JURNAL P53 ROSITA

5/16/2018 JURNAL P53 ROSITA - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/jurnal-p53-rosita 1/5

Peran p53 pada Patogenesis Karsinoma Sel Basal

(The Role of p53 in th e P ath og en esis o f B asa l C ell C arcin om a)

Cita Rosita Sigit Prakoeswa

D ep /SMF K es eh at an K ul it d an K el am inFK UN AIR/R SU D r. Soetom o

Surabaya

ABSTRAK

Konsep biologis epidermal dan adneksa kulit terkini mengubah pemahaman kita ten tang patogenesis karsinoma sel basal (KSB).

Kemajuan yang pesat tersebut menuntut kita untuk melakukan telaah yang menyeluruh ten tang aspek molekuler dan seluler KSB.

Hal ini meliputi peran lingkungan, genetik, sel prekursor dan keterlibatan penyimpangan proses apoptosis, sel proliferasi,

diferensiasi serta penghantaran sinyal karsinogenesis. Aktivasi p5 3 terjadi sebagai respons dari berbagai stres pada sel, sehingga p5 3

dapat dikatakan sebagai "penjaga genom" serta dapat menghambat ekspansi dan proliferasi berbagai sel yang rusak. Pentingnya

peran p5 3 sebagai supresi tumor dipertegas dengan fakta ter jadinya gangguan fungsi p5 3 akibat mutasi spontan, pengurangan

jumlah gen serta peningkatan kerentanan terhadap terjadinya tumor. Telah diketahui terdapatnya perubahan p5 3 sebagai gen

supresi tumor pada berbagai keganasan pada manusia dan telah pula dilakukan berbagai studi tetang p5 3 pada KSB. Sekitar 50%

KSB menunjukkan adanya mutasi pada p5 3 yang mencenninkan gambaran pengaruh ultra violet yang khas. Review ini bertujuan

untuk menampilkan gambaran tentang perkembangan terkini mekanisme fungsi serta peran p53 pada terjadinya KSB.

Kata kunci: Karsinoma Sel Basal, p53, penghantaran sinyal sel, genetik, lingkungan

ABSTRACT

Recent insights into the cell biology of the epidermis and its appendages are transforming our understanding of the pathogenesis

of basal cell carcinoma (BCC). The signif icant progress that has been made warrrants a comprehensive review of the molecular

and cellular pathology ofBCC. The item addressed include environmental, genetic factors, the biology of precursor cell, and the

contribution of abberations in processes such as apoptosis, cell proliferation, differentiation and signalling to carcinogenesis.

Activat ion of p5 3 occurs in response to variety of cel lular stresses, al lows p5 3 to exert its function as a "guardian of the genome"

and may block proliferative expansion of damaged cells. The importance of p5 3 in tumor suppression is underscored by the fact

that any impairment of p5 3 function brought about direct mutation, reduced gene dosage or increased tumor susceptibility. It is

given that p5 3 tumor suppresor gene is a commonly altered gene in many forms of human cancer, number of studies examined

BCC for p53. Approximately half of sporadic BCCs studies were found to carry p5 3 mutation. Inactivating p5 3 mutation typically

display UV signature features in BCC. The purpose of this review is to provide an overview of recent advances on the mechanism

ofp53 functions and its role in the development ofBCC.

Key words: Basal cell carcinoma, p53, cell signalling, genet ic, environment

PENDAHULUAN

Karsinoma Se1Basal(KSB) merupakan keganasan

kulit berasal dari sel yang tidak mengalami keratinisasi

dan terdapat pada lapisan basal di epidermis. 1 KSB

merupakan keganasan kulit tersering pada manusia,

pada umumnya tumbuh lambat dan jarang metastasis

tetapi dapat terjadi kerusakan yang hebat bila

terlambat penatalaksanaannya. Pada tipe agresif

(mikronoduler dan morfeaform) didapatkan angkarekurensi dan metastasis yang tinggi. 2,3 Angka

insidensi KSB meningkat dari tahun ke tahun,

antara lain disebabkan oleh peruba han kebiasaan

Pe ng a ra n g U t ama 2 SKP . P e ng a ra n g P emba n tu 1 SK P

(SK PB IDI No. 318/PB/A.7/06/1990)

sehari-hari yang berhubungan dengan pola paparan

radiasi UV dan penggunaan bahan perusak ozone.

Selain hal tersebut didapatkan peningkatan kesadaran

masyarakat tentang bahaya keganasan kulit. 3

Predileksi utama KSB adalah area yang terpapar

sinar matahari, sekitar 80%mengenai kepala dan leher

dan sebesar 30% terjadi pada hidung. Hal ini sesuai

dengan teori yang menyatakan radiasi ultra violet

(UV) sebagai faktor risiko utama KSB. Hubungan

antara radiasi UV dengan KSB merupakan sesuatuyang kompleks dan dipengaruhi oleh beberapa faktor

antara lain tipe kulit serta pola dan jumlah dosis

paparan tersebut. Selain paparan Uv, telah diketahui

261



Berkala Ilmu Kesehatan Kulit &Kelamin Vol. 20 No.3 Desember 2008

beberapa faktor risiko terjadinya KSB antara lain

genodermatosis, imunosupresi serta paparan berbagai

karsinogen lain. 2,3

Radiasi Uv, terutama UVB dengan spektrum

290-320 nm diduga sebagai faktor risiko utama KSB.

Pada panjang gelornbang tersebut dapat dipicu mutasi

pada tumor-suppressor gene yang merupakan tempat

tersering terjadinya imbas akibat kerusakan DNA.

Fungsi normal tumor-suppressor adalah sebagai barier

fisiologis terhadap ekspansi klonal dan mutasi gen,

se1ain itu dapat menghalangi proliferasi se1 yang

berlebih maupun metastasis sel yang dikendalikan

oleh oncogenes. Hilangnya fungsi supresi ini dapat

diakibatkan oleh mutasi karena kerusakan genome,

chromosomal rearrangement dan nondisjunction, konversi

gen atau rekombinasi mitosis. 1

Aktivasip53 terjadi sebagai respon dari berbagai

stres pada sel, sehingga p53 dapat dikatakan sebagai

penjaga genom serta dapat menghambat ekspansidan proliferasi berbagai se1yang rusak. Pentingnya

peran p53 sebagai supresi tumor dipertegas dengan

fakta terjadinya gangguan fungsi p53 akibat mutasi

spontan, pengurangan jumlah gen serta peningkatan

kerentanan terhadap terjadinya tumor. Mutasi yang

diinduksi oleh sinar UV berdampak pada gen p53

(P53) sebagai salah satu tumor-suppressor gene yang

terletak pada kromosom lengan 17p13.1 diperkirakan

berperan penting pada kasus KSB. 1,4

Telah diketahui terdapatnya perubahan p53

sebagai tumor-suppressor gene pada berbagai keganasan

pada manusia, dan te1ah pula dilakukan berbagai

studi tentang p53 pada KSB. Pada populasi kulit

putih sekitar 50% KSB menunjukkan adanya mutasi

pada gen p53, sementara Ghaderi (2005) me1akukan

penelitian pada KSB di Irak dengan hasil terdapat

mutasi pada p53 sebesar 68,3%.Sebagian besar mutasi

pada p53 menunjukkan pola khas yang mencerminkan

gambaran pengaruh Uv. 5 Makalah ini bertujuan

membahas perkembangan terkini mekanisme

molekuler p53 pada terjadinya KSB serta peran p53

sebagai target terapi KSB di masa depan.

PROTEIN P53 DAN GEN P53

Protein p53 (P53) berperan sebagai tumor-suppressor

disandi oleh gen p53 (P53). p53 merupakan faktor

transkripsi dengan fungsi utama sebagai pengatur

siklus se1dan sering mengalami mutasi pada berbagai

kasus keganasan manusia, yaitu sekitar 50% dari

keseluruhan keganasan pada manusia. 6

262

p53 ditemukan pada akhir tahun 1970 dalam

bentuk cellular 53-kd nuclear phosphoprotein yang

terikat pada virus DNA SV40. Protein ini selain

berpengaruh terhadap kontrol siklus sel, juga

berperan pada perbaikan kerusakan DNA dan sintesis

DNA, diferensiasi se1,serta program kematian se1

(apoptosis).? p53 pada manusia terletak pada lengan

pendek dari kromosom 17(17p13.1). p53 membentuk

tetramer me1alui interaksi antar regio C-terminal

pada protein tersebut, selanjutnya tetramer ini dapat

mengenali tempat ikatan spesifik dan menstimulasi

aktivasi gen target sebagai down stream. 8

p53 pada manusia terdiri dari 393 asam amino

dan memiliki 5 domain: 9

- N-Terminal transcription-activation domain (TAD),

yang berfungsi mengakti vasi faktor-faktor

transkripsi, yaitu pada residu 1-42

- Domain yang kaya akan proline, penting untuk

aktivitas apoptosis, terletak pada residu 80-94- Central DNA-binding core domain (DBD) yang

terdiri atas satu atom zinc dan beberapa asam

amino Arginin. Terletak pada residu 100-300

- Homo-oligomerisation domain (OD). p53

membutuhkan bentuk tetramerisasi domain ini

untuk aktivitasnya secara in vivo. Terletak pada

residu 307-355

- C-terminal yang terlibat pada proses downregulation

pengikatan DNA pada central domain. Terletak

pada residu 356-393.

Mutasi dan deaktivasi p53 pada karsinogenesis

terutama terjadi pada DBD. Mutasi ini akan merusakkemampuan protein untuk berikatan dengan targetnya

padasekuens DNA, dankemudian mencegah terjadinya

aktivasi transkripsi target gen yang merupakan down

stream p53.

PERAN P53 PADA PATOGENESIS

MOLEKULAR KSB

KSB berasal dari se1 pluripotensial stratum

basalis yang terbentuk secaraterus-menerus sepanjang

kehidupan manusia. Pada umumnya tumor berasal

dari epidemis, tetapi dapat pula tumbuh dari selubung

luar akar folikel ram but. 3

Karsinogenesis merupakan proses bertahap dan

kompleks dari akumulasi perubahan genetik. 10 Pada

etiopatogenesis kanker terdapat empat gen yang

berperan penting yaitu: oncogen, tumor suppressor

gene, gen penyandi apoptosis dan gen untuk repair

DNA. Radiasi UV memiliki hubungan erat dalam



Te laah Kepustakaan Peran p53 pada Patogenesis Karsinoma Sel Basal

patogenesis terjadinya kanker kulit termasuk KSB

dan diperkirakan p5 3 menjadi target utama radiasi

sinar Uv. Tidak hanya pada jaringan tumor ganas,

mutasi p5 3 juga dijumpai pada keratosis aktinik,

sehingga disimpulkan bahwa mutasi p5 3 terjadi pada

awal proses karsinogenesis non melanoma, bahkan

sebelum manifestasi klinisnya muncul. 11

Pada peristiwa stres sel antara lain kerusakan

DNA, hipoksia, stres oksidatif maupun onkogen

akan menginduksi berbagai mediator upstream untuk

aktivasip53 seperti 14ARF dan MDM2. Pada saat p5 3

aktif terjadi fosforilasi pada satu atau lebih residu

serin pada N atau C terminus, selanjutnya akan terikat

pada elemen enhancer /promotor yang merupakan target

downstream dari p53Y

Tiga jalur penting sebagai downstream aktivasi

p5 3 adalah sebagai berikut: 12

a. Mengaktivasi perbaikan DNA yang rusak.

Pada keadaan normal, p5 3 dalam keadaan tidakaktif dan terikat pada protein Murin e D ou ble

Minuta (MDM2) atau protein Hum an D ouble

Minute (HMD2) yang berfungsi mencegah aktivasi

p53. Saat terinduksi oleh berbagai karsinogen

seperti radiasi Uv, yang berpotensi merusak DNA,

maka terjadi fosforilasi p53 oleh beberapa protein

antara lain Atax ia- Te langiec tas ia -Mutated (ATM) ,

Checkpo in t Kinase 1 (CHK1) dan CHK2, se1anjutnya

p53menjadi aktif. Setelah protein p5 3 teraktivasi,

terjadi induksi siklus sel untuk memasuki fase

istirahat agar sel rusak dapat diperbaiki dan terjadi

pula pengaktifan apoptosis. Selain itu p5 3 juga

berperan dalam proses Nu cl eo ti de E xc is io n R e pa ir(NER) maupun B ase E xc is io n R ep air (BER).

b. Menahan siklus sel pada titik GliS r egula tion po in t

saat terjadi kerusakan DNA.

p5 3 memiliki efek regulator negatif terhadap

perkembangan sel-sel kanker, dan keberadaannya

pertama kali ditemukan pada kasus karsinoma

kolon. Regulator negatif ini berfungsi sebagai

"rem" yang mencegah proliferasi sel yang tidak

terkendali. Siklus sel berlangsung di bawah

pengawasan p53, bila terbentuk sel yang abnormal

atau defek genetik selama sel membelah secara

kontinyu, maka se1akan masuk pada siklus istirahat

(G 1) sehingga akan ada cukup waktu untuk

menghancurkan se1abnormal tersebut. Akumulasi

p5 3 setelah kerusakan DNA menyebabkan siklus

sel masuk pada fase Gl/S dengan menginduksi

ekspresi p21, yang selanjutnya akan membuat

kompleks cdk-cyc1in menjadi tidak aktif. Selain

itu p5 3 juga dapat menginduksi sel masuk pada

fase G2/M.

c. Mengontrol proses apoptosis, jika kerusakan

DNA tidak lagi dapat diperbaiki. Dengan adanya

mekanisme apoptosis, maka dapat dipastikan

sel-sel yang abnormal tidak akan dapat bertahan

dan berlanjut sampai bereplikasi. p5 3 normal,

yang merupakan produk dari p53, memiliki

kemampuan untuk memastikan apakah sel yang

abnormal tersebut telah dihancurkan dan tidak

lagi membelah. Namun fungsi apoptosis ini

menyimpang bila terjadi mutasi p53.

Beberapa penelitian terakhir menunjukkan bahwa

Bc1-2dan Baxmerupakan down s tr eamp53 . Ekspresi

Bax yang didinduksi oleh p5 3 dapat mempercepat

proses apoptosis, dengan membentuk heterodimer

dengan Bc1-21ewatprotein homolognya (BHl dan

BH2), sehingga mampu menghambat aktivitas

Bc1-2.

Keterlibatan Bc1-2pada induksi apoptosis oleh p5 3

dibuktikan oleh studi yang dilakukan Miyashitapada tikus yang mengalami defisiensi p53, ekspresi

Bc1-2 meningkat, diikuti menurunnya regulasi

dari ekspresi Bax. Hasil ini membuahkan suatu

hipotesis bahwa kemampuan apoptosis p5 3

sebagian disebabkan karena efek supresinya pada

ekspresi Bc1-2.

PENGARUH PAPARAN UV TERHADAP

KERUSAKAN DNA DAN MUTASI P53 PADA

KSB

Analisis terhadap mutasi pada p5 3 menegaskan

bahwa terdapat hubungan an tara paparan UV,kerusakan DNA dan karsinoma pada kulit. Radiasi

UVB dan UVC dapat menginduksi kerusakan DNA

yang khas, menghasilkan dimer cyclobutane-type

pyrimidine (CPD) dan pyr imid ine (6 -4 )pyr imidone atau

disebut juga (6-4)photoproducts. p53 memainkan peran

penting sebagai pe1indung sel dari kerusakan DNA

akibat paparan UVB. Kerusakan DNA akibat paparan

sinar UV mengaktivasi suatu mekanisme untuk

menghapus DNA yang rusak, menunda kelanjutan

siklus se1,perbaikan DNA atau apoptosis lewat aktivasi

transkripsi gen yang merupakan d ow n stre am p5 3,

seperti p 21 , MDM2, dan Bax. Secara normal, hanya

sedikit p5 3 yang dapat dijumpai pada sel, namun

akibat respon terhadap sinar Uv, terjadi induksi kadar

p53. Dengan tingginya kadar p5 3 ini, siklus sel akan

memasuki fase istirahat (Gl), yang memungkinkan

terjadinya perbaikan seluler untuk meniadakan lesi

pada DNA sebelum DNA mengalami sintesis dan

mitosis lebih lanjut. Proses apoptosis juga meningkat

sehingga dapat disimpulkan gen p5 3 merupakan

26 3



Berkala Ilmu Kesehatan Kulit &Kelamin Vol. 20 No.3 Desember 2008

sarana untuk memperbaiki kerusakan DNA atau

untuk mengeliminasi sel yang mengalami kerusakan

DNA yang berlebihan. 8

Ziegler (2000) melakukan penelitian yang

menunjukkan pentingnya fungsi p53 yang intact.

Mereka menggunakan tikus yang secara genetik

memiliki sedikit p53 dibandingkan dengan yang

memiliki p53 normal. Kedua kelompok tikus ini

dipapar dengan radiasi UV artifisial, kemudian

dilakukan studi terhadap epidermis tikus percobaan

tersebut. Mereka mengamati adanya sel-sel sunburn,

merupakan sel-sel piknotik yang telah mati sebagai

hasil dari mekanisme apoptosis paska paparan sinar

matahari. Pada tikus yangmemiliki fungsi p53 normal,

sel-sel sunburn tersebar pada lapisan epidermis, hal

ini mencerminkan terjadi respons normal terhadap

efekperusakan oleh radiasi sinar Uv. Sedangkan pada

tikus yang memiliki sedikit p53, sel-sel sunburn yang

tampak juga dalam jumlah yang sedikit. 13

Pada kebanyakan kanker, terjadi mutasi missense

(mutasi yang mengubah suatu kodon spesifik yang

menyandi satu asam amino menjadi asam amino lain).

Protein yang dihasilkan akan mengalami perubahan

fungsi. SeringkaIi terjadi hilangnya suatu alel, sehingga

terjadi lost of heterogenicity (LOH), yang banyak

dijumpai pada karsinoma kolon, paru dan kandung

kemih. Pada kasus-kasus KSB frekuensi LOH lebih

rendah dibandingkan keganasan lain dan lebih sering

terjadi mutasi langsung secara independen pada kedua

aIeluntuk p53 menghasilkan bentuk mutant p53 akibat

paparan berulangkali radiasi Uv. 8

Jenis mutasi yang terjadi pada umumnya

merupakan transisi sekuens dipyrimidine C~T dan

CC~ TT yang karakteristik untuk mutasi yang

disebabkan oleh UVB.2 UV dapat mengakibatkan

kerusakan pada dimer cytosine yang tidak dapat

diperbaiki, sehingga terjadi mu tasi tandem (dua

atau lebih salinan sekuensi DNA yang tersusun

dalam urutan head-to tail di sepanjang kromosom),

di mana dua residu cytosine digantikan oleh dua basa

thymin. Mutasi ini dapat terjadi pada kodon 241, 248,

250 dan 258. Deteksi mutasi pada tandem sekuens

CC~ TT pada kodon 247 dan 248 lebih banyak

dilakukan dengan alasan: mutasi tandem tersebutlebih spesifik dibandingkan mutasi tunggal C ~T.

selain itu kodon 248 menyandi asam amino arginin

yang berperan penting dalam fungsi tumor supressor

Mutasi p53 merupakan prediktor KSB, terdapat

dose response relationship dimana terjadi peningkatan

risiko KSB seiring dengan peningkatan frekuensi

mutasi.10,14,15

264

Pada penelitian yang dilakukan Bholshakov

(2003), didapatkan mutasi p53 pada tandem sekuens

CC~TT, sebesar 66% pada KSB agresif(tipe mikro

nodular dan morfeaform) dan 38% KSB pada non

agresif. Hal ini menunjukkan peran dari radiasi UV

terhadap terjadinya KSB agresif, selain itu mutasi p53

dapat pula dijadikan prediktor KSB agresif. 13 Selain

mengakibatkan perubahan bentuk p53 menjadi mutant

p53, sinar UV secara langsung juga mengakibatkan

hilangnya fungsi normal gen ini sebagai tumor-

supressor yang memudahkan berkembangnya sifat

keganasan."

HEDG EHOG S IGNA LLIN G

Selain mutasi p53, pada KSB juga terdapat mutasi

pada gen penyandi Patched homologue 1 (PTCH 1) yang

terletak pada kromosom 9q22, maupun berbagai gen

lain yang terlibat pada jalur Hedgehog menyebabkan

peningkatan regulasi jalur tersebut, dan akhirnya

terjadi peningkatan proliferasi. Aktivasi jalur

Hedgehog didapatkan terutama pada KSB familial,

tetapi didapatkan pula pada sekitar 30-40% KSB

sporadik. Terikatnya Sonic Hedgehog (SHH) pada

(PTCH 1) yang merupakan tumor supressor akan

menginduksi G protein coupled receptor smoothened

(SMa), yang selanjutnya akan menginduksi GLI

sebagai faktor transkripsi. Selain itu mutasi pada

PTCHI juga dapat menjadi faktor risiko terjadinya

KSB dengan terjadinya signal tranduksi pada SMa

dan GLI.2,11

KETERKAITAN HEDGEHOG SIGNALLING

DANP53

Pada beberapa studi yang membandingkan

terjadinya mutasi UVB pada p53 dan PTCH pada

KSB menunjukkan frekuensi mutasi p53 (50-60%)

lebih besar dibandingkan PTCH (30-40%), dengan

demikian diduga jalur p531ebih berperan pada KSB

dibanding jalur SHH, selain itu kemungkinan terdapat

jalur lain berperan pada tidak aktifnya PTCHI.

Tetapi berbeda dengan studi tersebut di atas, Kim

(2002) menemukan tiga dari empat KSB memiliki

mutasi khas UV pada sampel dengan mutasi p53

yang bersamaan dengan mutasi PTCHI. Hal ini

tidak hanya memperkuat keterlibatan UV tetapi

juga terdapatnya peran genetik multifaktorial pada

patogenesis KSB.5,16

Beberapa studi telah menunjukkan peran mutasi

pada p53 dan PTCHI pada KSB. Selanjutnya telah

pula dilakukan beberapa studi yang membuktikan



Te laah Kepustakaan Peran p53 pada Patogenesis Karsinoma Sel Basal

keterkaitan antara kedua gen tersebut. Gailani (1996)

menemukan hilangnya DNA marker pada kromosom

9q disertai mutasip53 pada tujuh dari IS sampel KSB

(39%), sementara studi yang dilakukan Zhang (2001)

menghasilkan penemuan mutasi p5 3 dan PTCHI pada

KSB sebesar 3S%.17 Tidak berbeda dengan kedua studi

di atas, Ling (2001)menemukan hilangnya kedua alel

PTCHI bersamaan dengan mutasi p5 3 pada enam dari

delapan sampel KSB sporadis." Pada studi ten tang

pengaruh radiasi DV dan ion yang dilakukan oleh

Mizuno (2006) juga didapatkan interaksi antara p5 3

dan PTCHI. 18Berbagai studi tersebut menunjukkan

kemungkinan keterkaitan kedua gen tersebut pada

terjadinya tumorigenesis KSB. 19

P53 SEBAGAI TARGET TERAPI DAN

PENCEGAHAN KSB

Berbagai riset telah dilakukan untukpengembangan modalitas terapi berdasarkan peran

p5 3 pada KSB. Antara lain J ee (2002) membuktikan

bahwa curcumin yang selama ini dikenal dapat

menginduksi apoptosis pada leukemia dan hepatoma,

ditemukan dapat pula berperan pada induksi apoptosis

pada KSB. Selain mengiduksi apoptosis, curcumin

dapat meningkatkan ekspresi p5 3 dan meningkatkan

kemampuan p5 3 dalam pengikatan DNA, se1anjutnya

curcumin dapat pula menginduksi peningkatan

ekspresi p2 1 sebagai target d ow ns tr eam p53 . 20

Riset yang dilakukan Benjamin (200S)pada tikus

yang diberi paparan DVB, didapatkan deteksi mutasip5 3 pada kulit tikus sebelum dapat terdeteksi KSB

secara klinis. Hal ini memungkinkan p5 3 sebagai en d

point uji efektivitas fotoproteksi tabir surya. Lebih

lanjut didapatkan penurunan ekspresi mutan p5 3 serta

tidak terjadinya keganasan kulit pada pemberian tabir

surya SPF 15 sebelum dilakukan paparan DVB. 21

Tang (2007) menemukan bahwa restorep53 pada

tikus dapat diinduksi oleh CP-3139S. Meski be1um

pernah dilakukan uji klinis pada manusia, tampaknya

CP-3139S tidak hanya berpotensi sebagai terapi KSB

tetapi dapat juga sebagai proteksi K SB.22

KEPUSTAKAAN

1. Carucci JA, Leffell DJ. Basal Cell Carcinoma. In:

Freedberg 1M,Eisen AZ, WolfK, editors. Fitzpatrick's

dermatology in general medicine. 7 th ed. Philadelphia:

WB Saunders Co; 2008. p. 1036--42.

2. Rubin AI, Chen EH, Ratner D. Current Concepts Basal

Cell Carcinoma. N Engl J Med 2005; 353: 2262-9.

3. Ramsey ML. Basal Cell Carcinoma. Emedicine

May[cited 2006May 9]. Available from: URL: . ! ll m . ; L L L

www.emedicine.com/derm/topic47.ht m.

4. Martinez MAR, Ruiz IRG, Fransisco G,Neto CF,Cabral

LS. Molecular Genetic ofMelanoma Skin Cancer. An

Bras Dermatol2006; 81(5): 405-19.

5. Ghaderi R, Haghighi F. ImmunohistochemistryAssessment ofPs3 Protein in Basal Cell Carcinoma.

Iran J. Allergy Asthma Imunol Ztnb; 4(4): 167-71.

6. Leffel DJ. The Scientific Basis of Skin Cancer. J Am

Acad Dermatol2000; 42(issue 1): s18-22.

7. Benjamin CL, Ananthaswamy HN. PS3 and the

Pathogenesis of Skin Cancer. J Toxicol and Apl

Pharmacol2007; 244 (issue 3): 241-8.

8. Ratner D, Peacocke M, Zhang H, Xiao LP, Hui CT.

UV Specific PS3 and PTCH Mutation in Sporadic

Basal Cell Carcinoma of Sun-Exposed Skin. J Am

Acad Dermatol2001; 44(2): 293-7.

9. Ling G. ps3 Alteration in Human Skin., Uppsala,

Sweden: Acta Universitatis Upsaliensis, 2001.

Dissertation.10. Ouhtit A, Nakazawa H, Amstrong BK, Kricker A,

Tan E, Yamasaki H, et al. UV-Radiation-Specific PS3

Mutation Frequency in Normal Skin as a Predictor

Risk of Basal Cell Carcinoma. J Natl Cancer Inst 1998;

90(7): 523-30.

11. Tilli CMLJ, Steensel MAM, Krekels GAM, Neumann

HAM, Ramaekers FCS. Molecular Aetiology and

Pathogenesis of Basal Cell Carcinoma. Br J Dermatol

2005; 152: 1108-24.

12. Melnikova VO, Annanthaswamy HN. ps3 Protein and

Nonmelanoma Skin Cancer. In: Reichrath J, editor.

Molecular Mechanisms ofBasal Cell and Squamous Cell

Carcinomas. New York: Springer; 2006. p. 66-79.

13. Bolshakov S, Walker CM, Strom SS, Selvan MS,

Clayman GL, Naggar AE, et al.PS3Mutation in Human

Agressive and Nonagressive Basal and Squamous Cell

Carcinomas. Clin Cancer Res 2003; 9: 228-34.

14. Mari GG, Sarasin A. TPs3 Mutation in Human Skin

Cancer. Human Mutation 2003; 21: 217-28.

15. Skinner AM,Turker MS. High Frequency Induction of

CC to TT Tandem Mutation in DNA Repair-proficient

Mammalian Cells. Photochemistry and Photobiology

2008; 84: 222-7.

16. Sra KK, Tarbox MB, Aboutalebi S, Rady P, Shipley

GL, Dao DD, et al. Molecular Diagnosis ofCutaneous

Diseases. Arch Derrnatol Zutri; 141: 225--41.

17. Zhang H, Ping XL, Lee PK, Wu XL, YaoYJ, Zhang

MJ, et al. Role of PTCH and p53 Genes in Early-

Onset Basal Cell Carcinoma. Am J Patho12001; 158:

381-5.

18. Mizuno T, Tokuoka S, Kishikawa M, Nakashima E,

Mabuchi K, Iwamoto KS. Molecular Basis of Basal

Cell Carcinogenesis in the Atomic-bomb Survivor

Population: ps3 and PTCH Gene Alteration.

Carcingenesis 2006; 27(11): 2286-94.

265

http://www.emedicine.com/derm/topic47.ht

http://www.emedicine.com/derm/topic47.ht

JURNAL P53 ROSITA

Documents

Transcript of JURNAL P53 ROSITA