Kardiotoxizität durch Anthracycline final · • Kopplung der liposomierten...
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Kardiotoxizität durch Anthracycline
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AnthracyclineDaunorubicin
ALLAML
Doxorubicin Leukämiensolide Tumoremaligne Lymphome
ALLAMLNHL
Idarubicin
Epirubicin Mamma‐, Ovarial‐, Magen‐CarcinomeBronchial‐CarcinomeWeichteilsarkome
Mitoxantron Mamma‐, Prostata‐CarcinomeMaligne LymphomeLeukämien
http://www.welt.de/img/dc5‐images/crop101400490/8500712529‐ci3x2l‐w580‐aoriginal‐h386‐l0/Once‐upon‐a‐time‐18‐DW‐Vermischtes‐Houston.jpg
Wirkweise
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Wirkweise
Wirkweise
• DNA‐Interkalation
http://daten.didaktikchemie.uni‐bayreuth.de/umat/ cytostatika/helix_detail_zeichnung.jpg
http://daten.didaktikchemie.uni‐bayreuth.de/umat/cytostatika/helix.jpg
Wirkweise
• DNA‐Interkalation
Wirkweise
• Topoisomerase II Hemmung
http://resources.jorum.ac.uk/xmlui/bitstream/handle/123456789/956/Items/S377_1_013i.jpg
Wirkweise
• DNA‐Interkalation
Wirkweise
• Topoisomerase II Hemmung
• Bildung freier Sauerstoffradikale
Bild Zelltod
http://edoc.hu‐berlin.de/dissertationen/miksa‐michael‐2004‐03‐26/HTML/Miksa_html_m809a45b.gif
http://i2.bunte.de/img/gen/a/9/1ea910ddc41b35057e68678d15a9d36d‐1798133‐1‐cfn_502xA.jpg
Wirkweise
• Induktion von DNA‐Strangbrüchen• Hemmung der Proteinbiosynthese• Zelltod
Kardiotoxizität
http://www.problem‐cellulite.de/cellpm_00357002rost.JPG
Kardiotoxizität• Die zytostatische Wirkweise kann nicht für die kardiale
Schädigung verantwortlich sein, da sich Kardiomyozyten nichtaktiv replizieren
• Genauer molekularer Mechanismus der Anthrazyklin‐assoziierten Kardiotoxizität ist unklar.
• Man geht davon aus, dass die Entstehung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) hauptursächlich ist
• Wasserstoffperoxid (H₂O₂)– Edukt zur Bildung freier Radikale
Mechanismus der Kardiotoxizität
Minotti, G., et al., Anthracyclines: Molecular Advances and Pharmacologic Develop‐ments in Antitumor Activity and Cardiotoxicity. 2004. p. 185‐229.
• ROS sind entweder freieRadikale, reaktive Anionenoder Moleküle, die durchden enthaltenen Sauerstoffdie Bildung freier Radikaleprovozieren können
freie Radikale
Mechanismus der Kardiotoxizität
• Anthrazykline können Eisen komplexieren
Hierbei entstehen Radikale (O₂ˉ)
Mechanismus der Kardiotoxizität
− Kardiomyozyt hat generell wenig Antioxidantien
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− Vermehrung freier Radikale
Mechanismus der Kardiotoxizität
• Peroxidation von Lipiden und oxidative Schäden an Proteinen und DNA
http://www.anatomie‐online.com/Media/Freie‐Radikale‐Fett.jpg
Escriba, P.V., M. Sastre, and J.A. Garcia‐Sevilla, Disruption of cellular signal‐ing pathways by daunomycin through destabilization of nonlamellar membrane structures. Proc Natl Acad Sci U S A, 1995. 92(16): p. 7595‐9.Tokarska‐Schlattner, M., et al., Acute toxicity of doxorubicin on isolated per‐fused heart: response of kinases regulating energy supply. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2005. 289(1): p. H37‐47.
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• Gestörte Kalzium‐Homöostase mit Modulation der elektromechanische Kopplung
Mechanismus der Kardiotoxizität
Lim, C.C., et al., Anthracyclines induce calpain‐dependent titin proteolysis and necrosis in cardiomyocytes. J Biol Chem, 2004. 279(9): p. 8290‐9.
http://www.bms.ed.ac.uk/research/others/smaciver/Sarco.gif
• Abbau des kontraktilen Proteins Titin
Weitere postulierte Mechanismen:
http://www.bio‐pro.de/magazin/wissenschaft/archiv_2008/index.html?artikelid=/artikel/01913/index.html&lang=de&image=NHzLpZeg7t,lnp6I0NTU042l2Z6ln1acy4Zn4Z2qZpnO2Yuq2Z6gpJCDdYB9fWym162bpYbqjKbNpKCYlq7p
Mechanismus der Kardiotoxizität
http://alf3.urz.unibas.ch/pathopic/getpic‐img.cfm?id=9752
• Am Ende führen alle Mechanismen zur Induktion von Apoptose und Nekrose in den Kardiomyozyten
Risikofaktoren
• Alter größer 65 Jahre
• Übergewicht (27kg/m2)
• Hypercholesterinämie
• Diabetes mellitus
• Hypertonushttp://4.bp.blogspot.com/_QHtuPL2MKBs/TA1XwNoAceI/AAAAAAAAAa8/A7ck33YEMxA/s200/hb‐maennchen.jpg
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Floyd, J., J.P. Morgan, and M.C. Perry, Cardiotoxicity of anthracycline‐like chemotherapy agents, in http://www.uptodate.com. 12.09.2012
• früher oder gleichzeitig erfolgte Bestrahlung der mediastinalen/perikardialen Region
• vorausgegangene Therapie mit anderen Anthrazyklinen oder Anthrazyklinabkömmlingen
• andere Therapien, die mit einer Kardiotoxizität assoziiert sind– z.B. Trastuzumab ungefähr HWZ: 28,5 Tage, bis zu 24 Wochen
Nachweis im Blut
Risikofaktoren
• manifeste oder latente kardiovaskuläre Erkrankungen
Floyd, J., J.P. Morgan, and M.C. Perry, Cardiotoxicity of anthracycline‐like chemotherapy agents, in http://www.uptodate.com. 12.09.2012
Akute Toxizität
• Sofforttyp
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Kruger, A. and L. Wojnowski, Kardiotoxizität von Anthrazyklinen – ein ungelöstes Problem. Deutsches Ärzteblatt, 2006. 103(37): p. 2393 ‐2399.
− Zu jedem Zeitpunkt von Beginn der Therapie bis zu einigen Wochen nach Therapie (meist 24–48 Stunden nach Einleitung der Therapie)
− nicht dosisabhängig
• Arrhythmien, Tachy‐ und Bradyarrhythmien, Kammertachykardie
• Blockbilder insbesondere AV‐ und Linksschenkelblöcke
• ventrikuläre Dysfunktion
Akute Toxizität
• selten
Kruger, A. and L. Wojnowski, Kardiotoxizität von Anthrazyklinen – ein ungelöstes Problem. Deutsches Ärzteblatt, 2006. 103(37): p. 2393 ‐2399.
• Studie mit 1697 Patienten nur 55 entspricht ca. 3 %
• nicht lebensgefährlich• reversibel• kein Abbruch der Therapie
Chronische Toxizität
• irreversibler Verlust von Kardiomyozyten
Kruger, A. and L. Wojnowski, Kardiotoxizität von Anthrazyklinen – ein ungelöstes Problem. Deutsches Ärzteblatt, 2006. 103(37): p. 2393 ‐2399. Swain, S.M., F.S. Whaley, and M.S. Ewer, Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer, 2003. 97(11): p. 2869‐79.
− dosisabhängige Toxizität − Inzidenz 7‐23%− meist 3 Monate bis 1 Jahr nach Therapiebeendigung
Dosisabhängigkeit
Wouters, K.A., et al., Protecting against anthracycline‐induced myocardial damage: a review of the most promising strategies. British Journal of Haematology, 2005. 131(5): p. 561‐578.
Anthrazyklin(‐derivat) Kumulative Grenz‐dosis (mg/m2 KOF)
Daunorubicin 500‐600
Doxorubicin 500‐550
Epirubicin 900
Idarubicin i.v. 120
Idarubicin p.o. 600 (‐720)
Liposomales Daunorubicin >1000
Liposomales Doxorubicin >1000
Liposomales pegyliertes Doxorubicin
>1000
Mitoxantron 200
Kumulative Dosen
http://www.onkodin.de/e6/e38842/e41637/e41751/index_print_ger.html
Kumulative Dosen
• Gen‐polymorphismen begünstigen/verhindern die Entstehung einer anthrazyklinassoziiertenKardiomyopathie
– einige Patienten entwickeln keine Herzinsuffizienz entwickeln trotz höhere Dosen als die kumulative Maximaldosis
– hingegen weisen andere Patienten schon nach sehr niedrigen kumulativen Dosen deutliche Herzschäden
Chronische Toxizität
• irreversibler Verlust von Kardiomyozyten – dosisabhängige Toxizität– Inzidenz 7‐23%– meist 3 Monate bis 1 Jahr nach Therapiebeendigung
Kruger, A. and L. Wojnowski, Kardiotoxizität von Anthrazyklinen – ein ungelöstes Problem. Deutsches Ärzteblatt, 2006. 103(37): p. 2393 ‐2399. Swain, S.M., F.S. Whaley, and M.S. Ewer, Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer, 2003. 97(11): p. 2869‐79.
− diese manifestiert sich durch eine dilatativeKardiomyopathie mit einer Reduktion der LVEF (leftventricular ejection fraction)
http://www.charite‐buch.de/kgl/index.php?option=com_content&view=article&id=14&Itemid=18
Chronische Toxizität
Chronische Toxizität
− Symptome der Herzinsuffizienz wie Belastungs‐ dann Ruhedyspnoe, Stauungsödeme, Kardiomegalie, Pleuraerguss, Lungenödem
− Bei Auftreten der Kardiomyopathie beträgt die Mortalität 60%
http://www.swissheart.ch/uploads/pics/04_06_01_Herzinsuffizienz_3_bild_Roentgenaufnahme.jpg
http://www.kardiologie‐muenster.de/_my_media/1/1/medizinisches_Bildmaterial/_tn/108_179_0_herzschwaeche_beine.jpg
Verzögerte Toxizität
• Spättoxizität bis zu einem Jahrzehnt später
Kruger, A. and L. Wojnowski, Kardiotoxizität von Anthrazyklinen – ein ungelöstes Problem. Deutsches Ärzteblatt, 2006. 103(37): p. 2393 ‐2399.
− insbesondere Kinder nach Therapie− bei 50 bis 65 % die Herzfunktion beeinträchtigt− nichtischämische dilatative Kardiomyopathie
Überwachung der Herzfunktion
Überwachung der Herzfunktion
• LVEF
• Troponin I
Was kann man verbessern
• Infusionsdauer
• Bolusgabe über 15 min– höhere Kardiotoxizität, da hohe Spitzenspiegel– weniger Paravasate– weniger Mukositiden und geringere Knochenmarkssuppression
Was kann man verbessern
Hortobagyi, G.N., Anthracyclines in the treatment of cancer. An overview. Drugs, 1997. 54 Suppl 4: p. 1‐7.
• Infusionsbehandlung über einen Zeitraum von 6 ‐ 96 h− weniger kardiale Schäden verursacht− vermehrte Mukositiden und ausgeprägtere Knochenmarkssuppression− Gefahr einer Paravasation
Was kann man verbessern
• Infusion vs. Bolus
• Strukturmodifikationen
Ryberg, M., et al., Epirubicin cardiotoxicity: an analysis of 469 patients with metas‐tatic breast cancer. J Clin Oncol, 1998. 16(11): p. 3502‐8.
Was kann man verbessern
• Anthrazykline der 2. Generation• Epirubicin
• Anthrazyklin‐„ prodrugs“ wie Pirarubizin oder Valrubizin• Diese können in gesunde Zellen nicht eindringen; vom Tumorgewebe
sekretiert Peptidasen aktivieren diese proteolytisch• im Tierversuch geringere Akkumulation im Herzgewebe
Anthrazykline• keinen Ergebnisse aus klinischen Studien vor
• Anthrazykline der 3. Generation Sabarubizin, MEN 10755• vorklinischen Untersuchungen: ebenbürtige Tumorwirkung bei
reduzierter kardialer Toxizität gezeigt
Was kann man verbessern
• Infusion vs. Bolus• Strukturmodifikationen
– Epirubicin
• Liposomal verpackte Anthrazykline
http://www.journalonko.de/reddyphp/image.php?id=2525&ord=0&kat=news
Was kann man verbessern
• Kopplung der liposomierten Doxorubicin‐Moleküle an Polyethylenglykol− länger im Blut − Doxorubicin währenddessen nahezu im Liposom eingeschlossen
Was kann man verbessern
Gabizon, A., H. Shmeeda, and Y. Barenholz, Pharmacokinetics of pegylated liposom‐al Doxorubicin: review of animal and human studies. Clin Pharmacokinet, 2003. 42(5): p. 419‐36. Drummond, D.C., et al., Optimizing liposomes for delivery of chemotherapeutic agents to solid tumors. Pharmacol Rev, 1999. 51(4): p. 691‐743.
• Tumorgewebe gut durchblutet und „Tumorgefäße“ sind für große Moleküle durchlässig− 10fach höhere Konzentration im Tumorgewebe
• Senkung der Rate kardialer Schäden
− aber: Neutropenierate deutlich erhöhtKosten pro Behandlung deutlich erhöht keine Langzeitdaten ob chronische Kardiotoxizität verhindert
Was kann man verbessern
• Infusion vs. Bolus• Strukturmodifikationen
– Epirubicin
• Liposomal verpackte Anthrazykline
• kardioprotektive Mittel– Dexrozaxone– Beta‐Blocker– ACE Hemmer– Antioxidantien
• Dexrozaxone
Was kann man verbessern
Hasinoff, B.B., et al., Chemical, biological and clinical aspects of dexrazoxane and other bisdioxopiperazines. Curr Med Chem, 1998. 5(1): p. 1‐28.
Aber:Kontroversen bei der Anwendung, da der Einfluss auf das progressions‐freie Überleben und das Gesamtüberleben bislang ungeklärt ist
− Dexrozaxone ist ein Eisenchelator und bindet freies und Anthrazyklin‐gebundenes Eisen
− kardioprotektive Effekte in zahlreichen Studien nachgewiesen
− zur Prävention der Anthrazyklin‐induzierten Herzschädigung zugelassen
Was kann man verbessern
Kruger, A. and L. Wojnowski, Kardiotoxizität von Anthrazyklinen – ein ungelöstes Problem. Deutsches Ärzteblatt, 2006. 103(37): p.2393 ‐2399.Santos, D.L., et al., Carvedilol protects against doxorubicin‐induced mitochondrial cardiomyopathy. Toxicol Appl Pharmacol, 2002.185(3): p. 218‐27.Okumura, K., et al., Beneficial effects of angiotensin‐converting enzyme inhibition in adriamycin‐induced cardiomyopathy inhamsters. Jpn J Pharmacol, 2002. 88(2): p. 183‐8
• Im Tierversuch zeigen ACE‐Hemmer und β‐Blocker einen kardio‐protektiver Effekt− aber keine größeren klinische Studien zur Beurteilung des präventiven
Potentials
• Antioxidantien oder Radikal‐Scavenger (Vitamin A, C und E, N‐Acetyl‐cystein)− können das Auftreten der kardialen Toxizität weder verhindern noch
verzögern.
• Insgesamt geringe Schutzwirkung, da nur eine der vielen mgl.Ursachen für die Herzschädigung aufgehoben wird
Vielen Dank für die Aufmerksamkeit