KIMIA MEDISINAL I (Farmakokimia I)Bambang Soekardjo

IUPAC (1974) (International Union of pure and applied Chemistry)Ilmu yang mempelajari : - penemuan - pengembangan - identifikasi - interpretasi mekanisme aksi senyawa aktif biologik pada tingkat molekular - juga studi identifikasi dan sintesis metabolit obat dan turunannya.

Senyawa aktif biologikAdalah senyawa yang dapat berinteraksi dengan titik tangkap/reseptor pada makhluk hidup yang akan memberikan efek/aktivitas yang dapat diukur/diobservasi/diamati.Senyawa dapat berupa : senyawa untuk obat/terapi, diagnosa, senyawa dengan efek tertentu pada sistem biologik yang digunakan untuk : insektisida,herbisida, fungisida, flavoran(rasa), odoran, penarik/pengusir serangga, senyawa untuk uji farmakologi /fisiologi.

Taylor, Kennewell (Introductory Medicinal Chemistry, 1981)Adalah studi kimiawi senyawa obat yang memberikan keuntungan dalam sistem biologik yang melibatkan studi hubungan struktur dengan aktivitas (HSA) dan model kerja obat pada sistem biologikUsaha untuk mendapatkan obat baru dengan - efek terapi maksimal - efek samping minimal

Burger(Burgers Medicinal Chemistry, 1983)Adalah cabang ilmu kimia yang bertujuan untuk menemukan,merancang, mengembangkan senyawa kimia terapetik untuk penggunaan klinik atau obat hewan.Berakar dari ilmu kimia dan biolgiDigunakan untuk memahami dan menjelaskan : transpor secara biokimia dan mekanisme kerja obat. Sebagai dasar adalah HSA.Menghubungkan perilaku biodinamik melalui sifat fisika dan reaktivitas kimia senyawa obat.Isolasi,karakterisasi dan sintesis senyawa untuk pengobatan dan pencegahan penyakit.

KIMIA MEDISINAL(Kimia terapi,Kimia Farmasi,Farmakokimia)Mempelajari : -mekanisme aksi obat -HSA kelompok obat -Sifat biodinamik obat atas dasar : -reaktivitas kimia -sifat fisika senyawa obat.Tujuan : merancang dan mendapatkan obat baru yang lebih efektif, aman, minimal efek samping, minimal toksisitas kronik atau sesuai dengan keinginan designer/tuntutan pengobatan masa kini dan masa depan.

HSASenyawa aktif biologik(Struktur molekul)Sifat fisika kimiaAktifitasLipofilikElektronikSterikFarmakokinetikFarmakodinamikLog P fRmpKA HammettF,REsL,B Absorbsi Distribusi Metabolisme EskresiO - R~

SKEMA AKTIVITAS OBATKetersediaan biologisAbsorpsiDistribusiMetabolismeEkskresiKetersediaan farmasetikKadar seny. aktif- Kelarutan- Dispersi mol. Interaksi O - RHasil obatRangsanganSediaanResponbiologikEfek

Sediaan obat (Oral)Saluran cerna(Anal)absorbsiPeredaran darahObat bebasProteinplasmaReseptorEfekmetabolismebioinaktivasiEkskresi (inhalasi)Jaringan(depot)(kulit)Par (i.m)Par (i.v)aktivasi

HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES ABSORPSI, DISTRIBUSI DAN EKSKRESI SENYAWA OBATAda tiga fase yang menentukan aktivitas/efek biologis senyawa obat.

Fase farmasetik : formulasi, pembuatan sediaan, disintegrasi, disolusi, menentukan ketersediaan farmastik (pharmaceutical availibility) Fase farmakokinetik : proses absorpsi, distribusi, metabolisme, ekskresi (ADME), menentukan ketersediaan biologik, kadar senyawa obat dalam darah (biological availibility) Fase farmakodinamik : interaksi molekul senyawa obat dengan reseptor/site of action dijaringan sasaran. Menentukan terjadinya respon aktivitas/efek biologis

Hubungan Struktur, sifat kimia fisika dengan Proses Absorpsi senyawa obatAbsorpsi Obat melalui Saluran cerna. Melalui sel epitel saluran cerna. Faktor yang mempengaruhi proses absorpsi senyawa obat disaluran cerna : bentuk sediaan/formulasi, sifat kimia fisika, cara pemberian, faktor biologis, faktor lainnya (umur,makanan, adanya seyawa lain, penyakit tertentu). Sifat fisika kimia senyawa obat : ukuran partikel, kelarutan dalam lemak/air (nilai log P), derajat ionisasi (pKa)) untuk asam/basa lemah. Senyawa yang dapat diabsorpsi adalah senyawa dalam bentuk molekul. Nilai pKa senyawa dan pH lingkungan menentukan jumlah bentuk mol/ion.

Absorpsi obat melalui MataMelalui membran konjungtiva dan kornea. Kecepatan penetrasi ditentukan derajat ionisasi () dan koefisien partisi lemak/air (log P) Absorpsi obat melalui ParuMelalui sel epitel paru dan membran mukosa saluran nafas. Absorpsi ditentukan oleh : kadar senyawa obat dalam alveoli, Koefisien partisi senyawa udara/darah, kecepatan aliran darah paru dan ukuran partikel senyawa (lebih kecil dari 10m)

Absorpsi obat melalui KulitUntuk maksud efek sistemik, senyawa obat harus dapat larut dalam lemak epidermis kulit yang berfungsi sebagai membran lemak biologis.

HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES DISTRIBUSI OBATSetelah masuk dalam peredaran darah senyawa obat mengalami distribusi keseluruh jaringan tubuh. Terjadi juga proses metabolisme /eliminasi secara bersamaan. Kecepatan dan besarnya distribusi obat keberbagai jaringan ditentukan oleh : - sifat kimia fisika senyawa (log P, /pKa) - sifat membran biologis - kecepatan distribusi aliran darah pada jaringan - ikatan senyawa obat dengan site of loss - proses aktif beberapa senyawa obat - volume/besar jaringsnMembran biologis merupakankan penghalang dengan sifat permeabilitas yang spesifik dan sebagai reaksi biotrasformasi energi.

Pada umumnya proses distribusi senyawa obat terjadi dengan menembus membran biologis (epitel saluran cerna, paru,endotel kapiler, sawar otak,plasenta,glomerolus, epidermis kulit) melalui:1. proses difusi pasif 2. proses difusi aktif 1. Proses difusi pasif: melalui pori/penyaringan, dengan cara melarut dalam lemak membran dan dengan fasilitas. - Difusi pasif melalui pori (proses pada umumnya): membran biologis dengan pori sebesar 4 dilewati senyawa hirofil dengan BM lebih kecil dari 150 atau jumlah atom C < 3. Kecepatan difusi tergantung dari perbedaan kadar senyawa. Glomerolus ginjal mempunyai pori 40 dapat dilewati senyawa dengan BM sampai 5000. - Difusi pasif dengan melarut dalam lemak membran : proses absorpsi senyawa dengan log P(lemak/air) besar lebih cepat. - Difusi pasif dengan fasilitas : untuk senyawa yang lebih besar 4. Senyawa berinteraksi dengan pembawa yang larut dalam lemak dan lewat membran kemudian dilepas disisi membran.

2. Difusi aktif: a.Sistem pengangkutan aktif b.Sitem pinositosisa. Sistem pengangkutan aktif (transpor aktif) : seperti proses difusi pasif dengan fasilitas(dengan pembawa ); proses dapat berjalan dari kadar rendah kekadar tinggi, memerlukan energi (adenosin trifosfat=ATP) dan pembentukan ikatan senyawa-pembawa memerlukan afinitas. Contoh : sekresi asam HCl lambung, pelepasan ion Na dari syaraf dan otot, reabsorbsi glukosa tubulus renalis, transpor ion K dan Na sel darah merah, reabssorbsi penisilin tubulus renalis.

b. Sistem pinositosis : mirip proses pagositosis sel darah putih pada bakteri atau sampah/kotoran dalam plasma. Contoh : senyawa dengan molekul besar(lemak, amilum, gliserin, vitamin A,D,E,K)

INTERAKSI SENYAWA OBAT DENGAN BIOPOLIMER (protein, lemak, asam nukleat, mukopolisakarida, ensim biotransferase, reseptor)INTERAKSI TIDAK SPESIFIK. Interaksi dengan biopolimer tidak memberikan perubahan pada senyawa maupun biopolimer, tidak memberikan respon biologis. 1. Ikatan senyawa obat dengan protein (dalam plasma dan dalam jaringan). Ikatan reversibel : ikatan ionik, hidrogen, hidrofob, van der Waals. Albumin 50 % protein banyak mengikat senyawa. Bila ikatan senyawa obat dengan protein telah jenuh, senyawa obat yang bebas dapat berinteraksi dengan reseptor dan terjadi efek/aktivitas biologik. Manfaat ikatan senyawa obat dengan protein : Oksigen dengan hemoglobin, detoksifikasi merkuri oleh gugus SH protein, mempengaruhi sistem distribusi senyawa obat, membatasi: interaksi D-R, proses metabolisme, ekskresi, hingga memperlama aktivitas.

2. Interaksi senyawa obat dengan jaringan. Ikatan ini membentuk depot peyimpanan senyawa obat dalam tubuh diluar plasma darah. Kadar obat bebas yang menentukan efek. Dosis menjadi besar karena senyawa obat terikat protein plasma dan jaringan. 3. Interaksi senyawa obat dengan asam nukleat (DNA dan RNA) 4. Interaksi senyawa obat dengan mukopolisakarida, pada gugus polar senyawa 5. Interaksi senyawa obat dengan lemak. Tubuh mengandung 20-50 % lemak. Senyawa obat yang mudah larut dalam lemak akan terakumulasi dan terjadi depo yang mudah dilepas apabila kadar dalam plasma menurun.

Afinitas senyawa obat dengan albumin dapat mendesak senyawa obat lain yang terikat sebelumnya. Misal asam salisilat dapat mendesak tiroksin, terjadi tiroksin bebas yang berinteraksi dengan reseptornya.Asam salisilat, fenilbutazon, sulfinpirazon dapat mendesak turunan sulfonamida dari ikatan dengan albumin plasma. Terjadi turunan sulfonamida bebas yang dapat berinteraksi dengan reseptonya.

Tolbutamid, Klorbutamid (turunan sulfonilurea) dapat mendesak insulin dari ikatan dengan protein plasma hingga terjadi insulin bebas yang berguna sebagai antidiabetes.

Terjadi juga ikatan yang kuat/irreversibel antara senyawa obat dengan mineral seperti tetrasiklin dengan Ca dalam struktur gigi dan tulang

2. INTERAKSI SPESIFIK SENYAWA OBAT DENGAN BIOPOLIMERa.Interaksi senyawa obat dengan ensim biotranferaseb. Interaksi senyawa obat dengan reseptor spesifik.a. Interaksi senyawa obat dengan ensim biotransferase Ensim biotransferase pada keadaan normal berinteraksi dengan substrat tertentu. Senyawa obat yang struktur molekulnya mirip dengan substrat dapat mengikat ensim. Pengikatan memberikan efek antagonis dengan aktivitas normal. Fisostigmin mengikat ensim asetilkholinesterase, menghambat pemecahan asetilkholin. Asetazolamid mengikat ensim karbonik anhidrase, menghambat pembentukan asam bikarbonat hingga pertukaran ion H dengan Na terhambat, berakibat reabsorpsi Na terhambat dan terjadi diurises. Alopurinol mengikat ensim xantin oksidase, berakibat oksidasi turunan xantin menjadi asam urat terhambat. Digunakan untuk pengobatan penyakit pirai (akumulasi asam urat).

b. INTERAKSI SENYAWA OBAT DENGAN RESEPTORReseptor adalah biomakromolekul yang terdapat pada jaringan sel yang mempunyai atom/gugus fugsi yang dapat berinteraksi spesifik dengan molekul senyawa obat dan menghasilkan respon biologis.HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES EKSKRESI SENYAWA OBAT Sebagian besar senyawa obat atau metabolitnya dikeluarkan melalui paru, ginjal, empedu/hati dan sebagia kecil lewat air liur dan air susu.Ekskresi melalui paru : terutama senyawa yang mudah menguap (log P darah/udara kecil), siklopropan, etilen, nitrogen oksida, halotan, eter, kloroform, enfluran. Makin besar nilai log P makin lambat dikeluarkan.Ekskresi melalui ginjal : Merupakan jalan ekskresi terbesar. Tiga tahapan ekskresi : peyaringan glomerolus, reabsorpsi pasif ditubulus ginjal dan sekresi aktif tubulus ginjal.

a. Penyaringan glomeroli : tiap menit 20-25 % cairan tubuh atau 1,2-1,5 liter darah melewati ginjal. Sebesar 10 % disaring glomeroli, senyawa hidrofil berukuran kurang dari 40 atau BM 5000 yang dapat lewat saringan glomeroli ginjal b. Reabsorpsi pasif pada tubulus ginjal : senyawa/metabolit polar dan bersifat hidrofil tidak direabsorpsi. Yang direab- sorpsi adalah senyawa yang pada pH urin 4,8-7,5 berbentuk molekul dan lebih larut dalam lemak (asam lemah barbital, asam salisilat, asam nalidiksat. Basa lemah : amfetamin, antihistamin) c. Sekresi aktif pada tubulus ginjal : turunan penisilin, asam salisilat, indometazin)

Ekskresi senyawa obat lewat empedu/heparSenyawa yang tidak dapat dimetabolisir/dipecah dapat dikeluarkan lewat hepar dikeluarkan lewat empedu dan bersama feces dibuang.AKTIVITAS TERMODINAMIKA (a): perbandingan antara kadar senyawa yang memberikan aktivitas/efek(Ca) dengan kadar jenuh senyawa dalam larutan (Cj) atau untuk gas perbandingan tekanan uap yang memberikan efek (Pa) dibanding kan nilai tekanan uap jenuh(Pj)

a = Ca/Cj (untuk larutan dalam air) a = Pa/Pj (untuk senyawa berupa uap)Apabila nilai a antara 0,1 sampai 0,01 maka aktivitas senyawa ditentukan oleh kelarutan (sifat fisika-kimia)dalam air/gas. Senyawa bersifat tidak spesifik.Apabila nilai a kurang dari 0,01, maka aktivitras senyawa tidak ditentukan oleh kelarutan, tetapi oleh struktur molekulnya. Senyawa bersifat sangat spesifik

Materi : setelah UTSInteraksi molekul obat reseptorMetabolisme obat dan senyawa organik asingHubungan antara kemampuan senyawa untuk membentuk :1. ion-molekul dalam larutan, 2. ikatan hidrogen, 3. khelat, 4.aktivitas permukaan, 5.reaksi oksidasi reduksi (redoks) dengan aktivitas biologis.

Interaksi Molekul Obat - ReseptorMolekul obat : Struktur spesifik Sifat khas : isosterik, susunan sterik,konformasi isomeri optik, aktivitas termodinamika , a < 0,01, Aktivitas sangat ditentukan oleh struktur molekul Perubahan struktur molekul sedikit saja sudah memberikan perbedaan aktivitas, bahkan berlawanan.Reseptor :Biomakromolekul yang dapat berinteraksi dengan mol obat yang menimbulkan respon yang dapat diobservasiTinjauan struktur kimia: ada gugus2 khususKemampuan interaksi sangat ditentukan oleh struktur konfigurasi dan konformasi spesifik obat dan reseptor

KEKUATAN YANG TERLIBAT PADA INTERAKSI MOL OBAT RESEPTORD + R DR + G Terjadi energi bebas : G Makin besar G makin kuat ikatan DR. G bernilai (-), dibebaskan. Ikatan D R : umumnya berupa ikatan yang lemah, bersifat reversibel Energi bebas: G = - RT ln Keq atau Keq = e - G/RT G = energi bebas standarKeq = konstanta keseimbangan R = konstanta gas umum T = temperatur K

Beberapa bentuk ikatan mol. obat dengan reseptorKovalen 40 140Ionik5 10 Hidrogen1 7 Dipol-dipol1 7 Hidrofobik 1Van der Waals 0,5 1 Bentuk ikatan Energi ikatan Contoh (kcal/mol)

Ikatan kovalen antara D R terjadi pada reaksi2 a.l. :AlkilasiAsetilasi Fosforilasi Reaksi alkilasi pada :ion imonium dari intermediate antikanker gol. N-mustar (klorambusil) dengan sejumlah protein, asam nukleat dan air (tidak spesifik)Reaksi asilasi :Antibiotiotika -laktam dengan enzim transpeptidase pada biosintesis peptidoglikan dinding selReaksi fosforilasi :Insektisida golongan organofosfat (DFP = Diisopropil fluorofosfat) dengan enzim asetilkholin esterase

Kekuatan ikatan kimia yang terlibat interaksi mol. Obat - reseptorIkatan kovalen (40 140 kkal/mol)Alkilasi :

Asilasi :

Fosforilasi (fosfatasi):

Asetilkholin esterase

Ikatan Van der WaalsIkatan hidrogenIkatan dipol dipol Ikatan ionik

Ikatan hidrofobikIkatan dipol dipol Ikatan ionik

Interaksi antagonis asetilkholin dengan reseptor muskarinikA. daerah ikatan hidrogenB. daerah ikatan ionikC. daerah ikatan hidrofobikD. daerah ikatan hidrofobikE. daerah ikatan Van der Waals (hidrofobik)

Teori Interaksi D RTeori pendudukan (Occupancy theory)Teori kecepatan (Rate theory)Kesesuaian terimbas(Induced-Fit theory)Teori pengusikan makromolekular (Macromolecular penturbation theory)

TEORI PENDUDUKAN(Occupancy theory)CLARK & GADDUM : intensitas efek farmakologik berbanding langsung dengan jumlah reseptor yang diduduki molekul obat.

k1 ; k2 : tetapan-tetapan kecepatan adsorpsi (k1) dan desorpsi (k2)

E = K3 [DR](1)Efek farmakologik tergantung dari jumlah reseptor yang diduduki ~ konsentrasi D dalam kompartemen dan jumlah reseptor dalam satu unit tempat/ volumeK3 = faktor proporsi R yang diduduki dengan jumlah total R pada unit tertentu= tetapan disosiasi dari kompleks DR (KD)

Ariens & Stephenson membagi 2 tahap interaksi obat reseptor: 1. pembentukan kompleks DR 2. produksi efekPembentukan kompleks terjadi kalau ada afinitas antara mol obat(D) dan reseptor(R).Makin besar afinitas D R makin kecil konsentrasi / dosis D diperlukan.- Terjadi efek kalau K3 0 Komplek D-R yang spesifik Ada aktivitas intrinsik (Ariens) atau efficacy (Stephenson)

ED = efek yang dihasilkan suatu obat = nilai / faktor yang bervariasi antara 1 01 : senyawa agonis0 : senyawa antagonis kompetitif0 1 : senyawa partial agonist (agonis sebagian) : StephensonAriens : DualistEfek E adalah fungsi positif dari stimulus S, yang sebanding dengan aktivitas intrinsik (efficacy) e dikalikan perbandingan jumlah R yang diduduki molekul obat dgn jumlah reseptor.

A; B; C; D : respon ~ Asetilkholin dosis berbeda aktivitas intrinsik ~ Asetilkholin afinitas thd R < Asetilkholin obat-obat agonis Efek biologis turunan senyawa amonium kuarternair pd usus tikusAchABCD

Chart1

330100

1010202210

3040655540

7070909575

9590100100100

100100

Dosis (mM)

Respon kontraksi usus tikus (%)

Sheet1

X1Y1X2Y2X3Y3X4Y4X5Y5

0.0000130.000130.000300.008100.010

0.00005100.00035100.0015200.05220.0610

0.0001300.0008400.005650.15550.240

0.0003700.0018700.01900.6950.575

0.0008950.004900.0410011001.2100

0.0081000.01100

Sheet1

00000

00000

00000

00000

00000

00

Dosis

Respon kontraksi usus tikus (%)

Sheet2

Sheet3

Efek biologik dari garam pentil trialkil amoniumpada usus tikusA :B :C :D :A : efek maksimalB; C : tidak dapat mencapai efek maksimal Aktivitas intrinsik < A Obat2 partial agonis

Obat2 partial agonis:respon tidak pernah maksimal walaupun dosis diperbesartidak pernah [DR] x k3 ~ Aaktivitas intrinsik < 1D : tidak memberikan efekaktivitas intrinsik = 0obat2 antagonisObat2 antagonis:- respon kebalikan dari mediator kimia- afinitas +

TEORI KECEPATAN(Rate theory)Croxatto, Huidobro & Paton : Aktivitas biologik ditentukan oleh jumlah pembentukan komplek D-R per waktu tertentu.Aktivitas farmakologik adalah fungsi dari kecepatan asosiasi (pembentukan) dan disosiasi (peruraian) antara molekul obat dengan reseptor.

A = K1 [D] (1-P)

A = keseimbangan asosiasi[D] = konsentrasi obat(1-P) = reseptor bebasP = reseptor yang didudukiK1 = kecepatan asosiasi

K1 : kecepatan asosiasiK2 : kecepatan disosiasi (~ K3 pada teori pendudukan)Agonis : Kecepatan Asosiasi ~ Disosiasi : cepat terjadiAntagonis : Kecepatan Asosiasi >> Disosiasi

Agonis :Asosiasi cepatDisosiasi cepatPartial Agonis :Asosiasi cepatDisosiasi sedangAntagonis :Asosiasi cepatDisosiasi lambatTetapan disosiasi memegang peran penting menentukan aktivitas.

Teori Induced-Fitkesesuaian terimbas (Koshland)Dasar : hubungan enzim substratTempat aktif enzim : berubah konformasi untuk mengikat substratObat :Agonis : perubahan konformasi R sesuai, terikat reversibel pada asosiasi disosiasi D-RAntagonis : terjadi perubahan yang tidak sesuai dan terikat kuat.

(agonis)(antagonis)

Induced Fit TheoryEnsim substrat (Koshland)Pengikatan satu molekul ligan meningkatkan pengikatan ligan lainnya Pengikatan ligan pertama pada protein polimer (ensim yang mengandung reseptor) mempengaruhi/meningkatkan perubahan konformasi salah satu unitnya. Perubahan bentuk ini memberikan stabilitas dari unit lain yang memungkinkan pengikatan molekul lain.

Teori pengusikan makromolekul(Macromolecular penturbation theory)Belleau:R : perubahan konformasi yang spesifik(antagonis)(agonis)R : perubahan konformasi yang tidak spesifikTerjadi konformasi R dan R Partial agonis

Interaksi reseptor muskarinik dengan turunan alkil trimetil amoniumS.C.PRN.S.C.PN.S.C.P

antagonisS.C.P agonispartial agonisn = 4n = 9n = 7(0 - 4)

Rancangan senyawa obatModifikasi :Agonispartial agonisantagonisSelektivitas thd reseptor tertentuStabilitas senyawaEfek selektif thd organ tertentu

FarmakodinamikFarmakokinetik

Metabolisme obat & senyawa organik asing (Xenobiotik)KegunaanMengetahui adanya perubahan aktivitasMemperhitungkan lamanya aktivitasMengetahui adanya perubahan efek toksik aktivitas lebih banyak ditentukan oleh pengaruh metabolisme)Menentukan pemberian obat (proses metabolisme, genetika, kondisi sakit penderita) pemberian jangka pendek dan jangka panjang

Metabolisme Obat & Senyawa organik asing (Xenobiotik)KegunaanMenilai kemanjuran (efficacy), safety dan untuk merancang jumlah dosis (dosage regiment)Untuk obat jangka panjang metabolit dievaluasi proses toksisitas :KarsinogenikTeratogenik (contoh talidomid)Nekrosis jaringan(food additives, pestisida, herbisida)

Perubahan metabolik obat &senyawa organik asing (xenobiotik) atas dasar : aktivitasObat yang tidak berubah :tidak larut dlm cairan tubuh, resisten thd pengaruh kimia & ensimatik dlm GIT (BaSO4, miny. mineral)mudah larut dlm cairan tubuh tapi tak larut dlm pelarut non polar, resisten thd reaksi kimia (as. sulfonat,asam mandelat) obatBioaktivasiBiotoksifikasisenyawa aktifBioinaktivasiefekmetabolit inaktifTidak berubahekskresiMetabolit toksis

Perubahan metabolik obat &senyawa organik asing (xenobiotik) atas dasar : reaksi kimiaobatObat polarObat lipofilikReaksi fase II(konjugasi)Reaksi fase I:(oksidasi, reduksi, Hidrolisis)Depositdlm lemak tubuhObat hidrofilikFecesSangatlipofilikGinjal (glomeroli)Ekskresi urineReabsorpsiReaksi fase I dan IIObat tak mengalami metabolisme: - BaSO4- Minyak mineral- As. Sulfonat, asam mandelat

Tempat metabolismeHati : tempat utama metabolisme (ensim mikrosoma yang tidak spesifik)Jaringan syaraf, ginjal, paru, plasma, G.I.T (sekresi digestif, bakteri flora, ensim dinding usus)Dalam hepar : Reaksi ensimatik yang tidak spesifik dalam mikrosoma atau mitokondria:Reaksi fase I (reaksi fungsionalisasi) = biotransformasiOksidasi:HidroksilasiDealkilasiPembentukan oksidaDesulfurisasiDehalogenasi Oksidasi alkohol, aldehidDeaminasi

Reduksi:Reduksi aldehid & ketonReduksi azoReduksi nitroHidrolisis:Hidrolisis esterHidrolisis amidaHidrolisis epoksida

Reaksi fase II (Reaksi konjugasi)Konjugasi glukoronatAsilasi (asam amino)MetilasiPembentukan asam merkapturatKonjugasi sulfatAsetilasi

Prinsip reaksi metabolisme:membuat senyawa lebih polar hidrofilik ekskresi

Faktor yang mempengaruhi metabolisme obatFaktor genetik:Perbedaan spesies memberikan perbedaan biotransformasi dan konjugasi obat.Ada perbedaan kecepatan asetilasi senyawa amin:Kelompok% Asetilasi- Eskimo 95 100- Japan 88- Amerika Latin 70- Amerika Negro 52- Amerika Putih 48- Egyptians 18

Faktor fisiologik:Faktor umur, sex, kehamilan, mikroflora usus, penyakit, pola nutrisi memberikan perbedaan metabolisme.Faktor lingkungan:Adanya obat2 lain, keadaan stres, dapat mempengaruhi kecepatan proses metabolismeFaktor2 cara pemberian dllDosis, frekuensi, dan cara pemberian, pengikatan protein plasma, distribusi antar jaringan (faktor2 farmakokinetik) perbedaan kecepatan proses metabolisme

REAKSI FASE I1. Reaksi oksidasi1.1. Oksidasi gugus aromatik

Fenobarbital Menunjukkan tempat hidroksilasi ke elektron (donor)* Oksidasi terjadi pada atom c yg kaya elektron

* Sangat sukar dimetabolisme

Metabolit oksifen butazon (senyawa aktif)TanderilSukar teroksidasi:bila ada gugus2 penarik elektron (Cl; -NR; COOH; SO2NHR)

Bagian kaya elektron lebih mudah terjadi oksidasi+

1.2. Oksidasi olefinKarbamazepin(Tegretol)(anti konvulsan)Karbamazepin10,11-epoksidTrans-10,11-dihidroksi karbamazepin

1.2. Oksidasi olefinSiproheptadin(antihistamin H1)Asam alkofenak(antiinflamasi)

Aflatoksin B12,3-epoksi(reaktif thd sel hepar)Sekobarbital Ikatan kovalen DNA, RNA, protein

Epoksidasi jadi senyawa reaktif toksisitas seluler contoh lain :diklorfos(turunan estrogen)

1.3. Oksidasi atom benzilikMetaqualon2-hidroksimetil metaqualon

Oksidasi pada atom C alilikOksidasi pada atom C- thd karbonil dan iminHeksobarbital

1.4. Oksidasi pada atom C alifatik dan alisiklikww - 1Amobarbital

Pentobarbital Klorpropamidw - 1w - 1

1.5. Oksidasi Heterokarbon- sistem C, N amin tersieralifatik karbinolaminamin sekunderaldehid/keton

amin tersieramin sekunderamin primer

pemutusan hidroksilasi C-

Amin sekunderHidroksil aminNitron Amin primerKarbinolamin Karbonil Amonia

Amin aromatikprimerHidroksil aminNitroso

Dapsontrimetoprim1-N-oksida3-N-oksida

DiazepamklorpropamidheksobarbitalFlurazepam * hidroksilasi karbon C-

AmidaN-hidroksi asetaminofenN-asetil imido kinonKonjugat glutationGSHmakromolekulHatiIkatan kovalennekrosisHati* N-hidroksilasi- H2O

sistem C O

TrimetoprimFenasetinParasetamol(Asetaminofen)

sistem C SS-dealkilasi6 MerkaptopurinDesulfurisasiTiopentalPentobarbital

Organosulfur sulfoksidsulfoksidX : N C = NsimetidinX : Smetiamid

Oksidasi alkohol dan aldehidAlkohol primeraldehid asamSenyawa alkohol yang tidak terkonjugasi oksidasiLain2 : Oksidasi aromatisasiNorgestrelfenolat + HClKloroformIkatan kovalenCO2 + H2Dehalogenasi oksidasi

2. Reaksi ReduksiUtk gugus karbonil, nitro, Azo Bioreduksi:Karbonil alkoholAzo, nitro amin OH ; NH2 konjugasi2.1. Reduksi karbonil, aldehid, ketonaldehidKlorfeniraminN-demetilasiDeaminasi oksidasiReduksi - OH

reduksi

N-demetilasideaminasi oksidasireduksi(-) Efedrin

2.2. Reduksi Nitro, AzonitroNitrosohidroksilaminaminNitrazepam(7-nitrobenzodiazepin)7-aminobenzodiazepinAzoHidrazoamin

MetronidazolProntosil+Azoamin

Lain-lain:2Disulfiran

Reaksi hidrolisisHidrolisis ester dan amidaEster asam karboksilat + alkohol/ fenolAmida amin + asam karboksilatEnsim esterase, pseudokholinesterase, deasilase

Asetosal

KlofibratAsam p-kloro fenoksi butirat(CPIB)

Prokain ~ (ester)LidokainProkainamidHeksobarbital

REAKSI FASE II (Konjugasi)Antara gugus polar dengan molekul endogen yang kecil, polar dan dapat terionisasi.Hasil: relatif larut dlm air, biologik inaktif dan non-toksikMetilasi & asetilasi: terutama utk mengurangi aktivitas farmakologikKonjugasi Asam GlukuronatJalur konjugasi paling umumAsam D-glukuronat dari D-glukosa

O-glukuronidaSenyawa hidroksil: alkohol, fenol, enol, N-hidroksilamin, N-hidroksilamidSenyawa karboksil: asam aril, asam alkilarilN-glukuronidaAril aminAlkil aminAmidaSulfonamidAmin tersierS-glukuronidaGugus SHC-glukuronida3,5-pirazolidindion:

Asam bensoat (R=H)Asam salisilat (R=OH)Parasetamol KloramfenikolFenoprofen

Meprobamat SulfisaksolPropiltiourasilSiproheptadin

Konjugasi sulfatsenyawa dgn gugus fenol, alkohol, amin aromatik, N-hidroksiSulfat anorganik terbatas jumlahnya (sudah digunakan utk konjugas senyawa endogenus: steroid, heparin, tiroksin, katekolamin)

APS: Adenosin-5-fosfosulfat PAPS: 3-Fosfoadenosin-5-fosfosulfat

-MetildopaSalbutamolTerbutalin

ParasetamolFenasetin Hepatotoksis Nefrotoksis Konj. O-glukuronatO-sulfat

Konjugasi dgn glisin, glutamin dan asam amino yg lainSenyawa asam aromatik, asam aril alilGlisin: semua mamaliaGlutamin: mamalia tingkat tinggi & manusia jumlah sangat kecil

Asam fenil asetatKonjugat glisin/glutaminR: -H glisinR: -CH2- glutamin

INHAs. isonikotinatKonjugat glisin

Konjugat glutation/Asam merkapturatSenyawa elektrofilik yg reaktif detoksifikasi(nekrosis jaringan, karsinogenesis, teratogen)

Senyawa2:* alifatik, arilalkil halida, (I, Br, Cl), sulfat (OSO3-), nitrat (NO2), organofosfat (O-PO(OR)2) terikat dgn GSHR = alkil, aril, bensilik, alilikX = Br, Cl, I, OSO3-, OSO2R, OPO(OR)2

Adisi nukleofilik glutation pd ikatan rangkap dua kekurangan elektron (Adisi Michael)

AsetilasiSenyawa dgn gugus NH2:amin aromatik primersulfonamidhidrazin (-NH-NH2)hidrazid (-CONHNH2)amin alifatik primer fungsi: penurunan aktivitas/detoksifikasikelarutan tidak meningkatLebih toksik:N-asetil isoniazidN-asetil prokainamidAsetilsulfonamid yang sukar larut: s.t, s.d., s,mer, s. mez.Asetilsulfonamid baru, lebih larut:sulfametoksazolsulfisokazol

Ikatan kovalenKerusakan hepar(nekrosis)N-asetilasi lambat: jarang terjadi