

Dogadaji velikog krvarenja i CRNM krvarenja su se desili kod 3 (О,41%) i 11 (1,50%) pacijenata и grupi kojaje primala apiksaban, u poredenju sa 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacijenata u grupi kojaje primala heparin i/ili VКА.

Ova ekspJorativna ispitivanja su pokazala uporedljivu efikasnost i bezЬednost izmedu grupe koja је primala apiksaban i grupe kojaje primala heparin i/ili VКА pri kardioverziji.

16 od 22

Teraдiia DVТ teranfja РЕ i prevencija оопоvпо~ javlianja lrekurencijeJ DVТ i РЕ f VТEtJ

Кlinicki program (AМPLIFY: apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin, AMPLIFY-EXT: apiksaban u odnosu na placebo) је dizajniran da poka.te efikasnost i bezЬednost apiksabana u terapiji DYT i/ili РЕ (AМPLIFY), odnosno u produrenoj terapiji za prevenciju ОУТ i/ ili РЕ nakon 6 do 12 meseci antikoagulantne terapije za DYT i/ili РЕ (AMPLIFY-EXT). ОЬа ispitivanja su randomizovana, duplo-s1epa, multinacionalna ispitivanja sa paralelnim grupama kod pacijenata sa simptomatskom proksimalnom DYT ili simptomatskom РЕ. Svi kljucni ishodi bezbednosti i efikasnosti su utvrdeni od strane nezavisnog odbora ро slepoj metodi.

АМР LIFY ISP IТIV ANJE

U AМPLIFY ispitivanju ukupno је 5395 pac~enata гandomizovano da pгima apiksaban 10 mg dva puta dnevno oralno tokom 7 dana, а zatim apiksaban 5 mg dva puta dnevno oralno tokom 6 meseci, Ш enoksaparin 1 mg/kg dva puta dnevno supkutano tokom najmanje 5 dana (do INR ;;:: 2) i varfarin (ciljni INR opseg 2,0 -3,0) oralno tokom 6 meseci.

Srednje zivotno doba Ыlо је 56,9 godina, а kod 89,8% randomizovanih pacijenata javi1i su se neisprovocirani УТЕ dogadaji.

Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, prosecni procenat vremena u okviru terapijskog opsega (INR 2,0 - 3,0) Ьiо је 60,9, а apiksaban је pokazao smanjenje rekurentne simptomatske УТЕ ili smrtnih ishoda usled УТЕ preko razlicitih nivoa centralnog ТТR; u okviru najviseg kvartila ТТR prema centru, relativni rizik za apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin Ыо је 0,79 (95% CI, 0,39, 1,61).

U ovom ispitivanju apiksaban nije Ьiо infe1·ioran u odnosu па enoksaparin/varfarin u komЫnovanom primamom parametru pracenja ishoda utvrdene гekurentne simptomatske УТЕ (nefatalna ОУТ ili nefatalna РЕ) Ш smrti usled УТЕ (videti Tabelu 8).

Tabela 8: Rezultati efikasnosti iz AMPLIFY ispitivanja

ili smrt usled УТЕ VTE

о

р

УТ

Е

mrt usled УТЕ s

УТЕ

VTE

УТЕ;

ili smrt usled svih uzroka

ili smrt usled kardiovaskulamih uzroka

smrt usled УТЕ; veliko krvarenje

1

Apiksaban N=2609 п (%)

59 (2,3)

20 (0,7)

27 (1,0)

12 (0,4)

84 (3,2)

61 (2,3) 1

73 (2,8)

* Neinferiorno u odnosu па enoksaparin/varfarin (p-vrednost < 0,0001)

Enoksaparin/varfarin N=2635 n(%)

71 (2,7) - --33 (1,2)

1 23 (0,9)

1 15 (0,6) -· 1 104 (4,0)

Ј_ 77 (2,9)

1 118(4,5)

-1

Relativni rizik (95% CI)

0,84 (0,60; \,] 8)*

0,82 (0,61; 1,08)

0,80(0,57; 1,11)

0,62 (О,47; 0,83)

Efikasnost apiksabana и inicijalnoj terapiji УТЕ Ыlаје slicna kod pacijenatakoji su Jeceni od РЕ [relativni rizik 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] ili od ОУТ [relativni rizik 0,8; 95% Cl (0,5; 1,3)]. Efikasnost izmedu podgrupa, ukljucujuci starosno doba, pol, indeks telesne mase (BMI), stanje bubre:Zne funkcije, oblm indeksa РЕ, poloZa.j 1гоmЬа u DYT i prethodnu parenteralnu primenu heparina, Ыlа је generalno slicna.

Primarni bezbednosni parametar pracenja ishoda Ьilo је veliko krvarenje. U ovoj studiji apiksaban је postigao statisticku superiomost u odnosu na enoksaparin/varfarin u primamom bezbednosnom ishodu (relativni rizik 0,31; 95% interval pouzdanosti (О, 17; 0,55), p-vrednost <0,0001] (videti TaЬelu 9).

17 od 22

Tab\;Ia 9: Rezultati krvaгenja iz AMPLIFY ispitivanja -- -Apiksaban Enoksaparin/varfarin Relativпi rizik

N=2676 N"'2689 (95% СЈ) n (%) n (%) ,...._ -

Yeliko 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17;0,55) ,....__

Yeliko + CRNM 115 (4,3) 1 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55)

Malo 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70) - -Sve 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66) - -

Pojava utvrdenog velikog krvarenja i klinicki relevantnog krvarenja koje niJe veliko na Ьilo kom anatomskom mestu Ьila је generalno niza и apiksaban grupi u odnosu na enoksaparin/varfarin grupu. Utvrdena velika gastrointestinalna krvarenja ро ISTH javila su se kod 6 (0,2%) pacijenata lecenih apiksabanom i 17 (0,6%) pacijenata lecenih enoksaparinom/varfarinom.

AMPLIFY-EXТ ISPIТIVANJE

U AМPLIFY-EXT ispitivanju ukupno је 2482 pacijenta randomizovano da prima apiksaba11 2,5 mg dva puta dnevno oralno, apiksaban 5 mg dva puta dnevno oralno, ili placebo tokom 12 meseci nakon zavr~etka antikoagulantne terapije u trajanju od 6 do 12 meseci. Od toga је 836 pacijenata (33,7%) ucestvovalo и AMPLIFY ispitivanju pre Ltkljucivanja и AMPLIFY-EXT ispitivanje.

Srednje zivotno doba Ьilo је 56,7 godina, а kod 91,7% randomizovanih pacijenata javili su se neisprovocirani VTE dogadaji.

U ovoj studiji apiksaban је и оЬе doze postigao statisticku superiomost u odnosu na placebo и primamom parametru pracenja ishoda simptomatske rekurentne VTE (nefatalna DVT i1i nefatalna РЕ) ili smrti usled svih uzroka (videti Tabelu 10).

Tabela 10: Rezultati efikasnosti iz AMPLIFY-EXT ispitivanja -

Apiksaban Apiksaban Ј Placebo Relativni rizik (95% CI)

2,5mg 5,0 mg apiksaban apiksaban (N=840) (N=813) (N=829) 2,5 mg u odnosu 5,0 mg u odnosu

па placebo па placebo -

n (%)

Rekurentna УТЕ i1i smrt us1ed 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19 svih uzroka (0,15; 0,40)"' (О, 11; 0,33)"'

-DУт' 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) -РЕ' 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)

-Smrt usled svih uzroka 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)

Rekurentna УТЕ i1i smrt usled 1 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) о, 19 0,20 УТЕ (О, 11; 0,33) (0,11; 0,34)

Rekurentna УТЕ i1i smrt usled 14 (1,7) ] 4 (1,7) 76 (9,2) О, 18 0,19 kardiovaskularnih uzroka (О, 1 О; 0,32) (0,11 ; 0,33)

Nefata1na DYTt

1

6 (0,7) 8 ( 1,0) 53 (6,4) 0,11 0,15 (0,05; 0,26) (0,07; 0,32)

Nefatalna PEt 1

8 (1,0)

1

4 (0,5) 15(1,8) 1

0,51 0,27 (0,22; ] ,21) (0,09; 0,80)

Smrt uslcd УТЕ

1 2 (0,2)

1 3 (0,4) 7 (0,8)

1

0,28 0,45

1 (0,06; 1,37) (0,1 2; 1,71)

~ p-vrednost <0,0001

* Kod pacijenata kod kojih је uoceno vise od jednog dogadaja koji ulaze и sastav slozenog ishoda, zabelezen је samo prvi dogadaj (npr. ak11 se kod ispitanika ispoljila i DVT ј РЕ, zabelezena је samo DVTJ

18 od 22

/

t Kod pojedinacnog pacijenta se moglo ispoljiti vi~e odjednog dogadaja i to је prikazano u оЬе klasifikacije

Efikasnost apiksabana u prevenciji ponovnog javljanja (rekurencije) УТЕ odrzavala se u okviru podgrupa, uklJucнjuci starosno doba, ро!, BMI i stanje bubrezne funkcije.

Primarni bezbednosni ishod Ьilo је veliko krvarenje tokom terapije. U ovom ispitivanju incidencija velikih krvarenja pri primeni оЬе doze apiksabana nije se statistiёki razlikovala od placeba. Nije Ьilo statistiёki znaёajne razlike и incidenciji velikih + CRNМ, malih i svih krvarenja izmedu grupe na apiksabanu 2,5 mg dva puta dnevno i grupe na placebu (videti Tabelu 11 ).

Tabela 11: Rezultati krvarenja iz AMPLIFY-EXT ispitivanja

Veliko

• I•

t - - - -

Apiksaban Apiksaban Placebo Relativni rizik (95% СЈ) '-

2,5 mg 5,0 mg apiksaban 2,5 mg apiksaban 5,0 mg (N=840) (N=811) (N=826) u odпosu па u odnosu па

·-·· - placebo placebo i 0(%) -2 (О,2) 1 (О, 1) 4 (0,5) 0,49 0,25

- (0,09; 2,64) (0,03; 2,24)

Veliko + CRNM 27 (3,2) 35 ( 4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62 (0,69; 2, 1 О) (0,96; 2,73) .. . -

Malo 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70 (0,91; 1,75) (1,25; 2,31) --

Sve 94 (11,2) 121 ( 14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65 (0,93; 1,65) (1,26; 2, 16)

-- '- -Utvrdena velika gastrointestinalna krvarenja ро lSTH Javila su se kod 1 (0,1%) pacijenta lecenog apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno, ni kod jednog pacijenta koji је primao dozu od 2,5 mg dva puta dnevno i kod 1 (О, 1 %) pacijenta па placebu.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odloZila је obavezu podnosenja rezultata ispitivanja leka Eliquis u jednoj Ш vise podgrupa pedijatrijske populacije sa venskom i arterijskom embolijom i trombozom (videti odeljak 4.2 za informacije о upotrebl u pedijatrijskoj populaciji).

5.2. Farmakokiпeticki podaci

Resorpciia

Apsolutna Ьioraspolozivost apiksabana је priЬlizno 50% za doze do 10 mg. Apiksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Стах) koja se postize 3 do 4 sata posle нnosa taЫete. Uzimanje leka sa hranom ne utiёe na vrednosti РЈК ili Сшах apiksabana u dozi od 1 О mg. Apiksaban se moze ltZeti uz obrok i1i nezavisno od obroka.

Apiksaban pokazuje Jinearnu farmakokinetiku sto znaci da se povecanjem doze proporcionalno povecava izlozenost leku pri oralnim dozama do 10 mg. Kod doza ~ 25 mg, resorpcija је ogranicena vremenom rastvaranja taЫete sto smanjuje Ьioraspolozivost. Parametri izlozenosti apiksabanu pokazuju slabu do urnerenu varijabllnost koja se ogleda intraindividualnom varijabllnoscu od ~20% CV, odnosno interindividualnom varijabllnoscu od ~ЗО% СУ.

Nakon oralne primene 10 mg apiksabana u oЬJiku 2 izdroЫjene taЫete od 5 mg suspendovane u 30 mL vode, izlozeпost lekн је Ьila uporediva izlozenosti nakon oralne primene 2 cele taЫete od 5 mg. Nakon oralne primene 1 О mg apiksabana u oЬliku 2 izdroЫjene taЫete od 5 mg u 30 g pirea od jabuka, Сшзх i РIК iznosili su 21%, odnosno 16% manje, u poreaenju sa primenom dve cele taЫete od 5 mg. Smanjenje izlozenosti Ieku ne smatra se klinicki znacajnim.

19 od 22

Nakon primene izdroЫjene taЬ\ete apiksabana od 5 mg suspendovane u 60 mL 5% dekstroze u vodi i primenjene putem nazogastricne cevi, izlorenost leku Ьila је slicna izlorenosti uocenom u drugim klinickim ispitivanjima koja su ukljucivala zdrave ispitanike koji su primali jednu oralnu dozu apiksabana od 5 mg.

S obzirom па predvidivi fannakokiпeticki profil apiksabana koji је proporcioпalan dozi, rezoltati Ьioraspolozivosti sprovedenih ispitivanja prime11ljivi su na manje doze apiksabana.

DistriЬucija

Vezivanje za proteine plazme kod ljudi је priЫifuo 87%. Volumen distriЬнcije (Vss) je priЫizno 21 litar.

Biotransformacija i eliminaciia

Apiksaban ima nekoliko puteva eliminacUe. Od primenjenih doza apiksabana па ljudima, priЫimo 25% podleze metabolickoj razgradnji, а vecina preko fecesa. Izlucivanje apiksabana putem bubrega iznosi priЫizno 27% ukupпog klirensa. Dodatпo izlucivanje putem Ьilijamog sistema utvrdeno је u klinickim, а direktno izlucivanje putem intestinalnog sistema utvrdeno је u pretklinickim studijama.

Apiksaban ima ukupni klirens od oko 3,3 Uh i poluvreme eliminacije od priЬlizno 12 sati.

0-demetilacija i hidroksilacija na 3-oksopiperidinil grupi su glavna mesta Ьiotransformacije. Apiksaban se uglavnom metaboli~e preko СУР3А4/5 sa manjim udelom iz CYPIA2, 2С8, 2С9, 2С19 i 2Ј2. Nepromeпjen apiksaban је najvaznija komponenta u humaпoj plazmi bez prisustva aktivnih cirkнlisucih metabolita. Apiksaban је supstrat transportnih proteina, P-gp i proteina rezistencije karcinoma dojke (eng. Breast cancer resistance protein BCRP).

Q~tecenje funkcije bubrega

Ostecenje bubrezne funkcije nema uticaja па maksimalnu koncentraciju apiksabana. Procenom izmerenih vrednosti klirensa kгeatinina utvrdeno је povecanje izlozenosti apiksabanu koje је u korelaciji sa smanjenjem bubrezne funkcije. Kod osoba sa Ьlagim (klirens kreatinina 51-80 mL/min), шnerenim (klirens kreatinina 30-50 mUmin) i teskim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) ostecenjem funkcije bubrega, koncentracije apiksabana и plazmi (РIК) Ьile su povecane Ј 6, 29 odnosno 44 %, и poгedenju sa osobama sa normalnim klirensom kreatinina. Ostecenje funkcije bubrega nema ocigledan uticaj na odnos izmedu koncentracije apiksabana u plazmi i anti-fakto1· Ха aktivnosti.

Kod ispitanika u terminalnoj fazi bubrezne bolesti, PIK vrednost apiksabana se povecala za 36% и slueajevima primene jedne doze apiksabana od 5 mg neposredno nakon hemodijalize, и poredenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Hemodijaliza koja је zapoceta dva sata nakon primene jedne doze apiksabana od 5 mg smanjilaje РlК vrednost apiksabana za 14% kod ovih ispitanika и tenninalnoj fazi bubrezne bolesti, sto odgovara klirensu apiksabana kod dijalize od 18 mL/min. Na osnovu toga, nUe verovatno da 6е hemodijaliza Ьiti efikasna и slu~aju predoziI"anja apiksabanom.

Щtесепје funkcij~etre

U ispitivanju koje је poredilo 8 ispitanika sa Ьlagim ostecenjem funkcije jetre (Child-Pugh А, skor 5 (n = 6) i skor 6 (n = 2)) i 8 ispitanika sa umereпim ostecenjem filllkcije jetre (Child-Pugh В, skor 7 (n = 6) i sko1· 8 (n = 2)) u odnosu па 16 zdravih kontrolпih ispitanika, utvrdeno је da faпnakokinetika i farmakodinamika pojedinacne doze od 5 mg apiksabana nije izmenjena kod ispitan.ika sa ostecenjem fu11.kcije jetre. Promene anti-faktor Ха aktivnosti i INR su blle uporedive izmedu ispitanika sa Ыagim do umerenim ostecenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika.

Stariji pacijenti

Stariji pacijenti (iznad 65 godina) imali su vece koncentracije apiksaЬana u plazmi, sa prosetnoш vredлoscu РЈК priЬ\izuo 32% vecom i bez razlike u Cinax, и odnosu na mlade pacijente.

Pol

Izlozenost apiksabanu Ьilaje priЫiznu 18% veca kod zena nego kod muskaraca.

20 od 22

"

Etnicko poreklo i rasa

Rezultati ispitivanja faze I pokazali su da ne postoji primetna razlika u farmakokinetici apiksabana izmedu ispitanika bele, azijske i africko-americke rase. Nalazi populacione farmakokineticke analize kod pacijenata koji su primili apiksaban su bili uglavnom u skladu sa rezultatima ispitivanja faze I.

Telesna masa

U poredenju sa izlozenoscu apiksabanu kod ispitanika sa telesnom masom od 65 do 85 kg, telesna masa > 120 kg је povezana sa priЫizno 30% manjom izlozenos6u, а te1esna masa < 50 kg sa p1·iЫizno 30% vecom izlozeвoscu.

Farmakokineticki/farmakodinamski odnos

lspitivan је faпnakokineticki/farmakodinamski (PK/PD) odnos izrnedu koncentracije apiksabana и plazmi i nekoliko faпnakodinamskih primamih parametara pracenja ishoda (anti-faktor Ха aktivnost, INR, РТ, аРТТ)

posle primene sirokog opsega doza (0,5 - 50 mg). Odnos izmectu koncentracije apiksabana tt plazmi i anti­faktor Ха aktivnosti se najbolje opisuje linearnim modelom. РК/РD odnos posmatran kod pacijenata Ьiо је u skladu sa odnosom utvrdenim kod zdravih ispitanika.

5.3. Pretklinicki podaci о bezbednosti leka

Pretklinicki podaci doЬijeni na osnovu konvencionalnih studija Ьezbednosne farmakologije, toksicnosti ponovljenih doza, genotoksicnosti, karcinogenog potencijala, reproduktivne toksicnosti, embrio-fetalnog razvoja i juvenilne toksicnosti, ne ttkazuju па posebne rizike pri primeni Ieka kod ljudi.

Najvafuiji primeceni efekti u ispitivanjima toksicnosti ponovljenih doza bili su u vezi sa fannakodinamskim qejstvom apiksabana па parametre zgrusavanja krvi. U studijama toksicnosti pokazano је da apiksaban izaziva malo povecanje sklonosti ka krva1·enju ili ga LLOpste ne izaziva. Medutim, razlog tome moze blti slaba osetljivosti neklinickih vrsta и poredenju sa ljudima, ра ekstrapolaciju ovih rezultata na ljude treba protшnaciti sa oprezom.

6. FARМACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomocnih supstanci

Је~о taЫete: laktoz.a, Ьezvodna; celuloza, mikrokristalna (Е460); kroskarmeloza-natrijum; natrUum-lauri 1 sulfat; magnezij um-stearat (Е4 70Ь ).

Film Юр,мо·® п Pink): laktoza, monohidrat; hipromeloza (Е464); titan-dioksid (El 71); triacetin (Е 1518); gvoMe (III)-oksid, crveni (Е 172).

6.2. l11kompatibllnost

Nije primenljivo.

6.3. Rok upotrebe

Tri (3) godine.

21 od 22

6.4. Posebne mеге upozorenja pri cuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove cuvanj a.

6.5. Priroda i sadr&j kontaktne ambala!e

Unut1·a~nje pakovanje: Alu-PVC/PVdC Ыister koji sadrzi 10 film taЫeta.

Spo!ja5nje pakovanje: Sloziva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 Ыistera sa ро 1 О film taЫeta (ukupno 60 film taЬleta) i Uputstvo za lek.

6.6. Posebne mеге opreza pri odlaganju materijala koji tгеЬа odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskori~cenu kolicinu leka ili otpadnog materijala nakon nj egove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa vazecim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

PFIZER SRВ О.О.О., Tresnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

8. BROJEVI DOZVOLA ZA ST А VLJANJE LEKA U PROMET

Eliquis;film taЬleta; Smg; Ьlister, бх 10.film taЫeta: 515-01-01751-18-001

9. DAТUM PRVE DOZVOLE 1 DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LЕКА U PROMET

Datum prve dozvole:

Eliquis; film taЫeta; Smg; Ьlister, 6 х 1 О film taЫeta: 23.08.20 13.

Datum obnove dozvole:

Eliquis; film taЫeta; Smg; Ьlister, 6 х 1 O.film taЫeta: 11.02.2019.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Februar, 2019.

22 od 22