KINETIKA DAN STABILITAS OBATTIK . Memahami prinsip kinetika kimia dalam pengujian

Stabilitas obat

Pokok Bahasan :

I. Pendahuluan

II. Kinetika kimia

III. Faktor kecepatan reaksi

IV. Penstabilan sediaan obat

V. Uji Stabilitas dan masa edar

PUSTAKA :

• Martin A , 2005 Physical Pharmacy, lea Febiger, London

• Florence AT, Attwood D, 1988, Physicochemic Principles of pharmacy, Mac Millan Press London

• Badan POM, 2006, CPOB, Jakarta

• United State Pharmacopeoia, USP – 25

• Connors KA, 1979, Chemical Stability of Pharmaceuticals

KINETIKA DAN STABILITAS OBAT

I. PENDAHULUAN

KINETIKA KIMIA

Studi kecepatan suatu reaksi dan mekanisme reaksi.

STABILITAS

Kemampuan produk untuk mempertahankan sifat fisika, kimia, mikrobiologi dan bioavailabilitas sebelum batas kadaluarsanya

PRODUK YANG STABIL

Selama pemakaian dan penyimpanan produk dalam jangka waktu daluarsa masih memenuhi batas spesifikasi yang ditentukan.

KRITERIA BATAS KESTABILAN PRODUKPersyaratan (USP/FI) :

KIMIA : Bahan aktif memenuhi persyaratan integritas

kimia dan kadar / potensi

FISIKA : Memenuhi persyaratan terhadap pemerian,

keseragaman, disolusi, resuspensi dan sifat fisika

lainnya.

MIKROBIOLOGI : Sterilitas dan kemampuan mencegah meningkatnya pertumbuhan mikroba.

TERAPEUIK : Efek terapi tidak berubah

TOKSISITAS : Tidak terjadi peningkatan efek toksisitas.

Untuk menjaga stabilitas suatu obat perlu diketahui faktor-faktor yang

mempengaruhi kestabilan suatu zat.

STABILITAS OBAT

Obat dan produk obat dapat mengalami degradasi

1. Degradasi kimiawi

a. Hidrolisis e. Epimerisasi

b. Oksidasi f. Dehidrasi

c. Dekarboksilasi g. Fotolisis

d. Rasemisasi h. Rearragement

Dapat terjadi hilangnya obat aktif, timbul bau tidak enak, perubahan warna dan dapat terbentuknya produk yang toksis.2. Degradasi fisika

a. Terbentuk modifikasi kristal e. Penurunan laju disolusi

b. Adsorpsi obat f. Perubahan warna

c. Terjadi endapan (caking)

d. Pecahnya emulsi

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI STABILITAS OBAT

1. Faktor internal : Struktur molekul obat

Efek jenis substituen benzoat pada tetapan kecepatan

2. Faktor eksternal

a. Suhu f. pH medium

b. Kelembaban g. Polaritas medium

c. Cahaya h. Komponen dapar

d. Oksigen i. Katalis

e. Pelarut j. Kontaminan

MANFAAT DATA STABILITAS

a. Stabilitas sediaan dapat dievaluasi sebelum diedarkan.

b. Jangka waktu pemasaran dapat diperhitungkan

c. Waktu kadaluarsa dapat diketahui

d. Kondisi dan persyaratan penyimpanan dapat ditentukan

e. Memperbaiki formulasi sediaan obat.

II. KINETIKA KIMIA

KECEPATAN REAKSI

Kecepatan reaksi diukur dari perubahan konsentrasi pereaksi atau hasil reaksi (produk) per satuan waktu.

Menurut hukum aksi massa, kecepatan reaksi sebanding dengan hasil kali konsentrasi molar reaktan yang masing-masingnya dipangkatkan dengan jumlah molekul senyawa yang terlibat di dalam reaksi

ORDE REAKSI

Adalah tingkat atau pangkat dari komponen-komponen pereaksi atau tingkat atau pangkat dari keseluruhan komponen pereaksi. Orde reaksi ditentukan dari eksperimen.

KECEPATAN DAN ORDE REAKSI

KECEPATAN REAKSI

Reaksi pembentukan etilasetat dari etilalkohol, dan asam asetat :

CH3COOH + C2H5OH ⇋ CH3 COOC2 H5 + H2O

k1

k2

dtOHd

dtHCOOCCHdk )()(

22523

Kecepatan suatu reaksi ≃ konsentrasi reaktan yang dipangkatkan dengan jumlah molekul reaktan yang terlibat.

aA + bB + ………………………. = Produkba

dtBd

bdtAd

a BAk )()()(1)(1 Kecepatan (k)

Persamaan kecepatan reaksi :

A + B P

dCr/dt = konsentrasi reaktan

Bila kadar awal reaktan ( t = 0 ) = a

Jumlah yang terurai waktu t = x

Maka : jumlah yang tinggal pada t = (a – x )

badtdB

dtdA

dtdCr BAk )()(

dtdx

dt

xad

dtdA )(

k: tetapan kecepatan; a dan b: orde reaksi terhadap A dan B

ORDE REAKSI

Orde reaksi adalah banyaknya faktor konsentrasi yang turut berperan dalam menentukan kecepatan reaksi

Misalnya untuk reaksi :

aA + bB c (.... + ....)

Maka orde reaksi untuk A adalah a, untuk B adalah b, dan orde reaksi total adalah a + b.

Reaksi orde 1 = Unimolekular : A B + C

orde 2 = bimolekular : A+B C + D

orde 3 = termolekular : A + 2B C + D

ORDE REAKSI

Umumnya reaksi kimia mengikuti ORDE-1 dan ORDE-2, beberapa reaksi mengikuti ORDE NOL dan ORDE-3

REAKSI ORDE-1 (unimolekular)

A Produk )()( Akdt

Ad

kdtAAd )()(

Pada t = 0 (A) = (A)o = konsentrasi awal

dtkt

o

AAd

A

Ao

)()(

ktIn A

A o )(

)(

Cara lain : penentuan konsentrasi reaktan yang telah bereaksi pada waktu t.

dtkt

oxa

dxx

o )(

In (a-x) – In a = k (t- o)

In (a-x) = In a – kt

log (a-x) = log a –

303,2)(log ktxaa

axa kt log)log( 303,2 log a

Slope = k / 2,303log (a-x)

tGambar kurva log (a-x) vs t

WAKTU PARO (t ½)

= waktu yang diperlukan agar setengah dari jumlah zat sudah bereaksi

ORDE – 1 t ½ tidak tergantung pada (A)o

21)(2

1)( ktIno

o

A

A

tt 693,0

21

Masa edar (t90) orde – 1

T90 = 0,1 a (a-x) = 0,9 a

aa

kt 9,0303,2

90 log

kt 105,090

REAKSI ORDE – 2 (Bimolekular)

Reaksi 2 A ProdukKecepatan reaksi : 2)( )(Akdt

Ad

kdtxakxa

dxdtdx

2)(

2)(

dtkx

oxa

dxx

o

2)(

ktoaxa 11

axaxaax ktkt 1

)(1

)(

xa 1

a1

Slope = k

tgambar kurva 1/a –x vs t

WAKTU PARO REAKSI ORDE - 2

)( xaaxkt

Untuk t = t ½ dan x = ½ a maka :

kt ½ = axaa

a 1

)(2121

t ½ = 1/ka

Reaksi : A + B Produk

))(())(( xbxakBAkdtdx

dtkxbxadx ))((

dtkdxxaxbba .)( )(1

)(1

)(1

)(

)(

)(1

xba

xab

ba Inkt

(a-b) kt = In (a-x) – In (b-x)

)(

)(

)(303,2 log xba

xab

tbak

t ½ : tidak dapat dihitung

REAKSI ORDE – 3

Reaksi A + B + C Produk

dx/dt = k (a – x ) ( b – x ) ( c – x )

Jika a = b = c

dx/dt = k (a-x)3

ktxa

2)(2

1dtk

x

oxadx

x

o

3)(

Jika x = 0, t = 0 konstanta = 1/ 2a2

22 2

1

)(2

1

axakt

2)(2

1

xa

21

a

Slope = 2 k

t

gambar kurva 1/(a-x)2 vs t

WAKTU PARO

22 2

1

)(2

1

axakt

t = t ½ dan x = ½ a maka :

2222

1

222

1

222

221

314

11

aaa

aa

kt

kt

223

21 kat

REAKSI ORDE – NOL

Kec. Reaksi TIDAK dipengaruhi konsentrasi Reaktan dan hasil reaksi

- d (A) / dt = k

(A) = - kt + (A)O

(A) (A)O

Slope - k

tGambar kurva (A) vs t

WAKTU PARO REAKSI ORDE – NOL(A) = - kt + (A)O (A)O – (A)= kt

jika a: konsentrasi awal dan t = t ½ , maka t ½ = a/2 k

Masa edar (t90) orde nol kat 1,0

90

Tabel Pers.kec. Reaksi dan waktu paro

0 x = kt t ½ = a/2k

1 log a/a-x = k /2,303 t t ½ = 0,693/k

2 x/a(a-x) = kt t ½ = 1/ak

3 t ½ =ktxaaxax 222

2

)(2

ka223

REAKSI ORDE – 1 SEMU

A + B Produk

))(( BAkdtdA

Kadar (B) diabaikan dibandingkan dengan perubahan kadar (A) Reaksi Hidrolisa

CONTOH :

Asetosal mempunyai stabilitas paling tinggi pada pH 2,5.

Pada pH ini, reaksi degradasi asetosal merupakan reaksi orde pertama semu dan tetapan kecepatan degradasinya = 5. 10-7 det.-1 pada 250C.

Pertanyaan : a. t ½ ?

b. t 90 ?

Jawab :

a. t ½ = (0,693/ 5 x 10-7) detik

= 1,39 x 106 detik = 16 hari

b. t90 = ( 0105/5 x 10-7) detik

= 2,1 x 105 detik = 2 hari

Menentukan orde reaksi

1. Metode Substitusi

Data disubstitusikan pada rumus hasil integrasi, yakni dengan cara menentukan konsentrasi zat yang diperoleh kedalam persamaan orde reaksi.

Rumus untuk orde 1

)(log

303.2

)(log303,2

)(ln

xa

a

tk

ktxa

a

ktxa

a

Jika diperoleh harga k relatif konstan, untuk salah satu dari persamaan orde reaksi, maka reaksi berlangsung pada orde tersebut

2. Metode grafik

Cara grafik : hubungan antara konsentrasi zat yang diperoleh terhadap waktu. Bila diperoleh grafik yang linier (harga r mendekati 1) maka reaksi berlangsung pada orde tersebut

Orde nol

Data diplotkan ke dalam bentuk grafik

Bila kadar diplotkan terhadap t didapatkan garis lurus, reaksi adalah orde nol.

(A)

Slope = k

t

oAktA )()(

baxy

Orde kesatu

Bila plot log (a – x) atau log(A) terhadap t menghasilkan garis lurus, reaksi adalah orde-1

log (a-x)

Slop = - k/2.303

t

oAtk

A )log(303,2

)log(

baxy

Orde kedua

Bila plot 1/(a-x) atau 1/(A) terhadap t menghasilkan garis lurus reaksi adalah orde-2

1/(a-x)Slope = k

t

0)(

1

)(

1

Akt

A

baxy

Orde ketiga

Bila plot 1/(a-x)2 terhadap x menghasilkan garis lurus reaksi adalah orde-3

2)(1xa

Slope = 2 k

t

22

12

)(

1

akt

xa

k 1

k 2

REAKSI KOMPLEKS

Reaksi yang berlangsung menurut beberapa tahap = reaksi kompleks

Jenis reeaksi.

1. Reaksi reversibel

A + B C + D

2. Reaksi paralel

A

B

Ck2

k1

3. Reaksi berurutan

CBA kk 21

Contoh : peluruhan zat radioaktif

III. FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KECEPATAN REAKSI

o Suhu

o Pelarut: kosolven, kekuatan ion dan tetapan dielektrik.

o pH larutan

o Cahaya

o Pengotor logam

o Interaksi obat-eksipien

R=1,987 kal/molT=Suhu abs=(°C+273) °K

log k Slope=- Ea/2,303R

T1

ORDE 1 : t ½ = k693,0

log t ½ = log 0,693 - log k

log t ½ = log 0,693 – log A + )( 1303,2 TREa

log t ½ = )( 1303,2 TREa + konstantan

log t ½ Slope=Ea/2,303 R

T1

2. Pelarut

A + B ⇋ (A ……..B)* Produk

Tetapan dielektrik (ε) :

Kekuatan ion : log k = log ko + 1,02 ZAZB ½

3. Pengaruh pH

Pembawa air hidrolisis

Perubahan pH katalis asam / basa

Ada 3 macam profil pH vs kecepatan degradasi (log k vs pH)

1. profil bentuk V

2. kurva sigmoid

3. kurva bentuk lonceng

Kurva Bentuk Lonceng

HIDROLISIS Hidroklorotiazid

Kurva Bentuk VKurva Bentuk V

Kurva Bentuk SigmoidKurva Bentuk Sigmoid

OKSIDASI Asam Askorbat

4. Cahaya

Energi radiasi cahaya diabsorpsi molekul

M M*

Absorpsi kuantum radiasi molekul tereksitasi menyebabkan terjadinya degradasi fotolisis

Cahaya UV potensial penyebab degradasi

Contoh pada obat nefidifin.

hv

5. Pengotoran logam

Berasal dari obat, pelarut atau wadah-katalisator logam

6. Interaksi senyawa obat-eksipien

DEGRADASI FOTOLISIS

IV PENSTABILAN SEDIAAN OBATIV PENSTABILAN SEDIAAN OBAT

1. Perlindungan terhadap proses hidrolisis1. Perlindungan terhadap proses hidrolisis

Penyesuain pHPenyesuain pH pH optimal secara terapeutik dan kimiapH optimal secara terapeutik dan kimia

Penggantian pelarutPenggantian pelarut Tetapan dielektrikTetapan dielektrik

Pembentukan senyawa kompleksPembentukan senyawa kompleks Pembentukan kompleks inklusi siklodekstrinPembentukan kompleks inklusi siklodekstrin

Bentuk sediaanBentuk sediaan Sediaan sirup kering atau suspensi keringSediaan sirup kering atau suspensi kering

2. Perlindungan terhadap proses oksidasi2. Perlindungan terhadap proses oksidasi

Penambahan anti oksidanPenambahan anti oksidan

Penambahan chelating agentPenambahan chelating agent

Dialiri gas inert (N2 )Dialiri gas inert (N2 )

HidrogenasiHidrogenasi

Penambahan pengawet (preservatif atau zat anti Penambahan pengawet (preservatif atau zat anti mikroba)mikroba)

SOAL

1. Jelaskan apa dimaksud dengan :

a. kecepatan reaksi

b. orde reaksi

c. molekularitas

d. waktu paruh

2. Reaksi peruraian obat sediaan suspensi (125 mg/ml) mengikuti kinetika orde nol. Konstanta kecepatan reaksi 0,5 per jam. Berapa kadar obat yang tertinggal jika disimpan selama 2 hari (72 jam) dan berapa lama kadar obat mencapai 90 % (t 90) ?

3. Sauatu larutan obat mata mengandung 5 mg/ml, mennjukkan peruraian orde 1 dengan kecepatan 0,0005/ hari. Berapa jumlah obat yang tertinggal setelah 120 hari, berapa lama peruraian obat mencapai kadar 90 % (t 90) dan berapa Energi aktivitasnta (Ea) ?

4. Reaksi peruraian orde satu dengan konstanta kecepatan reaksi k = 0,0594 / jam.

Hitung berapa t ½ , t 60 % dan berapa kadar obat tersebut, jika disimpan selama 20 jam

5. Larutan obat disimpan pada suhu t = 41oC dan t 61oC, k1 = 0,09081410-3/hari dan k2 = 0,602/hari

Hitung Ea, A dan k pada suhu 21o C ?

6. Suspensi Ampicillin dengan dosis 125 mg/5ml (=2,5 g/100 ml) pH stabilitasnya 5,8 dengan konstanta kecepatan 2.10-

7/det. (35o C). T90 adalah 6,1 hari, kelarutan ampisillin 1,1 g/100 ml.

Hitung k0 dan t90 sediaan tersebut ?

7. Larutan obat disimpan pada suhu 60o , 70o dan 80o C, konstanta kecepatan reaksi berturut-turut k1 = 0,118 10-6, k2 0,32.10-6 dan k3 = 0,96. 10-6

Hitung Ea,ekstrapolasikan pada suhu kamar (25oC) dan tentukan k, t90 pada suhu 25o C