Keganasan hematologi

Acute Leukemia

Definisi

Adalah kelompok neoplasia heterogen yang berasal dari transformasi yang

tidak berlanjut atau berlanjut sebagian

dari stem sel hematopoietik.

Head DR. Classification and Differentiation of the Acute Leukemias. In : Greer JP, Foerster J, et al ed. Wintrobes Clinical Hematology. 11Th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004 p.2063-76.

Epidemiologi

Di US leukemia & limfoma

8% Ca laki-laki,

angka kematian 6.3/100.000

6% Ca perempuan,

angka kematian 3.8/100.000

50% leukimia terdiagnosa sbg akut

Usia puncak : 2-5 tahun

McKenzie SB.Acute leukemia in: Textbook of Hematology,2nd ed. Williams & wilkins Maryland1996. p 375-400.

Etiologi

Proto-ongkogen Sel Normal

Regulasi proliferasi dan apoptosis

Tumor suppresor

gene

Keganasan

ongkogen

Radiasi, Kimia, obat, ekses proliferasi dan

Virus,translokasi,delesi kegagalan apoptosis

Tumor suppresor

gene

Hoffbrand AV, Moss PAH, Pettit JE. Ed. In Essential Haematology. 5Th ed. Blackwell Publishing.2006.p 132

Patogenesis terjadinya keganasan

Cotran RS, Kumar V, Collins T. Robbins Pathologic basis of disease. 6th ed. 1999

Klasifikasi Leukemia akut

berdasarkan gambaran klinik, respon

terhadap terapi dan perjalanan

penyakitnya leukemia akut dibagi :

1. Myeloid ( non limfositik )

2. Limfoid



Membedakan lineage nya berdasarkan

gambaran klinik, morfologi, sitokimia

dan immunophenotyping.

Gambaran klinik


1. Usia

2. Pembesaran KGB masif ALL

3. Pembesaran mediastinum karena pembesaran kel. Timus

ALL tipe sel T

4. Massa padat dari sel leukemik ( myeloid sarkoma /chloroma/

granulocytic sarkoma), sering mengenai muka dan struktur kranial

terjadi pada AML

5. melibatkan gusi sering pada leukemia monositick akut

Gambaran klinik tidak dapat membedakan scr definitif ALL dan AML


Morfologi

Pada pewarnaan Romanovsky :

AML ALL

kromatin halus menggumpal

nukleoli jelas bervariasi

sitoplasma sedang banyak dengan granula

sedikit sedang tanpa granula

Auer rod + -


Sitokimia

Yang dapat digunakan : MPO, SBB, Nonspesific esterase.

MPO

Untuk membedakan AML dari ALL.

terletak pada granula azurofilik neutrofil dan monosit, granul spesifik

pada eosinofil.

SBB

berguna membedakan AML dari ALL.

Limfoblas dan seri eritroid SBB negatif,

Monosit dapat mengandung sudanofilik granul

leukemia monositik dapat SBB positif .

Dapat mewarnai auer rod.


Immunophenotyping

TdT (terminal deoxynucleotydil transferase) pada ALL tinggi kadarnya,

20% positif pada AML tidak digunakan sendiri

Panel monoklonal antibodi

Leukemia HLA-

DR

CD33 CD13 CD65 CD19 CD10 CD24 CD7 CD2

AML + + + + - - - - -

B-Limfosite + - - - + + + - -

T-Limfosite - - - - - - - + +


Acute Lymphoblastic Leukimia

Adalah penyakit secara primer mengenai anak dengan puncak insiden antara usia 2-5 tahun.

Ditandai oleh proliferasi malignan stem sel limfoid

limfosit malignan menggantikan jaringan hematopoietik normal pada BM dan menginfiltrasi

KGB, lien, hepar, dan organ lain

Predominasi sel pada BM dan DT Limfoblast

Tanpa terapi : short survival


Patofisiologi

Dasar abnormalitas : mutasi pada single stem sel

limfoid suatu klon limfosit malignan

Sel malignan punya kemampuan berproliferasi tanpa kendali tetapi berhenti proses maturasi

Pemicu mutasi genetik leukemik tidak diketahui

mungkin kombinasi faktor leukemogenik


Maturasi sel B-limfosit normal


Maturasi Sel T- Limfosit Normal


Klasifikasi Leukimia akut menurut FAB

Dibedakan berdasarkan :

ukuran

kromatin inti

bentuk inti

anak inti

jumlah sitoplasma

jumlah basofilia dalam sitoplasma

vakuolisasi sitoplasmik


Head DR. Classification and Differentiation of the Acute Leukemias. In : Greer JP, Foerster J, et al ed. Wintrobes Clinical Hematology. 11Th ed.Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004 p.2063-76.

Klasifikasi FAB

L1 ALL

L2 ALL

L3 ALL


McKenzie SB.Acute leukemia .Textbook of Hematology,2nd ed. Williams & wilkins Maryland1996. p 375-400.

L1 ALL :

Terutama pada anak

Mempunyai prognosis paling baik

sel limfoblas homogen, ukuran kecil, dua kali ukuran

limfosit kecil

sitoplasma sedikit, sedikit basofilik sampai sedang

inti reguler biasanya dengan indentasi

Kromatin biasanya halus tersebar

nukleolus tidak menonjol atau tidak ada.



Diggs Sturm Bell The Morphology of Human Blood Cells. 7Th ed. p100

L2 ALL:

Sering pada orang dewasa

blas dengan ukuran lebih besar, heterogen

membran inti irregular dengan indentasi

kromatin bervariasi dari halus sampai

menggumpal, anak inti selalu ada bervariasi

ukuran dan jumlah, sering berukuran besar

sitoplasma banyak dgn derajat basofilia

bervariasi



L3 ALL ( Burkit Type)

Bentuk paling jarang

Pada anak maupun dewasa

Sel blas berukuran besar,

sitoplasma banyak dan basofilik

Sitoplasma bervakuol (menonjol)

Inti oval sampai bulat dengan kromatin yang menggumpal

tetapi berbutir halus

anak inti menonjol satu atau lebih



Gambaran

sitologi

L1 L2 L3

Ukuran sel prediminasi kecil Besar, ukuran

bervariasi

Besar & homogen

Chromatin inti Homogen bervariasi Berbutir halus &

homogen

Bentul inti Reguler dgn

indentasi

Irreguler dgn

indentasi

Reguler oval-bulat

Anak inti Tidak terlihat 1, sering besar 1 menonjol

Sitoplasma sedikit Lebih banyak Lebih banyak

Basofilik

sitoplasma

Biru muda Biru tua Biru gelap

Vakuolisasi

sitoplasma

bervariasi bervariasi menonjol


Klasifikasi berdasarkan immunologic phenotyping

B-ALL : 4 subgrup

T-ALL : 2 subgrup


Subgruop T-ALL TdT CD7 CD2(E reseptor)

Early T-precursor ALL + + -

T-ALL + + +


Gambaran klinik

Onset biasanya tiba-tiba progresif

Keluhan : Demam, BB , irritabilitas, anoreksia

Gejala yang berhubungan dengan Anemia

Trombositopenia perdarahan ptekiae, ekimosis

Neutropenia mudah infeksi

Nyeri tulang terutama tulang panjang

Anak sering punya gejala CNS : sakit kepala, muntah

Organomegali


Gambaran Laboratorium

Darah Tepi

Anemia normositik normokrom hampir selalu ada dan dapat berat, anisopoikilositosis, NRBC ( tidak selalu ada)

Hitung leukosit dapat meningkat, menurun atau normal

60% pasien ; leukositosis dengan dominasi sel limfoid

immatur

Neutropenia ,Blas pada darah tepi

Trombositopenia > 90% kasus


Sumsum Tulang

Hiperseluler, elemen limfoid menggantikan sel hematopoietik normal

Limfoblas > 20%

Tidak ada auer rod

Sitokimia

Pada limfoblas : peroksidase dan SBB negatif, PAS positif merah

McKenzie SB.Acute leukimia in: Textbook of Hematology,2nd ed. Williams & wilkins Maryland1996. p 375-400.

Gambaran laboratorium lain

- Asam urat serum: meningkat

- LDH serum : meningkat

Hoelzer D, Gkbuget N. Adult acute lymphoblastic leukemia i. : Hoffbrand AV, Catovsky D, Tuddenham EGD ed. Postgraduate Haematology. 5Th ed. Blackwell Publishing. 2005 p525-41.

Terapi

Suportif

- pemberian allopurinol dan mempertahankan urinalisis

100mL/jam

- cairan parenteral bila intake oral inadekuat

- transfusi produk darah

- penanganan infeksi : antibiotik, antimikotik

- haemopoietic growth factor : G-CSF


a

Kemoterapi biasanya dibagi dalam beberapa fase

1. terapi induksi remisi : kemoterapi + prednison

tujuan membunuh secara cepat sel tumor

2. konsolidasi terapi : high dose kemoterapi

tujuan untuk mengeliminasi residu leukimia dan mencegah

relaps

3. maintenance terapi

tujuan mengeliminasi minimal residual disease (MRD)


Terapi dengan antibodi monoklonal

- Anti CD20

- Anti CD52

- Inhibitor ABL tyrosin kinase (Imatinib)


Prognosis

Diterminan Baik Tidak baik

WBC 200 x 109/L

Usia 3 7 tahun 10 tahun

Gender Perempuan Laki

Etnik Kulit putih Kulit hitam

organomegali Tidak ada Masif

Pembesaran testis Tidak ada Ada

Leukemia CNS Tidak ada Jelas

Morfologi FAB L1 L2

Ploidi Hiperploidi Hipoploidi

Cytogenetic marker Trisome 4,10 dan atau 17

T(12;21) (tel aml)

T(9,22) (bcr abl)

T(4;11) (mll af4)

Waktu remisi 28 hari

Minimal residual disease 10-3

Whitlock JA, Gaynon PS. Acute Lymphoblastic Leukemias in Children. In : Greer JP, Foerster J, et al ed. Wintrobes Clinical Hematology. 11Th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004 p.2043-68.

ACUTE MYELOID LEUKEMIA

DEFINISI

AML adalah suatu ekspansi klonal myeloblast

dalam sum-sum tulang dan menginfiltrasi darah

atau jaringan lain

AML adalah suatu neoplasma sumsum tulang

yang terdiri dari sel blast dan imatur non limfoid

yang dapat dinilai secara morfologi, sitokimia,

imunologi dan mikroskop elektron

Brunning RD, Maturates E, Harris NL, Flandrin G, Vardiman J, Bennett J, Head D. Acute myeloid leukaemia: introduction.

In:Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, editors. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid

tissues. Lyon: WHO, 2001. p. 77 - 80

Greer JP, Baer MR, Kinney MC. Acute myeloid Leukemia in adults. In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodger GM,

Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobes clinical hematology. 11th ed. Philadelphia: Lippincott, 2004. p. 2097-130.

EPIDEMIOLOGI

Insiden leukemia akut : 4 / 100.000 populasi

per tahun di seluruh dunia

70% nya AML

Lebih banyak terjadi di negara maju dan industri

Sebagian besar mengenai dewasa (median usia:

60 tahun) dan bayi < 1 tahun

wanita : pria = 1:1

Brunning RD, Maturates E, Harris NL, Flandrin G, Vardiman J, Bennett J, Head D. Acute myeloid leukaemia: introduction. In:Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, editors. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues.

Lyon: WHO, 2001. p. 77 80 McKenzie SB. Acute leukemia. In: Textbook of hematology. 2nd. Ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996. p. 375 400. Greer JP, Baer MR, Kinney MC. Acute myeloid Leukemia in adults. In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodger GM, Paraskevas

F, Glader B, editors. Wintrobes clinical hematology. 11th ed. Philadelphia: Lippincott, 2004. p. 2097-130.

ETIOLOGI

Virus

Radiasi ionisasi

Kemoterapi sitotoksik

Kimia : benzene

Brunning RD, Maturates E, Harris NL, Flandrin G, Vardiman J, Bennett J, Head D. Acute myeloid leukaemia: introduction. In:Jaffe ES,

Harris NL, Stein H, Vardiman JW, editors. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: WHO, 2001.

p. 77 - 80

PATOGENESIS AML

Leukemia merupakan kelainan klonal sel

leukemia berasal dari single mutan progenitor

Sel mutan dapat timbul pada berbagai jalur diferensiasi sel myeloid

Sel mutan tetap mempunyai kemampuan proliferasi , tetapi kehilangan kemampuan untuk berdiferensiasi dan maturasi

Asal : dari jaringan hematopoietik pada sumsum tulang,tetapi pada perkembangannya sel-sel keganasan dapat menginfiltrasi berbagai organ

McKenzie SB. Texbook of hematology. 2nd ed. Baltimore : Williams & Wilkins; 1996.p.377-99.

Pluripotent stem cell

CFU-GEMM

Sel T

Sel B

BFU-E CFU-MEGA CFU-GM AML

AML

MDS

CML

CFU-E MEGA CFU-GM

PLATELETS RBC

PROMONO BLAST

MONO PRO

GRAN

AML

Skema kemungkinan asal AML


PATOGENESIS AML

Mutan sel mempunyai fungsi abnormal:

Kegagalan diferensiasi

Kegagalanan apoptosis sel

Akumulasi sel klone yang mendominasi aktivitas

sum-sum tulang dan memicu kegagalan sum-sum

tulang

Burnett AK. Acute myeloid leukaemia. In: Hoffbrand AV, Catovsky D, Tuddenham EGD, editors. Postgraduate

haematology. 5th ed. Oxford: Blackwell Publishing, 2005. p. 509-23

Sel normal Proto-oncogene

Tumor supressor gene

Regulated

proliferation &

apoptosis

+

-

Chemicals, radiation,

Drug, virus, translocation,

deletion

keganasan

Excess proliferation

& failure of

apoptosis

oncogene

Tumor supressor gene

Hoffbrand AV, Pettit JE, Moss PAH. Acute leukemia. In Essential hematology 4th edition.2001 p.146

Proto-oncogens :

Gen yang mengkode hematopoietic growth factors

Reseptor growth factor

Gangguan pada :

interaksi growth factor- membran reseptor (first

messenger system)

gangguan tranduksi signal dari reseptor ke nukleus

(second messenger system)

defek transkripsi gen (third messenger system)

menyebabkan ganguan mekanisme regulator

normal


Banyak oncogen yang telah diidentifikasi

Oncogen tersering pada AML:

Mutasi proto-oncogen famili RAS (30%)

Proto-oncogen RAS mengkode G-protein yang

penting untuk modulasi tranduksi signal dari

reseptor growth factor teraktifasi.

Bagian dari second messenger

RAS oncogen meningkatkan G-protein aktif peningkatan proliferasi dan/ atau diferensiasi


Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Tissue Renewal and Repair: Regeneration, Healing, and

Fibrosis. In: Robbins and Cotran Pathologic basis of disease. 7th ed. Philadelphia: Saunders

Elseiver, 2005. p.98

Pada APL

Translokasi t(15;17)

Melibatkan gen retinoic acid receptor alpha

(RAR-) pada kromosom 17 dan gen PML pada kromosom 15

Terjadi fusi gen RAR-/PML


RAR- : anggota superfamili reseptor nuklear.

Mempunyai 2 domain: Domain 1 mengikat DNA

Domain yang lain mengikat hormon retinoid

Retinoid adalah regulator proliferasi, difernsiasi sel dan morfogenesis embrional.

RAR- diaktivasi dengan mengikat retinoid, kemudian akan terikat ke spesifik site di DNA yang mengontrol langsung transkripsi gen target spesifik

Diduga adanya PML/RAR- reseptor retinoid abnormal gangguan atau hambatan diferensiasi


PATOGENESIS Primary acquired

or inherited

DNA damaged

Haemopoietic

Precursor cell

Myelodysplastic

clone

Myelodysplastic

syndrome

Acute myeloid

leukaemia

Immune damaged

Increased apoptosis

Secondary genetic

or epigenetic

abnormalities

Oscier DG, Killick S. The myelodisplastic syndrome. In Post Graduate Haematology.5th ed. 2005. Blackwell publishing. p 670.

Hofbrand AV, Moss PAH, Petit JE. In Myeloproliferative disorders, Essential Haematology. 5th ed. 2006. Blackwell Publishing. P230-40

KLASIFIKASI AML MENURUT FAB

Berdasarkan kareakteristik morfologi sel blas pada sedian

apus dengan pewarnaan Romanowsky dan hasil pewarnaan

sitokimia:

M0, AML with minimal evidence of myeloid differentiation

M1 , AML without differentiation

M2, AML with differentiation

M3 and M3 variant, acute promyelocytic leukaemia and its hypogranular/microgranular variant

M4 , Acute myelomonocytic leukemia

M5, acute monoblastic (M5a) or monocytic (M5b) leukaemia

M6, acute leukaemia with at least 50% erythroblast in the bone marrow

M7 , acute megakaryoblastic leukaemia

McKenzie SB. Acute leukemia. In: Textbook of hematology. 2nd. Ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996. p. 375 400.

Bain BJ. Diagnosis and classification of leukemia. In : Hoffbrand AV, Catovsky, D, Tuddenham EGD. Postgraduate haematology, 5th ed. Blackwell publishing 2005. p 476-91

KELEMAHAN KLASIFIKASI FAB

Klasifikasi FAB hanya berlaku untuk pasien

yang belum diterapi karena terapi sitotoksik

cenderung mengubah sel ganas dan sel normal identifikasi sel menjadi sulit

Hanya dapat diterapkan untuk kasus sumsum

tulang hyper-normoselular

Catatan harus diberikan dalam mendiagnosa

leukemia pada sumsum tulang hiposelular


KELEMAHAN KLASIFIKASI FAB

Adanya variabilitas interobserver

Kesulitan untuk menggabungkan data

sitogenetik ke dalam diagnosis

Greer JP, Baer MR, Kinney MC. Acute myeloid Leukemia in adults. In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodger GM, Paraskevas

F, Glader B, editors. Wintrobes clinical hematology. 11th ed. Philadelphia: Lippincott, 2004. p. 2097-130.

Klasifikasi menurut WHO

1. Leukemia mielositik akut dengan kelainan genetik rekuren

1.1. Leukemia mielositik akut dengan t(8;21)(q22;q22); (AML-1/ETO)

1.2. Leukemia mielositik akut dengan kelainan eosinofil sumsum tulang inv(16)(p13;q22)

atau t(16;16)(p13;q22); (CBF/MYH11)

1.3. Leukemia promielositik akut (LPA dengan t(15;17)(q22;q12)(PML/RAR) dan varian

1.4. Leukemia mielositik akut dengan kelainan 11q23

2. Leukemia mielositik akut dengan displasia multilineage 2.1. Menyertai sindroma mielodisplasia atau sindroma mielodisplasia/kelainan mieloproliferatif

2.2. Tanpa riwayat sindroma mielodisplasia

3. Leukemia mielositik akut dan sindroma mielodisplasia yang berhubungan

dengan terapi

3.1. Alkylating agent

3.2. Inhibitor topoisomerase II

4. Leukemia mielositik akut yang tidak dapat dikategorikan

4.1. Leukemia mielositik akut dengan diferensiasi minimal

4.2. Leukemia mielositik akut tanpa maturasi

4.3. Leukemia mielositik akut dengan maturasi

4.4. Leukemia mielomonositik akut

4.5. Leukemia monoblastik dan monositik akut

4.6. Leukemia eritroid akut

4.7. Leukemia megakariositik akut

4.8 Leukemia basofilik akut

4.9. Panmielosis akut dengan mielofibrosis

4.10. Sarkoma myeloid

5. Acute leukaemia of ambiguous lineage 5.1. Undifferentiated acute leukaemia

5.2. Leukemia akut bilineal

5.3 Leukemia akut bifenotipe

GAMBARAN KLINIS AML

Gambaran klinik sesuai dengan supresi

hematopoeisis normal

Anemia: pucat, lemah, lemas

Trombositopenia: perdarahan, memar, petechie

Leukosit:

Infeksi (krn neutropenia) yang gagal berespon terhadap

terapi mungkin menjadi tanda pertama leukemia

Demam infeksi sekunder atau karena leukemianya

Nyeri tulang lebih jarang daripada ALL

Splenomegali, hepatomegali dan limfadenopati

Leukostasis


GAMBARAN KLINIS AML

Pada M3 (berbeda dengan subgrup AML lain) gangguan koagulasi yang mengancam jiwa

terdapat pada pasien yang lebih muda

jumlah leukosit lebih rendah

organomegali jarang terjadi


LABORATORIUM

SDHT

Eritrosit: normositik normokrom, anisopoikilositosis,

NRBC (+)

Leukosit: jumlah: < 1.000/ul sampai > 100.000/ul

ditemukan sel blast 15 95% dr jumlah leukosit

Blast dengan granula azurofilik

Ditemukan auer rod pada myeloblast, monoblast

Monositosis dan neutropenia

Neutrofil: anomali pseudo Pelger Huet, hipogranulasi,

nukleus kecil dengan kromatin hiperkondensasi

(khususnya pada AML M2)

Absolut basofilia membedakan leukemia dari leukemoid reaction

Trombosit: biasanya menurun

Trombositosis pada AML : kelainan kromosom 3


LABORATORIUM

Sumsum tulang

Hiperseluler

Pada kasus yang jarang terdapat hiposelular AML (

selularitas < 30% ; sel blast>30%) leukemia aleukemik dibedakan dengan anemia aplastik pewarnaan retikulin

Sel blast dapat mendekati > 20%

Terdapat Auer rods di sel blas

Terdapat displasia leukosit, eritrosit, hipolobulasi

nukleus megakariosit, granulasi granulosit

abnormal, psudo pelger huet


LABORATORIUM

Sitokimia dilakukan :

reaksi myeloperoksidase (MPO)

bersama dengan Sudan Black B (SBB)

NSE untuk identifikasi FAB AML M4

dan M5

PAS untuk identifikasi FAB M3 serta

varian M3 , M6 dan M7

Bain BJ. Diagnosis and classification of leukemia. In : Hoffbrand AV, Catovsky, D, Tuddenham EGD. Postgraduate haematology, 5th ed. Blackwell publishing 2005. p 479

LABORATORIUM LAIN

Hiperurecemia

LDH meningkat

Hiperkalsemia resorpsi tulang meningkat karena proliferasi leukemia di sumsum tulang

Muramidase serum dan urin meningkat pada leukemia dengan monositik komponen

Pada APL (M3): PT dan APTT memanjang,

hipofibrinogenemia, FDP >

Turn over cell meningkat


Imunofenotip pada leukemia akut

HLA-DR

CD34

TdT

Prekursor B-ALL AML T-ALL

Stem cell

CD13

CD33

CD19

CD22

CD7

cCD3

Hoffbrandt . Essential Haematology

- Prekursor hematopoietik

- B-lineage

- T-lineage

- Myeloid

- Megakaryoblastik

CD34, HLA-DR, TdT, CD45

CD19, CD20, CD22, CD79a

CD2, CD3, CD5, CD7

CD13, CD15, CD33, MPO,

CD117

CD41, CD61

Panel antibodi monoklonal utk klasifikasi

AML

Brunning RD, Matuteus E, Harris NL, et al. Acute myeloid leukemias. In Pathology & genetics tumours of haematopoetic & lymphoid tissues. WHO 2001.p76-107

SITOGENETIK

Bain BJ. Diagnosis and classification of leukemia. In : Hoffbrand AV, Catovsky, D, Tuddenham EGD, editors. Postgraduate haematology, 5th ed. Blackwell publishing 2005. p 476-91

Penting dilakukan bila menggunakan klasifikasi

WHO

Manfaat terutama :

- tentukan group utk prognosis

- tentukan kategori spesifik utk kepentingan tx

(mis, M3, terdapat t(15;17)(q22;q21) sensitif

terhadap tx ATRA-all trans retinoic acid receptors

- mengenali AML post terapi (kemoterapi atau

radiasi)

Harrison CJ. Cytogenetic of leukaemia and lymphoma. In : Hoffbrand AV, Catovsky, D, Tuddenham EGD, editors. Postgraduate haematology, 5th ed. Blackwell publishing 2005. p 498

HITUNG BLAST

Pendekatan FAB untuk mendiagnosis Leukemia akut, memerlukan jumlah blas leukosit minimal > 30% (20%)

Disarankan diagnosis AML dibuat jika jumlah blast pada sumsum tulang, dan atau perifer > 30% (20%)


Dalam rangka mengevaluasi sel untuk diagnosis AML, sel-sel dibawah ini dimasukkan dalam hitung blas total: Mieloblas tipe I : tipe mieloblas dg kromatin

halus, dan nukleolus menonjol, sitoplasma biru tua tanpa granula

Mieloblas tipe II : blas sama dg tipe I kecuali adanya granula azurofilik s/d 20 tersebar

Mieloblas tipe III : sel menyerupai mieloblas kecuali adanya banyak granula azurofilik. Sel-sel ini khas dijumpai pada M2 dengan kromosom abN t(8;21), beberapa kasus MDS, dan bentuk yang jarang dari M1

Promielosit neoplasma AML M3 Monoblast dan promonosit AML M5 Megakarioblast AML M7


Aspirasi sumsum tulang

Sel-sel Sumsum tulang Biopsi sumsum tulang

Hypocelluler BM on films

Blast % ANC

Eritroblast < 50%

Blast % NEC

Eritroblast > 50%

Blast > 20 % Blast < 20 % Blast < 20% Blast > 20%

Eritroblast % ANC

AML

M1-M5

MDS AML M6

Gambar 2. Langkah yang disarankan untuk menganalisa aspirasi sumsum tulang untuk diagnosa


Menurut FAB yang dimodifikasi oleh WHO AML : sedikitnya terdapat 20% sel blast di

darah dan sum-sum tulang

Hoffbrand AV, Moss PAH, Pettit JE. Acute leukaemias. In: Essential haematology. 5th ed. Oxford: Blackwell

Publishing. p. 167.

AML KLASIFIKASI FAB

M0 (AML dengan diferensiasi minimal) Blasts 30% dari ANC dan 30% dari NEC* *Exclude also lymphocytes, plasma cells, macrophages and mast cells from the count

Bone marrow aspirate from a patient with M0 AML showing agranular blasts

Bain BJ. Interactive haematology imagebank. Blackwell science

Ultrastructural cytochemistry showing cytoplasmic granules which are myeloperoxidase positive. Electron microscopy is more sensitive than light microscopy in detecting peroxidase activity and permits the diagnosis of some cases of M0 AML. (Courtesy of Professor D. Catovsky.)


M1 (AML without differentiation) Blasts 30% ANC dan 90% NEC*

*Exclude also lymphocytes, plasma cells, macrophages and mast cells from the count.

Dysmyeloblast hampir selalu ada

Bone marrow maturing monocytic component (promonocytes to monocytes) 10% NEC

Bone marrow maturing granulocytic component (promyelocytes to polymorphonuclear leucocytes) 10% NEC

Sitokimia: 3% of blasts : MPO Sudan black B (+)

NSE (-)

Blast mengekspresikan antigen myeloid: CD 13 CD14 atau CD 33

Harus dibedakan dari tipe akut leukimia lain: ALL (L2), acute monoblastic leukemia (M5a), scute megakaryoblastic leukemia (M7) dan acute basophilic leukemia

Bain BJ. Acute leukemia. Cytology, cytochemistry, & FAB classification. In Leukemia diagnosis. London : Blackwell science;1999:p1-52

Blood film in acute myeloid leukaemia of M1 AML type showing mainly blast cells. It is possible to suspect that this case of acute leukaemia is myeloid rather than lymphoid because of the presence of the abnormal hypogranular neutrophil and because one of the blasts has granules.

Bain BJ.Acute leukemia. In: Interactive haematology imagebank. Blackwell science

Peripheral blood film in M1 AML showing type I and type II blasts and a promyelocyte. In this case the blasts were heavily vacuolated

Bone marrow aspirate in M1 AML showing blast cells. Some of the blast cells have granules

Bone marrow aspirate in M1 AML showing a positive myeloperoxidase reaction. Both cytoplasmic granules and Auer rods are apparent

Sudan black B stain in M1 AML Bone marrow aspirate in M1 AML (same case as previous screen) showing a positive Sudan black B reaction. Both cytoplasmic granules and Auer rods are apparent.


Giant multinucleated erythroblast in M1 AML.


M2 (AML with differentiation) Sum-sum tulang hiperselular

Blasts 30% ANC dan 3089% NEC

Bone marrow maturing granulocytic component (promyelocytes to polymorphonuclear leucocytes) >10% of non-erythroid cells

Bone marrow monocytic component (monoblasts to monocytes)

Sitogenetik: t(8;21) (q22; q22) dan dapat disertai kromosom sex dan 9q-

Adanya t(8;21) prognosa lebih baik.

t(6;9) dengan basofilia dan/atau riwayat MDS

Del kromosom 12 (12p-) M2 dengan basofilia



Blood film in M2 AML showing a promyelocyte.

Bone marrow aspirate in M2 AML showing maturation beyond the myeloblast stage. Maturation is dysplastic and one blast cell contains an Auer rod.


Bone marrow aspirate in M2 acute myeloid leukaemia stained with a myeloperoxidase stain showing fine granular positivity in the cytoplasm of the blast cells. This positive reaction shows that the leukaemia is myeloid not lymphoid.

Sudan black B stain in M2 AML showing the cytoplasm packed with Sudan black B-positive granules. It should be noted that in M2 AML it is not necessary to use cytochemistry to establish that the leukaemia is myeloid. However esterase cytochemistry has a role in distinguishing between M2 and M4 AML.


M3 Acute Promyelocytic leukemia 5 -10 % dari kasus AML Pada umur yang lebih muda dari M1 atau M2 Lebih ganas dari jenis AML lain Umur median 39 Harapan hidup: 18 bulan Gejala klinik tersering: perdarahan. Diduga pelepasan sejumlah besar granula promielosit yang

mengandung prokoagulan memicu DIC Efektif terapi potensial menyebabkan DIC karena banyak granula

dilepaskan dari promyelosit yang lisis Ada 2 bentuk M3: tipe hipergranular (M3) tipe hipogranular atau varian

microgranular (M3v)


Hipergranular M3 Kebanyakan leukopenia Darah tepi:

Promielosit >>> Terdapat granulasi kasar pada blast dan promyelosit Multiple Auer rods Anemia dan trombositopenia

Sumsum tulang: Sebagian besar promyelosit abnormal dengan granulasi azurofilik

kasar. Multipel Auer rods, kadang seperti bundel (sel fagot) Nukleus bervariasi bentuknya, sering melipat / melekuk atau

bilobus


Peripheral blood film in M3 AML showing a hypergranular promyelocyte containing multiple Auer rods. Such cells are sometimes referred to as 'faggot cells' as the bundles of Auer rods are seen as resembling a bundle or faggot of firewood.

Blood film in M3 variant AML showing characteristic bilobed leukaemic cells.

Bone marrow in M3 AML showing hypergranular promyelocyte, one of which has a giant granule.


Microgranular M3 variant Jumlah leukosit sangat meningkat Predominan sel di perifer: promielosit

nukleus bilobular , seperti ginjal atau multilobus ( menyerupai monosit) Sitoplasma tanpa granula atau beberapa granula azurofilik

halus. Kromatin inti halus dengan nukleoli sering terlihat Kadang terdapat promyelosit kecil abnormal dengan nulkeus

bilobus, sitoplasma basofilik dan kadang terdapat tonjolan sitoplasma

Sel fagot jarang atau tidak ada Auer rods single dapat ditemukan


Peroksidase, Sudan black B: positif kuat

NSE : negatif

Kelainan kromosom:

t(15;17) (q22;q21)


Myeloperoxidase stain on bone marrow aspirate in M3 variant AML showing that despite the hypogranularity of the cell the peroxidase reaction is very strong.

Sudan black B stain on bone marrow aspirate in M3 variant AML showing strong granular positivity in the cytoplasm

Peripheral blood film in the hypogranular or microgranular variant of M3 AML showing leukaemic promyelocytes with characteristic bilobed nuclei. There are sparse fine granules. One leukaemic cell has basophilic cytoplasm and cytoplasmic projections.


M4 ( myelomonocytic leukemia) Naegell type


Komponen myeloid sumsum tulang (myeloblasts to polymorphonuclear leucocytes)20-80% NEC

Significant monocytic component as shown by one of the following:

Komponen monositik sumsum tulang (monoblasts to monocytes) 20% NEC and peripheral blood monocytic component 5 .000/ul, ATAU

Komponen monositik sumsum tulang (monoblasts to monocytes) 20% NEC dan dikonfirmasi dengan sitokimia ATAU

Peningkatan konsentrasi lisosim seum dan urin , ATAU

Sumsumtulang mirip M2 tetapi komponen monosit pada darah tepi > 5.000/ul dan dikonfirmasi oleh sitokimia atau peningkatan konsentrasi lisosim serum dan urin


Sitogenetik

M4 eosinofilik varian : t (16;16), del (16q) dan inv (16)

M4 Baso : t(6;9)

Trisomy 4 (+4), berbagai delesi dan translokasi 11 q23 M4


PB of a patient with M4 AML showing a myeloblast which is of medium size with a high nucleocytoplasmic ratio and a monoblast which is larger with more plentiful cytoplasm and a folded nucleus with a lacy chromatin pattern


M5 (Acute monocytic leukemia)


Komponen monositik sumsum tulang 80% NEC

Acute monoblastic leukaemia (M5a)

Monoblasts 80% of bone marrow monocytic component

Acute monocytic leukaemia (M5b)

Monoblasts

PB film of a patient with M5a AML showing three monoblasts

PB and BM of a patient with M5b AML in whom the PB cells were more mature than the BM cells. (a) PB showing a promonocyte and a monocyte with a nucleus of abnormal shape; the third cell is probably an abnormal neutrophil. (b) BM showing predominantly monoblasts and promonocytes.


M6 (Erythroleukemia)

Erythroblasts 50% ANC

Blasts 30% NEC

Erythroblast sumsum tulang abnormal dengan gambaran morfologi bizarre

Sel megaloblastoid dengan kromatin dan parakromatin tersusun dalam pola tortoise

Gaint multilobular dan multinukleus

Nuklear budding, fragmentasi, vakuol sitoplasma, Howell-Jolly bodies dan ringed sideroblast

Erythrophagocytosis oleh erythroblast abnormal

Dysmegakaryopoiesis dengan mononuklear atau mikromegakarioblas

Netrofil : hipogranular dan anomali pseudo Pelger-Huet



Pada bentuk yang jarang (true erythroid leukemia) timbul bila terjadi ploriferasi erythroblas pada sum-sum tulang tanpa maturasi melebihi basophilic normoblast. Tidak ada proliferasi myeloblast.

Sitokimia:

PAS positif eritroblas (pada normal erythroblast PAS negatif)

Komponen myeloblastik menunjukan reaksi yang mirip dengan M1

Sitogenetik:

Kromosom: aneuploidy dan abnormalitas kromosom 5 dan 7


Blood film in M6 AML (erythroleukaemia) showing a dyserythropoietic erythroblast. Dyserythropoiesis is often more marked in erythroleukaemia but may be seen in any type of AML.

Bone marrow aspirate in M6 AML showing a very dysplastic erythroblast with four nuclei and two heavily vacuolated myeloblasts


Aspirasi sumsum tulang

Sel-sel Sumsum tulang Biopsi sumsum tulang

Hypocelluler BM on films

Blast % ANC

Eritroblast < 50%

Blast % NEC

Eritroblast > 50%

Blast > 20 % Blast < 20 % Blast < 20% Blast > 20%

Eritroblast % ANC

AML

M1-M5

MDS AML M6

Gambar 2. Langkah yang disarankan untuk menganalisa aspirasi

sumsum tulang untuk diagnosa


M7 ( acute megakaryoblastic leukemia)

Sumsum tulang: Blast > 30% Blast bervariasi dari yang kecil dengan sitoplasma sedikit dan

kromatin padat sampai sel dengan sitoplasma banyak dengan atau tanpa granula dan kromatin halus serta nukleoli

Beberapa blas ada bleb sitoplasma Displasia semua jalur sel Aspirasi sumsum tulang : biasanya dry tap Biopsi menunjukkan peningkatan fibroblast dan / atau

peningkatan retikulen

Blasts demonstrated to be megakaryoblasts by immunological markers, ultrastructural examination or ultrastructural cytochemistry


Sitokimia: MPO, SBB (-) pada sel yang lebih matur PAS (+)

Blas terbukti sebagai megakarioblas dengan penanda imunologis, pemeriksaan ultrastruktur, atau sitokimia ultrastruktur

Imunofenotip: Antibodi monoklonal bereaksi dengan glikoprotein platelet: Gp Ib (CD 42b) megakariosit matur Gp IIb/IIIa (CD 41) Gp IIIa (CD61)

Kelainan kromosom : 21 (down sindrom) dan 8

Mendeteksi megakarioblas dan megakariosit matur


Blood film from an infant with Down's syndrome with M7 AML or acute megakaryoblastic leukaemia showing megakaryoblasts and one NRBC. The lineage of the blasts was identified by immunocytochemistry with a CD61 monoclonal antibody.

Bone marrow aspirate from a case of M7 AML presenting with the clinical features of acute myelofibrosis. The cytoplasmic blebs are typical of a megakaryoblast but are not specific for this lineage.


TERAPI

1. Suportif

2. Spesifik


Publishing. p. 167.

TERAPI SUPORTIF 1. Pemasangan kateter vena sentral

Biasanya dilakukan sebelum terapi intensif

Pemasangan di vena kava superior

Untuk mempermudah pemberian kemoterapi, transfusi, antibiotik dan infus serta pengambilan darah untuk pemeriksaan lab

2. Transfusi

3. Hemostatik support Khususnya M3 DIC ; diberikan transfusi trombosit, FFP

4. Antiemetik

5. Tumour lysis syndrome Kemoterapi meningkatkan asam urat, kalium , fosfat dan

hipokalsemia karena lisis tumor sel yang cepat GGA T/ alupurinol, cairan IV an elektrolit dan alkalisasi urin

6. Psychological support

7. Reproductive issues terutama untuk laki-laki

8. Nutritional support

9. Pain

10. Prophylaxis and treatment of infection

Hoffbrand AV, Moss PAH, Pettit JE. Management of haematological malignancy In: Essential haematology. 5th ed.

Oxford: Blackwell Publishing. p. 147 - 9

TERAPI SPESIFIK

Menggunakan intensif kemoterapi

Biasanya diberikan dalam 4 blok masing-masing sekitar 1 minggu

Biasanya mengunakan cytosine arabinoside, daunorubicin, idarubicin, mitoxantrone dan etoposide

Semua subtipe AML diterapi sama kecuali M3 dengan t(15;17) diberikan ATRA dan kemoterapi

Terapi maintenance tidak diperlukan kecuali M3

Profilaksis CNS jarang diberikan pada AML

Terapi target imunokonjugat monoklonal terhadap CD33 (Mylotarg) atau CD45


Publishing. p. 167-73.

Flowchart Terapi


Publishing. p. 167-73

TRANSPLANTASI STEM CELL

Autologous menurunkan relaps tetapi menambah toksisitas terhadap regime terapi dan

secara keseluruhan tidak menguntungkan

Allogenik dilakukan pada pasien di bawah 65

tahun dengan donor saudara kandung yang HLA

sesuai


Publishing. p. 167 - 73.

PROGNOSIS

Bervariasi

Dipengaruhi :

- usia, > 65 th prognosis buruk

- sitogenetik abnormal

- respon awal terapi

Bain BJ. Diagnosis and classification of leukemia. In : Hoffbrand AV, Catovsky, D, Tuddenham EGD. Postgraduate haematology, 5th ed. Blackwell publishing 2005. p 476

Bain BJ. Diagnosis and classification of leukemia. In : Hoffbrand AV, Catovsky, D, Tuddenham EGD. Postgraduate haematology, 5th ed. Blackwell publishing 2005. p 476-91

Prognosis AML berdasarkan

sitogenetik abnormal

dr. Agustyas Tjiptaningrum, SpPK

LLK merupakan kelainan yang ditandai dengan akumulasi limfosit matur nonproliferatif di darah, sumsum tulang, noduli limfatisi, dan lien. Sel LLK merupakan limfosit B monoklonal yang mengekspresikan CD5+ dan CD23+

LLK merupakan neoplasma dari limfosit B kecil monomorfik di darah perifer, sumsum tulang dan noduli limfatisi, bersama dengan prolimfosit dan paraimunoblast (pseudofolikel) yang mengekspresikan CD5 dan CD23

1. Johnston JB. Chronic lymphocytic leukemia In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobes's Clinical Hematoloty. 11th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 2429-63

Muller-Hermelink HK, Catovsky D, Montserrat E, Harris NL. Chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H,

Vardiman JW, editors. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 1th ed. Lyon: WHO Classification of Tumours-IARC Press;

2001. p. 127-30

Insiden di Amerika Serikat 2,7/100.000

Dunia 1-5,5/100.000

Risiko > pada usia lanjut

Laki2 >2X dibandingkan wanita

Insiden tertinggi di usia 50-55 thn

Merupakan 1/3 dari NHL


2. Muller-Hermelink HK, Catovsky D, Montserrat E, Harris NL. Chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, editors. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 1th ed. Lyon: WHO Classification of Tumours-IARC Press; 2001. p. 127-30

3. Kipps TJ. Chronic lymphocytic leukaemia and related disease. In: Lichtman MA, Beutler E, Seligsohn U, Kaushansky K, Kipps TO, Prchal JT, editors. Williams Hematology (e-Book). 7th ed. New York: Mc-Graw Hill Medical; 2006.

Tidak diketahui

Tidak berhubungan dengan paparan radiasi sebelumnya

Insiden meningkat pada petani, pekerja pabrik karet, pekerja yg berhubungan dengan asbes

Kemungkinan faktor genetik berperan dalam LLK

Faktor risiko LLK adalah faktor lingkungan seperti paparan medan elektromagnetik kronik atau faktor genetik



Sistem Klasifikasi Rai

Klasifikasi Binet

Stage Modified Stage Description Median Survival Years

0 I II III

IV

Low Risk Intermediate Risk Intermediate Risk

High Risk

High Risk

Lymphocytosis Lymphocytosis + lymphadenopathy Lymphocytosis + splenomegali lymphadenopathy Lymphocytosis + anemialymphadenopathy atau splenomegali Lymphocytosis +trombocytopenia anemia splenomegali lymphadenopathy

>10 9 7 5

5

Limfositosis bila Jml limfosit >5000/L selama >4 mgg, anemia Hb < 11g/dL, trombositopenia trombosit < 100.000/L)

Stage Pemeriksaan Darah Area yg terlibat MSY

A B C

Hb>10g/dL,trombosit > 100000/L Hb>10g/dL,trombosit > 100000/L Hb10 7 5

Area yang terlibat antara lain kepala, leher, aksila, pembesaran lien, pembesaran hati,


Sel LLK berasal dari sel B memori dengan atau tanpa mutasi gen IgV mengekspresikan CD27+ marker sel B memori

2 bentuk LLK adalah :

Berasal dari limfosit pregerminal tanpa mutasi gen IgVSlide 30

Berasal dari transver pusat germinal dan terdapat mutasi

Bila terdapat mutasi seperti del13q14 prognosis lebih baik, bila tdk terdapat mutasi spt +12 prognosis lebih buruk

Abnormalitas apoptosis Pada LLK terdapat defek apoptosis

Mayoritas sel berumur panjang, noncycling, berada pada fase G0 ,sebagian kecil sel bereplikasi peningkatan jumlah sel

Apoptosis terdiri dari 2 jalur yaitu jalur intrinsik (mitokondria dan sitokrom c) dan ekstrinsik (TNF DR)

Kedua jalur ini diatur oleh berbagai protein yaitu:

1. Meningkatkan apoptosis bcl-2 family ( bax, bcl-xs, bak, dan bad)

2. Menghambat apoptosis bcl-2, bcl-xL, dan mcl-1)

Pada LLK terdapat overekspresi dari bcl-2

Terjadi aktivasi NF- supresi apoptosis Mutasi p53 Overekspresi mdm-2 penurunan apoptosis yg diinduksi p53 karena mdm-2

memperbesar ikatan p53 dgn ubiquitin yg selanjutnya akan menyebabkan degradasi p53


JALUR APOPTOSIS NORMAL

Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2005.


JALUR EKSTRINSIK APOPTOSIS NORMAL

Abnormalitas Pembelahan SelSlide 11

Pada keadaan normal, sel setelah fase istirahat (quiescent) akan masuk siklus sel Cyclin D (D1,D2, dan D3) akan berikatan dgn CDK 4 dan 6 sel masuk fase S ikatan cyclin D/CDK4/6 mengawali fosforilasi protein Retinoblastoma (Rb) Rb akan difosforilasi oleh cyclin E/CDK2

ikatan cyclin D/CDK4 juga melakukan sekuesterisasi Cip/Kip inhibitor p27Kip1 dan p21cip1

Pada LLK terjadi overekspresi p27kip1 sehingga Rb tidak mengalami fosforilasi limfosit >>

Abnormalitas genomik

Abnormalitas yg sering adalah del13q14 biasanya terdapat mutasi gen IgV dan hilangnya Rb

Del 11q22-23 limfadenopati, progresifitas penyakit, dan prognosis buruk

+12q13 berhubungan dengan LLK atipik dan LLK/PL, overekspresi mdm-2 mutasi p53 (inaktivasi)

t(11;14)(q13;q32)

t(14;18)(q32;q21) limfoma folikulerPATOGENESIS


SIKLUS SELPATOGENESIS

Cyclin E

CDK-2

inhibits

p27KIP1

CYCLIN D

CDK4/6


Sitokin

Sel LLK menghasilkan TNF apoptosis dgn induksi bcl-2,induksi proliferasi sel LLK tp menekan pertumbuhan sel limfosit normal dan sel sumsum tulang normal

TGF- menghambat sintesis DNA walaupun tingkat penghambatannya rendah. Sel LLK resisten terhadap apoptosis yg diinduksi oleh TGF-

IL-7 mencegah apoptosis dan tidak menginduksi proliferasi

IL-1,2,4,6,8 dan IF dan menghambat apoptosis spontan

CD40 menghinduksi proliferasi dan melepaskan sitokin mencegah apoptosis, selain itu juga down regulate CD40L di permukaan sel T teraktivasi melindungi sel dari efek sitolitik disfungsi sel T

CD40L bersama dgn CD40 stimulasi pertumbuhan dan survival sel LLK sendiri, selain itu CD40L stimulasi sel B non malignan autoantibodi autoimun fenomena


Biasanya mengenai usia lanjut

Asimptomatik pd 50% pasien,sebagian besar ditemukan limfositosis pd pemeriksaan rutin

Bila terdapat simptom:

Mudah lelah

Rasa tidak nyaman

Pada pemeriksaan fisik:

Limfadenopati Splenomegali

Pembesaran noduli limfatisi paling sering servikal dan supraklavikuler, yg lainnya adalah

aksila dan inguinal

Tidak nyeri, mudah digerakkan, dan berbatas tegas bila nyeri berarti disertai infeksi

Infeksi pneumonia bakterial

Manifestasi autoimun seperti AIHA, sindroma nefrotik, angioedem, glomerulonefritis


Darah tepi:

Anemia : normositik normokrom

Leukositosis

Limfositosis > 5000/L

Limfosit berukuran kecil-sedang, kromatin menggumpal (clumped), nukleoli tidak jelas, dan sitoplasma sedikit

Dapat ditemukan badan inklusi pd limfosit berbentuk kristalin, globuler, tubuler, atau akar

Smudge cell (+)

Trombositopenia

Sumsum Tulang:

Infiltrasi interstitial, noduler, campuran (nod dan int), atau difus plg sering campuran, jarang nodul

Bila difus jaringan lemak diganti jaringan tumor prog buruk

Terdapat pusat proliferasi disertai limfosit dan paraimunoblas



Imunologi:

Hipogammaglobulinemia atau agammaglobulinemia

Kadar Ig (IgG2 dan IgG4 risiko infeksi, sdgkan IgA prediktor infeksi)

Serum paraprotein Ig monoklonal (+/-)

Pemeriksaan Autoimun:

Coombs test (+) AIHA

Imunofenotipe



Marker Intensity Score Intensity Score

sIg

CD5

CD23

CD22/CD79b

FMC7

Weak

+

+

Weak

-

1

1

1

1

1

Strong

-

-

Strong

+

0

0

0

0

0

LLK bila skor 4 atau 5

SITOGENETIK


Kriteria Diagnosis International CLL Workshop: Jumlah limfosit di darah tepi 10.000/L dan sebagian besar adalah

limfosit matang

Aspirasi sumsum tulang > 30% limfosit

Limfosit di darah tepi mempunyai fenotip sel B sesuai LLK (spt ekspresi sIg lemah, CD5+, dan formasi roset dgn eritrosit tikus)

Diagnosis ditegakkan bila terdapat kriteria 1 ditambah dengan kriteria 2 atau 3. Bila limfosit < 10.000/L maka ketiga kriteria harus dipenuhi

Kriteria NCI-WG 1996: Limfosit di darah tepi >5000/L 30% limfosit


1/3 pasien tdk membutuhkan terapi, 1/3 butuh terapi segera, dan 1/3 lainnya progresif setelah terapi


TERAPI

Kemoterapi

Alkylating agent (chlorambucil)

Purine nucleoside analogues

Kortiskosteroid

Bentuk lain pengobatan adalah :

Radioterapi

Imunoterapi

Rituximab Ab monoklonal thd CD20 (B lineage)

Campath IH Ab monoklonal thd CD52 (B, T, & NK cells)

Splenektomi dilakukan pada pasien yg tdk berespons thd

terapi kortikosteroid jangka pendek atau nyeri karena

splenomegali

Hematopoetic cell transplantation

Hoffbrand AV, Petit JE, Moss PAH. Essential haematology, 4th ed, Oxford : Blackwell Science,2001.p194-5

Complete Response (CR) Gejala (-) Hepatosplenomegali (-)atau limfeadenopati (-) dg pemeriksaan klinis atau radiografi Pemeriksaan darah tepi (Hb >11 g/dL neutrofil > 1500/L, trombosit > 100.000/L Keadaan tsb bertahan 2 bulan setelah aspirasi dan biopsi sumsum tulang yg normal (normoseluler, tanpa nodul limfoid dan limfosit sumsum tulang 50% dan perbaikan limfeadenopati dan atau spleneomegali / hepatomegali >50% Keadaan tersebut bertahan 2 bulan bersama dgn satu atau lebih keadaan berikut: Hb >10 g/dl atau meningkat 50% dari sebelumnya neutrofil > 1500/ul atau meningkat 50% dari sebelumnya trombosit >100.000/ul atau meningkat 50% dari sebelumnya

KRITERIA RESPON KLINIK CLL (NCI-WG)


Progressive Disease (PD)

Peningkatan > 50% jumlah nodul, jumlah > 2 dievaluasi dlm 2 minggu

Pembesaran ukuran hati / limpa > 50% Peningkatan jumlah limfosit > 50% atau min 5000/ul, atau

perubahan histologi menjadi lebih aggresif

Stable disease (SD)

tidak memenuhi kriteria CR, PR maupun PD

KRITERIA RESPON KLINIK CLL (NCI-WG)


Perjalanan penyakit : indolent

Terapi yg ada blm dapat menyembuhkan

Median survival CLL keseluruhan: 7 tahun

Clinical staging system Rai & Binet prediktor

terbaik untuk survival

Indikator prognosis lainnya adalah: Leukemic cell doubling time pasien dgn kenaikan jumlah limfosit 2X

dalam 1 tahun perkembg progresif MSY < 12 bln

Mutasi gen IgVH bila terdapat mutasi gen IgVH prognosis lebih baik

ZAP-70 bila + pronosis lebih buruk

CD38 prognosis leibh buruk

2-mikroglobulin bila kadar prognosis buruk

Muller-Hermelink HK, Catovsky D, Montserrat E, Harris NL. Chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H,

Vardiman JW, editors. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 1th ed. Lyon: WHO Classification of Tumours-IARC Press;

2001. p. 127-30


Risiko infeksi akibat hipogammaglobulinemia, neutropenia, hipokomplementemia, dan disfungsi sel T (karena LLK) maupun akibat efek kemoterapi (menyebabkan infeksi oportunistik)

AIHA

Komplikasi steroid berupa iritasi lambung, DM, infeksi oportunistik, dan osteoporosis

Anemia akibat leukemia

Wirawan R. Diagnosis laboratorium chronic lymphocytic leukaemia. In: Setiabudy RD editor. Pendidikan Berkesinambungan Patologi Klinik 2008.

Jakarta: Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2008. p. 242-5.

www.healthsystem.virginia.edu/.../leukemias.cfm

Leukemia Limfositik Kronik

Cyclin E

CDK-2

inhibits

p27KIP1

CYCLIN D

CDK4/6

Haynes,B, Fauci,AS. Disorders of immune system.Harrisons Principle of Internal Medicine. Braun,et al editors.

KELAINAN IMUNOGLOBULIN MONOKLONAL

dr. Agustyas Tjiptaningrum

Pembimbing:

Prof.dr. Siti Boedina Kresno, SpPK(K)

PENDAHULUAN

Abnormalitas imunoglobulin diklasifikasikan dalam 3 kategori:

1. Hipogammaglobulinemia

2. Peningkatan imunoglobulin poliklonal

3. Kelainan imunoglobulin poliklonal

Untuk penentuan diagnosis dapat mengikuti alur berikut

Bila Ig abn apakah atau

Bila hipergamaglobulinemia monoklonal atau poliklonal?

Bila monoklonal apakah IgM atau yang lain

Bila IgM MGUS, Makroglobulinemia Waldenstrom, atau kelainan limfoproliferatif yg lain atau MM

Bila bukan IgM non-IgM MGUS, Smoldering MM, MM, Plasmositoma

Apakah ada light chain berhubungan dengan amiloidosis?

Bila poliklonal:

Infeksi, inflamasi, atau kelainan neoplastik?

Apakah ada penyakit hati?

Bila hipogamaglobulinemia:

Herediter

Didapat (acquired)?

1. Greipp PR, Fonseca R. Practical aspects of the clinical approach to patient with monoclonal immunoglobulin disorders.In: Greer JP, Foerster J, Lukens

JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobes's Clinical Hematoloty. 11th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 2555-64

PENDAHULUAN

Bila ada monoklonal imunoglobulin dibedakan IgM atau non IgM

Non-IgM monoklonal protein berhubungan dgn nonIgM MGUS dan MM

IgM monoklonal protein berhubungan dengan IgM MGUS, Waldenstroem macroglobulinemia, dan kelainan limfoproliferatif yang lain

1. Greipp PR, Fonseca R. Practical aspects of the clinical approach to patient with monoclonal immunoglobulin disorders.In: Greer JP, Foerster J, Lukens

JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobes's Clinical Hematoloty. 11th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 2555-64

MONOCLONAL GAMMOPATHY

DEFINISI

Monoclonal gammopathy merupakan kelompok kelainan yang ditandai dengan proliferasi single clone dari sel plasma yang

menghasilkan protein M monoklonal homogen

Dibedakan menjadi :

1. Maligna

2. Benigna

MGUS 62% (659)

MM 16%

(172)

AL 8% (90)

Limfoproliferatif

3% (37)

SMM 4%

(39) Soliter atau

ekstrameduler 1% (8),

Lainnya 3%

WM 3% (30) WM 3% (30),

1. Kyle RA, Rajkumar SV, Lust JA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma.In: Greer JP, Foerster J,

Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobes's Clinical Hematoloty. 11th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p.

2565-81

MONOCLONAL GAMMOPATHY OF UNDETERMINANT SIGNIFICANCE (MGUS)

DEFINISI:

MGUS adalah adanya protein M pd seseorang tanpa adanya MM,WM,AL, atau kelainan proliferatif sel plasma

Ditandai dengan :

1. Konsentrasi protein M serum



2565-81

Blade J. Monoclonal gammopathy of undetemined significance. NEJM. 2006;355(26):2767-70

EPIDEMIOLOGI dan ETIOLOGI

Prevalensinya meningkat sesuai umur (> 50 th)

Prevalensi > banyak pada laki-laki dibanding wanita dan > pada kulit hitam dibandingkan kulit putih

Etiologi : tidak diketahui


PATOGENESIS

Perubahan (rearrangement) gen Imunoglobulin produksi protein monoklonal

Proliferasi sel plasma single clone protein M monoklonal homogen tiap protein M mengandung 2 rantai berat (heavy chain) dari kelas dan subkelas

yg sama dan 2 rantai ringan (light chain) dari tipe yang sama

Fenotip MGUS sama dengan sel plasma pd myeloma yaitu CD 38+, CD56+, dan CD19- tetapi proporsi fenotip normal sel plasma pada MGUS lebih

banyak dibandingkan Myeloma

Pada MGUS terdapat 2 populasi sel plasma yaitu:

Normal dan poliklonal (CD 38+,CD56-,CD19+)

Clonal dan abnormal imunofenotip (CD38+,CD56+,CD19-)

IgG dan IgA MGUS berasal dari sel plasma postswitch matur yang mengalami mutasi 50% kasus terdapat translokasi regio heavy chain dari Ig pada 14q32

IgM MGUS berasal dari limfosit B postgerminal center yg mengalami mutasi yang belum mengalami isotype class switching dan tidak ada t14q32

1. Blade J. Monoclonal gammopathy of undetemined significance. NEJM. 2006;355(26):2767-70

2. Fanning S. Monoclonal gammopathies of uncertain origin. www.emedicine.com



2565-81

GEJALA KLINIK

Biasanya asimptomatik

Tidak ada manifestasi klinis, bila ada berkembang menjadi myeloma


PEMERIKSAAN LABORATORIUM

PEMERIKSAAN UNTUK DETEKSI PROTEIN MONOKLONAL

1. Elektroforesis protein

2. Imunofiksasi

3. Imunoglobulin kuantitatif (nefelometri)

4. Pemeriksaan free light chain

5. Pemeriksaan utin

ELEKTROFORESIS PROTEIN

Mengetahui abnormalitas migrasi protein pada elektroforesis

Bahan serum atau urin 24 jam

Monoclonal gammopathy M-spike

M-spike :

Discrete band yg migrasi ke regio atau dari strip elektroforetik dan jarang ke regio 2



2565-81


ELEKTROFORESIS PROTEIN



2565-81


IMUNOFIKSASI

Fungsi imunofiksasi:

Mendeteksi kadar protein M < 5g/dL

Dilakukan imunofiksasi bila diduga ada keganasan sel B atau sel plasma tetapi tidak ditemukan M spike

Monitor penyakit atau relaps penyakit



2565-81


Imunoglobulin kuantitatif

Menentukan kadar imunoglobulin

Free Light Chain

Bahan serum

Mengukur atau light chain dan ratio keduanya

Pemeriksaan Urin

Proteinuria (albuminuria)

Protein Bence Jones (+)

M-Spike pd urin



2565-81


Pemeriksaan lainnya

Sumsum tulang sel plasma

DIAGNOSIS



2565-81

MANAGEMENT

MGUS no terapi

Pada pasien tanpa gambaran MM atau AL dan protein M serum 20 g/L :

pemeriksaan metastatis tulang scr radiografik (humeri dan femur)

Aspirasi sumsum tulang dan biopsi



2565-81

MANAGEMENT

Bila pasien IgM protein (+):

Aspirasi dan biopsi sumsum tulang

CT scan abdomen WM atau kelainan limfoproliferatif

Pemeriksaan kadar 2 microglobulin dan CRP hasil baik elfor protein serum diulang 3 bulan hasil stabil elfor diulang 6-12 bulan



2565-81

SMOLDERING (ASYMPTOMATIC) MULTIPLE MYELOMA

DEFINISI

Kadar protein M serum 30g/L

Sel plasma di sumsum tulang 10%

Protein M di urin sedikit

Penurunan uninvolved imunoglobulin di serum

Tidak dijumpai anemia, insufisiensi ginjal, dan lesi skelet

Indeks labeling sel plasma rendah

PREVALENSI

>> pasien dg progres SMM simptomatik

Risiko menjadi MM > dibandingkan MGUS



2565-81

SMOLDERING (ASYMPTOMATIC) MULTIPLE MYELOMA

RISIKO PROGRESI SMM

Median time untuk berkembang mjd simptomatik 1-3 thn

PREDIKTOR PROGRESI SMM

Sel plasma monoclonal abnormal di darah perifer peningkatan jumlah atau kecepatan proliferasi sel plasma di sirkulasi dgn

pemeriksaan imunofluorescent >> risiko MM

Kadar protein M serum >30g/L, IgA (+), dan ekskresi protein M urin >50mg/hari risiko MM



2565-81

VARIASI MGUS

IgD MGUS

Protein IgD mengindikasikan MM, AL, atau leukemia sel plasma

Tetapi ada pasien MGUS dgn IgD tanpa perkembangan penyakit setelah difollow up > 8 tahun

Gamopati biklonal

Triklonal gammopati



2565-81

LEUKEMIA MIELOSITIK KRONIK

dr Agustyas Tjiptaningrum, SpPK

DEFINISI: LMK adalah penyakit mieloproliferatif menahun abnormalitas sel stem pluripoten sumsum tulang disertai hematopoeisis efektif dan secara konsisten berhubungan dengan kromosom Philadelphia dan atau gen fusi BCR/ABL

Vardiman JW, Pierre R, Thiele J, Imbert M, Brunning RD, Flandrin G. Chronic myelogenous leukaemia. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, editors.

Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 1th ed. Lyon: WHO Classification of Tumours-IARC Press; 2001. p. 20-6.

Defek primer pada pluripotent stem cell, translokasi resiprokal t(9;22)(q34;q11)

Kromosom Philadelphia gen fusi BCR/ABL

Ekspresi p210 yang meningkatkan aktivitas tirosin kinase

Perubahan adesi sel imatur Aktivasi mitosis Penghambatan apoptosis

Kelainan tambahan (mutasi p53, RB, p16)

LMK

Akselerasi / blast

PATOGENESIS

Wirawan R. Patogenesis dan diagnosis chronic myeloid leukemia. In: Oesman F, editor. Pendidikan Berkesinambungan Patologi Klinik 2007. Jakarta: Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas

Indonesia; 2007. p. 47-59.

SITOGENETIK

1. Kromosom Philadelphia 2. Translokasi resiprokal t(9;22)(q34;q11)

1. Rabinowitz I, Larson RS. Myeloproliferative disorders: Chronic myeloid leukemia. In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobes's Clinical Hematoloty. 11th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 2235-59. 2. Lichtman MA, Liesveld JL. Chronic myelogenous leukemia and related disorders. In: Lichtman MA, Beutler E, Seligsohn U, Kaushansky K, Kipps TO, Prchal JT, editors. Williams Hematology. 7th ed. New York: Mc-Graw Hill Medical; 2006. p. 1237-81.

PERJALANAN PENYAKIT LMK

1. FASE KRONIKSlide 16

2. FASE AKSELERASISlide 17

3. FASE BLASTIKSlide 18

FASE KRONIK

DARAH PERIFER : Anemia normositik normokrom Leukositosis (dpt mencapai > 170.000/uL), hitung jenis terutama mielosit dan neutrofil segmen, blas

FASE AKSELERASI

Bila ditemukan 1 atau lebih dari kriteria dibawah ini : 1. Blast 10-19% di darah perifer atau sumsum tulang 2. Basofil 20% di darah perifer 3. Trombositopenia persisten (1.000.000/uL) yang tidak responsif terhadap terapi

4. Peningkatan ukuran lien dan peningkatan jumlah leukosit yang tidak responsif terhadap terapi

5. Pada pemeriksaan sitogenetik didapatkan bukti evolusi klonalBUKTI EVOLUSI KLONAL SITOGENETIK

Proliferasi megakariosit yang berhubungan dengan fibrosis kolagen dan retikulin yang jelas dan atau displasi granulosit berat dipertimbangkan sebagai LMK fase akselerasi.

Vardiman JW, Pierre R, Thiele J, Imbert M, Brunning RD, Flandrin G. Chronic myelogenous leukaemia. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, editors. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 1th ed. Lyon: WHO Classification of Tumours-IARC Press; 2001. p. 20-6.

FASE BLASTIK

Bila ditemukan 1 atau lebih dari kriteria dibawah ini : 1. Blast 20% di sediaan darah perifer atau sumsum tulang 2. Proliferasi blast ekstramedular 3. Terdapat kelompokan sel blast pada pemeriksaan biopsi sumsum

tulang Proliferasi blast ekstrameduler kulit, noduli limfatikus, lien, tulang atau sistem saraf pusat. 70% kasus dari fase blastik leukemia mieloblastik akut 20-30% leukemia limfoblastik akut. Jarang dijumpai bentuk bilineage atau bifenotip.

Vardiman JW, Pierre R, Thiele J, Imbert M, Brunning RD, Flandrin G. Chronic myelogenous leukaemia. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, editors. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 1th ed. Lyon: WHO Classification of Tumours-IARC Press; 2001. p. 20-6.

50 x 109/L

40 x 109/L

30 x 109/L

20 x 109/L

10 x 109/L

Jumlah leukosit

Splenomegali

Gejala subyektif

Peningkatan kadar vitamin B12 serum

Granulosit imatur

Aktifitas NAP rendah

Basofilia, trombositosis

Kromosom Ph

Urutan kronologis perjalanan penyakit CML.

Wirawan R. Patogenesis dan diagnosis chronic myeloid leukemia. In: Oesman F, editor. Pendidikan

berkesinambungan patologi klinik 2007. Jakarta: Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas

Indonesia; 2007. p. 47-59.

PERJALANAN PENYAKIT

GEJALA KLINIK

Biasanya asimptomatik Kelelahan Lemah Penurunan berat badan Gejala akibat pembesaran lien seperti nyeri kuadran kiri atas Infeksi Trombosis Perdarahan Manifestasi leukostatik kelainan vasooklusif, kelainan serebrovaskuler, infark miokard, trombosis vena, priapismus, gangguan penglihatan, dan insufisiensi paru

Kemungkinan merupakan gejala transformasi ke fase akselerasi atau fase blastik

PEMERIKSAAN FISIK

Splenomegali Hepatomegali Limfadenopati Purpura Perdarahan Retina

1. Wetzler M, Byrd JC, Bloomfield CD. Acute and chronic myeloid leukemia. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, editors. Harrison's Principle of Internal Medicine(e-Book). 16th ed. New York: MacGraw-Hill Inc; 2005. p. 631-40.

2. Rabinowitz I, Larson RS. Myeloproliferative disorders: Chronic myeloid leukemia. In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobes's Clinical Hematoloty. 11th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 2235-59

GAMBARAN LABORATORIUM

HEMATOLOGI : 1. Anemia normositik

normokrom 2. Leukositosis, dgn 2 puncak mielosit dan neutrofil segmen

3. Dapat ditemukan sel blast

4. Trombosit / (jarang) 5. Sitokimia aktivitas

NAP

KIMIA : 1. Kadar vit B12-binding

protein 2. Aktivitas LDH 3. Asam Urat turn

over sel

1. Rabinowitz I, Larson RS. Myeloproliferative disorders: Chronic myeloid leukemia. In: Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, editors. Wintrobes's Clinical Hematoloty. 11th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 2235-59. 2. Lichtman MA, Liesveld JL. Chronic myelogenous leukemia and related disorders. In: Lichtman MA, Beutler E, Seligsohn U, Kaushansky K, Kipps TO, Prchal JT, editors. Williams Hematology. 7th ed. New York: Mc-Graw Hill Medical; 2006. p. 1237-81.

CML-CP : NAP Ekspresi CD15 & HLA-DR terlambat atau lemah.

CML-BP : Aktivitas mieloperoksidase pada blas: bervariasi Antigen :

Myeloid, monositik CD13, CD14, CD15, CD33 Megakariositik CDw41, CD61 Diferensiasi eritroid glycophorin, haemoglobin A Jarang blas mengekspresikan 1/> antigen limfoid.

Limfoblastik BP biasanya prekursor limfoblas B, positif untuk CD10, CD19, CD34, Tdt ; tetapi negatif utk sIg

SITOKIMIA DAN IMUNOFENOTIP

Vardiman JW, Pierre R, Thiele J, Imbert M, Brunning RD, Flandrin G. Chronic myelogenous leukaemia. In: Jaffe ES, Harris NL, Vardiman JW, editors. World Health Organization classification of tumours: Pathology and genetics of tumours of haemopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press; 2001. p. 20-6.

Pemeriksaan kimia

Perubahan nonspesifik

Fase kronik: LDH meningkat

Kalium serum meningkat

Vitamin B12

dan kapasitas ikat B12

meningkat

Asam urat sering normal atau sedikit meningkat

ALP normal atau sedikit meningkat

Fase transformasi Asam serum meningkat

Tes fungsi hati meningkat sedang

Kadang terjadi hiperkalsemia

Goldman JM, Mughal TI. Chronic myeloid leukaemia. In: Hoffbrand AV, Catovsky D,

Tuddenham EGD, editors. Postgraduate haematology. 5th

ed. Oxford: Blackwell

Publishing Ltd; 2005. p. 603--17.

Sitogenetik dan molekular

Sitogenetik: kromosom Philadelphia

Molekular : bcr/abl

Fluorescence in situ hybridization (FISH)

Southern blot

RT-PCR

Vardiman JW, Pierre R, Thiele J, Imbert M, Brunning RD, Flandrin G. Chronic

myelogenous leukaemia. In: Jaffe ES, Harris NL, Vardiman JW, editors. World Health

Organization classification of tumours: Pathology and genetics of tumours of

haemopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press; 2001. p. 20-6.

PEMERIKSAAN KIMIA

Perubahan nonspesifik

Fase kronik: LDH meningkat

Kalium serum meningkat

Vitamin B12 dan kapasitas ikat B12 meningkat

Asam urat sering normal atau sedikit meningkat

ALP normal atau sedikit meningkat

Fase transformasi Asam serum meningkat

Tes fungsi hati meningkat sedang

Kadang terjadi hiperkalsemia

Goldman JM, Mughal TI. Chronic myeloid leukaemia. In: Hoffbrand AV, Catovsky D, Tuddenham EGD, editors. Postgraduate haematology. 5th

ed. Oxford:

Blackwell Publishing Ltd; 2005. p. 603--17.

Sitogenetik dan molekular

Sitogenetik: kromosom Philadelphia

Molekular : bcr/abl

Fluorescence in situ hybridization (FISH)

Southern blot

RT-PCR

Vardiman JW, Pierre R, Thiele J, Imbert M, Brunning RD, Flandrin G. Chronic

myelogenous leukaemia. In: Jaffe ES, Harris NL, Vardiman JW

Keganasan hematologi

Documents

Transcript of Keganasan hematologi