KADAR SERUM PREGNANCY-ASSOCIATED PLASMA2 - UNUD
Transcript of KADAR SERUM PREGNANCY-ASSOCIATED PLASMA2 - UNUD
!
!
TESIS
KADAR SERUM PREGNANCY-ASSOCIATED PLASMA
PROTEIN A (PAPP-A) TINGGI
SEBAGAI FAKTOR RISIKO TERJADINYA
PREEKLAMSIA PADA IBU HAMIL
ANNAMARIA NIKEN AYU SARASWATI
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I
BAGIAN/SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA
RSUP SANGLAH DENPASAR
2 016
i
TESIS
KADAR SERUM PREGNANCY-ASSOCIATED PLASMA
PROTEIN A (PAPP-A) TINGGI
SEBAGAI FAKTOR RISIKO TERJADINYA
PREEKLAMSIA PADA IBU HAMIL
ANNAMARIA NIKEN AYU SARASWATI
NIM : 1114038102
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I
BAGIAN/SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA
RSUP SANGLAH DENPASAR 2 016
ii
KADAR SERUM PREGNANCY-ASSOCIATED PLASMA
PROTEIN A (PAPP-A) TINGGI
SEBAGAI FAKTOR RISIKO TERJADINYA
PREEKLAMSIA PADA IBU HAMIL
Tesis untuk Memperoleh Gelar Spesialis Obstertri dan Ginekologi
pada Program Pendidikan Dokter Spesialis I
Fakultas Kedokteran Universitas Udayana
ANNAMARIA NIKEN AYU SARASWATI
NIM 1114038102
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I
BAGIAN/SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA
RSUP SANGLAH DENPASAR 2 016
iii
LEMBAR PENGESAHAN
Tesis ini Telah Diuji Dan Disetujui Pada Tanggal 24 Mei 2016
Ketua Program Studi
Program Pendidikan Dokter Spesialis I Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi
Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar
Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp. OG (K)
NIP. 19530715 198003 1 009
Kepala Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi
Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar
dr. Tjokorda Gde Agung Suwardewa, Sp. OG (K)
NIP. 19580826 198510 1 002
iv
Tesis Ini Telah Diuji dan Dinilai oleh Panitia Penguji
pada Program Pascasarjana Universitas Udayana
pada Tanggal 24 Mei 2016
Berdasarkan SK Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana
No. : 2195/UN14.4/HK/2016 Tanggal 16 Mei 2016
Panitia Penguji Tesis adalah:
Ketua : Prof. DR. dr. I Gede Putu Surya, SpOG (K).
Anggota :
1. dr. Putu Doster Mahayasa, SpOG (K).
2. Prof. DR. dr. Wimpie I. Pangkahila, SpAnd., FAACS.
3. Prof. DR. dr. N Tigeh Suryadhi, MPH,Ph.D
4. DR. dr. Ida Sri Iswari, Sp. MK., M.Kes.
v
KEMENTERIAN PENDIDIKAN DAN KEBUDAYAAN UNIVERSITAS UDAYANA
PROGRAM PASCASARJANA PROGRAM MAGISTER ILMU BIOMEDIK
Alamat: Sekretariat Pascasarjana Universitas Udayana. - Jl. Panglima Sudirman Denpasar BaliTel. 0361-7475076,7425201.Fax 0361-246656, 223797.email. [email protected]
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT
Nama : dr. Annamaria Niken Ayu Saraswati
NIM : 1114038102
Program Studi : Magister Ilmu Biomedik (Combine- Degree)
Judul : Kadar Serum Pregnancy-Associated Plasma Protein A
(PAPP-A) Tinggi Sebagai Faktor Risiko Terjadinya
Preeklamsia Pada Ibu Hamil
Dengan ini menyatakan bahwa karya ilmiah Tesis ini bebas plagiat.
Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, maka
saya bersedia menerima sanksi sesuai peraturan Mendiknas RI No. 17 tahun 2010
dan Peraturan Perundang - undang yang berlaku.
Denpasar, 24 Mei 2016
Yang membuat pernyataan,
(dr. Annamaria Niken Ayu Sarasawati)
vi
UCAPAN TERIMA KASIH
Puji syukur kami panjatkan ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas
rahmat dan karunia-Nya tesis ini dapat diselesaikan untuk melengkapi persyaratan
dalam menyelesaikan pendidikan Ilmu Biomedik-Combined Degree Program
Pascasarjana Universitas Udayana/RS Sanglah Denpasar.
Dengan selesainya tesis ini perkenankanlah kami mengucapkan
terimakasih kepada Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika,
Sp.PD-KEMD, yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk menjadi
mahasiswa Program Pendidikan Dokter Spesialis I-Combined Degree Obstetri dan
Ginekologi. Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr Putu
Astawa, Sp.OT (K), M.Kes, yang telah memberikan kesempatan kepada kami
untuk mengikuti pendidikan pada Program Pendidikan Dokter Spesialis I-
Combined Degree Obstetri dan Ginekologi. Ketua Bagian/SMF Obstetri dan
Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RS Sanglah Denpasar, dr.
Tjokorda Gde Agung Suwardewa, Sp.OG (K), atas segala dorongan dan
bimbingan selama kami mengikuti pendidikan spesialis. Direktur Pasca Sarjana,
Prof. Dr. dr. A. A. Raka Sudewi, Sp.S (K), atas kesempatan yang diberikan
kepada kami mengikuti pendidikan Ilmu Biomedik-Combine Degree. Ketua
Program Studi Ilmu Biomedik-Combine Degree, Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna
Pinatih, M.Sc, Sp.GK atas segala dorongan dan bimbingan selama kami
mengikuti pendidikan Ilmu Biomedik-Combine Degree. Direktur Utama Rumah
Sakit Sanglah Denpasar, dr.Anak Ayu Saraswati, M.Kes, atas segala fasilitas yang
diberikan selama kami mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I-
Combined Degree Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas
Udayana/RSUP Sanglah Denpasar. Ketua Program Studi PPDS I Obstetri dan
Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar,
Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG (K) atas segala bimbingan dan perhatiannya
selama kami mengikuti pendidikan spesialis dan penyelesaian tesis ini.
Tidak lupa kami haturkan terimakasih kepada para pembimbing Prof. Dr.
dr. I Gede Putu Surya, Sp.OG (K) dan dr. Putu Doster Mahayasa, Sp.OG (K), atas
segala bimbingannya mulai dari persiapan, pelaksanaan penelitian sampai
penyelesaian tesis ini. Serta kepada Drs. Ketut Tunas, Msi selaku pembimbing
vii
statistik. Para penguji, Prof. Dr. dr Wimpie I Pangkahila, SpAnd.FAACS, Prof.
DR. dr. N Tigeh Suryadhi, MPH, Ph.D dan DR. dr. Ida Sri Iswari MK, MKes, atas
segala kesempatannya menguji dan membimbing mulai dari persiapan,
pelaksanaan penelitian sampai penyelesaian tesis ini. Seluruh Staf Bagian/SMF
Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RS Sanglah
Denpasar atas segala pengetahuan dan bimbingan yang diberikan dalam
menunjang penyelesaian tesis ini. Rekan-rekan sejawat dokter PPDS I Obstetri
dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, atas segala bantuan
dan kerjasamanya sehingga pelaksanaan penelitian berjalan lancar dan tesis ini
dapat diselesaikan. Para bidan dan medis di lingkungan Bagian/SMF Obstetri dan
Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/ RS Sanglah Denpasar atas
segala dukungan dan bantuannya selama pelaksanaan penelitian sehingga tesis ini
dapat diselesaikan.
Terima kasih yang mendalam kepada orangtua yaitu dr. Chrisdiono
Meinardhy Achadiat, Sp.OG dan Erlin Sungkono, serta adik tercinta Angela
Melati Ratna Hapsari, S.H yang selalu memberi dukungan moril maupun materiil
selama masa pendidikan.
Semoga Tuhan Yang Maha Esa memberikan berkah kepada semua pihak
yang dengan ikhlas membantu terselesaikannya tesis ini.
Penulis
viii
ABSTRAK
KADAR SERUM PREGNANCY-ASSOCIATED PLASMA PROTEIN A
(PAPP-A) TINGGI SEBAGAI FAKTOR RISIKO TERJADINYA
PREEKLAMSIA PADA IBU HAMIL
Saat ini Preeklamsia masih merupakan salah satu komplikasi kehamilan
yang dapat menyebabkan kematian maternal dan kematian fetus baik di seluruh
dunia maupun di Indonesia. Sampai saat ini belum diketahui dengan pasti etiologi
dan patogenesis Preeklamsia, sehingga masih dianggap sebagai “disease of
theories”. Pregnancy-Associated Plasma Protein A (PAPP-A) merupakan salah
satu protein kehamilan yang diharapkan dapat digunakan sebagai penanda
biokimia untuk Preeklamsia. Penelitian ini bertujuan untuk membuktikan bahwa
kadar serum PAPP-A tinggi sebagai faktor risiko terjadinya Preeklamsia pada ibu
hamil. Metode penelitian ini adalah studi kasus kontrol di Poliklinik Kebidanan
dan Penyakit Kandungan RSUP Sanglah Denpasar yang dilakukan mulai Juni
2014 sampai dengan bulan Desember 2014 dengan sampel sebanyak 48 sampel
yang terbagi menjadi 24 sampel sebagai kasus dan 24 sampel sebagai kontrol.
Analisis data dilakukan dengan ujit-independent dengan bantuan SPSS for
windows 17.0 version untuk mengetahui nilai p (signifikasi) dan uji Chi-Square
untuk mengetahui hubungan antara kadar serum PAPP-A dengan Preeklamsia.
Hasil uji t-independent menunjukkan tidak ada perbedaan umur ibu, umur
kehamilan, dan paritas antara kelompok kasus dan kelompok kontrol. Kurva
receiver operating characteristic (ROC) menunjukkan cutoff point kadar serum
PAPP-A adalah 153.440 mIU/L, sementara ujiChi-Square menunjukkan kadar
serum PAPP-A tinggi meningkatkan risiko terjadinya Preeklamsia sebesar 7 kali
(RO = 7,23, IK 95% = 2,03-26,10, p = 0,001). Kesimpulan penelitian ini adalah
kadar serum PAPP-A tinggi sebagai faktor risiko terjadinya Preeklamsia pada ibu
hamil.
Kata kunci: preeklamsia,Pregnancy-Associated Plasma Protein A (PAPP-A).
ix
ABSTRACT
HIGH SERUM LEVEL OF PREGNANCY-ASSOCIATED PLASMA
PROTEIN A (PAPP-A) AS RISK FACTOR FOR PREECLAMPSIA IN
PREGNANT WOMEN
Preeclampsia still becomes one of pregnancy complications causing
maternal and fetal death in worldwide and Indonesia. Until now etiology and
pathogenesis of Preeclampsia hasn’t been clearly known so that it is assumed ad
‘disease of theories”. Pregnancy-Associated Plasma Protein A (PAPP-A) is
expected to be one of pregnancy protein used as biomarker for Preeclampsia. This
study was aimed to prove that high serum level of PAPP-A as risk factor for
Preeclampsia in pregnant women. This study method was a case control that
conducted in antenatal clinic and delivery room of Sanglah hospital Denpasar,
which was performed from June 2014 to December 2014 with total samples 48,
consisting each of 24 samples as case and 24 samples as control. Data analysis
was conducted with t-independent test using SPSS for windows 17.0 version to
determine the p-value (significance) and Chi-Square test the relation between
PAPP-A serum level and Preeclampsia. T-independent test result proved that no
difference in maternal age, gestational age, and parity between case group and
control group. Receiver operating characteristic (ROC) curve showedcutoffpoint
of PAPP-A serum level is 153.440 mIU/L, meanwhile Chi-Square test proved
that high serum level of PAPP-A increased risk for Preeclampsia for 7 times (OR
= 7,23, CI 95% = 2,03-26,10, p = 0,001). The conclusion of this study was that
high serum level of PAPP-A as a risk factor for Preeclampsia in pregnant women.
Keywords: preeclampsia,Pregnancy-Associated Plasma Protein A (PAPP-A).
x
DAFTAR ISI
Halaman
SAMPUL DALAM ....................................................................................... i
PRASYARAT GELAR ................................................................................. ii
LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING ............................................... iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI .............................................................. iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT .............................................. v
UCAPAN TERIMA KASIH ......................................................................... vi
ABSTRAK ..................................................................................................... viii
DAFTAR ISI ................................................................................................. x
DAFTAR GAMBAR ..................................................................................... xiv
DAFTAR TABEL …. .................................................................................... xv
DAFTAR SINGKATAN ................................................................................ xvi
DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................. xvii
BAB I PENDAHULUAN ……………………………………………… 1
1.1 Latar Belakang Masalah ..………………………………………... 1
1.2 Rumusan Masalah………………………………...……………… 4
1.3 Tujuan Penelitian ............................................................................. 4
1.4 Manfaat Penelitian ........................................................................... 4
1.4.1 Manfaat akademis ................................................................... 4
1.4.2 Manfaat klinis ......................................................................... 4
BAB II KAJIAN PUSTAKA . ..................................................................... 5
2.1 Preeklamsia ..................................................................................... 5
2.1.1 Definisi ………………………………………………………. 5
2.1.2 Angka kejadian ...................................................................... 5
2.1.3 Faktor risiko ............................................................................ 6
2.1.4 Kriteria diagnosis .................................................................... 6
2.1.5 Etiopatogenesis ....................................................................... 8
xi
2.1.6 Plasenta pada kehamilan normal dan preeklamsia ................. 10
2.2 Penanda Biokimia Preeklamsia . ...................................................... 12
2.3 Pregnancy-Associated Plasma Protein A(PAPP-A) . ..................... 16
2.3.1 Karakteristik ........................................................................... 17
2.3.1.1 Struktur . ...................................................................... 17
2.3.1.2 Kompleks PAPP-A/ProMBP . ..................................... 18
2.3.2 Sintesis ……………... ……………………………………… 20
2.3.3 Fungsi ……………………………………………………… . 20
2.3.4 PAPP-A pada kehamilan . ...................................................... 21
2.3.5 PAPP-A sebagai penanda biokimia preeklamsia . ................... 24
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS
PENELITIAN ……………………………………………………. 27
3.1 Kerangka Berpikir ............................................................................ 27
3.2 Konsep Penelitian ............................................................................. 28
3.3 Hipotesis Penelitian .......................................................................... 28
BAB IV METODE PENELITIAN . ............................................................... 29
4.1 Rancangan Penelitian ...................................................................... 29
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian .......................................................... 29
4.2.1 Tempat penelitian ................................................................... 29
4.2.2 Waktu penelitian ..................................................................... 30
4.3 Populasi dan Sampel Penelitian ....................................................... 30
4.3.1 Populasi target ........................................................................ 30
4.3.2 Populasi terjangkau ................................................................. 30
4.3.3 Sampel penelitian ................................................................... 30
4.3.4 Kriteria eligibilitas .................................................................. 30
4.3.4.1 Kriteria inklusi . ........................................................... 30
4.3.4.2 Kriteria eksklusi . ......................................................... 31
4.3.5 Penghitungan besar sampel .................................................... 31
4.4 Variabel dan Definisi Operasional Variabel .................................... 32
xii
4.4.1 Klasifikasi variabel ................................................................ 32
4.4.2 Definisi operasional variabel................................................. 32
4.5 Bahan dan Alat Penelitian ............................................................. 34
4.5.1 Bahan penelitian …………………………………………… 34
4.5.2 Alat penelitian ……………………………………………... 35
4.6 Prosedur dan Alur Penelitian ......................................................... 35
4.6.1 Prosedur penelitian ............................................................... 35
4.6.2 Alur penelitian ……………………………………………... 37
4.7 Analisis Data ................................................................................... 38
BAB V HASIL PENELITIAN . .................................................................... 40
5.1 Uji Normalitas Data ......................................................................... 40
5.2 Uji Homogenitas Data ..................................................................... 40
5.3 Distribusi Karakteristik Umur, Umur Kehamilan, dan Paritas
Pada Kelompok Kasus (Preeklamsia) dan Kelompok Kontrol
(Tanpa Preeklamsia) ........................................................................ 41
5.4 Hubungan antara Kadar Serum PAPP-A dengan Preeklamsia ........ 42
BAB VI PEMBAHASAN .. . ........................................................................ 44
6.1 Karakteristik Subyek ....................................................................... 44
6.1.1 Distribusi umur ibu . ................................................................ 44
6.1.2 Distribusi umur kehamilan . .................................................... 45
6.1.3 Distribusi jumlah paritas . ........................................................ 46
6.2 Kadar Serum PAPP-A pada Subyek Penelitian . .............................. 47
6.3 Kadar Serum PAPP-A Tinggi sebagai Faktor Risiko Terjadinya
Preeklamsia ......................... ………………………………………. 48
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN . .......................................................... 52
7.1 Simpulan ……………………………..……………........................ 52
7.2 Saran............................................................................................. .... 52
xiii
DAFTAR PUSTAKA ................................................................................... 53
LAMPIRAN .................................................................................................. 56
xiv
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Patogenesis Preeklamsia : 2 Tahap ......................................... 10
Gambar 2.2 Invasi Sitotrofoblas pada Kehamilan Normal ......................... 12
Gambar 2.3 Invasi Sitotrofoblas yang Abnormal pada Preeklamsia .......... 13
Gambar 2.4 Penanda Kimiawi untuk Preeklamsia ...................................... 16
Gambar 2.5 Skema Monomer PAPP-A ...................................................... 19
Gambar 2.6 Pola Peningkatan PAPP-A pada Kehamilan Normal ............. 23
Gambar 2.7 Kurva ROC PAPP-A untuk Kontrol versus Kelompok
Preeklamsia dan Sindroma HELLP ......................................... 27
Gambar 3.1 Kerangka Konsep penelitian ................................................... 29
Gambar 4.1 Skema Rancangan penelitian .................................................. 30
Gambar 4.2 Alur penelitian ......................................................................... 38
Gambar 5.1 Kurva ROC Kadar Serum PAPP-A ………………………… 43
xv
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 2.1 Tabel Keluarga Besar Metzincin ................................................ 17
Tabel 2.2 Tabel Protein dan Parameter Genetik PAPP-A dan proMBP . ..... 19
Tabel 4.1 Tabel Karakteristik penderita Preeklamsia dan Hamil Normal ... 39
Tabel 4.2 Tabel Perhitungan Rasio Odds ..................................................... 40
Tabel 5.1 Uji Normalitas Umur, Umur Kehamilan, dan Paritas Masing-
masing Kelompok ......................................................................... 41
Tabel 5.2 Homogenitas Umur, Umur Kehamilan, dan Paritas antar
kelompok ..................................................................................... 42
Tabel 5.3 Distribusi Karakteristik Umur, Umur kehamilan, dan Paritas
pada Kedua Kelompok ................................................................ 42
Tabel 5.4 Kadar Serum PAPP-A dengan Preeklamsia ................................ 44
xvi
DAFTAR SINGKATAN
PAPP-A : pregnancy-associated plasma protein A
HELLP : hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count
HbF : fetal hemoglobin
A1M : α1 – microglobulin
sFlt : soluble fms-like tyrosine kinase
VEGF : vascular endothelial growth factor
PlGF : placental growth factor
sEng : soluble endoglin
PP13 : placental protein 13
hCG : human chorionic gonadotropin
hPL : human placental lactogen
kb : kilobyte
DNA : deoxyribonucleic acid
cDNA : complementary deoxyribonucleic acid
SCR : short consensus repeats
CCP : complement control protein
LNR : lin – notch repeats
proMBP : proform of eosinophil major basic protein
kDA : kiloDalton
mRNA : messenger ribonucleic acid
IGF : Insulin-like Growth Factor
IGFBP-4 : Insulin-like Growth Factor Binding Protein 4
ROC : receiver operating characteristic
ECLIA : electrochemiluminescence immunoassay
mIU : mili international unit
ml : mililiter
mmHg : milimeter hidrargirum
mg : miligram
xvii
dl : desiliter
IRD : Instalasi Rawat Darurat
HPHT : hari pertama haid terakhir
USG : ultrasonografi
ANC : antenatal care
xviii
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1 Ethical Clearance…………………………………………… .. 57
Lampiran 2 Ijin Penelitian ............................................................................. 58
Lampiran 3 Penjelasan Penelitian ………………………………………..... 59
Lampiran 4 Informed Consent ……………………………………………... 61
Lampiran 5 Formulir Penelitian …………………………………… ............ 62
Lampiran 6 Anggaran Biaya Penelitian …………………………………..... 63
Lampiran 7 Hasil Analisis Statistik ................................................................ 64
!
!
1
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Saat ini preeklamsia masih merupakan masalah dalam bidang kesehatan maternal
karena merupakan salah satu komplikasi kehamilan yang menyebabkan kematian
maternal dan kematian fetus baik di seluruh dunia maupun di Indonesia.
Preeklamsia menyebabkan sekitar 18 % kematian maternal dan 40 % kematian
fetus (Anderson et al. , 2012). Di Indonesia kelainan ini masih merupakan penyebab
kematian ibu nomor dua tertinggi (24%), setelah pendarahan (Depkes RI, 2001). Secara
epidemiologi, angka kejadian preeklamsia di dunia berkisar 3-8 % dari seluruh kehamilan
(Anderson et al. , 2012), dan berbeda pada setiap negara. Di Amerika dilaporkan angka
kejadian preeklamsia sekitar 5 % dari kehamilan dan sekitar 0,5-2 % berkembang
menjadi eklamsia (Duley, 2006). Di Indonesia bervariasi antara 2,1-8,5% (Angsar, 2009).
Pada tahun 2005 angka kematian maternal di Rumah Sakit seluruh Indonesia akibat
preeklamsia dan eklamsia sebesar 4,91 % dari 170.725 kelahiran. Angka kematian
tersebut menempatkan Indonesia pada urutan teratas di antara negara Asia Tenggara. Di
Rumah Sakit Sanglah Denpasar, Sutopo dan Surya (2011) melaporkan angka kejadian
preeklamsia sebesar 7,31 % dari 3679 persalinan.
Preeklamsia merupakan suatu sindrom spesifik kehamilan berupa berkurangnya
perfusi organ akibat vasopasme dan aktivasi endotel yang ditandai dengan hipertensi
yang timbul setelah umur kehamilan di atas 20 minggu disertai
dengan proteinuria (Cunningham et al. , 2005). Sampai saat ini belum diketahui dengan
pasti etiologi dan patogenesisnya, sehingga masih dianggap sebagai ” diseaseoftheories ”
(Reynolds, 2003; Habli dan Sibai, 2008). Salah satu teori tentang terjadinya preeklamsia
adalah teori kelainan vaskularisasi plasenta yang diikuti dengan iskemia plasenta dan
2
disfungsi endotel (Angsar, 2009). Menurut kelompok peneliti dari Oxford, preeklamsia
berawal dari kelainan pada plasenta, yang terdiri dari dua tahap. Tahap pertama meliputi
gangguan remodelling arteri spiralis yang berakhir dengan kekurangan aliran darah ibu
yang mensuplai plasenta. Tahap ini merupakan tahap preklinik yang bersifat asimtomatik.
Tahap kedua merupakan dampak yang muncul pada ibu maupun janin sebagai akibat dari
iskemia pada plasenta dan pada tahap ini barulah muncul gejala klinik (Hubel, 2009).
Beberapa faktor risiko terjadinya preeklamsia antara lain primigravida,
primipaternitas, hiperplasentosis (seperti mola hidatidosa, kehamilan multipel, diabetes
mellitus, hidrops fetalis, bayi besar), adanya riwayat keluarga pernah preeklamsia, adanya
penyakit ginjal dan hipertensi yang sudah ada sebelum kehamilan, dan obesitas (Angsar,
2009)
Preeklamsia memiliki prognosis yang buruk bagi ibu dan janin, di mana
melahirkan plasenta merupakan satu – satunya terapi definitif (Hubel, 2009). Adanya
penanda biokimia yang mempunyai sensitifitas dan spesifitas tinggi untuk memprediksi
terjadinya preeklamsia akan memiliki dampak yang besar pada kesehatan ibu dan janin,
salah satunya adalah PregnancyAssociatedPlasmaProteinA (PAPP- A) yang disintesis
oleh plasenta selama kehamilan dan paling banyak terdapat di sirkulasi perifer
(Overgaard etal. , 2000; Fialova dan Malbohan, 2002).
Kadar PAPP-A pada wanita paling tinggi pada saat kehamilan dan PAPP-A
memegang peranan penting dalam proses implantasi (Fialova dan Malbohan, 2002).
PAPP-A pertama kali dideteksi pada sirkulasi maternal sekitar 28 hari setelah implantasi,
konsentrasinya akan meningkat selama kehamilan sampai saat melahirkan. Kadar
maksimalnya terjadi pada saat kehamilan aterm. (Fialova dan Malbohan, 2002). Kadar
PAPP-A dalam sirkulasi meningkat segera setelah onset preeklamsia (Bersinger, 2002).
Suatu penelitian tentang kadar PAPP-A pada trimester ketiga kehamilan dengan
3
preeklamsia dan sindrom hemolysis, elevatedliverenzymes, lowplateletcount (HELLP)
dibandingkan dengan kehamilan normal memperlihatkan bahwa kadar PAPP-A pada
preeklamsia ringan (93.6 ± 14.3 mIU/ml), preeklamsia berat (89.2 ± 11.2 mIU/ml) dan
sindrom HELLP (99.2 ± 13.4 mIU/ml). Kadar PAPP-A pada preeklamsia dan sindrom
HELLP lebih tinggi daripada kehamilan normal (49.9 ± 10.2 mIU/ml). Pada penelitian
yang sama, 73 mIU/ml sebagai cutoffpoint untuk PAPP-A dan memiliki sensitivitas 78
%, spesifitas 75 %, nilai prediksi positif 73 %, dan nilai prediksi negatif 80 % (Atis etal ,
2012).
Dengan pendekatan “preventive medicine” yaitu pengenalan faktor resiko
(pencegahan primer), tanda – tanda dini preeklamsia (pencegahan sekunder), tanda –
tanda munculnya preeklamsia dan ditunjang dengan adanya penanda biokimia yang
mampu memprediksi timbulnya preeklamsia (pencegahan tersier), maka diharapkan
kejadian Preeklamsia dan angka kematian akibat preeklamsia dapat diturunkan (Jaya
Kusuma, 2004).
Pengukuran kadar serum PAPP-A sebagai penanda biokimia masih merupakan
penelitian yang menarik karena berhubungan dengan risiko dan komplikasi preeklamsia
terhadap ibu dan bayi. Penelitian yang menggunakan PAPP-A sebagai penanda biokimia
belum pernah dilakukan di Indonesia maupun di bagian obstetri dan ginekologi FK
UNUD/RSUP Sanglah Denpasar.
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan uraian latar belakang masalah tersebut di atas, maka didapatkan
rumusan masalah sebagai berikut: Apakah kadar serum Pregnancy Associated Plasma
Protein A (PAPP-A) tinggi merupakan faktor risiko terjadinya preeklamsia pada
ibu hamil?
4
1.3 Tujuan Penelitian
Untuk membuktikan kadar serum PAPP-A tinggi sebagai faktor risiko terjadinya
preeklamsia pada ibu hamil.
1.4 Manfaat Penelitian
1.4.1 Manfaat akademik
Sebagai dasar penelitian lanjutan mengenai peranan kadar serum PAPP-A dalam
kehamilan, di mana kadar serum PAPP-A tinggi dapat merupakan faktor risiko terjadinya
preeklamsia pada ibu hamil.
1.4.2 Manfaat klinis
Jika hipotesis terbukti, dapat dilakukan deteksi dini serta usaha preventif
terjadinya preeklamsia pada ibu hamil sehingga dapat mencegah komplikasi preeklamsia
pada ibu maupun bayi.
!
!
5
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Preeklamsia
2.1.1 Definisi
Preeklamsia adalah sindrom spesifik kehamilan berupa berkurangnya
perfusi organ akibat vasopasme dan aktivasi endotel yang ditandai dengan
hipertensi yang timbul setelah umur kehamilan diatas 20 minggu disertai dengan
proteinuria (Cunninghamet al., 2005). Hipertensi adalah tekanan darah sistolik≥
140 mmHg dan/atau tekanan darah diastolik≥ 90mmHg, yang pengukurannya
dilakukan 2 kali selang 4 jam. Proteinuria adalah terdapatnya protein≥ 300
mg/hari dalam urin (Andersonetal. , 2012). Pengaruh preeklamsia pada ibu hamil
bervariasi dari hipertensi ringan, hipertensi berat/krisis hipertensi, eklamsia
sampai sindrom HELLP, sedangkan dampak kelainan ini pada janin juga
bervariasi dari kelahiran prematur, pertumbuhan janin terhambat (PJT) sampai
kematian janin (Jaya Kusuma, 2004; Angsar, 2009).
2.1.2 Angka kejadian
Preeklamsia merupakan salah satu dari tiga penyebab utama kematian
maternal selain perdarahan dan infeksi. Di seluruh dunia dilaporkan adanya
50.000 – 70.000 kematian tiap tahun yang disebabkan oleh preeklamsia/eklamsia.
Angka kejadian preeklamsia di dunia berkisar 3-8 % dari seluruh kehamilan,
menyebabkan sekitar 18 % kematian maternal dan hingga 40 % kematian fetus
(Anderson et al., 2012). Angka kejadian preeklamsia berbeda pada setiap negara,
di Amerika dilaporkan angka kejadian preeklamsia sekitar 5 % dari kehamilan
!
!
6
dan sekitar 0,5-2 % berkembang menjadi eklamsia (Duley, 2006), sementara di
Indonesia bervariasi antara 2,1-8,5% (Angsar, 2009). Pada tahun 2005 angka
kematian maternal di Rumah Sakit seluruh Indonesia akibat preeklamsia dan
eklamsia sebesar 4,91 % dari 170.725 kelahiran. Angka kematian tersebut
menempatkan Indonesia pada urutan teratas di antara negara Asia Tenggara. Di
Rumah Sakit Sanglah Denpasar Sutopo dan Surya (2011) melaporkan angka
kejadian Preeklamsia sebesar 7,31 % dari 3679 persalinan.
2.1.3 Faktor risiko
Terdapat banyak faktor risiko untuk terjadinya preeklamsia antara lain
(Angsar, 2009) :
1. Primigravida, primipaternitas
2. Umur kurang dari 20 tahun atau lebih dari 35 tahun
3. Hiperplasentosis, seperti mola hidatidosa, kehamilan multipel, diabetes
mellitus, hidrops fetalis, bayi besar
4. Riwayat keluarga pernah preeklamsia/eklamsia
5. Penyakit ginjal dan hipertensi yang sudah ada sebelum kehamilan
6. Obesitas
2.1.4 Kriteria diagnosis
Kriteria diagnosis yang digunakan menurut National High Blood
PressureEducation Program. Working Group Reporton High Blood Pressurein
Pregnancy (2001) yaitu:
Preeklamsia ringan adalah suatu sindrom spesifik kehamilan dengan menurunnya
perfusi organ yang berakibat terjadinya vasospasme pembuluh darah dan aktivasi
7
endotel. Diagnosis preeklamsia ringan ditegakkan berdasarkan timbulnya
hipertensi disertai proteinuria dan / atau edema setelah kehamilan 20 minggu
dengan gejala sebagai berikut:
1. Hipertensi : sistolik/diastolikε 140/90 mm Hg
2. Proteinuria : ε 300 mg/24 jam atauε +1 dipstik
3. Edema lokal tidak dimasukkan dalam kriteria preeklamsia, kecuali edema
pada lengan, muka dan perut, edema generalisata
Preeklamsia berat adalah preeklamsia dengan tekanan darah sistolik≥ 160 mmHg
dan tekanan darah diastolik≥ 110 mmHg disertai proteinuria lebih dari 5 gram/24
jam. Diagnosis ditegakkan jika ditemukan satu atau lebih gejala sebagai berikut :
1. Tekanan darah sistolik ε 160 dan tekanan darah diastolik ε 110 mm Hg,
tekanan darah ini tidak menurun meskipun ibu hamil sudah dirawat di
rumah sakit dan sudah menjalani tirah baring
2. Proteinuria > 5 gram/24 jam atau + 4 dalam pemeriksaan kualitatif
3. Oliguria, yaitu produksi urin kurang dari 500 cc/24 jam
4. Kenaikan kadar kreatinin plasma
5. Gangguan visus dan serebral: penurunan kesadaran, nyeri kepala,skotoma
dan pandangan kabur
6. Nyeri epigastrium atau nyeri pada kuadran kanan atas abdomen (akibat
teregangnya kapsula Glisson)
7. Edema paru dan sianosis
8. Hemolisis mikroangiopati
8
9. Trombositopenia berat : < 100.000 sel/mm3 atau penurunan trombosit
dengan cepat
10. Gangguan hepar (kerusakan hepatoselular) : peningkatan kadar alanin dan
aspartate amniotransferase
11. Pertumbuhan janin intrauterin yang terhambat
12. Sindrom HELLP
Gambaran klinik preeklamsia bervariasi luas dan sangat individual. Sulit
untuk menentukan gejala mana yang muncul lebih dahulu. Tetapi secara teori
biasanya didahului oleh edema, hipertensi kemudian proteinuria (Cunningham et
al., 2005; Angsar, 2009).
2.1.5 Etiopatogenesis
Sampai saat ini belum dapat dipastikan etiologi dan patogenesis dari
preeklamsia, sehingga preeklamsia masih dianggap sebagai ”disease of theories ”
(Reynolds, 2003; Habli dan Sibai, 2008). Teori – teori tersebut antara lain adalah :
1. teori kelainan vaskularisasi plasenta
2. teori iskemik, radikal bebas dan disfungsi endotel
3. teori intoleransi imunologik antara ibu dan janin
4. teori adaptasi kardiovaskuler
5. teori defisiensi genetik
6. teori defisiensi gizi dan
7. teori inflamasi
Peran penting plasenta dalam patogenesis preeklamsia didukung pula oleh
kenyataan bahwa gejala preeklamsia berkurang setelah melahirkan (Hubel,
9
2009). Menurut kelompok peneliti dari Oxford, preeklamsia berawal dari kelainan
pada plasenta, yang terdiri dari dua tahap. Tahap pertama meliputi gangguan
remodelling arteri spiralis yang berakhir dengan kekurangan aliran darah ibu yang
mensuplai plasenta (uteroplasenta) yang nantinya dapat mengakibatkan
pertumbuhan janin terhambat (PJT). Hal ini berkaitan pula dengan berkurangnya
kadar PAPP-A pada plasma ibu dan jaringan plasenta di trimester pertama. Tetapi
tahap ini merupakan tahap preklinik yang bersifat asimtomatik. Tahap kedua
merupakan dampak yang muncul pada ibu maupun janin sebagai akibat dari
iskemia pada plasenta. Pada tahap ini barulah muncul gejala klinik preeklamsia,
seperti terlihat pada gambar 2.1 (Hubel, 2009; Roberts, 2009).
Gambar 2.1 Patogenesis Preeklamsia : 2 tahap (Roberts, 2009)
10
2.1.6 Plasenta pada kehamilan normal dan preeklamsia
Peristiwa penting yang terjadi selama pembentukan plasenta adalah
terbentuknya sirkulasi darah ibu yang efektif untuk memenuhi kebutuhan janin.
Pada awal kehamilan terjadi invasi trofoblas ke arteri spiralis uterus. Invasi sel
trofoblas menyebabkan perubahan arteri spiralis yaitu : kerusakan lapisan otot,
lapisan elastik, dan jaringan syaraf yang terdapat pada dinding arteri spiralis dan
penggantian sel endotel dengan sel trofoblas (Granger etal. , 2001). Sel trofoblas
yang melapisi arteri spiralis menunjukkan ciri-ciri seperti sel endotel, hal ini
terjadi melalui diferensiasi sel trofoblas selama invasi. Proses tersebut disebut
sebagai pseudovaskulogenesis (Davidson et al. , 2004). Jika invasi sel trofoblas
tidak mengalami hambatan, maka pada akhir trimester kedua kehamilan arteri
spiralis pada uterus hanya dilapisi oleh sel trofoblas, sehingga sel endotel tidak
didapatkan lagi pada endometrium dan miometrium bagian superfisial.
Remodelling pada arteri spiralis ini mengakibatkan arteri spiralis mempunyai
diameter yang lebih besar dan bertahanan rendah, sehingga memungkinkan
terjadinya peningkatan suplai darah ke fetus yang sedang berkembang (Grangeret
al., 2001).
11
Gambar 2.2 Invasi Sitotrofoblas pada Kehamilan Normal
(Wang dan Rana, 2009)
Pada preeklamsia invasi sel trofoblas terjadi tidak sempurna, yaitu hanya
terjadi pada bagian proksimal desidua dan sebagai akibatnya sebanyak 30-50%
arteris spiralis pada dasar plasenta tidak mengalami remodelling. Arteri spiralis
yang terdapat pada miometrium tidak mengalamiremodelling sehingga secara
anatomis masih utuh, yaitu masih mempunyai komponen otot, jaringan elastik,
dan jaringan syaraf (Fisher, 2004). Penelitian in vitro maupun in vivo
memperlihatkan bahwa sel sitotrofoblas yang berasal dari penderita preeklamsia
gagal mengalami pseudovaskulogenesis (Davidson et al. , 2004). Hal tersebut
diatas mengakibatkan arteri spiralis mempunyai diameter yang lebih kecil dengan
tahanan yang tinggi bila dibandingkan dengan arteri spiralis pada kehamilan
normal. Selain itu terjadi juga atherosis akut, yaitu adanya kerusakan endotel yang
disertai nekrosis fibrinoid dan penimbunan sel busa yang berisi lipid serta leukosit
12
yang mengakibatkan arteri spiralis tersumbat sebagian atau seluruhnya (Hubel,
2009). Kedua hal tersebut diatas, yaitu diameter arteri spiralis yang kecil dan
atherosis akut menyebabkan aliran darah ke plasenta berkurang. Aliran darah
yang tidak cukup tersebut menyebabkan kurangnya suplai oksigen dan nutrisi, hal
ini kemudian memicu plasenta melepaskan bahan-bahan kedalam sirkulasi
sistemik ibu yang akhirnya menyebabkan munculnya gejala klinik preeklamsia
(Hubel, 2009). Kekurangan perfusi ke plasenta menyebabkan terjadinya infark
plasenta. Peran plasenta dalam patogenesis preeklamsia didukung pula oleh
penelitian yang mendapatkan bahwa wanita hamil yang mengalami penurunan
aliran darah ke plasenta lebih cenderung akan menderita preeklamsia (Fisher,
2004).
Gambar 2.3 Invasi Sitotrofoblas yang Abnormal pada Preeklamsia
(Wang dan Rana, 2009)
2.2 Penanda Biokimia Preeklamsia
13
Manifestasi klinis preeklamsia terjadi selama trimester ketiga, akan tetapi
disfungsi plasenta telah dimulai sejak awal kehamilan. Penggunaan penanda
biokimia (biomarker ) pada serum maternal atau fetal yang menunjukkan kelainan
pada plasenta digunakan untuk medeteksi adanya preeklamsia lebih awal sehingga
penanganan yang lebih adekuat dapat dilakukan. Berbagai penanda biokimia telah
diteliti pada serum maternal untuk memprediksi adanya preeklamsia. Beberapa
diantaranya adalah penanda biokimia untuk mendeteksi disfungsi ginjal, disfungsi
endotel dan stres oksidatif, faktor-faktor yang berasal dari plasenta, penanda
biokimia hemolisis dan inflamasi (Anderson et al. , 2012). Namun Conde-
Agudelo memodifikasinya kedalam 4 kategori utama (modifikasi Conde
Agudelo) seperti yang dapat dilihat pada gambar 2.1 yaitu (Cartyet al., 2008) :
1. Penanda biokimia untuk disfungsi perfusi dan vaskular plasenta.
2. Penanda biokimia untuk mendeteksi disfungsi ginjal.
3. Penanda biokimia untuk mendeteksi disfungsi endokrin fetoplasenta.
4. Penanda biokimia untuk mendeteksi disfungsi endotel, growth factor dan
stres oksidatif.
Conde-Agudelo menyatakan bahwa produksi dan jumlah kadar penanda
biokimia tersebut tergantung pada faktor genetik oleh karena itu suatu genom
memungkinkan untuk mendeteksi variasi genetik terkait dengan preeklamsia.
Namun, berbeda dengan genom yang statis, protein didapatkan sangat dinamis.
Dimana genom tidak akan berubah selama kehamilan meskipun kehamilan yang
terkait dengan kondisi seperti preeklamsia, sebaliknya protein akan berubah,
sehingga preeklamsia dikaitkan dengan proteomik dan metabolomik. Proteomik
14
adalah ilmu yang mempelajari sifat protein (tingkat ekspresi, interaksi, modifikasi
setelah translasi dan lainnya) dalam skala besar untuk memperoleh pandangan
jelas terintegrasi untuk mengetahui proses yang menyebabkan penyakit.
Metabolomik adalah ilmu yang mempelajari tentang proses kimia terkait
metabolit. Proteomik dan metabolomik mencerminkan sejumlah besar biomarker
dan tingkat aktual keduanya yang akan lebih akurat untuk memprediksi kejadian
preeklamsia (Anderson et al. , 2012). Beberapa penanda biokimia yang sering
digunakan untuk preeklamsia antara lain (Andersonet al., 2012) :
1. Fetal Hemoglobin(HbF) dan ! 1 – Microglobulin(A1M)
2. Soluble fms-like tyrosine kinase 1(sFlt-1)
3. Placental Growth Factor(PlGF)
4. Soluble Endoglin (sEng)
5. Placental Protein 13(PP 13)
6. cystatin-C
7. Pregnancy Associated Plasma Protein A(PAPP-A)
15
Renal dysfunction:
� Microalbuminuria
� Serum uric acid
� Urinary calcium excretion
Fetoplacental unit
endocrinology dysfunction:
� Human chorionic gonadotropin
� Alpha fetoprotein
� Inhibin A
� Activin A
� Pregnancy associated plasma protein A
� Insulin resistance
� Sex hormone binding globulin
� Adiponectin
Endothelial dysfunction,
growth factors and oxidative stres:
� Antiphospolipid antibodies
� Antithrombin III
� Serum lipids
� Apolipoprotein E
� Endothelin
� Prostacyclin
� Thromboxane
� Cytokines
� Placental growth factor
� Vascular endothelial growth
factor
� Isoprostanes
� Soluble FMS-like tyrosine kinase
� Soluble endoglin
Placental perfusion and
Vascular resistance dysfunction :
� Mean blood pressure in second trimester
� 24-hour ambulatory blood pressure monitoring
� Renin
� Platelet angiotensin II binding
� Platelet calcium response to arginine
Gambar 2.4 Penanda Kimiawi untuk Preeklamsia (Carty et al, 2008)
Genetic factors
"#$%&$'()*!+&%,-$.$'()*!
!!!"#$%$&'()*+,(!
16
2.3. Pregnancy Associated Plasma Protein A ( PAPP-A )
Telah lama diketahui bahwa jaringan plasenta menghasilkan berbagai
protein tertentu selama kehamilan, yang muncul dalam aliran darah ibu dengan
konsentrasi yang meningkat. Salah satu yang telah dikenal adalah hormonhuman
chorionic gonadotropin (HCG) danhuman placenta lactogen (HPL). Namun
selama dekade terakhir ini telah ditemukan protein lain salah satunya adalah
Pregnancyassociated plasma protein-A (PAPP-A) yang pertama kali dimurnikan
secara parsial bersama-sama dengan Pregnancy associated plasma protein-B, C
dan D dari serum kehamilan oleh Lin dan kawan-kawan pada tahun 1974.
(Fialova dan Malbohan, 2002).
PAPP – A adalah suatu glikoprotein yang saat termasuk dalam keluarga
besar metzincin dari metalloproteinase, yaitu pappalysins (Fialova dan Malbohan,
2002).
Tabel 2.1 Keluarga Besar Metzincin
(Sumber : Boldt et al., 2001)
17
2.3.1 Karakteristik
2.3.1.1 Struktur
Gen untuk PAPP-A pada manusia terdapat pada kromosom 9q33.1. Pada
manusia gen PAPP-A terentang lebih dari 200 kb DNA dan mengandung 22
ekson yang panjangnya bervariasi dari 72 sampai 1063 nukleotida yang
dipisahkan oleh 21 intron dengan ukuran bervariasi 705 nukleotida sampai 32.5
kb. Sekuens cDNA dari PAPP-A pada manusia mengkode produk translasi primer
dari 1626 asam amino, termasuk peptida sinyal putatif dari 22 residu, sebuah pro-
protein dari 58 residu, dan sebuah protein matang dari 1546 asam amino (Boldt
dan Conover, 2007).
Protein PAPP-A tersusun dari beberapa modul protein yang terdiri dari
sebuah N-terminal terdiri 250 residu yang menyerupai Laminin-G, sebuah modul
mengandung 350 residu yang sebagai pengikat zinc, sebuah modul C-terminal
yang mengandung 5 modulshort consensus repeats ( SCR ), dikenal sebagai
modul complement control protein (CCP) di mana SCR3 dan SCR4 mengikat
glikosaminoglikan (GAGs) dan memperantarai pengikatan permukaan sel oleh
PAPP- A. Bagian terakhir terdiri dari 3 modul lin – notch repeats (LNR) dimana
LNR1 dan LNR2 sebagai domain proteolitik dan LNR3 berlokasi di C-domain.
Modul – modul LNR ini mengikat ion kalsium dan terlibat dalam determinasi
spesifitas proteolitik (Monget dan Oxvig, 2016).
18
Gambar 2.5 Skema Stuktur Monomer PAPP-A (Monget dan Oxvig, 2002)
2.3.1.2 Kompleks PAPP-A/proMBP
PAPP–A disekresi sebagai dimer ukuran 400 kDa tetapi ada dalam
sirkulasi darah ibu hamil sebagai kompleks heterotetrameric 2 : 2, membentuk
kompleks dengan proform of eosinophil major basic protein (proMBP) yang
dikenal dengan PAPP-A/proMBP seperti yang terlihat pada tabel 2.2. Kompleks
PAPP-A/proMBP berukuran 500 kDA, terdiri dari 2 subunit PAPP-A dan 2
subunit proMBP yang dihubungkan oleh ikatan disulfida, di mana kompleks ini
dapat dipisahkan secara ireversibel dengan mengurangi ikatan disulfidan dan
denaturasi (Bonnoet al., 2004; Kalousová et al., 2014).
Tabel 2. 2 Protein dan Parameter Genetik PAPP-A dan proMBP
(Sumber : Bonno et al., 2004)
19
ProMBP memiliki berat molekul 38 kDA dan dibentuk dari pro-domain
yang mengandung 90 residu sangat asam dan sangat terglikosilasi. Di sisi lain
domain MBP dengan 117 residu bersifat sangat basa dan tidak terglikosilasi. MBP
matur bersifat sitotoksik terhadap sel mamalia dan mewakili lebih dari 50% isi
protein dari granula eosinofil. MBP dilepaskan dari eosinofil melalui degranulasi
dan lebih lanjut berkontribusi terhadap fungsi efektor sel (Kalousováet al., 2014).
Lain halnya dengan protein PAPP-A yang berasal dari sinsitiotrofoblas
dan sel X septal trofoblas, proMBP disintesis hanya di sel X trofoblas dari
plasenta di mana ikatan kovalen antara subunit kompleks dibentuk di matriks
ekstraseluler setelah sekresi. Lebih dari 99% PAPP-A yang disekresi berada
dalam kompleks dengan proMBP dalam serum wanita hamil. Sejumlah kecil
PAPP-A (<1%) ada dalam sirkulasi serum dalam keadaan tidak membentuk
kompleks, PAPP-A bebas memiliki aktivitas proteolitik 100 kali lebih tinggi
daripada kompleks PAPP-A/proMBP. Temuan ini mengindikasikan bahwa
proMBP sebagai inhibitor proteinase alamiin vivo (Kalousová et al., 2014).
Aktivitas kompleks PAPP-A/proMBP yang terukur kemungkinan
disebabkan adanya PAPP-A yang terinhibisi parsial, yang ada dalam bentuk
kompleks 2 : 1 dengan proMBP. Karena serum wanita hamil mengandung
peningkatan jumlah protein PAPP-A, inhibisi aktivitas proteolitik oleh proMBP
menjadi mekanisme yang penting dalam mencegah peningkatan dramatis aktivitas
proteinasi IGFBP-4 di sirkulasi. Di sisi lain, peningkatan lokal aktivitas proteinase
IGFBP-4 penting untuk perkembangan plasenta (Kalousováet al., 2014).
20
Rasio spesifik proMBP dan PAPP-A mRNA dalam plasenta berubah
selama kehamilan di mana kadar keduanya lebih rendah pada trimester pertama
daripada saat aterm, kadar PAPP-A mRNA relatif meningkat daripada kadar
proMBP (Overgaardet al., 2009).
2.3.2 Sintesis
PAPP-A dan proMBP disintesis oleh plasenta selama kehamilan dan
paling banyak terdapat di sirkulasi perifer. PAPP-A dihasilkan oleh
sinsitiotrofoblas dan sel X septal trofoblas, proMB disintesis hanya di sel X
trofoblas dari plasenta (Overgaardet al. , 2000; Fialova dan Malbohan, 2002).
Selain di plasenta, PAPP-A dan proMBP mRNA juga terdapat pada beberapa
jaringan reproduksi dan nonreproduksi walaupun kadarnya jauh lebih rendah
daripada plasenta. Jumlah mRNA yang rendah dari jaringan nonplasenta
tergambar dari konsentrasi protein PAPP-A dan proMBP yang sangat rendah pada
wanita yang tidak hamil dan laki – laki. Selain di plasenta, PAPP-A dan proMBP
mRNA disintesis oleh jaringan reproduksi wanita seperti ovarium, tuba,
endometrium dan miometrium pascamenopause. Pada jaringan nonreproduksi,
sintesis keduanya di ginjal, kolon, sel sumsum tulang, dan payudara. Sekresi
PAPP-A berasal dari osteoblas dan sel stroma sumsum tulang, sel granulosa, dan
sel otot polos vaskular, di mana semuanya diketahui merupakan aktivitas IGF-
dependen IGFBP-4 proteinase (Overgaardet al., 2009).
2.3.3 Fungsi
PAPP-A merupakan suatu regulator penting dalam aktivitas lokal IGF
melalui proteolisisInsulin-like Growth Factor Binding Protein (IGFBP) yang
21
berperan penting untuk perkembangan fetus, pertumbuhan massa tulang pada
masa pubertas dan optimalisasi fertilitas selama masa reproduksi (Kalousová et
al., 2014). PAPP-A merupakan protease untukInsulin-like Growth Factor
Binding Protein 4 ( IGFBP – 4), di mana IGFBP-4 merupakan suatu IGFBP
inhibitor dan mengikat IGF dengan afinitas tinggi kemudian mencegah interaksi
dengan reseptor IGF-I, yang memediasi pertumbuhan sel. PAPP-A membelah
IGFBP-4 di bagian tengah protein, ditandai dengan penurunan afinitas IGF dan
membebaskan dari aktivasi dan pengikatan reseptor. Karakterisktik khas dari
interaksi PAPP-A dengan IGFBP-4 adalah IGF-dependen. IGF diperlukan untuk
aktivitas proteolisis PAPP-A melawan IGFBP-4,dengan IGF-II secara umum
lebih efektif daripada IGF-I. IGF-II bukan kofaktor enzim, tetapi ikatannya
dengan IGFBP-4 menjadikan substrat lebih rentan terhadap proteolisis oleh
PAPP-A (Boldt dan Conover, 2007).PAPP-A, IGFBP-4 dan IGF berfungsi
bersama dalam beberapa sistem seperti sistem reproduksi dan kardiovaskular.
(Overgaard et al , 2000). Karena IGFBP memegang peranan penting dalam
memodulasi aktivitas IGF, PAPP-A menjadi sangat penting dalam invasi
trofoblas desidua (Atiset al., 2011).
2.3.4 PAPP-A pada kehamilan
Kadar serum PAPP-A sangat rendah pada manusia. Wanita hamil
memiliki kadar PAPP-A lebih tinggi dibandingkan dengan wanita tidak hamil.
Selama kehamilan normal, PAPP-A pertama kali terdeteksi dalam darah ibu
sekitar 28 hari setelah implantasi. Kadarnya akan terus meningkat secara linear
seiring bertambahnya umur kehamilan sampai melahirkan yang dapat
22
diilustrasikan pada gambar 2.6. Kadar maksimalnya terjadi pada saat kehamilan
aterm. Setelah kelahiran terjadi penurunan kadar PAPP-A di sirkulasi perifer.
Penurunan kadar PAPP-A terjadi lebih lambat dibandingkan molekul lain yang
dihasilkan trofoblast, dengan rata-rata waktu paruh 52,9 jam. Penurunan yang
cepat kadar serum PAPP-A dideteksi dalam 2-3 hari pertama postpartum dan
kadar serum PAPP-A menjadi sangat rendah pada 4-6 minggu setelahnya (Fialova
dan Malbohan, 2012; Kalousová et al., 2014).
Peningkatan kadar PAPP-A pada wanita hamil berkaitan dengan
terjadinya peningkatan volume plasma selama kehamilan. Sementara itu kadar
PAPP-A di luar sirkulasi maternal terdistribusi rendah. Hal ini terbukti dari
jumlahnya yang lebih rendah pada sirkulasi janin dibandingkan dalam sirkulasi
maternal. Pada sirkulasi janin kadarnya terdapat dalam cairan ketuban, kolostrum
dan darah janin (Fialova dan Malbohan, 2002).
Gambar 2.6 Pola Peningkatan PAPP-A pada Kehamilan Normal
(Fialova dan Malbohan, 2002).
23
Dari beberapa penelitian yang dilakukan oleh Westergaard dan kawan-
kawan didapatkan bahwa kadar PAPP-A akan meningkat pada kehamilan dengan
berat badan ibu yang besar yang disebabkan oleh meningkatnya jumlah plasma.
Meningkat pula pada kehamilan dengan ukuran dan kapasitas plasenta yang besar
dimana trofoblast akan menghasilkan protein yang lebih banyak termasuk
PAPP-A (Fialova dan Malbohan, 2002).
Suatu penelitian yang dilakukan oleh Wright dan kawan – kawan
menunjukkan ada beberapa hal yang mempengaruh kadar serum PAPP-A pada
trimester ketiga kehamilan berdasarkan karakteristik dan riwayat maternal. Hasil
penelitian tersebut menyatakan bahwa kadar serum PAPP-A meningkat pada
wanita hamil dengan berat badan di atas rata-rata, pada wanita hamil yang berasal
dari ras Afro-Karibia, Asia Selatan dan Asia Timur terhadap wanita hamil ras
Kaukasia. Sementara itu kadar serum PAPP-A menurun pada wanita hamil
dengan tinggi badan di atas rata – rata, wanita hamil perokok, dan wanita hamil
multipara dengan atau tanpa riwayat preeklamsia sebelumnya dibanding dengan
wanita hamil nulipara (Wrightet al., 2015).
Akibat tingginya konsentrasi PAPP-A dalam serum ibu hamil, fungsi
inhibisi proMBP memegang peranan penting dalam sirkulasi PAPP-A di mana
jika tidak diinhibisi akan menyebabkan peningkatan yang dramatis aktivitas
IGFBP-4 protease dalam sirkulasi. Hal ini dibutuhkan dalam perkembangan
plasenta (Overgaardet al., 2000).
24
2.3.5. PAPP-A sebagai penanda biokimia preeklamsia
Teori yang mendasari hubungan kadar penanda biokimiaPAPP-A
terhadap kejadian preeklamsia adalah teori tentang kelainan vaskularisasi plasenta
yang diikuti dengan iskemia plasenta dan disfungsi endotel (Angsar, 2009).
Menurut kelompok peneliti dari Oxford, preeklamsia berawal dari kelainan pada
plasenta, yang terdiri dari dua tahap. Tahap pertamameliputi gangguan
remodelling arteri spiralis yang berakhir dengan berkurangannya aliran darah ibu
yang mensuplai plasenta (uteroplasenta). Preeklamsia berkaitan pula dengan
berkurangnya kadar PAPP-A pada jaringan plasenta dan plasma ibu di trimester
pertama. Karena PAPP-A disintesis oleh plasenta selama kehamilan dan paling
banyak terdapat di sirkulasi perifer (Fialova dan Malbohan, 2002; Overgaard et
al., 2000), maka apabila terdapat kelainan vaskularisasi plasenta yang diikuti
dengan iskemia plasenta maka kadar PAPP-A juga akan menurun (Fialova dan
Malbohan, 2002; Overgaardet al., 2000).
Pada kehamilan, IGFBP memegang peranan penting dalam memodulasi
aktivitas IGF di jaringan plasenta. Maka PAPP-A menjadi sangat penting dalam
invasi trofoblas desidua (Atis et al., 2012). Jadi apabila Kadar PAPP-A rendah
maka invasi trofoblas desidua ke dalam arteri spiralis (proses
pseudovaskulogenesis) akan terganggu. Terganggunya proses
pseudovaskulogenesis menyebabkan kelainan vaskularisasi plasenta yang diikuti
dengan iskemia plasenta dan disfungsi endotel. Kelainan ini pada akhirnya dapat
menyebabkan preeklamsia (Davidsonet al., 2004).
25
Kadar serum PAPP-A akan meningkat segera setelah onset preeklamsia,
yaitu pada umur kehamilan 22+0 – 24+6 minggu. Hal ini berhubungan dengan
kebocoran dari sel villus yang rusak dan cedera pada sel vilus korionik (Atis et
al., 2011).
Di sisi lain suatu penelitian tentang kadar PAPP-A pada trimester ketiga
kehamilan dengan preeklamsia dan sindrom HELLP dibandingkan dengan
kehamilan normal memperlihatkan bahwa kadar PAPP-A tidak berbeda antara
preeklamsia ringan (93.6 ± 14.3 mIU/ml), preeklamsia berat (89.2 ± 11.2 mIU/ml)
dan sindrom HELLP (99.2 ± 13.4 mIU/ml). Kadar PAPP-A pada preeklamsia dan
sindrom HELLP lebih tinggi daripada kehamilan normal (49.9 ± 10.2 mIU/ml).
Analisis kurva Receiver Operating Characteristic (ROC) penelitian tersebut
menunjukkan bahwa PAPP-A dapat digunakan sebagai penanda biokimia untuk
preeklamsia dengan sensitivitas dan spesifitas yang cukup tinggi. Pada penelitian
tersebut pula 73 mIU/ml digunakan sebagaicut off point untuk PAPP-A dan
memiliki sensitivitas 78%, spesifitas 75% dengan nilai prediksi positif 73% dan
nilai prediksi negatif 80% (Atiset al., 2012).
26
Gambar 2.7 Kurva ROC PAPP-A untuk kontrol versus kelompok
Preeklamsia dan sindrom HELLP(Atis et al., 2012).
!
!
27
BAB III
KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS
PENELITIAN
3.1 Kerangka Berpikir
Preeklamsia adalah sindrom spesifik kehamilan berupa berkurangnya
perfusi organ akibat vasopasme dan aktivasi endotel yang ditandai dengan
hipertensi yang timbul setelah umur kehamilan di atas 20 minggu disertai dengan
proteinuria. Hipertensi adalah peningkatan tekanan darah sistolik≥140 mmHg
dan/atau tekanan darah diastolik 90 mmHg yang diperiksa dalam jarak minimal≥
4 jam. Proteinuria adalah protein dalam urin 300 mg/24 jam.≥
PAPP–A adalah salah satu protein kehamilan yang saat ini digunakan
sebagai salah satu penanda biokimia untuk preeklamsia, suatu glikoprotein yang
dihasilkan oleh sinsitiotrofoblas
Pada preeklamsia terjadi plasentasi yang abnormal di mana terjadi
kegagalan invasi trofoblas yang menyebabkan iskemia plasenta. Hal ini akan
menyebabkan disfungsi endotel yang berlanjut pada peningkatan apoptosis dan
nekrosis plasenta. Hal ini menyebabkan peningkatan kadar serum PAPP-A, yang
akan diikuti oleh timbulnya sindrom preeklamsia.
!
!
28
3.2 Konsep Penelitian
Gambar 3.1 Konsep Penelitian
3.3 Hipotesis Penelitian
Hipotesis penelitian ini adalah kadar serum PAPP-A tinggi merupakan
faktor risiko terjadinya preeklamsia pada ibu hamil.
Kadar serum
PAPP-A !
Preeklamsia Ibu hamil
Faktor risiko
-U mur ibu
-P aritas
-U mur kehamilan
-K ehamilan kembar
!
!
29
BAB IV
METODE PENELITIAN
4.1 Rancangan Penelitian
Rancangan penelitian yang digunakan pada penelitian ini adalah kasus
kontrol. Secara sistematis dapat digambarkan sebagai berikut :
Gambar 4.1 Skema Rancangan Penelitian
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian
4.2.1 Tempat penelitian
Penelitian ini dilaksanakan di Ruang Bersalin IRD Kebidanan dan
Penyakit Kandungan RSUP Sanglah Denpasar, Poliklinik Kebidanan dan
Penyakit Kandungan RSUP Sanglah Denpasar. Namun untuk pemeriksaan kadar
serum PAPP–A ini dilakukan di Laboratorium Klinik Prodia Pusat Jakarta melalui
perantara Laboratorium Klinik Prodia Denpasar.
Kasus
"#&&/.,'*(,!012!
Kadar serum PAPP-A tinggi
Kadar serum PAPP-A normal
Kadar serum PAPP-A tinggi
Kadar serum PAPP-A normal
Kontrol
"#&&/.,'*(,!032!
!
!
30
4.2.2 Waktu penelitian
Penelitian dilaksanakan sejak bulan Juni 2014 sampai Desember 2014.
4.3 Populasi dan Sampel Penelitian
4.3.1 Populasi target
Populasi target pada penelitian ini adalah semua ibu hamil di atas 20
minggu.
4.3.2 Populasi terjangkau
Ibu hamil penderita preeklamsia dan ibu hamil tanpa preeklamsia dengan
umur kehamilan lebih dari 20 minggu, yang memeriksakan diri di Poliklinik
Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUP Sanglah Denpasar atau melahirkan di
Kamar Bersalin IRD Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUP Sanglah
Denpasar pada periode Juni 2014 sampai Desember 2014.
4.3.3 Sampel penelitian
Sampel penelitian adalah semua ibu hamil yang datang ke Poliklinik
Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUP Sanglah Denpasar, dan IRD
Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUP Sanglah Denpasar dengan diagnosis
preeklamsia dan ibu hamil dengan umur kehamilan lebih dari 20 minggu yang
memenuhi kriteria inklusi.
4.3.4 Kriteria eligibilitas
4.3.4.1 Kriteria inklusi
Kriteria Inklusi penelitian ini adalah :
31
a. Ibu hamil preeklamsia dan ibu hamil tanpa preeklamsia yang
memeriksakan diri di Poliklinik Kebidanan dan Penyakit
Kandungan RSUP Sanglah Denpasar atau melahirkan di Ruang
Bersalin IRD Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUP Sanglah
Denpasar, dengan umur kehamilan lebih dari 20 minggu
b. Ibu hamil preeklamsia sebagai kasus
c. Ibu hamil tanpa preeklamsia sebagai kontrol
d. Bersedia ikut penelitian
4.3.4.2 Kriteria eksklusi
Kriteria eksklusi penelitian ini adalah :
a. Ibu hamil dengan kehamilan kembar
b. Ibu hamil dengan diabetes mellitus
4.3.5 Penghitungan besar sampel
Untuk menentukan besar sampel minimal pada studi kasus kontrol tidak
berpasangan (Campbellet al., 1997)
n1 = n2 = [ Z" 2PQ + Z# ]2
(P -P )1 2 2
Keterangan:
1. N : besar sampel penelitian
2. Z" : 1,64
3. Z# : 0,84
4. P1 : Proporsi Angka kejadian Preeklamsia di Indonesia 8,5%
(Angsar,2009), P1= 0,085
32
5. Q1 : 1-0,085 = 0,915
6. P2 : Perbedaan proporsi dianggap bermakna 30% = 0,305
P2 = 0,305 + 0,085 = 0,39
7. Q2 : 1-0,39 = 0,61
8. P : (P + P ) /2 = (0,085 + 0,39)/2 = 0,23751 2
9. Q : 1-P = 0,7625
10. Didapatkan : n = 23,75 ~ 24
11. Jadi besar sampel penelitian = 48 Sampel
4.4 Variable Penelitian dan Definisi Operasional Variabel
4.4.1 Klasifikasi variabel
a. Variabel bebas : Kadar serum PAPP-A
b. Variabel tergantung : Preeklamsia
c. Variable terkontrol : Umur kehamilan, umur ibu, paritas,
kehamilan kembar, diabetes mellitus.
4.4.2 Definisi operasional variabel
1. Kehamilan normal adalah kehamilan dengan tekanan darah yang tidak
melebihi 140/90 mmHg, tidak ada albuminuria, dan tidak ada penyakit
sistemik lainnya yang menyertai dengan umur kehamilan >20 sampai
40 minggu
2. Preeklamsia adalah suatu sindrom spesifik pada kehamilan yang
ditandai dengan peningkatan tekanan darah sistolik ≥ 140 mmHg dan/
33
atau diastolik≥ 90 mmHg disertai proteinuria, dimana gejala klinik
muncul pada umur kehamilan > 20 minggu.
3. Umur Ibu adalah umur ibu hamil yang dihitung dari tanggal lahir atau
tercantum dalam Kartu Tanda Penduduk (KTP) hingga saat
pengambilan sampel dilakukan, dinyatakan dalam satuan tahun.
4. Umur kehamilan adalah jumlah minggu komplit umur kehamilan yang
dihitung dari HPHT sampai dengan saat penelitian ini dilakukan.
Misalnya umur kehamilan 36 minggu 6 hari, dihitung 36 minggu. Umur
kehamilan akan jelas atau HPHT bermakna, jika dalam 6 minggu
pertama sudah terbukti hamil (untuk menghindari kasus amenore
sebelumnya). Apabila HPHT tidak diingat atau ragu-ragu, umur
kehamilan dihitung berdasarkan penambahan minggu dari umur
kehamilan yang didapat dari pemeriksaan USG sebelum kehamilan 26
minggu.
5. Paritas adalah jumlah anak hidup yang dilahirkan pada umur kehamilan
diatas 20 minggu oleh ibu hamil sebelum kehamilan sekarang.
6. Kehamilan kembar adalah kehamilan dengan jumlah janin lebih dari
satu yang ditentukan secara klinis melalui pemeriksaan fisik, dan
dibuktikan dari gambaran USG atau setelah persalinan Kehamilan
dengan diabetes melitus adalah ibu hamil dengan meningkatnya kadar
gula darah acak > 200mg/dl pada saat kehamilan ini.
34
7. Kadar PAPP-A adalah kadar serum glikoprotein yang dihasilkan oleh
sinsitiotrofoblas, yang pengukuran kadarnya dilakukan dengan metode
ECLIA dan hasilnya dinyatakan dalam satuan mIU/L.
4.5 Bahan dan Alat Penelitian
4.5.1 Bahan penelitian
1. Dilakukan pengambilan sampel darah vena kubiti sebanyak 3 cc
menggunakan standard sampling tubes atau tubes containing
separating gel .
2. Setelah sampel darah diambil, dipisahkan antara serum dan plasma.
Pada penelitian ini yang digunakan adalah serum. Dilakukan inkubasi
pertama : 15 µL sampel, antibody spesifik PAPP-A monoclonal yang
terbiotinilasi dan antibody spesifik monoclonal PAPP-A dilabeli
dengan sebuah kompleks Ruthenium yang akan bereaksi membentuk
sandwich complex.
3. Kemudian dilakukan inkubasi kedua : setelah menambahkan
mikropartikel berlapis streptavidin, kompleks menjadi suatu fase solid
akibat interaksi biotin dan streptavidin. Hasil campuran reaksi
diaspirasi ke dalam sel pengukur di mana mikropartikel secara
magnetic akan ditangkap ke permukaan elektroda. Substansi yang
tidak terikat kemudian dipindahkan dengan ProCell. Pemberian voltase
pada elektroda akan menginduksi emisi chemiluminescence yang akan
diukur oleh photomultiplier.
35
4. Hasilnya akan ditentukan dengan menggunakan kurva kalibrasi.
4.5.2 Alat penelitian
1. Sfignomanometer air raksa
2. Botol penampung urine.
3. Lembar pengumpul data.
4. Status / catatan medis pasien.
5. Spuit disposible 5 cc.
6. Standard sampling tubesatau tubes containing separating gel .
4.6 Prosedur dan Alur Penelitian
4.6.1 Prosedur penelitian
1. Ibu hamil yang memenuhi kriteria inklusi dan bersedia mengikuti
penelitian ini setelah mendapatkan informed consent, diminta untuk
menandatangani formulir pernyataan bersedia mengikuti penelitian
yang telah disediakan. Ibu hamil dengan preeklamsia dijadikan
kasus, dan ibu hamil tanpa preeklamsia dijadikan kontrol
2. Selanjutnya semua sampel penelitian tersebut dikelola sesuai dengan
Pedoman Terapi SMF Obstetri dan Ginekologi FK UNUD / RSUP
Sanglah Denpasar.
3. Langkah–langkah yang dilakukan pada penelitian ini adalah:
1. Anamnesis untuk melengkapi identitas pasien, umur
kehamilan, paritas, keluhan, HPHT.
36
2. Pemeriksaan fisik umum untuk menentukan status
kesehatan pasien.
3. Pemeriksaan fisik obstetri
4. Pemeriksaan laboratorium pada saat ante natal care (ANC)
seperti darah lengkap dan urin lengkap.
5. Pemeriksaan kadar serum PAPP-A
6. Data dikumpulkan dalam formulir pengumpul data, dan
selanjutnya diolah.
37
4.6.2 Alur penelitian
Gambar 4.2 Alur Penelitian
Ibu hamil umur kehamilan > 20minggu yang datang ke
poliklinik atau IRD RS SanglahDenpasar
� Anamnesis
� Pemeriksaan fisik umum
� Pemeriksaan obstetrik
� Pemeriksaan laboratorium
Kriteriainklusi
Kriteriaeksklusi
Preeklamsia (+)
KASUS
Preeklamsia (-)
KONTROL
Kadar serum PAPP-A
!
Kadar serum PAPP-A
!
Tinggi Normal Tinggi Normal
A N A L I S I S D A T A
38
4.7 Analisis Data
Data yang telah dikumpulkan diolah dengan menggunakan program
komputer SPSS for windows versi 17.0. Data yang diperoleh dalam penelitian ini
dianalisis sebagai berikut :
1. Analisis Deskriptif
Analisis deskriptif membandingkan antara umur ibu, umur kehamilan
antara kasus dan kontrol, kemudian disajikan dalam bentuk tabel.
Tabel 4.1 Karakteristik Penderita Preeklamsia dan Hamil Normal
Karakteristik Preeklamsia
(Mean ± SD)
Hamil Normal
(Mean ± SD)
P
Umur Ibu (tahun)
Umur Kehamilan
(minggu)
Paritas
2. Dilakukan uji normalitas data menggunakanShapiro-Wilk test.
3. Dilakukan uji homogenitas data mengunakanLevene test.
4. Dilakukan uji komparasi, menggunakan uji T tidak berpasangan bila data
normal atau denganMann Whitney testbila data tidak normal.
5. Dilakukan penghitungan rasio Odds menggunakan tabel 2x2, dengan cut
of point ditentukan kemudian menggunakan kurva ROC
39
Tabel 4.2. Tabel Perhitungan Rasio Odds
Preeklamsia Jumlah
Ya(Kasus) Tidak(Kontrol)
Kadar serum
PAPP-A
tinggi
Ya A B A+B
Tidak C D C+D
Jumlah A+C B+D A+B+C+D
Keterangan : Rumus RO yang digunakan adalah AD / BC
- A = Kasus dengan peningkatan Kadar serum PAPP – A
- B = Kontrol dengan peningkatan Kadar serum PAPP – A
- C = Kasus tanpa peningkatan Kadar serum PAPP – A
- D = Kontrol tanpa peningkatan Kadar serum PAPP – A
6. Hubungan antara kadar serum PAPP-A dengan kehamilan dengan
preeklamsia dan kehamilan normal dianalisis denganchi-square test.
!
!
40
BAB V
HASIL PENELITIAN
Penelitian observasional dengan studi kasus kontrol pada 48 ibu hamil
yang datang ke Poliklinik Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUP Sanglah
Denpasar, dan IRD Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUP Sanglah Denpasar
mulai bulan Juni 2014 sampai dengan bulan Desember 2014. Hasil penelitian
disajikan sebagai berikut.
5.1 Uji Normalitas Data
Data umur, umur kehamilan, dan paritas diuji normalitasnya dengan
menggunakan Shapiro-Wilk test. Hasilnya menunjukkan data berdistribusi normal
(p>0,05), disajikan pada tabel 5.1.
Tabel 5.1 Uji Normalitas Umur, Umur Kehamilan, dan Paritas Masing-
masing Kelompok
Kelompok Subjek n P Ket.
Umur Preeklamsia
Umur tanpa Preeklamsia
Umur kehamilan Preeklamsia
Umur kehamilan tanpa Preeklamsia
Peritas Preeklamsia
Paritas tanpa Preeklamsia
24
24
24
24
24
24
0,167
0,452
0,133
0,219
0,063
0,057
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
5.2 Uji Homogenitas Data
Data umur, umur kehamilan, dan paritasdiuji homogenitasnya dengan
menggunakan Levene’s test. Hasilnya menunjukkan data homogen (p>0,05) dan
41
disajikan pada tabel 5.2 berikut.
Tabel 5.2 Homogenitas Umur, Umur Kehamilan, dan Paritas antarkelompok
Variabel F P Keterangan
Umur
Umur kehamilan
Paritas
0,041
2,373
0,915
0,840
0,220
0,344
Homogen
Homogen
Homogen
5.3 Distribusi Karakteristik Umur, Umur kehamilan, dan Paritas pada
Kelompok Kasus (Preeklamsia) dan Kelompok Kontrol (Tanpa
Preeklamsia)
Pada studi kasus kontrol ini dilakukan t-independenttest terhadap variabel
umur, umur kehamilan, dan paritas. Hasil analisis disajikan pada Tabel 5.3. Pada
Tabel 5.3 terlihat bahwa variabel umur, umur kehamilan, dan paritas didapatkan
nilai p untuk masing-masing variabel adalah > 0,05, yang menyatakan bahwa
tidak adanya perbedaan antara kedua kelompok.
Tabel 5.3 Distribusi Karakteristik Umur, Umur kehamilan, dan Paritas pada
Kedua Kelompok
Faktorrisiko
KelompokKasus(n=24)
KelompokKontrol(n=24) P
Rerata SD Rerata SD
Umur (tahun) 27,79 6,86 29,38 6,31 0,410
Umur kehamilan(minggu)
36,00 2,86 32,58 5,79 0,113
Paritas 0,79 0,88 0,75 1,07 0,884
42
5.4 Hubungan antara Kadar Serum PAPP-A dengan Preeklamsia
Dari hasil t-independent test didapatkan rerata kadar serum PAPP-A pada
kelompok kasus (preeklamsia) adalah 303.275 ± 126.430 mIU/L sementara rerata
kadar serum PAPP-A pada kelompok kontrol (tanpa preeklamsia) adalah 81.710 ±
28.256 mIU/L. Dengan menggunakan kurva ROC didapatkan bahwa nilai cutoff
point kadar serum PAPP-A adalah 153.440 mIU/L dengan nilai sensitivitas 100%
dan nilai spesifisitas 100% seperti terlihat pada gambar 5.1.
Gambar 5.1 Kurva ROC Kadar Serum PAPP-A
Untuk mengetahui hubungan antara kadar serum PAPP-A dengan
preeklamsia dipakai Chi-Square test yang disajikan pada Tabel 5.4. Tabel 5.4
menunjukkan bahwa terdapat hubungan antara kadar serum PAPP-A dengan
43
Preeklamsia. Selanjutnya diketahui bahwa kadar serum PAPP-A tinggi dapat
meningkatkan risiko terjadinya preeklamsia sebesar 7 kali (RO = 7,23, IK 95% =
2,03-26,10, p = 0,001).
Tabel 5.4 Hubungan antara Kadar Serum PAPP-A dengan Preeklamsia
KelompokRO IK 95% P
Kasus Kontrol
PAPP-ATinggi 18 7
7,23 2,03-26,10 0,001 Normal 6 17
!
!
44
BAB VI
PEMBAHASAN
6.1 Karakteristik Subyek
Penelitian kasus kontrol ini melibatkan 48 sampel penelitian yang
dikelompokkan menjadi 24 sampel kelompok (preeklamsia) dan 24 sampel
kelompok kontrol (tanpa preeklamsia). Variabel yang dinilai dari karakteristik
sampel penelitian ini adalah umur ibu, umur kehamilan, dan paritas.
Pada penelitian ini tidak disertakan wanita yang menderita diabetes
mellitus dan kehamilan kembar karena dikhawatirkan meningkatkan bias yang
mempengaruhi hasil penelitian. Pada kehamilan kembar dan diabetes mellitus
terdapat keadaan hiperplasentosis (Angsar, 2008). Pada kehamilan kembar
didapatkan peningkatan risiko preeklamsiaa sebesar empat hingga lima kali lipat
lebih tinggi dari pada kehamilan normal, dan meningkat lebih tinggi lagi pada
wanita dengan kehamilan triplet (Cunningham, 2010). Keadaan hiperglikemia
pada diabetes mellitus menyebabkan gangguan mikrovaskuler yang signifikan dan
akan menimbulkan stress oksidatif dan mempengaruhi hasil pengukuran kadar
serum PAPP-A.
6.1.1 Distribusi umur ibu
Faktor umur yang merupakan faktor predisposisi untuk terjadinya
preeklamsia yaitu umur ibu kurang dari 20 tahun atau lebih dari 35 tahun. Wanita
di atas umur 35 tahun memiliki risiko tiga hingga empat kali lipat lebih tinggi
untuk menderita preeklamsia. Hal ini mungkin saja disebabkan oleh adanya faktor
penyakit degenerasi seperti hipertensi kronis akibat dari proses penuaan pada
45
pembuluh darah. Sementara sebab terjadinya preeklamsia pada wanita hamil
berusia muda masih kontoversial, apakah preeklamsia ini memang murni terjadi
pada wanita berusia muda atau akibat faktor sosial seperti asuhan antenatal yang
kurang baik, nutrisi yang kurang baik, atau akibat adanya kehamilan yang tidak
diinginkan (Cunningham, 2010).
Pada penelitian ini, distribusi umur ibu dari kelompok kasus (preeklamsia)
diperoleh rerata umur ibu adalah 27,79 ± 6,86 tahun. Sedangkan pada kelompok
kontrol (tanpa preeklamsia) didapatkan rerata umur ibu adalah 29,38 ± 6,31 tahun,
Pada variabel umur ibu didapatkan nilai p = 0,410 di mana nilai p > 0,05 berarti
bahwa tidak ada perbedaan bermakna umur kehamilan antara kelompok kasus
dengan kelompok kontrol.
6.1.2 Distribusi umur kehamilan
Penelitian pada preeklamsia sesuai kesepakatan sesuai definisi digunakan
batas umur kehamilan 20 minggu. Penentuan umur kehamilan di atas 20 minggu
ini sesuai dengan proses plasentasi atau patogenesis invasi trofoblas yang terdiri
dari dua gelombang. Gelombang pertama yang berlangsung sampai umur
kehamilan 10-12 minggu, kemudian disusul dengan invasi trofoblas gelombang
kedua pada umur kehamilan 14-16 minggu sampai maksimal pada umur
kehamilan 20 minggu (Roberts dan Hubel, 2009; Gupta dkk, 2005). Sehingga
pada usia kehamilan di atas 20 minggu, pembentukan plasenta dianggap telah
selesai dan apabila terdapat kegagalan dalam proses tersebut akan menyebabkan
keadaan hipoksia dan stress oksidatif pada perkembangan kehamilan selanjutnya.
46
Tingkat stress oksidatif dalam kehamilan diyakini terus meningkat seiring
dengan semakin tuanya umur kehamilan. Dalam keadaan normal pun, semakin tua
suatu kehamilan, maka semakin besar pula anatomis plasenta dan kebutuhan
aliran darah menuju dan dari plasenta, semakin tinggi kemungkinan terjadi
gangguan suplai darah dan iskemik plasenta yang menghasilkan radikal bebas.
Produk radikal bebas berlebihan ini terus meningkat, maka terjadi keadaan stress
oksidatif yang sejalan dengan bertambahnya usia kehamilan. Sehingga risiko
terjadinya preeklamsia semakin besar pada umur kehamilan yang lebih tua.
Pada penelitian ini didapatkan distribusi umur kehamilan dari kelompok
kasus (preeklamsia) diperoleh rerata umur kehamilan adalah 36,008 ± 2,86
minggu.. Sedangkan pada kelompok kontrol (tanpa preeklamsia) didapatkan rerata
umur adalah 32,58 ± 5,79 minggu. Pada variabel umur kehamilan diperoleh nilai
p = 0,113 yang berarti tidak ada prebedaan bermakna umur kehamilan antara
kelompok kasus dan kelompok kontrol.
6.1.3 Distribusi jumlah paritas
Angka kejadian preeklamsia pada nulipara lebih tinggi daripada multipara
(Cunningham, 2010). Pada penelitian yang lain disebutkan bahwa wanita
nullipara berisiko lima hingga sepuluh kali lipat lebih tinggi untuk menderita
preeklamsi dibandingkan dengan wanita multipara. Wanita yang pernah hamil dan
berakhir sebelum usia kehamilan 20 minggu pun memiliki risiko lebih rendah
untuk terjadinya preeklamsi pada kehamilan berikutnya. Hal ini diduga
berhubungan dengan sistim pengenalan imun, dimana diduga semakin sering
paparan maka semakin kecil risiko preeklamsi (Lockwood dkk, 2000).
47
Pada penelitian ini didapatkan rerata jumlah paritas kelompok kasus
(preeklamsia) adalah 0,79 ± 0,88 dan rerata kelompok kontrol (tanpa preeklamsia)
adalah 0,75 ± 1,08. Pada variabel paritas diperoleh nilai p = 0,884 yang berarti
variabel tersebut tidak berbeda bermakna antara kelompok kasus dan kelompok
kontrol.
6.2 Kadar Serum PAPP-A pada Subyek Penelitian
Untuk kelompok kasus (preeklamsia) didapatkan kadar rerata serum
PAPP-A adalah 303.275 ± 126.430 mIU/L. Sedangkan untuk kelompok kontrol
(tanpa preeklamsia) didapatkan kadar rerata serum PAPP-A adalah 81.710 ±
28.256 mIU/L. Perbedaan kadar PAPP-A untuk masing-masing sampel penelitian
baik kasus maupun kontrol ini cukup lebar, yang menunjukkan adanya faktor
yang berpengaruh terhadap variasi individu tersebut.
Suatu penelitian yang dilakukan oleh Wright dan kawan – kawan
menunjukkan ada beberapa hal yang mempengaruh kadar serum PAPP-A pada
trimester ketiga kehamilan berdasarkan karakteristik dan riwayat maternal. Hasil
penelitian tersebut menyatakan bahwa kadar serum PAPP-A meningkat pada
wanita hamil dengan berat badan di atas rata-rata, pada wanita hamil yang berasal
dari ras Afro-Karibia, Asia Selatan dan Asia Timur terhadap wanita hamil ras
Kaukasia. Sementara itu kadar serum PAPP-A menurun pada wanita hamil
dengan tinggi badan di atas rata – rata, wanita hamil perokok, dan wanita hamil
multipara dengan atau tanpa riwayat preeklamsia sebelumnya dibanding dengan
wanita hamil nulipara (Wrightet al., 2015).
48
Perbedaan ras diduga sebagai penyebab terjadinya perbedaan hasil kadar
serum PAPP-A pada penelitian ini dibandingkan penelitian terdahulu yang
dilakukan oleh Atis dan kawan – kawan. Pada penelitian tersebut dilakukan
penelitian terhadap wanita hamil dengan ras Kaukasia didapatkan kadar PAPP-A
pada preeklamsia ringan 93.6 ± 14.3 mIU/ml, Preeklamsia berat 89.2 ± 11.2
mIU/ml dan sindrom HELLP 99.2 ± 13.4 mIU/ml. Sementara kadar PAPP-A
kehamilan normal 49.9 ± 10.2 mIU/ml. Pada penelitian yang sama, 73 mIU/ml
sebagai cut off point untuk PAPP-A. Sementara pada penelitian ini dengan sampel
wanita hamil ras Asia didapatkan rerata kadar serum PAPP-A pada kelompok
kasus (preeklamsia) 303.275 ± 126.430 mIU/L dan rerata kadar serum PAPP-A
pada kelompok kontrol (tanpa preeklamsia) 81.710 ± 28.256 mIU/L dengan cut
off point 153.440 mIU/L. Setelah dilakukan konversi satuan maka didapatkan
hasil penelitian ini 2 kali lebih besar dibandingkan penelitian terdahulu. Hal lain
yang diduga menjadi penyebab perbedaan hasil adalah cara pengolahan sampel di
mana pada penelitian ini menggunakan metode electrochemiluminescence
immunoassay, sementara pada penelitian terdahulu menggunakan metode
chemiluminescence immunometric sandwich(Atis et al., 2012).
6.3 Kadar Serum PAPP-A Tinggi Sebagai Faktor Risiko Terjadinya
Preeklamsia
Dengan Chi-Square test didapatkan bahwa kadar serum PAPP-A tinggi
merupakan faktor risiko terjadinya preeklamsia sebesar 7 kali dibandingkan
dengan kadar serum PAPP-A normal (R0 = 7,23, IK 95% = 2,03-26,10, p =
49
0,001). Hal ini dapat dijelaskan bahwa preeklamsia merupakan suatu sindrom
spesifik kehamilan berupa berkurangnya perfusi organ akibat vasopasme dan
aktivasi endotel yang ditandai dengan hipertensi yang timbul setelah umur
kehamilan diatas 20 minggu disertai dengan proteinuria (Cunninghamet al. ,
2005).
Wanita hamil memiliki kadar PAPP-A lebih tinggi dibandingkan dengan
wanita tidak hamil. PAPP-A pertama kali terdeteksi dalam darah ibu sekitar 28
hari setelah implantasi. Kadarnya akan terus meningkat secara linear seiring
bertambahnya umur kehamilan sampai melahirkan. Kadar maksimalnya terjadi
pada saat kehamilan aterm (Fialova dan Malbohan, 2002).
Setelah kelahiran terjadi penurunan kadar PAPP-A di sirkulasi perifer.
Penurunan kadar PAPP-A terjadi lebih lambat dibandingkan molekul lain yang
dihasilkan trofoblas, dengan rata-rata waktu paruh 52,9 jam. Penurunan yang
cepat kadar serum PAPP-A dideteksi dalam 2-3 hari pertama postpartum dan
kadar serum PAPP-A menjadi sangat rendah pada 4-6 minggu setelahnya (Fialova
dan Malbohan, 2012; Kalousová et al., 2014).
PAPP-A merupakan suatu regulator penting dalam aktivitas lokal IGF
melalui proteolisis IGFBP yang berperan penting untuk perkembangan fetus,
pertumbuhan massa tulang pada masa pubertas dan optimalisasi fertilitas selama
masa reproduksi (Kalousováet al., 2014). PAPP-A merupakan protease untuk
IGFBP–4, di mana IGFBP-4 merupakan suatu IGFBP inhibitor dan mengikat IGF
dengan afinitas tinggi kemudian mencegah interaksi dengan reseptor IGF-I, yang
memediasi pertumbuhan sel. PAPP-A membelah IGFBP-4 di bagian tengah
50
protein, ditandai dengan penurunan afinitas IGF dan membebaskan dari aktivasi
dan pengikatan reseptor. Karakterisktik khas dari interaksi PAPP-A dengan
IGFBP-4 adalah IGF-dependen. IGF diperlukan untuk aktivitas proteolisis PAPP-
A melawan IGFBP-4,dengan IGF-II secara umum lebih efektif daripada IGF-I.
IGF-II bukan kofaktor enzim, tetapi ikatannya dengan IGFBP-4 menjadikan
substrat lebih rentan terhadap proteolisis oleh PAPP-A (Boldt dan Conover,
2007). PAPP-A, IGFBP-4 dan IGF berfungsi bersama dalam beberapa sistem
seperti sistem reproduksi dan kardiovaskular. (Overgaardet al, 2000)
Pada kehamilan, IGFBP memegang peranan penting dalam memodulasi
aktivitas IGF di jaringan plasenta. Maka PAPP-A menjadi sangat penting dalam
invasi trofoblas desidua (Atis et al., 2012). Jadi apabila Kadar PAPP-A rendah
maka invasi trofoblas desidua ke dalam arteri spiralis (proses
pseudovaskulogenesis) akan terganggu. Terganggunya proses
pseudovaskulogenesis menyebabkan kelainan vaskularisasi plasenta yang diikuti
dengan iskemia plasenta dan disfungsi endotel. Kelainan ini pada akhirnya dapat
menyebabkan preeklamsia (Davidsonet al., 2004).
Kadar PAPP-A dalam sirkulasi meningkat segera setelah onset
preeklamsia (Bersinger, 2002). Suatu penelitian tentang kadar PAPP-A pada
trimester ketiga kehamilan dengan preeklamsia dan sindrom HELLP
dibandingkan dengan kehamilan normal yang dilakukan oleh Atis dan kawan -
kawan memperlihatkan bahwa kadar PAPP-A pada preeklamsia ringan (93.6 ±
14.3 mIU/ml), preeklamsia berat (89.2 ± 11.2 mIU/ml) dan sindrom HELLP (99.2
± 13.4 mIU/ml) lebih tinggi daripada kehamilan normal (49.9 ± 10.2 mIU/ml).
51
Pada penelitian yang sama, 73 mIU/mL sebagai cutoff point untuk PAPP-A dan
memiliki sensitivitas 78 %, spesifitas 75 %, nilai prediksi positif 73 %, dan nilai
prediksi negatif 80 % (Atiset al., 2012).
Analisis kurva ROC pada penelitian yang sama tentang kadar PAPP-A
pada penelitian yang sama didapatkan 73 mIU/ml sebagaicut off point untuk
PAPP-A dan memiliki sensitivitas 78%, spesifitas 75% dengan nilai prediksi
positif 73% dan nilai prediksi negatif 80% untuk preeklamsia. Sementara dari
hasil penelitian kami dengan menggunakan kurva ROC didapatkan bahwa nilai
cut off point kadar serum PAPP-A adalah 153.440 mIU/L dengan nilai sensitivitas
100% dan nilai spesifisitas 100%. Dengan demikian kadar serum PAPP-A yang
tinggi merupakan faktor risiko terjadinya preeklamsia pada ibu hamil.
!
!
52
BAB VII
SIMPULAN DAN SARAN
7.1 Simpulan
Berdasarkan hasil penelitian didapatkan simpulan sebagai berikut : kadar
serum PAPP-A tinggi sebagai faktor risiko terjadinya preeklamsia pada ibu
hamil.
7.2 Saran
Berdasarkan simpulan di atas, terdapat beberapa rekomendasi yang
disarankan oleh penulis, yaitu :
1. Dengan memanfaatkan hasil penelitian ini, diperlukan penelitian dengan
jumlah sampel lebih besar untuk mendapatkan gambaran pada populasi
secara lebih baik, ataupun dengan metode penelitian yang lain, misalnya
kohort prospektif, sehingga peran PAPP-A dalam kehamilan dan
preeklamsia dapat dipahami lebih baik lagi.
2. Dengan didapatkan perbedaan hasil penelitian ini dengan penelitian
sebelumnya, maka diperlukan penelitian lanjutan terhadap variabel-
variabel terkait untuk memahami peranan PAPP-A dalam kehamilan dan
preeklamsia, sehingga nantinya pemeriksaan kadar serum PAPP-A dapat
digunakan dalam screening preeklamsia saat ANC.
!
!
53
DAFTAR PUSTAKA
Anderson, U.D., Olsson, M.G., Kristensen, K.H., Åkerström, B., Hansson, S.R.2012. Review : Biochemical markers to predict preeclampsia.Placenta. 26: S42-S47.
Angsar, M.D. 2009. Hipertensi dalam Kehamilan. Saifuddin, A.B.,Rachimhadhi, T., Winknjosastro, G.H., editors. Dalam : Ilmu Kebidanan Sarwono Prawirohardjo. Edisi ke-4. Jakarta : PT Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo. Hal. 532-535.
Atis, A., Aydin, Y., Basol, E., Kaleli, S., Turgay, F., Goker, N. 2012. PAPP-Alevels of late pregnancy in preeclampsia and HELLP syndrome. Arch
Gynaecol Obstet. 285:45-49.Bersinger, N.A., Groome, N., Muttukhrisna, S. 2002. Pregnancy-associated and
placental proteins in the placental tissue of normal pregnant women andpatients with pre-eclampsia at term . European journal of endocrinology . 147:785-793.
Bersinger, N.A., Baumann, M.U. 2009. Serum markers for pre-eclampsia : Anupdate on the analyses to be determined in the first, second, and thirdtrimester. Immuno-analyse et biologie spécialisée. 24:58-68.
Boldt, H.B., Overgaard, M.T., Laursen, L.S., Weyer, K., Sottrup-Jensen, L.,Oxvig, C. 2001. Mutational analysis of the proteolytic domain ofpregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) : classification as ametzincin. Biochem J. 358:359-367.
Boldt, H.B., Conover, C.A. 2007. Pregnancy-associated plasma protein-A(PAPP-A) : A local regulator of IGF bioavailability through cleavage ofIGFBPs. Growth Hormone & IGF Research.17:10-18.
Bonno, M., Oxvig, C., Kephart, G.M., Wagner, J.M., Kristensen, T.,Sottrup-Jensen, L., Gleich, G.J. 2004. Localization of pregnancy-associated plasma protein A and colocalization of pregnancy-associatedplasma protein A messenger ribonucleic acid and eosinophil granule majorbasic protein messenger ribonucleic acid in placenta. Lab Invest . 71:560-566.
Campbell, M.J., Machine, D., Fayers, P.M., Pinol A.P.Y. 2007.Sample
Size Tabels for Clinical Studies.Ed 2. Blackwell Science.Carty, D.M., Delles, C., Dominiczack, A.F. 2008. Novel biomarkes for
Predicting preeclampsia.Trends Cardiovasc Med. 18 : 186-194.Cunningham, F.G., Leveno, K.J., Bloom, S.L., Hauth, J.C., Gilstrap, L.,
Wenstrom, K.D. 2005. Hypertensive disorders in pregnancy. In : William Obstetrics. 22nd ed. Mc Graw Hill, New York : 808 – 61.
Davidson, J.M., Homuth, V., Jeyabalan, A., Conrad, K.P., Karumanchi, S.A.,Quaggin, S., Dechend, R., Luft, F.C. 2004. New aspectsin the pathophysiology of preeclampsia.J Am soc nephrol.15: 2440-2448.
Depkes RI. 2001.Survei Kesehatan Rumah Tangga Tahun 2001. J akarta:Departemen Kesehatan RI.
Deveci, K., Sogut, E., Evliyaoglu, O., Duras, N. 2009. Pregnancy-associated
54
plasma protein A and C-reactive protein levels in pre-eclamptic andnormotensive pregnant women at third trimester. J Obstet GynaecolRes.35 : 94-98.
Duley, L. 2006. Maternal mortality associated with hypertensive disordersof pregnancy in Africa, Asia, Latin America and the Carribean.Br J Obstet Gynaecol.99: 547-553.
Fialova, L., Malbohan, I.M. 2002. Pregnancy-associated plasma protein A(PAPP-A) : theoretical and clinical aspects.Bratisl Lek Listy. 103 (6):194-205
Fisher, S.J. 2004. The placental problem: linking abnormal cytothropoblastdifferentiation to maternal symptoms of preeclampsia.RBEJ. 2(53): 1-4.
Granger, J.P., Alexander, B.T., Llinas, M.T., Bennet, W.A., Khalil, R.A.2001. Pathophysiology of hypertension during preeclampsia linkingplacental with endothelial dysfunction.Hypertension. 38(2): 718-722.
Grill, S., Rusterholz, B., Zanetti-Dällenbach, R., Tercanli, S., Holzgreve, W.,Hahn, S., Lapaire, O. 2009. Potential markers of preeclampsia – a review.Reproductive Biology and Endocrinology.7 : 70.
Gupta, S., Agarwal, A., Sharma, R.K. 2005. The Role of Placenta OxidativeStress and Lipid Peroxidation in Preecampsia.Obstetrical and Gynecological Survey, 60(12):807-816.
Habli, M., Sibai, B.M. 2008. Hypertensive Disorders of Pregnancy. In:Danforth’s obstetrics and gynecology . 10th ed. Philadelphia: LippincottWilliams & Wilkins, 2008: 258-266.
Hubel, C.A. 2009. Oxidative Stress in the Pathogenesis of Preeclampsia.P.S.E.B.M Vol 222. [disitasi 2010 Feb 5]. Diunduh dari :http://www.ebmonline.org/cgi/reprint/222/3/222.
Jaya-Kusuma, A.A.N. 2004. Manajemen Risiko pada Preeklamsia. Dalam :Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan Obstetri dan Ginekologi FK Unud/RSUP Sanglah Denpasar , hal 49-66.
Kalousová, M., Muravská, A., Zima, T. Pregnancy-Associated Plasma Protein A(PAPP-A) and Preeclampsia.Advances in Clinical Chemistry.63:169-209.
Lockwood, C.J., Paidas, M.J. 2000. Preeclampsia and Hypertensive Disorders. In:Complication of Pregnancy fifth ed.Baltimore : Lippincott Wiliams andWilkins. P. 214-215.
Monget, P., Oxvig, C. 2016. PAPP-A and the IGF system.Annales
d’Endocrinologie.77:90-96. National High Blood Pressure Education Program (NHBPEP). 2001.
Symposium for preeclampsia and gestational hypertention. Aust MZJ Obstet Gynecol 2001.
Overgaard, M.Z. Oxvig, C., Christiansen, M., Lawrence, J.B., Conover, C.A.,Gleich, G.J., Sottrup-Jensen, L., Haaning, J. 2009. Messenger ribonucleicacid levels of pregnancy-associated plasma protein A and the proform of eosinophil major basic protein : Expression in human reproductive andnon reproductive tissue.Biol reprod. 61:1083-1089.
Overgaard, M.Z., Haaning, J., Boldt, H.B., Olsen, I.M., Laursen, L.S.,
55
Christiansen, M. 2000. Expression of recombinant human pregnancy-associated plasma protein A and identification of theproform ofeosinophil major basic protein as its physiological inhibitor. J biol chem.275:31126-31133.
Oxvig, C., Sand, O., Kristensen, T., Kristensen, L., Sottrup-Jensen, L. 2004.Isolation and characterization of circulation complex between humanpregnancy-associated plasma protein A and proform of eosinophil majorbasic protein. Biochem biophys acta.1201:415-423.
Perkeni. 2005. Pedoman penatalaksanaan untuk terapi diabetes mellitus.Himpunan Endokrinologi Indonesia 2005:5-6.
Reynolds, C., Mabie, W.C., Sibai, B.M. 2003. Hipertensive States ofPregnancy. In : Current Obstetric& Gynecologic Diagnosis & Treatment , 9th Ed. New Delhi : Mc Graw Hill. p. 338-9.
Roberts, J.M., Hubel, C.A. 2009. The Two stage model of preeclampsia :variations at the theme. Placenta. 30 : S32-S37.
Sutopo, H., Surya, I.G.P. 2011. Characteristic of patients with hypertensionin pregnancy at Sanglah Hospital in 2009-2010.Indonesian Journal of Obstetrics and Gynecology.35-3 : 97-99.
Wagner, L.K. 2004. Diagnosis and management of preeclampsia.Americanfamily physician.70(12): 2317-2324.
Wright, D., Silva, M., Papadopoulos, S., Wright, A., Nicolaides, K.H. 2015.Ultrasound Obstet Gynecol.46:42-50.
56
Lampiran 1
57
Lampiran 2
58
59
Lampiran 3
PENJELASAN PENELITIAN
PENJELASAN UNTUK IKUT SERTA DALAM PENELITIAN
“KADAR SERUM PREGNANCY-ASSOCIATEDPLASMAPROTEINA
(PAPP-A ) TINGGI SEBAGAI FAKTOR RISIKO TERJADINYA PREEKLAMSIA
PADA IBU HAMIL”
Ibu – ibu yang terhormat,
Preeklamsia merupakan salah satu komplikasi kehamilan yang cukup sering
terjadi, namun sampai saat ini penyebab dan perjalanan penyakitnya belum dapat
dipastikan, sehingga disebut sebagai “ disease of theories ”. Sebagai salah satu penyebab
utama kesakitan serta kematian ibu dan bayi, Preeklamsia merupakan penyebab kematian
ibu nomor dua tertinggi (24%) di Indonesia sedangkan di seluruh dunia penyakit ini
mengenai 3-8% ibu hamil. Pengaruh pada ibu hamil bervariasi dari hipertensi ringan,
hipertensi berat/krisis hipertensi, eklamsia sampai sindroma hemolysis, elevated lever
enzym, low platelet count (HELLP), sedangkan dampak kelainan ini pada janin juga
bervariasi dari kelahiran prematur, pertumbuhan janin terhambat (PJT) sampai kematian
janin.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa pada penderita Preeklamsia terjadi
peningkatan kadar serum Pregnancy Associated Plasma Protein A (PAPP–A) pada
Preeklamsia. Penelitian tentang kadar serum PAPP–A telah banyak dilakukan di luar
negeri, tetapi belum pernah dilakukan di Indonesia, khususnya di RSUP Sanglah.
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui kadar serum PAPP–A tinggi pada
penderita Preeklamsia dibandingkan dengan kadar serum PAPP–A pada kehamilan
normal . Bila ibu-ibu setuju mengikuti penelitian ini, akan dilakukan pengambilan
sampel darah sebanyak 3 cc oleh peneliti / dokter jaga. Segala biaya pemeriksaan ini
kami tanggung.
Hasil penelitian ini secara khusus bermanfaat untuk mengatahui kadar serum
PAPP–A pada masing-masing ibu yang ikut serta dalam penelitian ini, dan secara umum
bermanfaat dalam meningkatkan pelayanan terhadap ibu yang mengalami Preeklamsia
dan mencegah komplikasi terhadap ibu dan bayi.
60
Demikian kami sampaikan penjelasan ini dan atas kesediaan ibu berpartisipasi
dalam penelitian ini, kami ucapkan terima kasih.
Sehubungan dengan penelitian ini, bila mana timbul pertanyaan mengenai
penelitian, harap menghubungi kami di nomor telepon 0812 966 4608 ( dr. Annamaria ).
Hormat kami,
dr. Annamaria Niken Ayu S
Peneliti
61
Lampiran 4
INFORMED CONSENT
LEMBAR PERNYATAAN PERSETUJUAN
IKUT SERTA DALAM PENELITIAN
Yang bertandatangan di bawah ini :
1. Nama Responden :
Umur :
Alamat :
2. Nama Suami/Wali :
Umur :
Alamat :
Setelah mendapatkan penjelasan tentang maksud, tujuan, dan manfaat dari
penelitian dengan judul:
KADAR SERUM PREGNANCY-ASSOCIATED PLASMA PROTEIN A (PAPP-A )
TINGGI SEBAGAI FAKTOR RISIKO TERJADINYA PREEKLAMSIA PADA
IBU HAMIL
Menyatakan bersedia ikut serta sebagai sampel / koresponden dalam penelitian dan
mengikuti prosedur penelitian seperti yang telah disampaikan diatas.
Denpasar,
Saksi Responden Suami
(________________) (________________) (________________)
Peneliti
(dr Annamaria Niken Ayu S)
62
Lampiran 5
FORMULIR PENELITIAN
KADAR SERUM PREGNANCY-ASSOCIATED PLASMA PROTEIN A (PAPP-A )
TINGGI SEBAGAI FAKTOR RISIKO TERJADINYA PREEKLAMSIA PADA
IBU HAMIL
IDENTITAS PASIEN :
1. No register : …………………….. Tanggal pemeriksaan ........................................................
2. No sampel : . .............................................................................................................................
3. Nama : ..............................................................................................................................
4. Umur : . .............................................................................................................................
5. Alamat : ..............................................................................................................................
6. Pekerjaan : ..............................................................................................................................
7. Pendidikan : ..............................................................................................................................
ANAMNESIS DAN PEMERIKSAAN FISIK :
8. Tekanan darah : . ............................................ mmHg
9. Umur Kehamilan : . ............................................ Minggu
10. Paritas ... : . ............................................
11. Diagnosis .. : . .....................................................................................................................
HASIL LABORATORIUM :
12. Hemoglobin : . g/dl
13. Leukosit : . .................................................... /mm3
14. Hematokrit : ..................................................... %
15. Trombosit : ..................................................... /mm3
16. Ureum : ..................................................... mg/dl
17. Kreatinin : ..................................................... mg/dl
18. SGOT : ..................................................... u/l
19. SGPT : ..................................................... u/l
20. Proteinuria : .....................................................
21. PAPP-A : ..................................................... mIU/L
63
Lampiran 6
ANGGARAN BIAYA PENELITIAN
No. URAIAN JUMLAH HARGA
(Rp)
JUMLAH
HARGA
(Rp)
1. Harga PAPP-A Eclesys
reagent kit
1 11.833.300 11.833.300
2. Biaya penyimpanan
sampel
80 200.000
3. Tabung Sampel 80 @ 2.500 200.000
4. Disposible spuit 5 cc 80 @ 2.500 200.000
5. Biaya Pengolahan
Sampel
80 @ 5.000 400.000
6. Pemeriksaan PAPP-A 80 1.500.000 per kit 1.500.000
7. ATK 1.000.000 1.000.000
8. Biaya tak terduga 1.000.000 1.000.000
JUMLAH 19.333.300
64
Lampiran 7
HASIL ANALISIS STATISTIK
Uji Normalitas Data Umur, Paritas, Umur Kehamilan, Proteinuria,
dan PAPP-A pada Kelompok Preeklamsia dan Kelompok Tanpa
Preeklamsia Tests of Normality
b
Kelompok
Kolmogorov-Smirnova Shapiro-Wilk
Statistic Df Sig. Statistic df Sig.
Umur Kasus .158 24 .125 .940 24 .167
Kontrol .134 24 .200* .961 24 .452
Paritas Kasus .173 24 .071 .807 24 .063
Kontrol .141 24 .060 .722 24 .057
Umur kehamilan Kasus .120 24 .094 .856 24 .133
Kontrol .158 24 .125 .897 24 .219
Proteinuria Kasus .103 24 .121 .983 24 .214
PAPP-A Kasus .134 24 .142 .970 24 .210
Kontrol .171 24 .069 .910 24 .135
a. Lilliefors Significance Correction
*. This is a lower bound of the true significance.
b. Proteinuria is constant when Kelompok = Kontrol. It has been omitted.
Uji t-independent untuk Data Umur, Paritas, Umur Kehamilan, Proteinuria, dan PAPP-A pada Kelompok Preeklamsia dan Kelompok Tanpa
Preeklamsia
Group Statistics
Kelompok N Mean Std. Deviation Std. Error Mean
Umur Kasus 24 27.79 6.859 1.400
Kontrol 24 29.38 6.309 1.288
Paritas Kasus 24 .79 .884 .180
Kontrol 24 .75 1.073 .219
Umur kehamilan Kasus 24 36.00 2.859 .584
Kontrol 24 32.58 5.785 1.181
Proteinuria Kasus 24 3.04 1.122 .229
Kontrol 24 .00 .000 .000
PAPP-A Kasus 24 303275.83 126430.725 25807.564
Kontrol 24 81710.00 28256.412 5767.816
65
Independent Samples Test
Levene's Test for Equality of Variances t-test for Equality of Means
F Sig. t df
Sig. (2-
tailed) Mean
Difference Std. Error Difference
95% Confidence Interval of the Difference
Lower Upper
Umur Equal variances assumed .041 .840 - .832 46 .410 - 1.583 1.902 - 5.412 2.246
Equal variances not assumed
- .832 45.683 .410 - 1.583 1.902 - 5.413 2.247
Paritas Equal variances assumed
.915 .344 .147 46 .884 .042 .284 - .530 .613
Equal variances not assumed
.147 44.362 .884 .042 .284 - .530 .613
Umur keham ilan
Equal variances assumed
2.373 .220 2.594 46 .113 3.417 1.317 .765 6.068
Equal variances not assumed
2.594 33.601 .114 3.417 1.317 .738 6.095
Protei nuria
Equal variances assumed
73.295 .000 13.280 46 .000 3.042 .229 2.581 3.503
Equal variances not assumed
13.280 23.000 .000 3.042 .229 2.568 3.515
PAPP- Equal variances A assumed
13.611 .001 8.379 46 .000 221565.833 26444.244 168336.331 274795.336
Equal variances not assumed
8.379 25.292 .000 221565.833 26444.244 167134.752 275996.914
Nilai cut off point Kadar Serum PAPP-A
66
Area Under the Curve Test Result Variable(s):PAPP-A
Area Std. Error a Asymptotic Sig.b
Asymptotic 95% Confidence Interval
Lower Bound Upper Bound
1.000 .000 .000 1.000 1.000
a. Under the nonparametric assumption
b. Null hypothesis: true area = 0.5
Coordinates of the Curve
Test Result Variable(s):PAPP-A
Positive if Greater Than or Equal Toa Sensitivity 1 - Specificity
31019.00 1.000 1.000
35630.00 1.000 .958
40550.00 1.000 .917
41830.00 1.000 .875
44070.00 1.000 .833
49800.00 1.000 .792
55470.00 1.000 .750
61810.00 1.000 .708
70900.00 1.000 .667
75880.00 1.000 .625
89:;<<=!
67
77090.00 1.000 .583
79860.00 1.000 .542
85620.00 1.000 .500
93170.00 1.000 .458
98030.00 1.000 .417
98690.00 1.000 .375
101210.00 1.000 .333
105230.00 1.000 .292
107220.00 1.000 .250
109240.00 1.000 .208
111510.00 1.000 .167
112700.00 1.000 .125
114470.00 1.000 .083
116680.00 1.000 .042
153440.00 1.000 .000
193710.00 .958 .000
201730.00 .917 .000
205560.00 .875 .000
207560.00 .833 .000
213050.00 .792 .000
220140.00 .750 .000
226080.00 .708 .000
232540.00 .667 .000
242000.00 .625 .000
249270.00 .583 .000
251780.00 .542 .000
253020.00 .500 .000
257100.00 .458 .000
275390.00 .417 .000
295440.00 .375 .000
304080.00 .333 .000
311900.00 .292 .000
321170.00 .250 .000
330350.00 .208 .000
406360.00 .167 .000
487330.00 .125 .000
544270.00 .083 .000
625010.00 .042 .000
658421.00 .000 .000
a. The smallest cutoff value is the minimum observed test value minus 1, and the largest cutoff value is the maximum observed test value plus 1. All the other cutoff values are the averages of two consecutive ordered observed test values.
68
Uji Chi-Square untuk mengetahui Hubungan antara Kadar Serum PAPP-A dengan Preeklamsia
PAPP-A * Kelompok Crosstabulation
Count
Kelompok
Total Kasus Kontrol
PAPP-A Tinggi 18 7 25
Normal 6 17 23
Total 24 24 48
Chi-Square Tests
Value Df Asymp. Sig.
(2-sided) Exact Sig. (2-sided)
Exact Sig. (1-sided)
Pearson Chi-Square 10.101a 1 .001
Continuity Correctionb 8.348 1 .004
Likelihood Ratio 10.492 1 .001
Fisher's Exact Test .003 .002
Linear-by-Linear Association 9.890 1 .002
N of Valid Casesb 48
a. 0 cells (.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 11.50.
b. Computed only for a 2x2 table
Risk Estimate
Value
95% Confidence Interval
Lower Upper
Odds Ratio for PAPP-A (Tinggi / Normal) 7.286 2.034 26.102
For cohort Kelompok = Kasus 2.760 1.330 5.728
For cohort Kelompok = Kontrol .379 .193 .743
N of Valid Cases 48
69
Rekapitulasi Sampel Penelitian
No NamaPasien
Usia Diagnosa Prot PAPPA (mIU/ml)
Ket
1 KAR 25 G2P1001, 36-37 minggu, T/H, PER +2 205180 Kasus 1 2 SAR 18 G1P0000, 38-39 minggu, T/H, PEB, PK
II+3 316640 Kasus 2
3 KOM 37 G3P2002, 38 minggu, T/H, PEB +4 250820 Kasus 3 4 ERN 24 G2P1001, 38-39 minggu, T/H, PEB +4 189140 Kasus 4 5 NON 28 G2P1000, 37-38 minggu, T/H, ROB,
LMR (Bekas SC 1x), PEB, KPD+4 216920 Kasus 5
6 ARI 25 G2P1001, 32-33 minggu, T/H, PER +1 228800 Kasus 6 7 MAR 26 G2P1001, 38-39 minggu, T/H, PEB
Impending Eklampsia+4 198280 Kasus 7
8 PAD 34 G3P2002, 38 minggu, T/H, PER, PK I +2 247720 Kasus 8 9 RUS 43 G4P3003, 32-33 minggu, T/H, LMR
(Bekas SC 1x), Letsu, PER+2 252740 Kasus 9
10 LES 24 G2P0010, 38-39 minggu, T/H, ROB,LHM, PEB, PK I
+4 496940 Kasus 10
11 SUS 35 G1P0000, 34-35 minggu, T/H, Primitua,Infertil primer 7 tahun, Letsu, PEBImpending Eklampsia, Partial HELLPSyndrome
+4 260900 Kasus 11
12 SUM 31 G5P2203, 36-37 minggu, T/H, PER +2 236280 Kasus 12 13 PUR 23 G1P0000, 37-38 minggu, T/H, PEB, PK
I (Keluar air)+4 591600 Kasus 13
14 ETA 25 G1P0000, 35-36 minggu, T/H, PEBImpending Eklampsia
+4 325700 Kasus 14
15 YAN 19 G1P0000, 40-41 minggu, T/H, PER, PKI
+2 209180 Kasus 15
16 SET 24 G2P1001, 39-40 minggu, T/H, PER, PKI
+1 223360 Kasus 16
17 AMB 21 G1P0000, 38-39 minggu, T/H, PEB, PKII
+4 253300 Kasus 17
18 ATI 39 G3P2002, 39-40 minggu, T/H, PEB, PKI (Keluar air)
+3 289880 Kasus 18
19 DOR 35 G1P0000, 32-33 minggu, T/H, PEB +4 335000 Kasus 19
20 TUT 21 G2P1001, 32-33 minggu, T/H, LMR (Bekas SC 1x), PER
+1 205940 Kasus 20
21 SIT 28 G1P0000, 37 minggu, T/H, PEB +3 307160 Kasus 21
22 NAD 35 G2P1001, 31-32 minggu, T/H, PEB,HELLP Syndrome
+3 301000 Kasus 22
23 LUP 19 G1P0000, 38 minggu, T/H, PEB +4 658420 Kasus 23
24 MEL 28 G1P0000, 37-38 minggu, T/H, PEBImpending Eklampsia, Partial HELLPSyndrome
+4 477720 Kasus 24
25 MAS 25 G1P0000, 25-26 minggu, T/H 31020 Kontrol 1
70
26 SUL 22 G2P1001, 30-31 minggu, T/H 112080 Kontrol 2
27 ZUL 31 G1P0000, 30-31 minggu, T/H 40240 Kontrol 3
28 AGU 33 G2P0010, 31-32 minggu, T/H, ROB,
LHM
107540 Kontrol 4
29 SUD 41 G1P0000, 34-35 minggu, T/H, Primitua 42800 Kontrol 5
30 AST 38 G2P1001, 31-32 minggu, T/H, LMR
(Bekas SC Ix)
106900 Kontrol 6
31 SUK 27 G4P2012, 38 minggu, T/H, Belum
inpartu
103560 Kontrol 7
32 ANI 25 G1P0000, 32-33 minggu, T/H 88800 Kontrol 8
33 ARI 38 G1P0000, 37-38 minggu, T/H, LHM,
KPD
110940 Kontrol 9
34 OLI 35 G3P2001, 39-40 minggu, T/H, PK II 98860 Kontrol 10
35 EMI 35 G6P2122, 25-26 minggu, T/H, ROB 66940 Kontrol 11
36 SUC 33 G5P2022, 28-29 minggu, T/H, ROB,
Letli
56680 Kontrol 12
37 AST 35 G2P1001, 28-29 minggu, T/H, Primitua
sekunder
45340 Kontrol 13
38 DEV 29 G2P0010, 36 minggu, T/H, ROB 115620 Kontrol 14
39 SIN 34 G5P4004, 41 minggu, T/H, PK I 40860 Kontrol 15
40 DAR 28 G3P2002, 25-26 minggu, T/H 113320 Kontrol 16
41 KRI 25 G1P0000, 40-41 minggu, T/H, Belum
inpartu
97540 Kontrol 17
42 MIF 21 G1P0000, 41-42 minggu, T/H, Belum
inpartu
82440 Kontrol 18
43 SIS 21 G1P0000, 39-40 minggu, T/H, PK I
(Keluar air)
98520 Kontrol 19
44 APL 27 G1P0000, 25-26 minggu, T/H 77280 Kontrol 20
45 RIA 18 G1P0000, 40-41 minggu, T/H, Belum
inpartu
54260 Kontrol 21
46 DEW 27 G2P1001, 29-30 minggu, T/H 74860 Kontrol 22
47 WAG 35 G3P0111, 25-26 minggu, T/H, ROB 76900 Kontrol 23
48 HER 22 G1P0000, 39-40 minggu, T/H, KPD 117740 Kontrol 24
71