Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
-
Upload
adhytya-pratama-ahmadi -
Category
Documents
-
view
220 -
download
0
Transcript of Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
1/93
Manajemen Episode depresi akut mayor pada
Gangguan bipolar
Po W. Wang, MD
Terence A. Ketter, MD
Gangguan bipolar adalah sekelompok gangguan yang memiliki gambaran
klinis terbagi antara mood yang meninggi dan episode depresi. Namun, gangguan bipolar
juga dapat dianggap memiliki fenomena inti ketidakstabilan mood. Untuk semua tujuan
praktis, bagaimanapun juga, hampir semua studi kontemporer gangguan bipolar
menggunakan klasifikasi yang saat ini ditetapkan oleh DSM-I-!" #$meri%an &sy%hiatri%
$sso%iation '(((). Seperti dijelaskan pada *ab ' dari buku ini, +Diagnosis Gangguan
*ipolar DSM-I-!",+ sistem ini mengklasifikasikan gangguan bipolar menjadi empat
entitas utama gangguan bipolar I, gangguan bipolar II, gangguan siklotimik, dan gangguanbipolar yang tidak disebutkan se%ara spesifik #NS) arena keterbatasan data yang tersedia
untuk gangguan bipolar NS dan gangguan siklotimik, fokus utama bab ini adalah pada
depresi dalam konteks gangguan bipolar I dan gangguan bipolar II.
Depresi adalah gangguan umum suasana perasaan/mood dominan selama perjalanan
penyakit bipolar. Mendiagnosa dan mengobati depresi bipolar, dengan konsekuensinya,
merupakan salah satu tantangan klinis yang paling umum untuk dokter dan pasien. Dalam
bab ini kita meninjau pengobatan episode depresi mayor akut pada pasien dengan gangguan
bipolar, dengan penekanan khusus pada informasi klinis praktis yang berbasis bukti.
Pengobatan Depresi ipolar akut! "ebua# Pergeseran Paradigma
arena dasar bukti yang terbatas, 0ariasi substansial dalam menanggapi inter0ensi terapeutik
seluruh indi0idu, dan fenomena umum resistensi pengobatan, pendekatan yang optimal
untuk depresi bipolar akut menjadi topik perdebatan hangat.
Sampai saat ini, pendekatan tradisional untuk depresi bipolar seperti monoterapi lithium
atau lithium #atau stabilisator mood lainnya) yang dikombinasikan dengan antidepresan
berlaku se%ara umum. 1al pertama dari pendekatan ini didasarkan pada premis bah2a
lithium adalah pengobatan dasar untuk semua fase gangguan bipolar, meskipun keterbatasan
data pendukung utilitas dalam depresi bipolar akut. &endekatan kedua didasarkan pada
premis bah2a depresi bipolar adalah analog depresi unipolar, dikombinasikan dengan
banyaknya data yang kuat yang mendukung efekti0itas antidepresan dalam depresi unipolar,
untuk menghasilkan gagasan bah2a antidepresan #diimbangi dengan stabilisator mood)
seharusnya efektif untuk depresi bipolar, meskipun hanya ada bukti-bukti yang terbatas
untuk mendukung pandangan ini.
3ebih lanjut, hal ini menjadi jelas bah2a dasar bukti untuk mendukung pendekatan
tradisional untuk depresi bipolar tidaklah memadai. Sebagaimana dibahas kemudian dalam
1
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
2/93
bab ini, hal ini menjadi lebih bermasalah dengan mun%ulnya pilihan pengobatan lain dengan
bukti yang lebih substantif untuk mendukung penggunaannya dalam depresi bipolar akut.
*ab ini menjelaskan pendekatan berbasis bukti untuk pengobatan depresi bipolar akut,
dimulai dengan inter0ensi dengan bukti yang paling mendukung untuk penggunaannya.
Pengobatan Depresi ipolar Akut! Penyeimbangan Man$aat dan
%isiko
Sayangnya, data sistematis yang ada hanya terbatas dan bahkan pilihan pengobatan yang
disetujui lebih sedikit jumlahnya untuk depresi bipolar akut, meskipun gejala depresi
subsindromal dan sindromal merupakan aspek yang paling per0asif dari gangguan mood
dalam gangguan bipolar. Dengan demikian, hanya ada dua pengobatan yang disetujui untuk
depresi bipolar, kombinasi olan4apoine ditambah fluo5etine #67) dan 8uetiapine
monoterapi #Gambar 9-:, kiri, kedua dari kiri), dibandingkan dengan sembilan perlakuan
yang disetujui untuk mania dan lima pengobatan untuk pera2atan jangka panjang.
&engobatan yang disetujui untuk depresi bipolar, seperti pengobatan yang disetujui untuk
aspek-aspek lain dari gangguan bipolar, memiliki satu digit jumlah yang dibutuhkan untuk
pengobatan #NN!) #Gambar 9-:, atas), menunjukkan bah2a mengobati kurang dari :(
pasien dengan agen yang disetujui dibandingkan dengan plasebo dapat diharapkan untuk
menghasilkan satu responden lebih. Dengan demikian, jika keberhasilan adalah satu-satunya
pertimbangan, pilihan yang disetujui akan memba2a prioritas yang lebih tinggi daripada
pengobatan yang tidak disetujui seperti lamotrigin, yang berhubungan dengan NN! pada
angka belasan yang rendah #Gambar 9-:, kanan)
2
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
3/93
Namun, praktek kedokteran berbasis bukti memerlukan mempertimbangkan tidak hanya
data efikasi #yaitu, memberikan prioritas yang lebih tinggi untuk pera2atan dengan NN!s
rendah), tetapi juga memperhitungkan data keamanan / tolerabilitas #yaitu, memberikan
prioritas yang lebih tinggi untuk pera2atan dengan jumlah yang lebih dibutuhkan untuk
timbulnya bahaya ;NN1) Dengan kata lain, pasien dengan depresi
bipolar yang mengonsumsi kombinasi olan4apine ditambah fluo5etine dibandingkan dengan
plasebo hanya sedikit lebih mungkin #dengan faktor :,B) untuk merespon dari mereka yang
mungkin akan mengalami kenaikan berat badan yang signifikan se%ara klinis. Demikian
pula, untuk 8uetiapine monoterapi, NN! untuk respon sebesar A tetapi NN1 untuk sedasi
adalah B #Gambar 9-', kedua dari kiri), menghasilkan 311 :,' #A/B) Dengan kata lain,
pasien dengan depresi bipolar yang mengonsumsi 8uetiapine imunoterapi dibandingkan
dengan plasebo sedikit lebih mungkin mengalami sedasi daripada ke%enderungannya untuk
merespon.
3
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
4/93
&engobatan lamotrigin monoterapi yang tidak disetujui , selain dari risiko ruam yang
serius jarang terjadi #terlihat pada sekitar (,:@ dari pasien), menjadi menguntungkan karena
memiliki profil keamanan yang menguntungkan / tolerabilitas jarang, seperti yang dijelaskanse%ara lebih rin%i nanti. Se%ara khusus, lamotrigin dibandingkan dengan plasebo memba2a
risiko yang diabaikan pada berat badan atau sedasi yang se%ara klinis signifikan. Memang,
dalam banyak kasus, ruam tidak serius #terlihat pada C,>@ pasien depresi bipolar di lima
studi terkontrol) mungkin merupakan efek samping yang paling umum yang menyebabkan
penghentian lamotrigin. Dengan demikian, lamotrigin monoterapi untuk depresi bipolar
memerlukan efekti0itas suboptimal #NN! untuk respon dari :') berpotensi diimbangi
dengan keselamatan / tolerabilitas yang menguntungkan #NN1 untuk ruam jinak >>),
menghasilkan 311 C,9 #>>/:') Dengan kata lain, pasien dengan depresi bipolar yang
mengonsumsi lamotrigin monoterapi dibandingkan dengan plasebo yang jauh #dengan faktor
C,9) lebih mungkin untuk merespon dari mereka mungkin akan mengalami ruam
jinak. Selain itu, lamotrigin telah disetujui untuk pengobatan jangka panjang untuk menunda
episode mood pada pasien dengan gangguan bipolar, khususnya episode depresi. Dengan
demikian, beberapa dokter dan pasien dapat melihat lamotrigin monoterapi sebagai alternatif
rasional untuk dua pengobatan yang disetujui untuk depresi bipolar akut.
Sebaliknya, pengobatan lain yang tidak disetujui, yaitu olan4apine monoterapi, se%ara
substansial menjadi kurang menarik #Gambar 9-', kedua dari kanan), karena memiliki NN!
untuk respon sebesar :' disertai dengan NN1 untuk perubahan berat badan yang se%ara
4
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
5/93
klinis signifikan sebasar A, menghasilkan 311 (,B #A/:') Dengan kata lain, pasien yang
memakai monoterapi olan4apine dibandingkan dengan plasebo se%ara substansial #dengan
faktor (,B) lebih kecil kemungkinannyauntuk merespon dari mereka yang %enderung
mengalami kenaikan berat badan. Dengan demikian, tampaknya tidak mungkin bah2a
dokter dan pasien akan melihat monoterapi olan4apine sebagai alternatif menarik untuk dua
pengobatan yang disetujui atau monoterapi lamotrigin.
Dengan demikian, pengelolaan depresi bipolar yang optimal memerlukan penemuan
agen dengan kombinasi efikasi dan keamanan / toleransi terbaik untuk masing-masing
pasien. Misalnya, untuk pasien dengan depresi bipolar berat yang sangat akut, ditandai
dengan penurunan berat badan yang jelas, insomnia, dan agitasi psikomotor, pera2atan yang
disetujui mungkin sangat menarik mengingat keberhasilan mereka lebih unggul dan fakta
bah2a risiko kenaikan berat badan dan obat penenang mungkin tidak sangat bermasalah,
setidaknya dalam jangka pendek. Sebaliknya, untuk pasien dengan depresi bipolar
ringanyang kronis, ditandai dengan kenaikan berat badan, hipersomnia, dan retardasi
psikomotor, dimana pengonatan lamotrigin yang tidak disetujui dapat menjadi menarik,
meskipun keberhasilan yang inferior, karena memba2a risiko minimal terhadap berat badan
dan sedasi dan dalam jangka panjang dapat membantu menunda kembalinya depresi. Namun
pada pasien lain dengan ri2ayat ruam yang serius, bahkan risiko rendah ruam denga
lamotrigin tersebut dapat membuat agen ini tidak dapat diterima.
&engobatan untuk depresi bipolar akut ditinjau kemudian, dengan menggunakan sistem
empat tier di disajikan pada !abel 9-:. Sistem ini merupakan pendekatan hybrid, yangmenggabungkan informasi medis berbasis bukti efikasi dan tolerabilitas, dengan konstruksi
yang lebih empiris seperti keakraban dan penerimaan pasien, untuk memprioritaskan
pera2atan se%ara luas konsisten dengan praktek klinis dan pedoman pengobatan $merika
Utara.
&ilihan pengobatan !ier I memiliki persetujuan US 6ood and Drug $dministration #6D$)
untuk pengobatan depresi bipolar akut dan didukung oleh bukti-bukti yang paling menarik
dari sisi keberhasilan. Namun, keterbatasan toleransi pera2atan !ier I dapat menyebabkan
dokter dan pasien, setelah membandingkan risiko dan manfaat, untuk mempertimbangkan
pera2atan di tingkatan lain, khususnya !ier II. Memang, dalam praktek klinis dan dalam
beberapa pedoman pengobatan, pera2atan !ier I telah dianggap memiliki prioritas yang sama
atau bahkan lebih rendah dari prioritas opsi !ier II.
5
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
6/93
TAE&'(). Pendekatan empat(tier pada pengelolaan depresi bipolar akut
Tingkat Prioritas "tatus Pili#an pengobatan
I !inggi Disetujui $ntipsikotik generasi kedua
olan4apine ditambahfluo5etine, 8uetiapine
II !inggi &rioritas tinggi
tanpa persetujuan
Stabilisator mood
lithium, lamotrigin
III Menengah bat lainnya Stabilisator mood lainnya
di0alproe5, %arbama4epine
$ntipsikotik generasi kedua
lainnya
monoterapi olan4apine,
aripipra4ole
risperidone, 4iprasidone,
%lo4apine
$ntidepresan aju0an
!erapi ele%tro%on0ulsi0e
&sikoterapi adjungtif
psikoedukasi, perilaku kognitif
terapi, terapi berfokus keluarga,
!erapi ritme interpersonal dan
sosial
I "endah !ambahan 1ormon tiroid
&ramipe5ole
Modafinil!opiramate
bat &erangsang
&engurang 2aktu tidur
!erapi %ahaya
Nutra%euti%als
Stimulasi saraf 0agus
Stimulasi magnetik transkranial
!idak efektif pada studi terkontrol depresi bipolar akut pada a2al '((
&ilihan pengobatan !ier II tidak memiliki persetujuan 6D$ untuk pengobatan depresi
bipolar akut dan memiliki bukti keberhasilan yang kurang kuat daripada pilihan !ier I, tapi
dapat dikatakan memiliki kelebihan seperti indikasi pemeliharaan, tolerabilitas, atau sifat
familiar yang mungkin membuat mereka menarik untuk sejumlah besar pasien . Dalam
praktek klinis dan dalam beberapa pedoman pengobatan, obat-obat ini telah dianggap sebagai
inter0ensi lini pertama meskipun tidak adanya indikasi 6D$ untuk depresi bipolar akut.
&ilihan pengobatan !ier III umumnya tidak memiliki persetujuan 6D$ untuk pengobatan
depresi bipolar akut dan bahkan bukti yang ada kurang meyakinkan keberhasilan daripada!ier I atau II opsi. Se%ara umum, pedoman pengobatan tidak menganggap modalitas ini
6
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
7/93
menjadi inter0ensi lini pertama, tetapi menyebutkan mereka sebagai pilihan antara
prioritas. Namun, beberapa pilihan !ier III memiliki keunggulan mitigasi seperti indikasi
pemeliharaan, tolerabilitas, atau keakraban yang mungkin membuat mereka menarik untuk
pasien tertentu, dan dalam keadaan tertentu beberapa inter0ensi ini dapat dianggap a2al
#misalnya, psikoterapi atau terapi ele%tro%on0ulsi0e pada 2anita hamil dengan depresi bipolar
akut) Untuk beberapa pera2atan ini #misalnya, psikoterapi aju0an), kemajuan dalam
penelitian, keakraban, dan / atau ketersediaan pada akhirnya mungkin %ukup untuk mendapat
pertimbangan mereka untuk penempatan di tingkatan yang lebih tinggi.
&ilihan pengobatan !ier I umumnya tidak memiliki persetujuan 6D$ untuk pengobatan
depresi bipolar akut dan bahkan bukti khasiat yang lebih terbatas dari opsi !ier I, II atau
IIIi. Se%ara umum, pedoman pengobatan mempertimbangkan modalitas ini menjadi
inter0ensi prioritas rendah. Namun demikian, beberapa pilihan !ier I dapat terbukti menarik
bagi pasien yang dipilih se%ara hati-hati setelah mempertimbangkan pera2atan !ier I-III
#misalnya, pasien yang resisten atau toleran terhadap pengobatan !ier I-III) Untuk beberapa
pera2atan ini, kemajuan dalam penelitian akhirnya dapat memberikan bukti yang %ukup
untuk dapat pertimbangan mereka untuk penempatan di tingkatan yang lebih tinggi.
Tier *! Pengobatan Pili#an yang Disetujui untuk Depresi ipolar
Akut
&engobatan yang disetujui untuk depresi bipolar akut adalah olan4apine ditambah kombinasi
fluo5etine dan 8uetiapine monoterapi. Sebagaimana di%atat sebelumnya dan dijelaskan se%ara
lebih rin%i nanti dalam bab ini, kedua pilihan ini memiliki khasiat yang menguntungkan #dariNN! > dan A, masing-masingE Gambar 9-:, sisi kiri), tetapi juga memiliki tantangan
keamanan/ tolerabilitas #dari NN1 A dan B , masing-masingE Gambar 9-', sisi kiri) Fadi,
seperti disebutkan sebelumnya, keterbatasan tolerabilitas pera2atan !ier I dapat
menyebabkan dokter dan pasien, setelah membandingkan risiko dan manfaat, untuk
mempertimbangkan pera2atan di tingkatan lain, khususnya !ier II. Memang, dalam praktek
klinis dan dalam beberapa pedoman pengobatan, pera2atan !ier I telah sering dianggap
memiliki prioritas yang sama atau bahkan lebih rendah dari opsi !ier II. Fuga, karena
pera2atan !ier I yang relatif baru disetujui, mereka hanya ter%atat sebagai opsi pertama atau
opsi lini kedua dalam pedoman $merika Utara yang lebih baru #Suppes et al '((BE. atham et
al '((A).
Antipsikotik Generasi Kedua
$ntipsikotik generasi kedua telah semakin banyak digunakan dalam pengelolaan gangguan
bipolar, a2alnya dalam pengobatan mania akut dan lebih baru dalam depresi bipolar akut
serta pengobatan jangka panjang. &erubahan ini merupakan tantangan besar untuk
pandangan sebelumnya bah2a antipsikotik hanyalah tambahan untuk mania akut yang perlu
diminimalkan pada 2aktu lain dalam pengelolaan gangguan bipolar. Data yang diperoleh
7
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
8/93
menunjukkan bah2a antipsikotik generasi kedua, meskipun profil efikasi yang sama untuk
mania akut, mungkin memiliki profil efikasi berbeda pada depresi bipolar.
KombinasiOlanzapine Ditambah Fluoxetine
&ada tahun '((C, kombinasi olan4apine ditambah fluo5etine, atau 67, menjadi pengobatan
pertama yang disetujui untuk depresi bipolar akut, berdasarkan kontrol plasebo terbesar (N=
HCC) yang kini diterbitkan pada pengobatan depresi bipolar akut #!ohen et al . '((C)
Monoterapi lan4apine #rata-rata dosis akhir :( mg / hari) (n= C9() dan 67 #dosis
akhir rata-rata = olan4apine 9,B mg / hari, fluo5etine >( mg / hari) (n= HA) unggul dengan
plasebo (n = 377)selama H-minggu, dalam penelitian gangguan depresi bipolar multisenter,
a%ak, double-blind, terkontrol plasebo dalam. !ingkat respon Montgomery-$sberg
Depression "ating S%ale #M$D"S) # -B(@ penurunan M$D"S) dengan tingkat 67
#BA,:@) unggul dengan tidak hanya plasebo #C(,>@, & J(,((:, NN! = >E Gambar 9- :, kiri)
tetapi juga dengan olan4apine #C,(@, & = (,((A), sedangkan olan4apine unggul dengan
plasebo se%ara signifikan #& = (,(', NN! = :'E Gambar 9-:, kedua dari kanan), khasiat
terbukti sebagai a2al sebagai akhir minggu pertama pengobatan untuk kedua 67 dan
monoterapi olan4apine, dan 67 lebih unggul dibanding monoterapi olan4apine pada akhir
minggu >.
Mengantuk, berat badan, nafsu makan yang meningkat, dan mulut kering diamati sama
dalam subyek yang diobati dengan terapi 67 dan monoterapi olan4apine, tetapi mual dan
diare dilaporkan pada tingkat signifikan lebih tinggi pada kelompok 67. !ingkat #?9@)
berat badan se%ara klinis signifikan lebih besar dengan 67 #:,B@) dibandingkan denganplasebo #(,C@, NN1 = AE Gambar 9-', kiri), dan dengan olan4apine #:H,9@) dibandingkan
dengan plasebo #NN1 = AE Gambar 9-', kedua dari kanan) !ingkat sedasi juga %enderung
lebih besar dengan 67 #'(,@) dibandingkan dengan plasebo #:',B@, NN1 = :'), dan
dengan olan4apine #'H,:@) dibandingkan dengan plasebo #NN1 = 9) Insiden pengobatan
mun%ul afektif s2it%h #induksi mania) rendah dan tidak berbeda antara kelompok.Dengan
demikian, 67 dan sampai batas olan4apine lebih terbatas mun%ul efektif pada pasien
depresi dengan gangguan bipolar, dengan sedasi dan berat badan menjadi efek samping yang
paling umum.
Sebagaimana dibahas kemuduan dalam bagian lamotrigin dalam bab ini, uji %oba
terkontrol selanjutnya menemukan bah2a 67 dibandingkan dengan lamotrigin pada pasien
depresi dengan gangguan bipolar adalah sedikit lebih efektif, tetapi ditoleransi lebih buruk
karena sedasi dan peningkatan berat badan #*ro2n et al. '((A) Sebagaimana di%atat
sebelumnya, manfaat khasiat potensi 67 perlu dipertimbangkan seiring dengan risiko efek
samping, terutama berat badan, masalah metabolisme, dan sedasi #Gambar 9-', kiri) saat
memulai modalitas pengobatan ini.
&edoman dosis dalam bab ini disediakan untuk pasien ra2at jalan, status yang paling
umum dari indi0idu yang mengalami depresi bipolar. 67 dipasarkan di $merika Serikat
8
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
9/93
dalam formulasi kapsul tunggal. Informasi resep $S merekomendasikan untuk memulai 67
pada dosis olan4apine A mg / hari ditambah fluo5etine 'B mg / hari #A/'B) dan menyesuaikan
dosis yang diperlukan dan ditoleransi sampai setinggi dosis olan4apine :' mg / hari ditambah
fluo5etine B( mg / hari #:' / B() $da lima kekuatan kapsulyang tersedia C/'B, A/'B, A/B(,
:'/'B, dan :'/B(. Dimulai dengan dosis kapsul C/'B dianjurkan untuk membatasi efek
samping pada pasien yang rentan, seperti mereka yang memiliki ke%enderungan untuk reaksi
hipotensi, gangguan hati, kombinasi faktor lambat olan4apine risiko metabolisme #lansia,
perempuan, perokok), atau obat farmakodinamik sensiti0itas. arena tingkat sedasi dengan
67 adalah '(,@ dalam per%obaan #yang dimulai pada 67 A/'B), dokter mungkin ingin
memulai 67 di C/'B, bahkan pada pasien yang tidak memiliki faktor risiko kerentanan yang
disebutkan sebelumnya. Informasi resep juga men%atat bah2a keselamatan dosis 67 diatas
:H/9B belum die0aluasi dalam studi klinis, dan 67 belum dipelajari dengan sistematis pada
pasien yang lebih muda dari usia :H tahun atau lebih tua dari usia AB tahun.
Dokter dapat memilih untuk penatalaksanaan komponen olan4apine dan fluo5etine se%ara
terpisah untuk memiliki kontrol lebih besar atas titrasi dan rasio olan4apine ke
fluo5etine. Namun, perlu di%atat bah2a formulasi tunggal kapsul 67 memiliki keuntungan
sehingga tidak mungkin bagi pasien untuk mengonsumsi komponen fluo5etine tanpa adanya
olan4apine, sehingga mengurangi potensi risiko pengobatan mun%ul afek yang beralih terkait
dengan yang mengonsumsi fluo5etine yang tidak bertentangan.
Untuk dokter yang ingin mengelola olan4apine dan fluo5etine komponen se%ara
terpisah,dosis a2al olan4apine pada ',B mg / hari pada 2aktu tidur dan meningkat setiap >-9hari seperlunya dan ditoleransi dengan ',B mg / hari, dengan a2alnya menargetkan dosis 9,B
mg / hari pada 2aktu tidur , dapat meningkatkan toleransi. Se%ara bersamaan, fluo5etine
dapat dimulai pada :( mg / hari pada 2aktu tidur, dan ditingkatkan setiap >-9 hari seperlunya
dan ditoleransi dengan :( mg / hari, dengan a2alnya menargetkan dosis >( mg / hari pada
2aktu tidur, dapat meningkatkan toleransi. Dengan demikian, dengan pendekatan ini dosis
target a2al olan4apine 9,B mg / hari ditambah fluo5etine >( mg / hari, yang men%erminkan
dosis rata-rata dalam studi registrasi. &ada pasien yang mentoleransi tetapi gagal untuk
merespon olan4apine 9,B mg / hari ditambah fluo5etine >( mg / hari, olan4apine ',B mg / hari
dan fluo5etine :( mg / hari yang ditingkatkan setiap >-9 hari seperlunya dan ditoleransi,
sampai setinggi olan4apine :',B mg / hari ditambah fluo5etine B( mg / hari, hasil takaran
dosis mirip dengan dosis maksimum :'/B( yang disarankan dalam informasi resep
$S. &enggunaan olan4apine dan fluo5etine se%ara terpisah dapat memberikan efek samping
yang lebih sedikit, terutama dalam hubungan dengan membatasi paparan olan4apine, yang
dapat menyebabkan sedasi, peningkatan berat badan, dan masalah metabolisme. Namun,
harus diingat bah2a takaran olan4apine ba2ah A mg / hari mungkin menyediakan %akupan
antimanik memadai untuk mengimbangi risiko yang mun%ulnya perubahan afektif yang
diinduksi pengobatan fluo5etine mun%ul. Informasi tambahan mengenai olan4apine dan
9
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
10/93
fluo5etine diberikan dalam *ab :C, +mood stabili4er dan $ntipsikotik,+ dan *ab :>,
+$ntidepresan, ansiolitik / 1ipnotik, dan bat-obatan lain.+
Singkatnya, 67 mun%ul sebagai obat yang efektif dalam depresi bipolar akut, namun
tantangan keamanan dan tolerabilitas dapat membatasi utilitas, terutama dalam terapi jangka
panjang. Studi terkontrol diperlukan untuk menginformasikan dokter tentang manfaat dan
risiko melanjutkan pera2atan ini pada pasien yang mengalami perbaikan depresi bipolar akut.
Quetiapine
&ada tahun '((A, 8uetiapine adalah obat monoterapi pertama yang disetujui oleh 6D$
untuk pengobatan depresi bipolar akut, didasarkan pada dua uji %oba multisenter, a%ak,
double-blind, serta pla%ebo-%ontrolled selama H minggu #7alabrese et al '((BE. !hase et al .
'((A). 1al yang mungkin sama pentingnya adalah dimasukkannya pasien dengan gangguan
bipolar II serta pasien dengan gangguan bipolar I, sehingga mengakibatkan persetujuan
pertama agen ini untuk pengobatan pasien dengan gangguan bipolar II. &ada tahun '((H,
e5tended-release 8uetiapine #8uetiapine K") memperoleh indikasi yang sama untuk
pengobatan depresi bipolar akut.
Dalam analisis yang dikumpulkan dari dua per%obaan penting formulasi 8uetiapine
immediate-release, 8uetiapine #C(( mg / hari dan A(( mg / hari) memiliki efek antidepresan
pada pasien dengan gangguan bipolar I dan pasien dengan gangguan bipolar II dan pada
pasien dengan atau tanpa perjalanan siklus penyakit yang %epat. $nalisis data juga
dikumpulkan untuk kedua dosis 8uetiapine untuk kedua per%obaan menunjukkan tingkat
respons M$D"S dari B@ untuk 8uetiapine dan >(@ untuk plasebo, menghasilkan nilaiNN! untuk respon M$D"S senilai A untuk 8uetiapine dibandingkan dengan plasebo
#Gambar 9-:, kedua dari kiri ). Namun, analisis data keamanan / tolerabilitas yang sama
menghasilkan angka sedasi dari C(,>@ untuk 8uetiapine dan H,:@ untuk plasebo,
menghasilkan nilai NN1 untuk sedasi senialai B untuk 8uetiapine dibandingkan dengan
plasebo #Gambar 9-', kedua dari kiri) Fadi, sebagai di%atat sebelumnya, manfaat khasiat
potensi 8uetiapine perlu dipertimbangkan bersama dengan risiko efek samping, terutama
sedasi, dan kenaikan berat badan tingkat yang lebih rendah dan masalah metabolisme, ketika
memulai modalitas pengobatan ini.
Dalam tambahan dua penelitian multisenter, a%ak, double-blind, plasebo-terkontrol,
selama H minggu, 8uetiapine C(( mg / hari dan 8uetiapine A(( mg / hari ditemukan lebih
unggul dengan plasebo #lausson et al '((HE. Muda et al. '((H). edua studi itu memiliki
kepentingan tertentu karena mereka memasukkan lithium dan paro5etine, masing-masing,
sebagai pembanding aktif yang gagal untuk terpisahkan dari plasebo.
Studi-studi 8uetiapine terkontrol pada depresi bipolar dilakukan pada sampel pasien ra2at
jalan. Luetiapine formulasi immediate-release dimulai pada B( mg malam pertama,
meningkat menjadi :(( mg pada malam kedua, '(( mg pada malam ketiga, dan C(( mg / hari
pada malam keempat. &ada pasien yang dipilih se%ara a%ak dengan dosis yang lebih tinggi,
10
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
11/93
8uetiapine telah dapat ditingkatkan menjadi >(( mg / hari pada malam kelima dan A(( mg /
hari pada malam kedelapan. !itrasi relatif %epat ini menghasilkan perbaikan yang
%epat. Namun, seperti di%atat sebelumnya, dalam dua penelitian depresi bipolar penting,
C(,>@ dari pasien yang memakai 8uetiapine mengalami sedasi, dibandingkan dengan H,:@
dari mereka yang memakai plasebo #Gambar 9-', kedua dari kiri)
Dosis a2al Luetiapine yang disebutkan sebelumnya ini dijelaskan dalam informasi resep
$S, dengan pengakuan bah2a kedua 8uetiapine C(( mg / hari dan 8uetiapine A(( mg / hari
efektif untuk depresi bipolar tetapi dengan peringatan bah2a tidak ada manfaat tambahan
dalam kelompok A((-mg/hari. Dengan demikian, dalam upaya untuk membatasi efek
samping seperti sedasi, dokter dapat memilih untuk menetapkan target dosis a2al C((
mg/hari, dan setelah '-C minggu, pada pasien yang mentoleransi C(( mg/hari tetapi gagal
untuk merespon, peningkatkan mingguan yang lebih tinggi se%ara bertahap sebesar :(( mg
diperlukan dan dapat ditoleransi, sampai setinggi A(( mg / hari.
&ada beberapa pasien, titrasi yang disarankan mungkin tidak dapat ditoleransi #paling
sering karena sedasi), sehingga peningkatan yang lebih bertahap #misalnya, dimulai dengan
'B mg pada 2aktu tidur dan meningkat setiap hari dengan 'B mg) akan diperlukan. Dalam
kelompok yang lebih ke%il, peningkatan dosis yang lebih jarang menurut pertimbangan 2aktu
#misalnya, pada hari Fumat dan Sabtu malam untuk menghindari pengaruh kerja atau kinerja
di sekolah) dapat menghasilkan efek samping yang lebih sedikit dengan gangguan fungsional
yang sedikit. Mengatur 2aktu dosis dapat juga menghasilkan manfaat, dengan beberapa
pasien membagi dosis antara makan malam dan 2aktu tidur, atau bahkan yang mengonsumsiseluruh dosis saat makan malam, ter%atat efek sedasi yang ke%il pada pagi hari
berikutnya. Dosis 8uetiapine efektif yang minimum dalam depresi bipolar belum ditetapkan,
sehingga bahkan jika tolerabilitas membatasi dosis akhir 8uetiapine untuk kurang dari target
a2al C(( mg/hari, hal ini %ukup untuk menghasilkan keuntungan. Informasi tambahan
mengenai 8uetiapine diberikan dalam *ab :C dari buku ini.
Singkatnya, 8uetiapine tampaknya efektif dalam depresi bipolar akut, namun tantangan
keamanan dan tolerabilitas dapat membatasi penggunaanya, terutama dalam terapi dengan
jangka 2aktu lebih panjang. Seiring dengan studi terkontrol terbaru yang menunjukkan
bah2a 8uetiapine aju0an #ditambahkan ke lithium atau 0alproate) efektif dalam pengobatan
jangka panjang dalam gangguan bipolar, pasien yang mengalami perbaikan dari depresi
bipolar akut juga dapat menjadi kandidat untuk terapi pemeliharaan, dengan adanya toleransi
memadai.
Tier **! Prioritas Tinggi yang elum Disetujui "ebagai Pengobatan Pili#an untuk
Depresi ipolar Akut
Seperti disebutkan sebelumnya, keterbatasan keamanan dan tolerabilitas dua !ier I yang
disetujui untuk pengobatan depresi bipolar dapat menyebabkan dokter dan pasien untuk
11
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
12/93
mempertimbangkan pilihan lain. etika menilai pera2atan tersebut, salah satu pendekatan
adalah untuk pertamakali mempertimbangkan obat yang disetujui untuk pera2atan
bipolar. $gen tersebut termasuk lithium, lamotrigin, olan4apine, dan aripipra4ole. Di antara
agen ini, lithium dan lamotrigin memiliki kombinasi menguntungkan se%ara umum dapat
diterima #lithium), untuk tolerabilitas yang sangat baik #lamotrigin) disertai dengan
setidaknya beberapa data yang sistematis yang mendukung utilitas mereka dalam manajemen
dan / atau profilaksis depresi bipolar akut. ualitas ini telah memberikan kontribusi untuk
menggunakan lithium dan / atau lamotrigin se%ara tersendiri atau dalam kombinasi dengan
antidepresan yang dianggap pilihan prioritas tinggi untuk depresi bipolar akut pada pedoman
pengobatan multipel #$meri%an &sy%hiatri% $sso%iation '(('E Good2in '((CE. Grun4e et al
'(('E e%k et al '((>E.. Suppes et al '((BE. atham et al '((A) Sebaliknya, terapi
pemeliharaan lain yang disetujui memiliki keterbatasan tolerabilitas #olan4apine) dan / atau
kemanjuran #aripipra4ole) yang membuat mereka menjadi pilihan prioritas yang lebih rendah,
seperti yang dibahas dalam bagian di !ingkat III pilihan pengobatan untuk depresi bipolar
akut.
"tabilisator Mood
Stabilisator mood dianggap sebagai pera2atan dasar untuk gangguan bipolar. 3ithium dan
lamotrigin dibandingkan dengan di0alproe5 dan %arbama4epine memiliki lebih banyak bukti
yang mendukung keberhasilan mereka dalam depresi bipolar akut.
&it#ium
3ithium telah dianggap sebagai pengobatan baku emas untuk gangguan bipolar sejakpersetujuan oleh 6D$ untuk digunakan dalam mania akut pada tahun :9( dan pengobatan
pemeliharaan pada tahun :9>. Dengan demikian, lithium #monoterapi atau dikombinasikan
dengan obat antidepresi) telah dianggap sebagai pengobatan lini pertama untuk depresi
bipolar akut pada pedoman praktek beberapa $sosiasi &sikiatri $merika, termasuk re0isi
'((' +&edoman &raktek untuk &engobatan &asien Dengan Gangguan *ipolar+ #$meri%an
&sy%hiatri% $sso%iation '(('), *ritish $sso%iation tahun '((C untuk &sikofarmakologi
pedoman gangguan bipolar # Good2in '((C), pedoman konsensus ahli '((> untuk
pengobatan gangguan bipolar #e%k et al. '((>), +Faringan anada untuk &engobatan Mood
dan $nsietas #7$NM$!) &edoman &engelolaan &asien Dengan *ipolar Disorder+ '((9
#atham et al. '((A), !e5as &elaksanaan $lgoritma bat di !e5as '((B #Suppes et al. '((B),
dan &edoman !erapi biologis untuk gangguan bipolar dari orld 6ederation of So%ieties of
*iologi%al &sy%hiatry #6S*&) #Grun4e et al '(('.)
Meskipun penerimaan yang luas, dasar bukti yang mendukung penggunaan lithium
depresi bipolar akut terbatas dibandingkan dengan pengobatan yang disetujui.Se%ara khusus,
hasil yang berkaitan dengan keberhasilan lithium dalam depresi bipolar akut pada studi a2al
yang dijangkau oleh penelitian tersebut menggunakan metodologi uji klinis yang kurang
12
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
13/93
mapan dan lebih lama #misalnya, 7rosso0er daripada paradigma paralel a%ak) dan termasuk
sampel %ampuran pasien dengan depresi unipolar dan bipolar.
Seperti diulas oleh ornberg dan &aus #:C), delapan studi terkontrol dari tahun :A(-
an dan :9(-an yang melibatkan :>B pasien menemukan lithium unggul dengan plasebo
dalam depresi bipolar #*aron et al :9BE. Donnelly et al :9HE. 6ie0e et al :AHE. Good2in et
al :A, :9'E. Greenspan et al :9(E. Mendels :9AE. Noyes et al :9>), sedangkan hanya
satu studi #melibatkan :H pasien yang yang mengonsumsi lithium hanya 9-:( hari) yang
menemukan lithium menjadi tidak lebih baik daripada plasebo #Stokes et al :9:)
keterbatasan metodologis studi ini menghasilkan tantangan interpretasi, tetapi dalam subset
dari lima penelitian yang melibatkan H( pasien dengan data yang %ukup #*aron et al :9BE..
Good2in et al :A, :9'E. Mendels :9AE. Noyes et al :9> ), hanya CA@ dari pasien se%ara
tegas dianggap responden lithium oleh ornberg dan &aus #:C)
Dalam beberapa dekade terakhir, khasiat lithium untuk depresi bipolar telah semakin
ditentang, mungkin berhubungan dengan populasi pasien yang lebih heterogen yang
men%akup pasien dengan bentuk resistensi pengobatan dari gangguan bipolar. Dengan
demikian, dalam :( minggu, per%obaan multisenter, pada >C pasien depresi dengan gangguan
bipolar I yang mengonsumsi lithium se%ara terbuka #rata-rata konsentrasi serum akhir (,9H
mO8 / 3) ditambah plasebo, tingkat respon hanya C>,@ #Nemeroff et al. '((:). Ini &erlu
di%atat bah2a respon dalam per%obaan ini mensyaratkan memiliki "ating Skala akhir
1amilton untuk Depresi #1am-D) bernilai 9 atau kurang, yang merupakan tingkat perbaikan
mutlak yang lebih sering disebut remisi.Namun demikian, adanya nilai kurang dari CB@ daripasien yang memenuhi standar dengan pengobatan lithium bisa dianggap
menge%e2akan. !ingkat respons pada pasien dengan nilai konsentrasi serum lithium akhir
rendah # (,(H mO8 / 3) dan tinggi # (,(H mO8 / 3) hanya C:,H@ dan CH,:@, masing-
masing.
Selain itu, seperti disebutkan sebelumnya, dalam per%obaan multisenter a%ak, double
blind, terkontrol plasebo baru-baru ini, pada pasien depresi dengan gangguan bipolar I atau
bipolar II, :CA pasien yang memakai lithium A(( mg / hari dibandingkan dengan :' pasien
yang memakai plasebo telah memiliki respon statistik M$D"S serupa #?B(@ penurunan)
tingkat #A',B@ 0s BB,H@, NN! = :B) #oung et al. '((H). !ingkat perubahan afektif timbul
pada perlakuan rendah dengan lithium tapi masih lebih tinggi dibandingkan dengan plasebo
#','@ dan (,H@, masing-masing) Dosis lithium yang relatif rendah adalah salah satu
keterbatasan dalam penelitian ini.
3ithium tampaknya memiliki efek antidepresan yang kurang kuat daripada akti0itas
antimanik, baik untuk pengobatan akut maupun pen%egahan.
Dengan demikian, seperti yang ter%antum dalam *ab A dari buku ini, +Manajemen Manik
akut dan Opisode 7ampuran pada Gangguan *ipolar+ dalam studi kontemporer mania akut
yang dikumpulkan, lithium masih lebih unggul dari plasebo, dengan tingkat respon untuk
13
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
14/93
lithium yang lebih dari B(@, menghasilkan sebuah NN! bernilai > untuk respon
dibandingkan dengan plasebo. Namun, seperti di%atat sebelumnya, dalam beberapa uji %oba
terkontrol dalam depresi bipolar akut, tingkat respons lithium yang jauh lebih rendah dari
B(@ #Nemeroff et al '((:E. ornberg dan &aus :C), dan dalam satu penelitian multisenter
baru-baru ini, a%ak, double-blind, pla%ebo-%ontrolled, lithium tidak lebih baik dari plasebo,
yieldingan NN! untuk respon dibandingkan dengan plasebo dari :B #oung et al. '((H)
Dalam analisis dikumpulkan dari :( studi pemeliharaan dari tahun :9(-an, lithium
menghasilkan tingkat yang lebih rendah kambuh depresi dibandingkan plasebo #':@ 0s C9@,
& J(,(((:), dengan NN! dari 9 untuk pen%egahan episode depresi untuk lithium
dibandingkan dengan plasebo #Good2in et al. '((>) Namun, efek antimanik lebih kuat,
dengan lithium menghasilkan tingkat lebih rendah dari manik kambuh dibandingkan dengan
plasebo #'C@ 0s BA@, & J(,(((:), menghasilkan NN! untuk pen%egahan episode manik
untuk lithium dibandingkan dengan plasebo C. Data &emusatan dari studi pendaftaran
lamotrigin kontemporer menyarankan lithium umumnya kurang efektif dibandingkan dengan
temuan penelitian dari tahun :9(-an tetapi masih menunjukkan NN! untuk lithium
dibandingkan dengan plasebo untuk pen%egahan depresi yang jauh lebih tinggi dari itu untuk
pen%egahan mania #> 0s H) #Good2in et al. '((>) Se%ara keseluruhan, data ini menunjukkan
bah2a efek lithium itu antidepresan kurang kuat daripada akti0itas antimanik nya, baik untuk
pengobatan akut dan pen%egahan.
1anya ada data yang terbatas dalam sampel homogen pasien dengan depresi bipolar
mengenai perbandingan langsung khasiat antidepresan lithium terhadap obat lain. Dalam duastudi terkontrol lama, lithium memiliki nilai rendah #6ie0e et al. :AH) dan setara #atanabe
et al. :9B) untuk imipramine dalam depresi bipolar akut.Seperti disebutkan sebelumnya,
dalam penelitian multisenter baru-baru ini, a%ak, double-blind, pla%ebo-%ontrolled dalam
gangguan depresi bipolar bipolar II dan pasien gangguan, 'BB pasien yang memakai
8uetiapine C(( mg / hari dan 'AC yang mengonsumsi 8uetiapine A(( mg / hari #tapi tidak :CA
yang mengonsumsi lithium A(( mg / hari) dibandingkan dengan :' yang mengonsumsi
plasebo yang tingkat tanggapan M$D"S lebih tinggi, dengan tingkat respons untuk
8uetiapine dibandingkan dengan lithium menjadi numerik, tetapi se%ara statistik tidak lebih
besar #oung et al. '((H) Dosis relatif rendah lithium adalah salah satu keterbatasan
&enelitian ini.
3ithium augmentasi antidepresan dalam resistensi pengobatan depresi unipolar telah
dipelajari se%ara ekstensif. Dalam meta-analisis dari uji %oba a%ak, double-blind, terkontrol
plasebo termasuk total 'C> pasien, augmentasi lithium dibandingkan dengan plasebo
augmentation menghasilkan lebih tinggi berarti tingkat respon #>B@ 0s :H@), menunjukkan
NN! dari > untuk respon dengan lithium dibandingkan dengan plasebo augmentasi #*auer
dan Dopfmer :)
14
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
15/93
$ntidepresan biasanya ditambahkan ke lithium pada pasien dengan depresi bipolar
akut. Namun, seperti yang dijelaskan pada bagian antidepresan aju0an, ada beberapa data
yang sistematis yang mendukung praktek ini. $da juga data yang terbatas yang mendukung
peningkatan efekti0itas dengan mulai lithium bersama dengan antidepresan dibandingkan
dengan antidepresan saja depresi bipolar, meskipun ada satu studi terkontrol positif.
Dalam B minggu, a%ak, double-blind, plasebo-terkontrol dalam pasien ra2at inap dengan
depresi bipolar melankolis, '( pasien yang memakai lithium #(( mg / hari, berarti
konsentrasi serum (,AB mO8 / 3) ditambah amitriptyline #''B mg) hari) dibandingkan dengan
'( pasien yang memakai plasebo ditambah amitriptyline #''B mg / hari) menghasilkan nilai
1am-D yang lebih menurun pada minggu B tetapi tidak pada minggu : atau ' #Obert et al.
:B)
&enggunaan jangka panjang lithium dapat mempengaruhi fenomena sosial yang lebih
kompleks #usaha bunuh diri dan bunuh diri yang telah terjadi) !ondo dan rekan menemukan
bah2a jangka panjang #durasi rata-rata A,> tahun) dalam penggunaan lithium dikaitkan
dengan kejadian sosial yang se%ara signifikan lebih rendah dalam gangguan bipolar I dan
bipolar II diikuti dengan total B.'CC pasien /tahun #!ondo et al. :H) ang penting, ketika
lithium yang dihentikan naturalistik, menjadikan peningkatan rebound sosialitas selama tahun
pertama setelah penghentian, yang lebih besar dari kedua periode sebelumnya untuk memulai
pengobatan lithium atau periode berikutnya setelah tahun pertama setelah penghentian. Selain
itu, Good2in dan rekan menemukan bah2a risiko bunuh diri lebih rendah pada '(.ACH pasien
dengan gangguan bipolar yang memakai lithium, dibandingkan dengan di0alproe5 #Good2inet al. '((C)
3ithium tidak memiliki persetujuan 6D$ untuk depresi bipolar akut, sehingga informasi
resep $S tidak memberikan dosis rekomendasi untuk aplikasi ini. &ada pasien ra2at jalan
dengan depresi bipolar akut, lithium umumnya dimulai pada C(( mg / hari diambil pada
2aktu tidur. arena lithium memiliki 2aktu paruh sekitar : hari, dosis dapat ditingkatkan
setiap C-B hari dengan penambahan sebesar C(( mg / hari, yang diperlukan dan ditoleransi,
dengan dosis akhir umumnya berkisar antara (( mg / hari dan :.'(( mg / hari , mirip
dengan dosis jangka panjang yang direkomendasikan dalam informasi $S resep, yang
menunjukkan lithium diberikan dalam dua dosis terbagi. Namun, dokter dan pasien umumnya
berusaha untuk memiliki sebagian besar atau, jika mungkin, seluruh dosis lithium yang
diminum pada 2aktu tidur untuk meningkatkan kenyamanan dan memiliki konsentrasi serum
lithium pun%ak dan karenanya beban utama efek samping terjadi selama tidur.onsentrasi
melalui serum lithium dua belas jam dapat diperiksa setelah men%apai (( mg / hari selama B
hari, dengan target (,H mO8 / 3, yang menuju ujung ba2ah (,A-:,' mO8 / 3 rentang terapi
pemeliharaan direkomendasikan dalam informasi resep. Namun, pada pasien yang gagal
mentolerir (,H mO8 / 3, konsentrasi serum lithium serendah (,B-(,A mO8 / 3 masih dapat
15
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
16/93
menghasilkan keuntungan, terutama jika lithium dikombinasikan dengan obat lain. Informasi
tambahan mengenai lithium disediakan dalam *ab :C dalam buku ini.
Singkatnya, lithium dapat menghasilkan manfaat dalam depresi bipolar akut, namun
tantangan toleransi dapat membatasi kegunaannya. Sebagai lithium juga menghasilkan
manfaat pengobatan jangka panjang gangguan bipolar, pasien mengalami perbaikan dari
depresi bipolar akut juga bisa menjadi kandidat untuk terapi pemeliharaan lithium.
Lamotrigin
3amotrigin menerima persetujuan dari 6D$ untuk pengobatan pemeliharaan gangguan
bipolar pada tahun '((C. Meskipun lamotrigin efektif untuk menunda keseluruhan #depresi,
manik, hypomani%, dan %ampuran episode) kambuh dan kambuh, lamotrigin adalah yang
paling efektif dalam menunda episode depresi #Good2in et al . '((>) Namun, lamotrigin
belum disetujui untuk depresi bipolar akut, meskipun harapan a2al untuk agen ini didasarkan
pada besar studi menggembirakan, terkontrol menunjukkan kemanjuran antidepresan akut
lamotrigin dalam depresi bipolar #7alabrese et al. :) ini mendorong Data a2al kontribusi
untuk lamotrigin yang dianggap sebagai pilihan prioritas tinggi untuk depresi bipolar akut
pada pedoman pengobatan multiple #$meri%an &sy%hiatri% $sso%iation '(('E Good2in '((CE
Grun4e et al '(('E.. e%k et al '((>E Suppes et al '((BE.. atham et al '((A) Namun, empat
multisenter, a%ak, double-blind, pla%ebo terkontrol penelitian selanjutnya lamotrigin pada
pasien dengan gangguan bipolar atau gangguan bipolar II dengan depresi akut negatif
#7alabrese et al.'((H)
Dengan demikian, dalam lima studi dipertimbangkan se%ara indi0idual, lamotrigin tidakberbeda se%ara signifikan dari plasebo pada ukuran hasil efikasi primer.Namun, lamotrigin
adalah numerik #tetapi tidak signifikan) unggul dengan plasebo dalam semua lima penelitian
dipertimbangkan se%ara indi0idual, dan dalam meta-analisis yang melibatkan semua :.(C(
pasien dengan gangguan bipolar dan gangguan bipolar II, lamotrigin dibandingkan dengan
plasebo memiliki M$D"S signifikan lebih tinggi dan 1am- D respon # B(@ peningkatan)
tingkat dan M$D"S signifikan lebih tinggi #total akhir J:') tetapi tidak 1am-D #total akhir
JH) tingkat remisi #Geddes et al. '(() Dengan demikian, tingkat respons M$D"S
dikumpulkan untuk lamotrigin # >9@) se%ara signifikan lebih besar daripada plasebo
#CH@,PJ(,(:), menghasilkan NN! untuk respon M$D"S untuk lamotrigin dibandingkan
dengan plasebo dari nilai :' #Gambar 9-:, kanan) 3amotrigin ditoleransi dengan baik, dengan
tingkat diabaikan sedasi dan berat badan, tidak ada pasien mengalami ruam yang serius, dan
kejadian ruam tidak serius menjadi :,'@ dengan plasebo dan C,>@ dengan lamotrigin
#PJ(,(B), menghasilkan NN1 untuk ruam jinak dengan lamotrigin dibandingkan dengan
plasebo dari >> #Gambar 9-', kanan) Insiden beralih afektif treatmentemergent adalah sama
rendah untuk lamotrigin dan kelompok plasebo #C,H@ dan C,C@, masing-masing)
etika mempertimbangkan pilihan untuk lamotrigin untuk depresi bipolar akut, penting
untuk menyadari bah2a modalitas ini mungkin bukan yang paling manjur karena memiliki
16
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
17/93
dosis pemeliharaan yang rendah NN! untuk respon yang kurang menarik dibandingkan
dengan pengobatan yang disetujui, yang memiliki satu digit NN!s. Namun, sama pentingnya
untuk diingat bah2a lamotrigin pada kebanyakan pasien ditoleransi dengan sangat baik,
dengan risiko diabaikan sedasi dan berat badan, efek samping yang keterbatasan substansial
pera2atan yang disetujui, dan NN1 tinggi untuk ruam jinak.
Salah satu tantangan untuk seperti membandingkan lamotrigin pendekatan dan pera2atan
depresi bipolar akut disetujui adalah kenyataan bah2a dalam uji %oba yang bertujuan
mengamankan pendaftaranE agen ini dibandingkan dengan plasebo bukan dengan satu sama
lain. &endekatan berbasis bukti untuk masalah ini membutuhkan multisenter besar, a%ak,
double-blind, head-to-head perbandingan agen ini, idealnya bersama dengan kelompok
plasebo untuk membantu dalam penafsiran. Sayangnya, karena masalah ekonomi, uji %oba
tersebut relatif jarang. Namun, baru-baru ini multisenter, a%ak, double-blind, perbandingan
head-to-head lamotrigin dan 67, meskipun kurang kelompok plasebo, dapat membantu
menginformasikan dokter dan pasien yang ingin menilai rasio manfaat-risiko lamotrigin
dibandingkan dengan 67.
Untuk studi yang didanai oleh produsen 67, *ro2n dan koleganya melaporkan hasil 9-
minggu, multisenter, a%ak, per%obaan double-blind langsung membandingkan efikasi dan
keamanan 67 # n= '(B) dan lamotrigin monoterapi # n= '(B ) untuk bipolar disorder I
depresi #*ro2n et al. '((A) 67 #rata-rata modal dosis olan4apine :: mg / hari, fluo5etine CH
mg / hari) dibandingkan dengan lamotrigin #rata-rata modal dosis :(A mg / hari)
menghasilkan signifikan tetapi penurunan sederhana besar dari baseline untuk mengakhirititik M$D"S skor total dan oung Mania "ating S%ale #M"S) skor. 67 dibandingkan
dengan lamotrigin %enderung menghasilkan tingkat respons M$D"S tinggi #AH,H@ 0s
B,9@,P= (,(9C) Dengan demikian, NN! untuk respon dengan 67 dibandingkan
lamotrigin adalah :' #Gambar 9-C, kiri) edua pengobatan memiliki tingkat rendah yang
sama untuk perubahan afektif yang ditimbulkan oleh pengobatan.
Sebaliknya, terapi lamotrigin adalah ditoleransi lebih baik, dengan lebih sedikit masalah
dengan efek samping metabolik #peningkatan berat badan, kolesterol total, dan trigliserida),
nafsu makan meningkat, mulut kering, sedasi, mengantuk, dan tremor, dibandingkan dengan
terapi 67. Sebagai %ontoh, tingkat # -9@) berat badan yang signifikan se%ara klinis dengan
67 dan lamotrigin adalah 'C@ dan (@ #PJ(,((:) masing-masing. leh karena itu, NN1
untuk mendapatkan berat badan yang signifikan se%ara klinis dengan 67 dibandingkan
lamotrigin adalah B #Gambar 9-C, kanan) Dengan demikian, 311 #NN1 / NN!) untuk 67
dibandingkan lamotrigin adalah (,> #:'/B) Dengan kata lain, pasien dengan depresi bipolar
yang mengonsumsi 67 dibandingkan dengan lamotrigin yang kurang #dengan faktor (,>)
untuk merespon daripada mereka mungkin mengalami kenaikan berat badan yang signifikan
se%ara klinis.
17
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
18/93
Se%ara keseluruhan, data sebelumnya mendukung pandangan bah2a untuk beberapa
pasien dengan depresi bipolar, ketika mempertimbangkan lamotrigin dibandingkan dengan
67, tolerabilitas unggul lamotrigin mungkin mengurangi efekti0itas ba2ahnya,
membuatnya menjadi alternatif yang tidak disetujui 2ajar. !abel 9-' menguraikan manfaat
komparatif dan risiko dengan dua pendekatan tersebut.
18
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
19/93
Selain data kemanjuran yang diulas di atas, studi efekti0itas terkontrol menunjukkan
bah2a lamotrigin mungkin memiliki peran dalam pengobatan depresi bipolar akut. Dalam
penelitian terbaruse%ara kohort heterogen dari :.:9B pasien ra2at jalan dengan gangguan
bipolar I yang menerima obat selama :' minggu menambahkan lamotrigin bersamaan #etter
et al. '((Aa) Dengan demikian, pasien dengan gangguan medis dan psikiatris komorbiditas
yang tidak dike%ualikan ke%uali dalam pendapat peneliti masalah ini menghalangi
partisipasi. ang paling sering yang abnormal negara dasar mood depresi.3amotrigin
ditoleransi dengan baik, dengan 9>@ dari pasien menyelesaikan studi, tidak ada ruam yang
serius, dan insiden rendah ruam tidak serius dan penghentian karena ruam, dan 7lini%al
Global Impression #7GI) untuk *ipolar Disorder keparahan dan perbaikan skor menunjukkan
perbaikan mood. Dalam analisis tambahan, tidak ada perubahan yang signifikan dalam rata-
rata berat badan setelah lamotrigin monoterapi atau terapi tambahan, sedangkan kualitas-
hidup skor meningkat se%ara signifikan lebih pada pasien yang tidak menerima dibandingkan
dengan mereka yang menerima antipsikotik bersamaan #ar4ar et al. '((9)
19
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
20/93
Tabel '(+ Perbandingan man$aat dan risiko lamotrigin ersus kombinasi olan-apine ditamba# $luoetine untuk depresi bipolar akut
&amotrigin /lan-apine ditamba# $luoetine
euntungan !olerabilitas unggul
Sedasi kurang #manfaat jika tidak ada insomnia)
urang &eningkatan berat #manfaat jika pada **
normal atau lebih )
"isiko metabolik urang
Ofikasi unggul
nset kerja lebih %epat
3ebih sedasi nokturnal #manfaat jika insomnia)
&eningkatan ** yang lebih besar #manfaat jika pada
berat badan rendah)
"isiko Ofikasi rendah
nset kerja lebih lambat #lebih titrasi)
urang sedasi #resiko jika insomnia)
urang berat badan rsks jika pada rendah berat)
"uam lebih jinak
"uam lebih parah #jarang)
Inferior tolerabilitas
3ebih sedasi siang hari
*erat badan berlebih #berisiko jika ** normal atau
lebih)
"isiko metabolik 3ebih besar
&asien Ideal ebutuhan efikasi tidak mendesak
1ipersomnia
"etardasi psikomotor
egemukan atau obesitas
!anpa ke%emasan
ebutuhan khasiat mendesak
Susah !idur
$gitasi psikomotor
Under2eight
7emas
20
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
21/93
Studi efekti0itas lain baru-baru ini dikendalikan dinilai AA pasien ra2at jalan dengan bipolar I
atau gangguan bipolar II terdaftar di &eningkatan Sistematis &rogram &engobatan untuk
Gangguan *ipolar #S!O&-*D) yang memiliki episode depresi mayor saat ini yang tidak
responsif dengan kombinasi dosis memadai stabilisator mood yang ditetapkan ditambah
setidaknya satu antidepresan #Nierenberg et al. '((Ab) Sekali lagi, pasien dengan gangguan
medis dan psikiatris komorbiditas yang tidak dike%ualikan. &asien dia%ak untuk menerima
lamotrigin aju0an terbuka, inositol, atau risperidone hingga :A minggu. !idak ada perbedaan
yang signifikan membandingkan setiap pasangan pera2atan pada ukuran hasil utama,
mungkin karena kekuatan statistik terbatas berkaitan dengan ukuran sampel yang
ke%il. Namun, tingkat pemulihan #men%apai dan mempertahankan Outhymia selama H
minggu) dengan lamotrigin adalah '>@, sedangkan tingkat pemulihan dengan inositol adalah
:9@ dan dengan risperidone adalah B@, dan lamotrigin dipamerkan rendah keluar depresi
dan skor keparahan 7GI serta lebih besar &enilaian Global skor 6ungsi dibandingkan dengan
inositol dan risperidone.
Dalam sebuah penelitian efekti0itas terkontrol belakangan ini, :>B pasien gangguan
bipolar, a2al penggunaan lamotrigin terbuka #berarti akhir dosis 'CA mg / hari),
dikombinasikan dengan ',: psikotropika lainnya, menghasilkan beberapa #rata-rata durasi
C> hari) manfaat yang signifikan berkelanjutan, termasuk penurunan persentase pasien
dengan syndromal depresi, meningkatkan persentase dengan Outhymia, dan meningkatkan
nilai rata-rata penyakit keseluruhan #etter et al. '((H) 3amotrigin tidak terkait dengan
sedasi atau berat badan, tidak ada ruam yang serius, dan hanya C,B@ lamotrigin dihentikankarena ruam jinak.
!idak seperti kebanyakan stabilisator mood lain dan antipsikotik generasi kedua,
lamotrigin tampaknya memiliki efek antidepresan yang lebihkuat dibandingkan dengan
akti0itas antimanik nya, baik untuk pengobatan akut dan pen%egahan.
Dengan demikian, seperti yang ter%antum dalam *ab A dari buku ini, dalam dua
penelitian multisenter, a%ak, double-blind, studi plasebo-terkontrol, lamotrigin tidak lebih
efektif daripada plasebo dalam mania akut #*o2den et al '(((aE.. Goldsmith et al '((C),
dengan analisis dikumpulkan menghasilkan sebuah NN! untuk respon dalam mania akut
untuk lamotrigin dibandingkan dengan plasebo dari CH. Sebaliknya, seperti disebutkan
sebelumnya, analisis dikumpulkan dari lima uji multisenter, a%ak, double-blind, studi
plasebo-terkontrol menghasilkan sebuah NN! untuk respon dalam depresi bipolar akut untuk
lamotrigin dibandingkan dengan :C plasebo. Data yang digabungkan dari studi register
lamotrigin menghasilkan sebuah NN! untuk lamotrigin dibandingkan dengan plasebo untuk
pen%egahan depresi yang jauh lebih rendah dari itu untuk pen%egahan mania #:B 0s >)
#Good2in et al. '((> ) Se%ara keseluruhan, data ini menunjukkan bah2a lamotrigine
memiliki efek antidepresan yang lebihkuat daripada akti0itas antimaniknya, baik untuk
pengobatan akut dan pen%egahan.
21
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
22/93
aditKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKK
3amotrigin tidak memiliki persetujuan 6D$ untuk depresi bipolar akutE leh karena itu,
informasi resep $S tidak memberikan dosis rekomendasi untuk aplikasi ini. Dengan
demikian, informasi resep untuk indikasi pera2atan dijelaskan. !erlepas dari apa mood
menyatakan pasien mengalami, sangat penting untuk se%ara bertahap memperkenalkan
lamotrigin untuk meminimalkan risiko pengobatan mun%ul ruam. Dengan demikian, inisiasi
direkomendasikan lamotrigin termasuk mulai dari 'B mg / hari dan mempertahankan dosis
yang untuk pertama ' minggu. Dosis kemudian meningkat menjadi B( mg / hari selama
minggu ketiga dan keempat.Dosis kemudian dapat ditingkatkan sampai :(( mg / hari selama
minggu kelima dan dosis target '(( mg / hari pada minggu keenam. $S informasi resep tidak
merekomendasikan dosis lebih dari '(( mg / hari untuk pera2atan pemeliharaan bipolar
karena dalam pendaftaran studi >(( mg / hari tidak mena2arkan manfaat tambahan. Namun,
pada pasien yang mentoleransi tetapi gagal untuk merespon '(( mg / hari, peningkatan
mingguan sebesar 'B mg / hari yang diperlukan dan ditoleransi sampai setinggi >(( mg / hari
umumnya ditoleransi dengan baik dan dapat menghasilkan manfaat pada beberapa indi0idu.
arena di0alproe5 menghambat metabolisme lamotrigin sekitar B(@, dosis lamotrigin
diambil bersamaan dengan di0alproe5 perlu dibelah dua. Dengan demikian, dengan
di0alproe5 bersamaan, mulai lamotrigin dosis yang dianjurkan adalah 'B mg setiaphari. Namun, yang mengonsumsi :',B mg / hari, meskipun membutuhkan membelah pil,
mungkin lebih baik karena pendekatan ini menghasilkan fluktuasi kurang dalam darah dan
memfasilitasi kepatuhan. 3amotrigin dipertahankan pada dosis yang untuk pertama ' minggu,
meningkat menjadi 'B mg / hari selama minggu ketiga dan keempat, meningkat menjadi B(
mg / hari selama minggu kelima, dan dosis target :(( mg / hari pada minggu keenam .
arbama4epin sekitar dua kali lipat metabolisme lamotrigin, sehingga dosis lamotrigin
diambil bersamaan dengan %arbama4epine perlu dua kali lipat. Dengan demikian, ketika
diambil dengan %arbama4epine, lamotrigin dimulai pada B( mg / hari dan dijaga pada dosis
untuk ' minggu pertama, meningkat menjadi :(( mg / hari selama minggu ketiga dan
keempat, meningkat menjadi '(( mg / hari selama minggu kelima, dan dosis target >(( mg /
hari pada minggu keenam.
Meskipun regimen titrasi mungkin tampak rumit, memahami kebutuhan untuk
mengurangi risiko ruam yang serius dan interaksi obat-obat antara lamotrigin dan di0alproe5
atau %arbama4epine membuat jad2al yang lebih dipahami. !iga paket dosis titrasi yang
tersedia #untuk lamotrigin tanpa di0alproe5 atau %arbama4epine, lamotrigin ditambah
di0alproe5, atau lamotrigin ditambah %arbama4epine) dapat menyederhanakan proses lebih
22
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
23/93
lanjut untuk dokter dan pasien. Informasi tambahan mengenai lamotrigin disediakan dalam
*ab :C dari buku ini.
Singkatnya, lamotrigin dapat menghasilkan manfaat dalam depresi bipolar akut dan
menyediakan jarang tolerabilitas yang baik. Sebagai lamotrigin juga menghasilkan manfaat
dalam pengobatan jangka panjang dalam gangguan bipolar, terutama dalam menunda
kembalinya gejala depresi, pasien mengalami bantuan dari depresi bipolar akut juga bisa
menjadi kandidat untuk terapi pemeliharaan lamotrigin.
Tier ***! Pengobatan Pili#an lain untuk Akut Depresi bipolar
Manajemen depresi bipolar %ukup menantang bah2a kebutuhan klinis umumnya
melampaui pilihan pengobatan berbasis bukti yang disebutkan sebelumnya. &ada bagian ini
kita mempertimbangkan pilihan pengobatan lain dengan bukti yang lebih terbatas khasiat
daripada !ier saya sebutkan sebelumnya dan !ier II pera2atan.$lternatif-alternatif ini
termasuk stabilisator mood lainnya #di0alproe5 dan %arbama4epine), antipsikotik generasi
kedua lainnya #monoterapi olan4apine,
aripipra4ole, risperidone, 4iprasidone, dan %lo4apine), terapi ele%tro%on0ulsi0e #O7!), dan
psikoterapi aju0an. Se%ara umum, pedoman pengobatan tidak menganggap modalitas ini
menjadi inter0ensi lini pertama, tetapi menyebutkan mereka sebagai pilihan antara prioritas
#$merika &sy%hiatri% $sso%iation '(('E Good2in '((CE Grun4e et al '(('E. e%k et al '((>E.
Suppes et al '((B. E atham et al '((A).
&endekatan lain yang penting adalah untuk menggabungkan agen antimanik dengan
antidepresan standar yang disetujui untuk penyakit depresi unipolar. Strategi ini telahdianggap lini pertama dalam pedoman Oropa dan anada #Good2in '((CE Grun4e et al
'(('E. atham et al '((A.) !etapi telah diberikan prioritas yang lebih rendah dalam pedoman
$S #$meri%an &sy%hiatri% $sso%iation '(('E e%k et al '((>.E Suppes et al. '((B) Data
pendukung kemanjuran praktek tersebut terbatas, dan hasil yang semakin uji %oba terkontrol
a%ak adalah persepsi menantang bah2a strategi ini harus menjadi prioritas tinggi. Dengan
demikian, dalam hirarki saat antidepresan aju0an telah ditugaskan untuk !ier III.
*eberapa pilihan !ier III memiliki keunggulan mitigasi seperti indikasi pemeliharaan,
tolerabilitas, atau keakraban yang mungkin membuat mereka menarik untuk pasien tertentu,
dan dalam keadaan tertentu beberapa inter0ensi ini dapat dianggap a2al #misalnya,
psikoterapi atau O7! pada 2anita hamil dengan bipolar akut depresi) Untuk beberapa
pera2atan ini #misalnya, psikoterapi aju0an), kemajuan dalam penelitian, keakraban, dan /
atau ketersediaan pada akhirnya mungkin %ukup untuk mendapat pertimbangan mereka untuk
penempatan di tingkatan yang lebih tinggi.
Mood stabili-er lainnya
Suasana lainnya stabili4er di0alproe5 dan %arbama4epine, seperti lithium dan lamotrigin,
memiliki kurang dari dasar bukti yang mendukung penggunaannya dalam depresi bipolar dan
kurangnya indikasi akut untuk pengobatan pemeliharaan gangguan bipolar. Namun demikian,
23
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
24/93
data yang sistematis terbatas mendukung pertimbangan mereka sebagai pengobatan alternatif
dalam depresi bipolar akut.
bat antikon0ulsan yang umum digunakan dalam gangguan bipolar. Dengan mekanisme
yang beragam aksi, termasuk sodium %hannel-blo%king akti0itas, peningkatan asam y-
aminobutyri% #G$*$), dan penghambatan neurotransmisi glutamat, selain lamotrigin,
beberapa, tapi tidak semua, obat-obatan di kelas yang luas ini, seperti di0alproe5 dan
%arbama4epine, mungkin memiliki utilitas dalam pengobatan depresi bipolar.
Divalproex
Di0alproe5 telah disetujui oleh 6D$ untuk pengobatan mania akut pada tahun :>. !iga
studi terkontrol ke%il menunjukkan bah2a di0alproe5 mungkin memiliki khasiat dalam
depresi bipolar #Da0is et al '((BE. Ghaemi et al '((9E. Mu4ina '((H), dan satu studi kurang
mendorong kekuatan statistik terbatas #Sa%hs et al. '((:) dan, dalam beberapa kasus, terlalu
dosis konser0atif mungkin telah memberi kontribusi pada hasil statistik sederhana dari studi
terkontrol.
Mengumpulkan data dari empat studi depresi ke%il dikendalikan akut bipolar
menghasilkan di0alproe5 dan plasebo remisi #Da0is et al '((B.) $tau respon #Ghaemi et al
'((9E. Mu4ina '((HE Sa%hs et al '((:.) !ingkat >(,A@ #'H/A ) dan :H,H@ #:C/AE & = (,(()
dan NN! untuk remisi / respon dari B. Se%ara keseluruhan, data ini menunjukkan bah2a uji
%oba terkontrol besar di0alproe5 depresi bipolar dibenarkan.
Meskipun B' minggu, multisenter, a%ak, double-blind, per%obaan paralel-kelompok
di0alproe5, lithium, dan pemeliharaan plasebo monoterapi gagal untuk menunjukkan temuanyang signifikan pada ukuran hasil primer #2aktu untuk episode manik) pada pasien dengan
bipolar I gangguan #*o2den et al. '(((b), khasiat antidepresan di0alproe5 disarankan dalam
posting ho% analisis #Gyulai et al. '((C) pasien di0alproe5 diobati memiliki pen%egahan yang
lebih besar kambuh gejala depresi dibandingkan dengan pasien lithium-diobati dan memiliki
penghentian studi lebih sedikit disebabkan oleh episode depresi. Selanjutnya, dalam
penelitian ini, pasien mengembangkan gejala depresi saat yang mengonsumsi di0alproe5,
lithium, atau plasebo dapat diobati dengan sele%ti0e serotonin reuptake inhibitor #SS"I)
sedikit pasien yang memakai di0alproe5 dan SS"I, dibandingkan dengan plasebo dan SS"I,
dihentikan lebih a2al karena depresi yang episode #Gyulai et al. '((C) Se%ara keseluruhan,
pasien di0alproe5 diobati dipamerkan kurang memburuknya gejala depresi selama pera2atan
dibandingkan dengan pasien yang menerima lithium.
Meskipun persepsi klinis %enderung melihat di0alproe5 sebagai memiliki lebih antimanik
dibandingkan dengan akti0itas antidepresan kuat, data dari per%obaan terkontrol sejauh ini
gagal untuk mengkonfirmasi spekulasi ini.
Dengan demikian, seperti yang ter%antum dalam *ab A dari buku ini, dalam studi
dikumpulkan mania akut kontemporer, di0alproe5 lebih unggul dengan plasebo, dengan
tingkat respon untuk di0alproe5 menjadi hanya di ba2ah B(@, menghasilkan NN! untuk
24
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
25/93
respon dibandingkan dengan plasebo 9. Namun, seperti disebutkan sebelumnya, dalam
analisis dikumpulkan data dari empat studi depresi ke%il dikendalikan akut bipolar, NN!
untuk remisi / respon untuk di0alproe5 dibandingkan dengan plasebo adalah B. Selain itu,
dalam multisenter, a%ak, studi pera2atan pla%ebo-%ontrolled double-blind, untuk di0alproe5
dibandingkan dengan plasebo, NN!s untuk pen%egahan depresi dan pen%egahan mania adalah
:: dan '', masing-masing #*o2den et al. '(((b) 3ebih banyak penelitian diperlukan untuk
menilai diferensial efek antimanik dan antidepresan di0alproe5 dalam gangguan bipolar.
Meskipun data tetap terbatas pada tanggal dan lebih a%ak, double-blind, studi plasebo-
terkontrol diperlukanE literatur saat ini menunjukkan di0alproe5 mungkin memiliki utilitas
dalam fase depresi gangguan bipolar tetapi dosis mungkin sangat penting.
Di0alproe5 tidak memiliki persetujuan 6D$ untuk depresi bipolar akut, sehingga
informasi resep $S tidak memberikan dosis rekomendasi untuk aplikasi ini.&ada pasien ra2at
jalan dengan depresi bipolar akut, di0alproe5 dapat dimulai pada 'B( mg / hari, dosis pada
2aktu tidur. Dosis dapat ditingkatkan, jika diperlukan dan ditoleransi, setiap >-9 hari,
a2alnya menargetkan dosis 9B( mg / hari, sebelum memeriksa tingkat darah. !itrasi ini jauh
lebih lambat dari yang terlihat pada mania akut dan berusaha untuk mengurangi risiko efek
samping, yang lebih sering terjadi pada depresi dibandingkan dengan pasien
manik. *erdasarkan literatur yang tersedia, kadar minimal H(g / m3 mungkin memiliki
khasiat yang lebih baik dari tingkat darah. Informasi tambahan mengenai di0alproe5
disediakan dalam *ab :C dari buku ini.
Singkatnya, data terkontrol terbatas menunjukkan bah2a di0alproe5 dapat menghasilkanmanfaat dalam depresi bipolar akut, tapi ini perlu dibentuk dalam studi terkontrol
besar. Sebagai di0alproe5 juga mun%ul untuk menghasilkan manfaat dalam pengobatan
jangka panjang dalam gangguan bipolar, pasien mengalami bantuan dari depresi bipolar akut
juga bisa menjadi kandidat untuk terapi pemeliharaan di0alproe5.
Carbamazepine
arbama4epin telah disetujui oleh 6D$ untuk pengobatan mania akut pada tahun '((>.
6ormulasi disetujui adalah manik-manik proprietary, bentuk kapsul e5tended-release dari
%arbama4epine #O"7 %arbama4epine) $da data yang dikontrol terbatas mengenai efek
antidepresan akut %arbama4epine. Meskipun %arbama4epine tampaknya memiliki
antidepresan lebih lemah dari sifat antimanik, data yang terbatas menunjukkan bah2a
mungkin memberikan manfaat dalam depresi bipolar akut.
Dalam :' minggu, a%ak, double-blind, pla%ebo-%ontrolled, >9 pasien yang memakai
%arbama4epine #rata-rata dosis >B' mg / hari) dibandingkan dengan 'C yang mengonsumsi
plasebo memiliki tingkat respon 1am-D se%ara signifikan lebih tinggi #A>@ 0s CB@ , NN! =
>) #hang et al. '((9) Ofek samping yang paling umum dengan %arbama4epine termasuk
pusing, uji laboratorium kelainan, ruam, kelelahan, dan sakit kepala.
25
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
26/93
Dalam studi terkontrol lainnya dengan pembanding aktif dan aju0an dan plasebo on-off-
on desain pada pasien pengobatan-tahan, %arbama4epine menghasilkan tingkat respons
sekitar sepertiga #Neumann et al :H>E. &osting et al :HAE. e%il :() Sayangnya, sebagian
besar penelitian ini dibatasi oleh penggunaan sampel ke%il pasien resisten sangat pengobatan
heterogen #baik bipolar dan unipolar). ang terbesar dari studi ini adalah double-blind,
pla%ebo terkontrol, off-on-off-on desain di '> bipolar dan :: pasien depresi unipolar
diberikan %arbama4epine #rata-rata dosis 9: mg / hari, berarti konsentrasi serum ,C P :,
mg / m3) selama rata-rata >B hari, yang menemukan bah2a sekitar sepertiga dari pasien yang
diobati %arbama4epine memenuhi kriteria respon #&ost et al. :HA)
Selain itu, analisis dikumpulkan menunjukkan bah2a pada pasien dengan episode
%ampuran, O"7 %arbama4epine substansial penurunan total skor 1am-D, yang konsisten
dengan gagasan bah2a agen ini mungkin memiliki khasiat untuk komponen depresi
gangguan bipolar #eisler et al. '((A)
&enelitian telah menyarankan beberapa prediktor respon positif dari %arbama4epine,
termasuk keparahan yang lebih besar dari depresi, episode depresi yang lebih diskrit, kurang
kronisitas, dan penurunan besar dalam konsentrasi serum tiroksin dengan pengobatan
%arbama4epine #&ost et al. :HA, ::) Namun demikian, bukti yang ada menunjukkan
bah2a %arbama4epine tampaknya memiliki antidepresan lebih lemah dari sifat antimanik, dan
penelitian yang lebih besar terkontrol diperlukan untuk definitif menunjukkan kemanjuran
%arbama4epine depresi bipolar akut.
&enggunaan optimal dari %arbama4epine membutuhkan pengetahuan mendalam tentangdampak potensial yang merugikan #aplastik anemia, ruam, hepatotoksisitas, dan teratogenik)
dan interaksi farmakokinetik signifikan. Se%ara khusus, risiko interaksi drugdrug tinggi,
mengingat sitokrom &>B( en4im induksi dengan %arbama4epine dan tingkat tinggi
polifarmasi umum dalam pengobatan gangguan bipolar. Untuk re0ie2 farmakokinetik dan
interaksi obat-obat dengan %arbama4epine, pemba%a disebut *ab :C dari buku ini.
arbama4epin tidak memiliki persetujuan 6D$ untuk depresi bipolar akut, sehingga
informasi resep $S tidak memberikan dosis rekomendasi untuk aplikasi ini.&ada pasien ra2at
jalan dengan depresi bipolar akut, %arbama4epine umumnya dimulai pada '(( mg / hari,
diberikan pada 2aktu tidur, dan meningkatkan setiap C-9 hari dengan '(( mg / hari. !itrasi
ini jauh lebih lambat dari yang terlihat pada mania akut dan berusaha untuk mengurangi
risiko efek samping, yang lebih sering terjadi pada depresi dibandingkan dengan pasien
manik. *ahkan titrasi lebih bertahap dapat di%apai dengan memulai dengan :(( mg / hari dan
meningkat setiap C-9 hari dengan :(( mg / hari. !arget Dosis umumnya A((-:,'(( mg / hari,
dengan kadar yang biasa di kisaran >-:'g / m3.
Singkatnya, data dikontrol terbatas menunjukkan kemungkinan bah2a %arbama4epine
mungkin memiliki utilitas dalam depresi bipolar akut serta dalam pengobatan jangka panjang
dalam gangguan bipolar. Dengan demikian, uji klinis terkontrol besar diperlukan untuk
26
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
27/93
menginformasikan dokter tentang risiko dan manfaat tidak hanya dari %arbama4epine dalam
depresi akut tetapi juga terus %arbama4epine pada pasien yang mengalami lega depresi
bipolar akut. urangnya bukti kuat keberhasilan bersama dengan kompleksitas administrasi
yang berkaitan dengan interaksi obat dan tolerabilitas tantangan yang substansial membatasi
utilitas inter0ensi ini.
&ain Kedua(Generasi Antipsikotik
$ntipsikotik generasi kedua sebagai kelas telah mun%ul untuk memiliki khasiat dalam
gangguan bipolar, dengan olan4apine, risperidone, 8uetiapine, 4iprasidone, dan aripipra4ole
memiliki 6D$ mania akut indikasiE olan4apine dan aripipra4ole monoterapi dan 8uetiapine
aju0an memiliki indikasi pengobatan jangka panjangE dan 67 dan 8uetiapine monoterapi
memiliki indikasi depresi bipolar akut. Meskipun %lo4apine tidak memiliki indikasi 6D$
untuk pengobatan gangguan bipolar, data yang terbatas menyarankan mungkin memiliki
utilitas, mungkin lebih untuk mela2an ketinggian mood dibandingkan dengan gejala
depresi. Selain itu, bukti yang mun%ul menunjukkan antipsikotik generasi kedua mungkin
tambahan yang berguna untuk antidepresan dalam depresi besar unipolar. $%ak, studi
plasebo-terkontrol antipsikotik generasi kedua menunjukkan heterogenitas dalam kelas ini
sehubungan dengan khasiat untuk depresi bipolar akut, dengan 8uetiapine monoterapi
memiliki khasiat moderat #NN! = A), monoterapi olan4apine memiliki khasiat sederhana
#NN! = :'), dan aripipra4ole monoterapi #NN! = >>) dan 4iprasidone monoterapi kurang
khasiat. Data yang jauh lebih terbatas mengenai kegunaan risperidone dan %lo4apine dalam
mengobati depresi bipolar akut.Olanzapine
lan4apine tampaknya memiliki efek antidepresan sederhana akut, yang kurang kuat
dibandingkan dengan akti0itas antimanik akut atau dibandingkan dengan efek antidepresan
dari 67.
Dengan demikian, seperti yang dijelaskan sebelumnya, monoterapi olan4apine ternyata
memiliki khasiat sederhana dalam depresi bipolar akut, dengan tingkat respon M$D"S
#C@) se%ara signifikan melebihi dari plasebo #C(@), menghasilkan NN! untuk respon untuk
olan4apine dibandingkan dengan plasebo dari :' # Gambar 9-:, kedua dari kanan) #!ohen et
al. '((C) Sebaliknya, seperti yang ter%antum dalam *ab A buku ini, untuk akut manik /
%ampuran episode olan4apine memiliki efek yang lebih kuat, dengan NN! untuk respon
untuk olan4apine dibandingkan dengan plasebo dari B. Fuga, 67 tampaknya memiliki
khasiat lebih kuat dari olan4apine depresi bipolar akut, dengan tingkat respon M$D"S #BA@)
se%ara signifikan melebihi dari plasebo #C(@) dan NN! untuk respon untuk 67
dibandingkan dengan plasebo dari > #Gambar 9-:, kiri) Memang, 67 menghasilkan tingkat
respons M$D"S signifikan melebihi olan4apine, dengan NN! untuk respon untuk 67
dibandingkan dengan olan4apine dari A.
27
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
28/93
Demikian pula, data pemeliharaan menunjukkan olan4apine mungkin memiliki efek
antidepresan sederhana pen%egahan, yang kurang kuat dibandingkan dengan akti0itas
antimanik pen%egahannya. Dengan demikian, dalam studi pemeliharaan penting, olan4apine
dibandingkan dengan plasebo menghasilkan se%ara signifikan lebih lama untuk depresif
kambuh dan tingkat nonsignifi%antly rendah kekambuhan depresi #C(,'@ 0s C,(@,P= (,::)
dan NN! untuk pen%egahan episode depresi untuk olan4apine dibandingkan dengan plasebo
dari :' #!ohen et al. '((A) Sebaliknya, olan4apine dibandingkan dengan plasebo
menghasilkan tidak hanya se%ara signifikan lebih lama untuk manik / %ampuran kambuh
tetapi juga tingkat signifikan lebih rendah dari manik / %ampuran kambuh #:A,>@ 0s
>:,'@,PJ(,((:), menghasilkan NN! untuk manik / pen%egahan episode %ampuran untuk
olan4apine dibandingkan dengan plasebo dari B. Fadi, untuk kedua respon dalam depresi
bipolar akut dan pen%egahan episode depresi, olan4apine dibandingkan dengan plasebo
memiliki NN! dari :', sedangkan untuk kedua respon di manik / episode %ampuran akut dan
pen%egahan manik / episode %ampuran, olan4apine dibandingkan dengan plasebo memiliki
NN! dari B.
*erbeda dengan lamotrigin, yang memiliki profil tolerabilitas yang sangat
menguntungkan yang dapat mengurangi sebuah NN! dua digit untuk depresi bipolar akut,
olan4apine memiliki profil tolerabilitas mirip dengan 67. Dengan demikian, baik 67 dan
olan4apine dibandingkan dengan plasebo memiliki NN1 untuk mendapatkan berat badan
yang signifikan se%ara klinis dari A #Gambar 9-', kiri dan kedua dari kanan) Se%ara
keseluruhan, data ini menunjukkan bah2a monoterapi olan4apine bukan pilihan prioritastinggi untuk bipolar akut depresi, fakta jelas dalam pedoman pengobatan multiple #Grun4e et
al '(('E. e%k et al '((>E. Suppes et al '((BE.. atham et al '((A)
arena monoterapi olan4apine tidak memiliki persetujuan 6D$ untuk depresi bipolar
akut, informasi resep $S tidak memberikan dosis rekomendasi untuk aplikasi ini. Dalam
sebuah penelitian depresi bipolar akut dikontrol besar, monoterapi olan4apine dimulai pada B
mg / hari dan dapat ditingkatkan setiap hari oleh B mg / hari sampai setinggi '( mg / hari,
dengan dosis akhir rata-rata :( mg / hari #!ohen et al. '((C) arena pendekatan yang
menghasilkan sedasi pada 'H,:@ pasien, dokter dapat memilih untuk titrasi lebih konser0atif
untuk membatasi efek samping, mulai olan4apine pada ',B mg / hari pada 2aktu tidur dan
meningkat setiap >-9 hari seperlunya dan ditoleransi oleh ',B mg / hari, a2alnya menargetkan
dosis :( mg / hari pada 2aktu tidur. adang-kadang pasien yang mentoleransi tetapi gagal
untuk merespon :( mg / hari dapat yang mengonsumsi manfaat dari terus se%ara bertahap
meningkatkan olan4apine setiap >-9 hari seperlunya dan ditoleransi oleh ',B mg / hari sampai
setinggi '( mg / hari.
Singkatnya, data terkontrol menunjukkan bah2a olan4apine memiliki utilitas sederhana
dalam depresi bipolar akutE Namun, 67 adalah pilihan yang lebih menarik dalam
pandangan yang memiliki khasiat lebih kuat dan tolerabilitas yang sebanding. Meskipun
28
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
29/93
olan4apine memiliki indikasi pengobatan jangka panjang gangguan bipolar, efeknya mun%ul
kurang kuat dalam men%egah depresi dibandingkan dengan mania, dan masalah keamanan
dan tolerabilitas membatasi kegunaannya.
Aripiprazole
$ripipra4ole telah disetujui oleh 6D$ untuk pengobatan episode manik dan di%ampur
akut pada tahun '((>, untuk pengobatan jangka panjang gangguan bipolar pada tahun '((B,
sebagai aju0an #ditambahkan ke antidepresan) pengobatan penyakit depresi akut pada tahun
'((9, dan sebagai aju0an # ditambahkan ke lithium atau 0alproate) pengobatan episode manik
dan di%ampur akut pada tahun '((H. !ampaknya monoterapi aripipra4ole tidak efektif dalam
depresi bipolar akut atau pen%egahan depresi bipolar namun efektif dalam manik / episode
%ampuran akut dan pen%egahan manik / %ampuran episode.
Dengan demikian, dua baru saja menyelesaikan, H-minggu, a%ak, paralel-kelompok, studi
plasebo-terkontrol untuk pengobatan akut bipolar I disorder depresi tidak menemukan
aripipra4ole #dimulai pada :( mg / hari, dosis fleksibel antara B-C( mg / hari, dengan dosis
dikumpulkan rata-rata :A,B mg / hari) unggul dengan plasebo #thase et al. '((H) $nalisis
menggunakan data yang dikumpulkan untuk dua penelitian menunjukkan bah2a tingkat
respon dalam CC9 pasien yang memakai aripipra4ole #rata-rata dosis :A,B mg / hari) adalah
sama dengan yang di CBC pasien yang memakai plasebo #>>@ 0s >'@), menghasilkan NN!
untuk respon untuk aripipra4ole dibandingkan dengan plasebo dari >>. Ofek samping
#akatisia, insomnia, mual, kelelahan, dan gelisah) dan tingkat penghentian a2al karena Ofek
samping yang lebih tinggi dengan aripipra4ole dibandingkan dengan plasebo. Mengutiptingkat penghentian yang tinggi, penulis berspekulasi bah2a dosis mungkin telah terlalu
agresif untuk depresi bipolar akut. Menariknya, dalam kedua studi aripipra4ole memang
memiliki efek antidepresan unggul dibandingkan dengan plasebo pada beberapa 2aktu
menunjukkan hingga minggu B-A, tetapi manfaat aripipra4ole dilemahkan pada minggu 9-H,
yang mengakibatkan hilangnya signifikansi statistik, menunjukkan beberapa pelemahan
potensi potensi aripipra4ole ini efek antidepresan dari 2aktu ke 2aktu. Sebaliknya, seperti
yang ter%antum dalam *ab A buku ini, aripipra4ole efektif untuk manik / %ampuran episode
akut, dengan NN! untuk respon untuk aripipra4ole dibandingkan dengan plasebo dari B.
Demikian pula, data pemeliharaan menunjukkan aripipra4ole mungkin kurang efek
antidepresan pen%egahan tetapi memiliki efek antimanik pre0entif. Dengan demikian, dalam
studi pemeliharaan penting, aripipra4ole dibandingkan dengan plasebo menghasilkan 2aktu
yang sama dengan depresif tingkat kekambuhan dan mirip kambuh depresif #:C@ 0s :'@)
dan NN! untuk pen%egahan episode depresi untuk aripipra4ole dibandingkan dengan plasebo
dari A> #e%k et al . '((Aa) Sebaliknya, aripipra4ole dibandingkan dengan plasebo
menghasilkan tidak hanya se%ara signifikan lebih lama untuk manik / %ampuran kambuh
tetapi juga tingkat signifikan lebih rendah dari manik / %ampuran kambuh (13,0% vsC(,:@, &
J(,(B) dan NN! untuk manik / pen%egahan episode %ampuran untuk aripipra4ole
29
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
30/93
dibandingkan dengan plasebo dari B. Fadi, respon depresi bipolar akut dan untuk pen%egahan
episode depresi, aripipra4ole dibandingkan dengan plasebo memiliki NN!s dari >> dan A>,
masing-masing, sedangkan baik untuk respon dalam manik / %ampuran episode akut dan
untuk pen%egahan manik / episode %ampuran, aripipra4ole dibandingkan dengan plasebo
memiliki NN! dari B.
Meskipun data terkontrol menunjukkan monoterapi aripipra4ole tidak memiliki
keberhasilan dalam depresi bipolar akut, itu masih harus ditetapkan apakah aripipra4ole
dikombinasikan dengan antidepresan menghasilkan manfaat dalam depresi bipolar
akut. &ertanyaan ini %ukup menarik mengingat khasiat yang lebih kuat dari 67
dibandingkan dengan olan4apine depresi bipolar dan data menunjukkan bah2a antipsikotik
generasi kedua dikombinasikan dengan antidepresan mena2arkan manfaat dalam depresi
unipolar akut. Memang, pada akhir tahun '((9, aripipra4ole menerima persetujuan 6D$
pertama untuk aju0an #ditambahkan ke antidepresan) pengobatan depresi unipolar akut,
didasarkan pada dua A-minggu, multisenter, a%ak, double blind, terkontrol plasebo uji %oba
#*erman et al '((9.E Mar%us et al. '((H) Namun, singkat #A minggu) durasi ini aripipra4ole
tambahan pada studi depresi unipolar mungkin keterbatasan karena potensi manfaat
monoterapi aripipra4ole dalam depresi bipolar akut mun%ul untuk melemahkan setelah A
minggu. Se%ara keseluruhan, data menguasai Ulasan sebelumnya serta data serangkaian kasus
menunjukkan utilitas aripipra4ole tambahan pada depresi bipolar akut #emp et al '((9E..
etter et al '((AbE M%Olroy et al '((9E. Sokolski '((9) menunjukkan bah2a besar
dikendalikan studi aripipra4ole tambahan pada depresi bipolar akut dibenarkan.Sebagai monoterapi aripipra4ole tidak memiliki persetujuan 6D$ untuk depresi bipolar
akut, informasi resep $S tidak memberikan dosis rekomendasi untuk aplikasi ini. Dalam uji
%oba depresi bipolar akut terkontrol, aripipra4ole dimulai pada :( mg / hari #B mg dua kali
sehari), dan dosis dapat disesuaikan mingguan dengan B mg / hari, dengan dosis akhir mulai
dari B mg / hari untuk 30mg / hari dan dosis rata-rata dikumpulkan dari :A,B mg /
hari. Namun, pendekatan ini menghasilkan efek samping seperti akatisia, insomnia, dan mual,
dengan tarif berkisar antara sekitar :>@ dan 'H@ dari pasien. Dengan demikian, dokter
mungkin ingin memulai aripipra4ole lebih bertahap untuk membatasi efek samping, dengan
menggunakan pendekatan yang disarankan di $S resep informasi untuk aju0an #ditambahkan
ke antidepresan) pengobatan gangguan depresi mayor unipolar, mulai dari '-B mg / hari dan
titrasi dengan dosis yang dianjurkan B-:( mg / hari.$katisia mungkin menipiskan dengan
pengurangan dosis atau penambahan ben4odia4epin seperti lora4epam. adang-kadang
pasien dapat menemukan menenangkan aripipra4ole, membutuhkan menggeser obat untuk
tidur. Mengingat temuan dari studi depresi bipolar akut terkontrol, dokter harus memantau
dengan seksama untuk redaman manfaat antara minggu kelima dan kedelapan terapi.
Singkatnya, data terkontrol menunjukkan bah2a monoterapi aripipra4ole tidak memiliki
keberhasilan dalam depresi bipolar akut. Meskipun aripipra4ole memiliki indikasi pengobatan
30
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
31/93
jangka panjang gangguan bipolar, efeknya mun%ul kurang kuat dalam men%egah depresi
dibandingkan dengan mania. Uji %oba terkontrol diperlukan untuk menilai apakah
aripipra4ole aju0an memiliki utilitas depresi bipolar akut.
Risperidone
"isperidone menerima persetujuan 6D$ untuk pengobatan mania akut pada tahun '((C
tetapi tidak memiliki depresi bipolar akut dan indikasi pemeliharaan bipolar. Seperti
antipsikotik generasi kedua lainnya, risperidone aju0an tampaknya menghasilkan manfaat
dalam depresi unipolar pengobatan tahan #Mahmoud dkk. '((9)
!erbuka penelitian menunjukkan bah2a risperidone aju0an memiliki beberapa utilitas depresi
bipolar akut #M%Intyre et al '((>E.. ieta et al, '((:) Namun, tidak ada plasebo-terkontrol
menyelidiki risperidone depresi bipolar akut. Dua a%ak, aktif-dikendalikan, per%obaan
risperidone tambahan pada depresi bipolar akut yang tidak terlalu menggembirakan, namun
kekuatan statistik terbatas dan kurangnya kelompok kontrol plasebo membuat interpretasi
dari studi ini menantang.
Dalam :' minggu, a%ak, studi double-blind, risperidone aju0an #rata-rata maksimum
dosis ',:B mg / hari) ditambah plasebo, paro5etine #rata-rata maksimum dosis CB.( mg / hari)
ditambah plasebo, dan gabungan risperidone #rata-rata dosis maksimum :,:A mg / hari)
ditambah paro5etine #rata-rata maksimum dosis '',( mg / hari) ditambahkan ke penstabil
mood dalam I gangguan bipolar ': dan bipolar II pasien gangguan depresi akut #Shelton
dan Stahl '((>) risperidone dimulai pada : mg / hari dan meningkat mingguan oleh : mg /
hari sampai setinggi > mg / hari. &aro5etine dimulai pada '( mg / hari dan meningkatmingguan sebesar :( mg / hari sampai setinggi >( mg / hari. etiga kelompok mengalami
sederhana tingkat yang sama 1am-D respon C(@ #C/:(), '(@ #'/:(), dan C(@ #C/:() untuk
risperidone adjun%ti0e ditambah plasebo, paro5etine ditambah plasebo, dan risperidone
ditambah paro5etine , masing-masing. Mengantuk, peningkatan nafsu makan, berat badan,
diare, dan disfungsi seksual adalah efek samping yang paling umum. $da sedikit pera2atan-
mun%ul afektif beralih karena hanya : pasien #yang mengonsumsi paro5etine ditambah
plasebo) mengembangkan hypomania ringan. Dengan demikian, penelitian ini tidak
menunjukkan perbedaan efikasi antara menambahkan risperidone atau paro5etine untuk
terapi stabili4er mood untuk depresi bipolar, juga tidak menunjukkan efek tambahan dari
kombinasi risperidone dan paro5etine.Interpretasi tidak adanya perbedaan antara pera2atan
dalam penelitian kurang bertenaga ini menantang.
Dalam 3$NG$1-*D :A minggu, multisenter, a%ak, studi efekti0itas terbuka, AA pasien
dengan gangguan bipolar atau gangguan bipolar II dengan tahan terhadap mood stabili4er
ditambah terapi kombinasi antidepresan depresi menerima risperidone aju0an #rata-rata dosis
:,B mg / hari), lamotrigin #rata-rata dosis :CH mg / hari), atau inositol #rata-rata dosis >'
mg / hari) #Nierenberg et al. '((Ab) risperidone dimulai pada (.B-: mg / hari dan dititrasi
setinggi A mg / hari. !ingkat pemulihan tahan lama #Outhymia selama H minggu) adalah
31
-
7/21/2019 Ketter & Wang Handbook Bipolar disorder
32/93
numerik lebih rendah dengan risperidone aju0an #>,A@) dibandingkan dengan lamotrigin
aju0an #'C,H@) dan inositol aju0an #:9,>@), tetapi mungkin karena kekuatan statistik terbatas
perbedaan ini tidak men%