Jurnal Endocrinologia 2-2008

Гл. редактор: Боян ЛозановЗам. Гл. редактор: Вл. ХристовСекретар: Р. Ковачева

Редакционна колегия:А.-М. Борисова, Ал. Куртев, В. Цанева, Д. Коев, Ив. Цинликов, К. Христозов, К. Копри-варова, Л. Коева, Л. Дянков, М. Орбецова, М.Протич, М. Петковa, С. Захариева, Ц. Танкова

Редакционен съвет:Ат. Киряков, Г. Кирилов, Е. Рачев, Ж. Геренова,Ил. Атанасова, И. Даскалова, К. Цачев, Т. Хаджиева, Т. Сечанов, Ф. Куманов

Международен научен съвет:М. Богоев (Скопие), А. Булатов (Москва), Г. Ердоган (Анкара), Е. Збранка (Яш), А. Изидори(Рим), Б. Каранфилски (Скопие), П. Кендъл-Тейлър (Нюкасъл на Тайн), М. Кокулеско(Букурещ), Г. Красас (Солун), Д. А. Кутрас(Атина), Дж. Лазарус (Кардиф), Е. Нишлаг(Мюнстер), А. Пинкера (Пиза), С. Рефетоф(Чикаго), М. Серрано Риос (Мадрид), Й. Фьовени (Будапеща)

��

��

�� !�"#$�%� &��'��(�)'$"*

�!�+�,�)�'�� &*�%(+�

Editor-in-Chief: Bojan Lozanov Associate-Editor-in Chief: Vl. ChristovScientific secretary: R. Kovatcheva

Editorial Board:A.-M. Borissova, Al. Kurtev, V. Tzaneva, L. Koeva, I.Tzinlikov, D. Koev, K. Koprivarova, K. HristozovM. Protich, M. Petkova, L. Dyankov, M. Orbetzova,S. Zakharieva, Tz. Tankova,

Advasory Board:A. Kiriakov, G. Kirilov, E. Rachev, J. Gerenova, I. Atanassova, I. Daskalova, K. Tzachev, T. Hadzieva, T. Sechanov, F. Kumanov

International Scientific Board:M. Bogoev (Skopie), A. Bulatov (Moscow), M. Coculescu (Bucharest), G. Erdogan (Ankara), J. Fovenyi (Budapest), A. Isidori (Rome), B. Karanfilski (Scopie), P. Kendall-Taylor (Newcastleupon Tyne), D. A. Koutras (Athens), G. Krassas(Thessaloniki), J. H. Lazarus (Cardiff), E. Nieschlag(Munster), A. Pinchera (Pisa), S. Refetoff (Chicago),M. Serrano Rios (Madrid), E. Zbranca (Jasi)

-�.�/000�1�2� �3$�/000 4��5�1�6�37$��58�599:

��

УУккааззаанниияя ззаа ааввттооррииттее ................................................................................................................. 105

Б. Лозанов, К. Цачев, Г. Кирилов, Е. Ацева, М. Вуков

Серумна концентрация на селен и тиреоиден статус на бременни жени в условияна системна йодна профилактика ................................................................................................ 56

Въглехидратни и липидни нарушения при първичен алдостеронизъм и есенциална хипертония - сравнително проучване .......................................................................................... 75

Й. Матрозова, O. Steichen, Г. Кирилов, С. Захариева

Резултати от тестване in vivo за ектопични хормонални рецептори при надбъбречни форми на синдрома на Кушинг .................................................................................. 84

М. Янева, Ат. Еленкова, З. Абаджиева, Г. Кирилов, А. Лакроа, С. Захариева

Амбулаторно мониториране на артериалното налягане при лица с предиабет и диабет ............................................................................................................................................................ 92

Н. Стойнев, Н. Чакърова, Л. Даковска, Ц. Танкова

Нутригеномика – бъдещето на науката за хранене ................................................................ 99Д. Димитров, К. Стоева, Р. Панчева, А. Тончев

Адипонектин – нов “играч” в патогенезата на въглехидратните нарушения и повишения сърдечно-съдов риск при пациенти с феохромоцитом? ................................. 65

А. Еленкова, Й. Матрозова, С. Захариева, Г. Кирилов, К. Калинов

Съдържание

ЕНДОКРИНОЛОГИЯтом XIII, книжка 2, 2008

Адрес на редакционната колегия: Специализирана болница за активно лечение поендокринология, нефрология и геронтология “Акад. Иван Пенчев”ул. “Д. Груев” №6, 1303 София; тел. (0359) (02) 987 7201; факс (0359) (02) 874 145Проф. Б. Лозанов − главен редактор (GSM 0888/68 03 43), Доц. Р. Ковачева –научен секретар (GSM 0898/60 86 02)

ООррииггииннааллннии ссттааттииии

ККааззууииссттииккаа

�� 1;#$�<�� '=�'�,$>$,�7*?

�� !�� "�� #�� $ �� %�� &�� '"�� (� ��)�� )�� *�� $��#�� )��

��

IInnssttrruuccttiioonnss ttoo AAuutthhoorrss ....................................................................................................................... 105

Lozanov B., Tzachev K., Kirilov G., Aceva E., Vukov M.

Serum Selenium Concentration and Thyroid Status in Pregnant Women on the Background of Systemic Iodine Supplementation ............................................................................. 56

Carbohydrate and Lipid Disorders in Primary Aldosteronism and Essential Hypertension –a Cross-Sectional Study ............................................................................................................................. 75

J. Matrozova, O. Steichen, G. Kirilov, S. Zacharieva

Results from in vivo testing for ectopic hormonal receptors in adrenal Cushing’s syndrome.................................................................................................................................................................................. 84

M. Yaneva, A. Elenkova, Z.Abadzieva, G. Kirilov, A. Lacroix, S. Zacharieva

N. Stoynev, N. Chakarova, L. Dakovska, T. Tankova

Ambulatory Blood Pressure Monitoring in Subjects with Prediabetes and Diabetes.......................................................................................................................................................................... 92

Nutrigenomics – the Future of Nutritional Science .................................................................................. 99D. Dimitrov, K. Stoeva, R. Pancheva, A. Tontchev

Adiponectin – a new “Player” in the Patogenesis of Carbohydrate Metabolism Disturbancies andIncreased Cardiovascular Risk in Patients with Pheochromocytoma? .............................................. 65

A. Elenkova, J. Matrozova, S. Zacharieva, G. Kirilov, K. Kalinov

Contents

��

ENDOCRINOLOGIAvolume XIII, number 2, 2008

OOrriiggiinnaall aarrttiicclleess

��

Editorial Board: Clinical Center of Endocrinology and Gerontology6, D. Gruev Str., 1303 Sofia, Bulgaria; Tel (0359) (02) 987 7201; Fax (0359) (02) 874145 Prof. B. Lozanov, Editor-in-chief (GSM 0888/68 03 43), Assoc. Prof. R. Kovatcheva– Sci. Secretary (GSM 0898/60 86 02)

CCaassuuiissttiiccss

��!��+�� "��

��,�-+�� ./0/1/2340567809:;<�3=>>77� ��

��?<@A9B89�09:;=B9�6<C7D89�E7FG7=H<;9�� !�

ООРРИИГГИИННААЛЛННАА ССТТААТТИИЯЯ // OORRIIGGIINNAALL AARRTTIICCLLEE

Селеновият дефицит е фактор за въз-никване на редица тиреоидни нарушения.Целта на това проучване е да бъде изслед-вана взаимозависимостта между приемана селен и тиреоидния статус в хода нанормална бременост при условия на доста-тъчен йоден прием.

В проучването са включени 45 жени насредна възраст 27,2 ± 4,6 г. в различни сро-кове на бремеността и контролна група

Selenium deficiency is a factor determininga number of thyroid implications.

The aim of this study was to investigate therelationship between Selenium intake and thy-roid status in respect to a normal pregnancy inthe condition of sufficient iodine supply.

The study comprised 45 pregnant women(PrW) at mean age 27,2y and a control group of45 non-pregnant women (NpW) in two endem-ic towns – Smolyan (Sm) and Devin (Dv). The

Б. Лозанов (1), К. Цачев (2), Г. Кирилов (1), Е. Ацева (3), М. Вуков (4)Клиничен център по ендокринология и геронтология – МУ София (1),Катедра по клинична лаборатория и имунология, МУ – София (2), Национален център за опазване на общественото здраве (3), Национален център за здравна информация (4)

Lozanov B. (1), Tzachev K. (2), Kirilov G. (1), Aceva E. (3), Vukov M. (3)Clinical Center of Endocrinology (1), Dept. Clin. Laboratory&Immunology Medical University Sofia (2), National Center Promotion of Public Health(3)

ССееррууммннаа ккооннццееннттрраацциияя ннаа ССееллеенн ии ттииррееооииддеенн ссттаа--ттуусс ннаа ббррееммееннннии жжееннии вв ууссллооввиияя ннаа ссииссттееммннаа ййооддннааппррооффииллааккттииккаа

SSeerruumm SSeelleenniiuumm CCoonncceennttrraattiioonn aanndd TThhyyrrooiidd SSttaattuuss iinnPPrreeggnnaanntt WWoommeenn oonn tthhee BBaacckkggrroouunndd ooff SSyysstteemmiicc IIooddiinneeSSuupppplleemmeennttaattiioonn

РРееззююммее AAbbssttrraacctt

EEннддооккррииннооллооггиияя ттоомм XXIIIIII №№22 //22000088

56

57

EEnnddooccrriinnoollooggiiaa vvooll.. XXIIIIII №№ 22// 22000088

methods applied were: serum Se measurementby atomic absorption spectrophotometry, TSH,TPO-Ab, urinary iodine (UI), thyroid volumetryby US and clinical examination (palpation).

Results: The data showed a significant dif-ference between the mean serum Se concentra-tions of PrW in both towns: 1065 ± 191 nM/Land 798 ± 171 nM/L in Sm vs Dv (p<0,001)which corresponded to the mean thyroid vol-ume and goiter prevalence (6,6% and 20%respectively). Similar data were found betweenNpW groups despite the lack of significant dif-ference between the mean Se values in bothtowns (976 ± 233 and 844 ± 195 nM/L, p<0,06).

The medians of UI in PrW (226,5 mcg/L inSm, 223mcg/L in Devin) were higher than inNpW groups (187mcg/L and 173 mcg/L respec-tively) probably due to increased renal clearanceof iodine characteristic to the pregnancy as wellas to Iodine and Se containing tablets (“Mater-na”) prescribed of 30/45 PrW.

Mean TSH values in PrW and NpW weresimilar (1,9 and 2,1 mIU/ml) but 17,6% of thepregnant women had functional or autoimminethyroid abnormalities (11% subclinical hypo-orhyperthyroidism, others – TPO-Ab positive ineuthyroid state), vs 8,8% in NpW groups.

Our results obtained on the background ofsufficient iodine supplementation demonstratedthe co-existing of Selenium deficiency in someendemic area in South Bulgaria (Devin) whichcorrelated with goiter prevalence and autoim-mune thyroid disorders during the normal preg-nancy. These data confirmed the rational forsupplementation of pregnant women living inendemic regions with small or moderate dosesof Selenium – containing preparations togetherwith the adequate iodine supply.

45 небременни жени (ср. в. 34,1 ± 6,3 г.) жи-вущи в две ендемични селища – гр.Смоляни гр. Девин.

Използвани лабораторни методи: се-румна концентрация на селен (Se) определенас атомно-абсорбционна спектрофотомет-рия, ТSХ (“Delphia”), Anti-ТPО- (“BRAHMS”),йод в единична порция урина(UI, по J. Dunn и сътр.), ехография на щито-видната жлеза –обем и структура (с апарат“Siemens” – 7, 5 MHz). Клиничното изследва-не включва оглед и палпация на жлезата.

Получените резултати показват на-личие на високо-значима разлика междусредните серумни концентрации на селенмежду групите бременни в двете селища:1065 ± 191 nM/L в Смолян срещу 798 ± 171nM/L в Девин (p < 0,001), които кореспон-дират със средния тиреоиден обем и чес-тотата на гушавостта (съответно 6,6%и 20%). Между контролните групи небре-менни жени разликата е близка до сигнифи-кантната, съответно 976 ± 233 nM/L и844 ± 195 nM/L (p< 0,06) с честота на гуша-востта 3,3% и 12%. Данните за йоднатаекскреция с урината (UI) показват по-висо-ка медияна при бременните жени (226,5mcg/L в Смолян, 223 mcg/L в Девин) откол-кото тази при небременните (съответно187 mcg/L и 173 mcg/L), което може да сесвърже с повишен бъбречен клирънс на йо-да характерен за бремеността, а също и сдопълнителния прием на таблетки съдър-жащи йод и селен (“Матерна”) от 30/45бременни жени.

Средните стойности на ТСХ в серумапри бременните и контролите от дветеселища са сходни (съответно 1,9 mIU/ml и2,1 mIU/ml), но 11% от бременните иматстойности извън референтните (данни засубклиничен хипо- или хипертиреоидизъм),a 6,6% положителни титри на ТПО-анти-телата (еутиреоидни). При контролитечестотата на тези нарушения е 8,8%.

Нашите резултати доказват наличиена селенов дефицит в един от ендемични-те райони на Южна България (гр. Девин),


58

През последните години бе доказано,че селеновият дефицит е един от факто-рите за развитие на тиреоидни наруше-ния, които се дължат на повлияване на хор-моносинтезата и метаболизма на тирео-идните хормони. Неговите ефекти са съ-поставими с тези на йодния дефицит и сеизразяват в стимулиране на струмигенеза-та, както и на имунологичните процеси,водещи до снижаване на функционалния ка-пацитет на жлезата и съответна патоло-гия. С особено висок риск в това отноше-ние се явява периодът на бремеността ко-гато нуждите от селен значително нарас-тват поради растежа на фетуса и пови-шения тъканен метаболизъм на майчинияорганизъм. Този въпрос е все още недоста-тъчно проучен в световен мащаб катомного от съществуващите данни засегаса противоречиви. За България досега лип-сват проучвания в същия аспект въпрекисъществуването на райони с доказан селе-нов дефицит, един от които е Родопскиятендемичен район.

Цел на настоящето проучване е дабъдат изследвани взаимовръзките междусерумните концентрации на селен и тире-оидния статус на бременни жени, живеещив ендемична област при условия на систем-на и контролирана йодна профилактика.

Дизайн на проучването и използвани методики.

На случаен принцип бяха изследвани 45бременни жени в различни срокове на нор-мално протичаща бременост (12-35 гест.седмица) и 45 здрави небремени жени (кон-троли), чиято средна възраст беше съот-ветно 27 ± 4,6 и 34,1 ± 6,3 год. Всички же-ни са постоянно живущи в две ендемичниселища на Централно – Родопския ендеми-чен район (градовете Смолян и Девин), къ-дето е провеждана системна и контроли-рана профилактика с йодирана готварскасол. Някои от бременните (15 от гр. Смо-лян и 15 от гр. Девин) са приемали дневнопо една таблетка “Матерна” съдържащаполивитамини и микроелементи, включи-телно 200 мкг йод и 25 мкг селен.

За целта на проучването бяха използ-вани следните методи:

1) клинично изследване чрез оглед ипалпация палпация на щитовидна жлеза;

2) ехография на жлезата с определянеструктурата и обема и в милилитри (с апа-рат “Siemens”, 7,5 MHz);

3) йодна екскреция в еднократни урин-ни проби – UI (по метода на J. Dunn исътр.);

4) Тиреостимулиращ хормон – TSH;

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: селен, бременност,щитовидна жлеза, йод

който при условията на достатъчен йо-ден прием обуславя по-висока честота наавтоимунните тиреоидни нарушения и гу-шавостта в хода на нормална бременност.Тези данни поставят въпроса за це-лесъоб-разността от суплементация на бремен-ните жени, живеещи в ендемични-те райо-ни, с малки до умерени дози селен ддаденипри условия на адекватен йоден прием.

KKEEYY WWOORRDDSS:: Selenium, Pregnancy, Thyroid,Iodine

`

59


(“Delfia”, ref. range 0,3 – 4,0 mIU/L); 5) Тиреопероксидазни антитела – TPO-

Ab, (“BRAHMS”: позитивни 0-30, суспектни31-60 U/ml, високи > 60 u/ml);

6) Селен в серума (Se, nM/L) – чрезатомно-абсорбционна спектрофотомет-рия с платформа на Львов и Зееманова ко-рекция на неселективната абсорбция. По-лучените резултати бяха статистическиобработени и представени като среднивеличини със съответни стандартни от-клонения, персентили и медиани, както итяхното разпределение (хистограми). Дан-ните бяха изчислени поотделно за бремен-ни и небременни жени за всяко от дветеселища като бяха потърсени статисти-чески значими различия и корелационни за-висимости между отделните групи.

РЕЗУЛТАТИСредните стойности със съответнитестандартни отклонения на селен в серумаи йод в урината при бременните жени иконтролната група (небременни) за дветеселища поотделно са представени на таб-лица №1. Намерената средна стойност населена при бременните от гр. Смолян е1065 ± 191,3 nM/L, докато при тези от гр.Девин същата е 798 ± 171 nM/L (р<0,001).Съответните медиани са 1139 и 786 мкг/л(фиг. № 1), а разпределението на стойнос-тите за всяко селище е представено нахистограми (фиг №2, фиг. №3). Относи-телно ниски стойности на селен (под 800nM/L) бяха намерени при 13,8% от бремен-ните в Смолян и 40% от тези в Девин

Table 1. Mean values of serum Selenium and Urinary Iodine in non-pregnant and pregnant women Таблица 1. Средни стойности на серумния селен и йодурията при небременни и бременни

Град/City N Средно/Mean Std. Deviation Std. Error Mean

Selenium 1 Смолян 29 976,2810 233,71821 43,40038(nM/L) /Smolyan

2 Девин 14 844,1429 195,74075 52,31391/Devin

Iodine 1 Смолян 29 177,2414 69,46873 12,90002(mcg/L) /UI/ /Smolyan

2 Девин 15 194,6000 96,18420 24,83465/Devin

Selenium 1 Смолян 29 1065,3103 191,34059 35,53106(nM/L) /Smolyan

2 Девин 15 798,8667 171,17404 44,19695/Devin

Iodine 1 Смолян 30 255,6333 139,71189 25,50778(mcg/L) /UI/ /Smolyan

2 Девин 15 246,4667 145,29717 37,51557/Devin

НЕБ

РЕМ

ЕНН

И /

Np

WБ

РЕМ

ЕНН

И /

PrW

60


Фигура 1. Медиани (P50) на серумния селен при небременни и бременни от гр. Смолян и гр. Девин

Figure 1. Median of serum Se of pregnant and non-pregnant women in Smolyan and Devin

Фигура 2. Разпределение на стойностите на серумния селен при небременни и бременни от гр. Смолян

Figure 2. Histogram of serum Selenium levels in pregnant women – PrW (right) and non-pregnant women – NpW(left) in Smolyan City

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

�� !�"��

��

61


Фигура 3. Разпределение на стойностите на серумния селен при небременни и бременни от гр. Девин

Figure 3. Histograms of the Se in Devin – PrW (right) and NpW (left)

Фигура 4. Медиани (P50) на йодурията при небременни и бременни жени

Figure 4. Median of urinary iodine (UI) of PrW and Npw in Smolyan (left) and devin (right)

��

��

��

��#��$��

��#��$��

��

��

��

��

��

�� !�"��

�� !�"��

62


стойности на ТРО-антителата без функ-ционални нарушения (еутиреоидни). От контролите 4 небременни жени (8,8%)са със субклиничен хипотиреоидизъм и 2(4,4%) антитяло позитивни, еутиреоидни.

Обсъждане

Известно е, че референтните стой-ности на селена в серума варират споредконкретните геоложки и климатични усло-вия в зависимост от съдържанието населен в почвите и храните, което е не ееднакво в различните региони (10,13). Товаопределя регионални разлики в приема и ни-вото на селена, които интерферират сйодния прием и могат да повлияят тире-оидния статус, специално в рисковитегрупи каквито са децата и бременните.

Данните от настоящето проучванепоказват статистически значима разликамежду средните стойности на серумнияселен при бременните жени от двете се-лища, като в Смолян същата е сигнификан-тно по-висока в сравнение с тази в Девин.При небременните жени тенденцията еподобна, като намерената разлика е близ-ка до сигнификантната

Средната стойност и медианата населена в Девин са по-ниски при бременнитежени в сравнение с контролите от същияград въпреки приема на таблетки съдър-жащи селен в хода на бремеността. В Смо-лян разликата в стойностите на селена еобратна като 50% от бременните там неса приемали таблитки съдържащи селен.Тези данни съответстват на дистрибуци-ята, показваща ниски стойности на Se (<800 nM/L) при 40% от бременните в Девини 13,8% от тези в Смолян. Намеренитеразлики са показателни за наличие на селе-нов дефицит в района на Девин и са в съг-ласие с данните съобщавани на чуждест-ранни автори за прогресивно намаление насерумния селен в хода на бремеността(6,8,12). Те са в съответствие също с на-шите данни при ученици на възраст 6-10 гот Смолян и Девин, показали стойности насерумния селен съответно 957 и 876 nM/L

Данните в контролните групи (небремен-ни жени) показаха средни стойности на се-лен както следва: за Смолян – 976,3 ± 233,7nM/L, за Девин – 844,1 ± 195,7 nM/L (р<0,06>0,05); медианите – съответно 968,5 и 856nM/L (фиг. 1).

Намерените средни стойности на йо-дурията при бремeните жени са : за Смолян- 255,6 ± 139,7 mcg/L (медиана 226,5), за Де-вин – 246,5 ± 145,3 мcg/L (медиана 223,0).При небременните те са съответно 177,2± 69,5 (медиана 187,0) и 194,6 ± 96,1 мcg/L(медиана 173) (фиг. 4). Разликите междусредните стойности и медианите присравняваните групи от двата града састатистически незначими. Разпределение-то им показва, че само при една от общо45 бременни в двете селища йодурията епод 100 мcg/L, при 29 (64,4%) същата емежду 100 и 300 мcg/L, при15 (33,3%) е над300 mcg/L и само в единични случаи дости-га 500mcg/L. От контролите при 7 небре-менни жени (15,9%) йодурията е между 50и 100, а при останалите 37 (84,1%) – между100 и 325 mcg/L.

Средният ехографски обем на щито-видната жлеза при бремените от гр. Смо-лян е 10,1 мl. Само при две от изследваните(6,6%) обемът надхвърля 18 мл.. При небре-менните от същия град струма бе устано-вена палпаторно и ехографски само при ед-на жена (3,3%), като средният обем на жле-зата за цялата група е 9,24 мл. Честотатана гушавостта в Девин е съответно 20%и 12% (по палпаторни критерии), като придва от случаите се установи нодознаструма, потвърдена ехографски.

Липсват статистически значими раз-лики между средните стойности на ТСХпри бременните жени в сравнение с небре-менните. Изчислени общо за двете селищасъщите са съответно 1,94 ± 2,57 и 2,16 ±1,73 mIU/ml (p > 0,05). Извън референтнитеграници са 5 от бременните (11,1%) – всич-ки със субклинични форми на автоимуненхипо- или хипертиреоидизъм, без клиничниизяви, с нормални стойности на СТ3и СТ.Три от бременните (6,66%) са с високи

63


гушавостта в Смолян (6,6%) и съответ-ства на намерената разлика между средни-те серумни концентрации на селен при бре-менните жени от двете населени места.Честотата на струмите в контролнатагрупа от Девин е 12% – по-ниска отколко-то при бременните от същият район, нозначимо по-висока отколкото тази принебременните от Смолян (3,3%).

Средните стойности на ТСХ при бре-мените и небремените жени от Смолян иДевин са в средната зона на референтни-те граници (2 ± 0,2 mIU/ml), без статисти-чески значими разлики между отделнитегрупи. Независимо от това, установенатачестота на функционалните и имунологич-ните тиреоидни нарушения при бременни-те от двете селища е значимо по-висока всравнение с контролите (17,6% срещу8,8%), като в 11,1% от случаите се отнасяза леки (субклинични) форми на хипо- или хи-пертиреоидизъм, свързани най-често с ав-тоимунни механизми. Логично е да се очак-ва, че в следродовия период честотата имще се повиши значително, особено при се-ленов дефицит. В тази връзка, суплемен-тацията със селен-съдържащи препарати,които са мощни антиоксидантни средст-ва, е напълно оправдана и трябва да бъдепровеждана в хода на бремеността, кактои в следродовия период (11).

В заключение, настоящето проучванена селеновия и тиреоидния статус прибременни жени доказва наличие на селеновдефицит в района на гр. Девин, потенци-ращ честотата на гушавостта и разви-тието на автоимунни функционални тире-оидни нарушения в хода на бремеността.Резултатите поставят въпроса за целесъ-образността от суплементация на бремен-ните с умерени селен на фона на адекватнайодна профилактика, по-специално в онезиендемичните райони, където успоредно сйодния е налице и доказан селенов дефи-цит. Този въпрос изисква по-разширени епи-демиологични проучвания, насочени главнокъм рисковите групи, каквито са децата ибременните жени преди и след раждане.

(p < 0,001), които са близки до тези получе-ни в настоящето проучване при небремен-ните жени (2).

Проучванията върху йодния статус вБългария показват, че през последните го-дини йодният дефицит в ендемичните ра-йони е вече ликвидиран в резултат на сис-темна йодна профилактика на цялото на-селение, провеждана с йодирана сол за до-макински нужди и в производството нахрани (1). Йодният статус показва, чесредната стойност и медианата на йоду-рията при бременните, е над 200 mcg/L,при липса на значима разлика между дветеселища. Същата е значително по-висока всравнение с небременните жени и е свърза-но с допълнителен прием на йод под фор-ма на комбинирани препарати, съдържащивитамини и няколко микроелементи (табл.“Матерна” и др), които са били назначенипри 30 от изследваните 45 бременните.Несъмнена роля за това има и повишениябъбречен клирънс на йода, който е физио-логичен за бремеността (5). Като се взе-мат предвид субнормалните стойности,установени при 15,9% от контролите (йо-дурия между 50 и 100 mcg/L), може да сепредположи, че този процент при бремен-ните би бил значимо по-висок ако не е билапровеждана допълнителна суплементацияс йод-съдържащи препарати. Такива данниполучихме при бременни жени от София-град, които бяха изследвани при същитеусловия (3). Ние считаме, че при липса надопълнителна йодна суплементация в ходана бремеността може да се очакват неб-лагоприятни ефекти върху развитието наплода, протичането на бремеността и ти-реоидния статус на майката ако е налице исъпътстващ селенов дефицит свързан сособеностите на региона или нарушенохранене (6,7,9).

Намереният среден обем и медианатана щитовидната жлеза при бременните иконтролите в гр. Смолян е съответно 10,1мл и 9,2 мл. Дифузна струма от I-ва степеннамерихме при 20% от бременните в гр.Девин, което надхвърля честотата на

64

1. Иванова, Р. Б., Г. Кирилов, Л. Б. Иванова и Б.Лозанов: “Оценка на тиреоидния статус при бремен-ни жени при условия на профилактика с йодиранаготварска сол,”, Ендокринология/Endocrinologia, 8,2003, 1, 34 – 39

2. Лозанов Б., Л. Иванова, Ц. Тимчева и М. Вуков:“Ликвидиране на йоддефицитните заболявания вБългария: резултати от национално представител-но проучване на йодния статус и ендемичната гуша– 2003”, Ендокринология / Endocrinologia, 9, 2004, 3,146-156

3. Лозанов Б., К. Цачев, Г. Кирилов, Р. Ковачева,,Е. Ацева, Ел Апостолова и П. Добриков: “Селен и ти-реоиден статус при деца от ендемичен райони в ус-ловията на адекватна йодна суплементация”, Ендок-ринология/Endocrinologia, 11, 2006,4, 213 - 222

4. Berghout A.W., W. Wiersinga: Iodine in Pregnancy(Eds. : J. Stanbary, F. Delange, J. Dunn, Ch Pandav), OxfordUniversity Press, Delhi, 1998, 36 – 535. Glinoer D: The regulation of thyroid function in preg-nancy: pathways of endocrine adaptation from physiologyto pathology, Endocrin. Rev, 18, 2007, 404-433

6. Havkes W.C.Alkan Z, Lang K, King JC& Plasma sele-nium decrease during pregnancy associated with glucoseintolerance, Biol. Trace Elem. Res.,2004 Jul; 100,1, 19-29

7. Mistry H, M. Ramsay, F. Broughton and MSymonds: Differences in maternal and fetal serum thyroidhormone concentrations between non-pregnant, normaland pre-eclamptic pregnancy, Society for EndocrinologyBES 2008, Endocrine Abstracts,15 P333

8. Izquierdo Alvares S, Castanon SG, Ruata ML, et alUpdating of normal levels of copper, zinc and selenium; inserum of pregnant women, J. Trace Elem Med Biol. 2007;Suppl. 1,49-52

9. Kantola M, Purkunen R, P. Kroger et al: Seleniumin pregnancy: is selenium an active defective ion againstenvironmental chemical stress, Environ Res. 2004 Sept,96q1. 51-61

10. Muntau AC et al: Age-related reference value forselenium concentrations in infants and children, Clin.Chemistrie,48, 2002, 3, 555-600

11. Negro R, Greco G, Mangieri T et al: The influenceof selenium supplementation on postpartum thyroid statusin pregnant women with thyroid peroxidase autoantibod-ies, J. Clin Endocrinol Metab, 2007 Apr,92, 4, 1263-8

12. Neve J: Selenium and Pregnancy, Rev Fr GynecolObstr.,1990 Jan, 85, 1, 29-33

13. Tzachev K et al: Reference values of selenium inblood serum of a healthy Bulgarian subpopulation, 3-rd

Intern. Symp. on Trace Elements, Athens, Proc. book,2001,426 - 430

ККННИИГГООППИИСС//RREEFFEERREENNCCEESS


АДРЕС ЗА КОРЕСПОНДЕНЦИЯ

Проф. Б. ЛозановУСБАЛЕ, ул. Д. Груев 6, София 13 03E-mail: [email protected]

ADDRESS FOR CORRESPONDENCE

Prof. B. Lozanov, MD, PhD

Univ. Hospital of Endocrinology6 Damian Gruev Str, Sofia 13 03, BgE-mail: [email protected]

65



Адипонектин е произхождащ от ади-поцитите пептид с антиатерогенни, ан-тиинфламаторни и антидиабетни свойст-ва. Предполага се, че този адипокин има ос-новна роля в развитието на метаболит-ния синдром, захарен диабет тип 2 и свър-заните с тях сърдечно-съдови заболявания.Нови проучвания показаха намалена синте-за на адипонектин при ендотелна дисфунк-ция и артериална хипертония.

Цел на настоящето проучване бешеда се определят нивата на адипонектинпри пациенти с ендокринна хипертония врезултат на феохромоцитом, сравнявай-ки ги с тези при пациенти с есенциална хи-

Adiponectin is an adipocyte-derived pep-tide with anti-atherogenic, anti-inflammatory andanti-diabetic properties. This adipocytokinе hasbeen postulated to play a major role in thedevelopment of metabolic syndrome, type 2 dia-betes mellitus and related cardiovascular dis-eases. Recent studies have shown a reducedsynthesis of adiponectin in endothelial dysfunc-tion and arterial hypertension in humans.

Objective: The aim of the present studywas to evaluate adiponectin levels in patientswith endocrine hypertension due to pheochro-mocytoma comparing them to these in patientswith essential hypertension and healthy subjects.

Design and methods: three groups of sub-

Атанаска Еленкова1, Йоанна Матрозова1, Сабина Захариева1, Георги Кирилов1, Красимир Калинов2

1Клиничен Център по Ендокринология, Медицински Университет, София 2 Нов Български Университет, София

Atanaska Elenkova1, Joanna Matrozova1, Sabina Zacharieva1, Georgi Kirilov1, Krasimir Kalinov2

Department of Thyroid and Bone Mineral Diseases, “Acad. I. Pentchev” Clinical Center of Endocrinology,Medical University – Sofia, Bulgaria

ААддииппооннееккттиинн –– нноовв ““ииггрраачч”” вв ппааттооггееннееззааттаа ннаа ввъъггллее--ххииддррааттннииттее ннаарруушшеенниияя ии ппооввиишшеенниияя ссъъррддееччнноо--ссъъ--ддоовв рриисскк ппррии ппааццииееннттии сс ффееооххррооммооццииттоомм??

AAddiippoonneeccttiinn –– aa nneeww ““PPllaayyeerr”” iinn tthhee PPaattooggeenneessiiss ooff CCaarrbboo--hhyyddrraattee MMeettaabboolliissmm DDiissttuurrbbaanncciieess aanndd IInnccrreeaasseedd CCaarrddiioo--vvaassccuullaarr RRiisskk iinn PPaattiieennttss wwiitthh PPhheeoocchhrroommooccyyttoommaa??


66


Бялата мастна тъкан е своеобразенендокринен орган, продуциращ богата гамаот биологично активни молекули (адипоки-ни), намесващи се в регулацията на редицаважни физиологични процеси. Особен ин-терес сред тази група представлява ади-понектин – адипокин, чието биологичнодействие е благоприятно съчетание отантидиабетни и антиатерогенни ефек-ти.

Антидиабетното действие на адипо-нектина се изразява в подобряване на инсу-линовата чувствителност и се осъщест-

вява по няколко механизма: подобряване наглюкозното поемане от клетките на ске-летните мускули и миокарда; потискане начернодробната глюкозна продукция; сти-мулиращ ефект върху окислението на мас-тните киселини в скелетните мускули.

Антиатерогенното и анти-инфлама-торно действие на адипонектина са резул-тат на: инхибиращ ефект върху продукци-ята на интрацелуларните адхезионни моле-кули (IСАМ) и моноцитната адхезия към ен-дотела; потискане трансформацията намакрофагите в “пенести клетки”; предот-

пертония и здрави лица. Дизайн и методи: В проучването бяха

включени 3 групи пациенти: 16 пациенти сфеохромоцитом, 30 пациенти с есенциалнахипертония и нормално тегло и 40 здравиконтроли. Адипонектиновите нива бяхаизмерени чрез твърдофазов радиоимуно-логичен анализ (RIA).

Резултати: Серумните концентрациина адипонектин бяха сигнификантно по-ниски при пациентите с феохромоцитом,сравнени с тези при есенциалните хипер-тоници с нормално тегло и здравите конт-роли. За разлика от предишни проучвания,не се установи сигнификантна разликамежду адипонектиновите нива при пациен-тите с есенциална хипертония с нормалнотегло и здравите контроли.

Изводи: Понижените адипонектиновинива при феохромоцитом може да предс-тавляват патогенетичен фактор за пови-шения кардиоваскуларен риск при тези па-циенти. Може да се предполага роля на ади-понектин в патогенезата на захарния диа-бет и нарушения въглехидратен толеранспри пациентите с феохромоцитом.

jects were enrolled in the study: 16 patients withpheochromocytoma, 30 normal-weight patientswith essential hypertension and 40 healthy sub-jects. Adiponectin levels were determined byradioimmunoassay (RIA).

Results: Serum adiponectin concentrationswere significantly lower in patients withpheochromocytoma compared to these in nor-mal-weight hypertensive patients and healthycontrols. In contrast to previous studies, we didnot find a significant difference between circu-lating adiponectin levels in normal-weightpatients with EH and healthy subjects.

Conclusions: Decreased levels ofadiponectin in pheochromocytoma patientsmay represent a possible pathogenic factor forthe increased cardio-vascular risk in thesepatients. A possible role of adiponectin in thepathogenesis of diabetes and impaired glucosetolerance in pheochromocitoma patients maybe suggested.

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: адипонектин; феохро-моцитом; адипоцитокини; ендокринна хи-пертония.

KKEEYY WWOORRDDSS:: adiponectin; pheochromocy-toma; adipocytokinеs; endocrine hypertension.

67


вратяване на натрупването на холестеро-лови естери; ограничаване на стимулира-ната от растежни фактори клетъчна про-лиферация и миграция; повишаване броя нациркулиращите ендотелни прогениторниклетки (EPCs) (4,19,20). Нови проучванияразглеждат адипонектина като маркер заендотелна дисфункция, лансира се хипоте-за за ключова роля на хипоадипонектинеми-ята в патогенезата на съдовите усложне-ния при лица с артериална хипертония. (17,22).

Изследването на адипонектиновитенива при лица с есенциална хипертония еобект на редица проучвания, но публикува-ните до момента резултати са противо-речиви (3,13,15). От друга страна, данни-те за нивата на адипонектин при ендок-ринни хипертонии са оскъдни. Хипоадипо-нектинемия е документирана при пациен-ти със синдром на Cushing (CS), първиченхиперпаратиреоидизъм (PHPT) и първиченалдостеронизъм – три ендокринни заболя-вания, характеризиращи се с повишен сър-дечно-съдов риск (5,6,7). До момента нямапубликувани данни относно нивата на ади-понектин при пациенти с феохромоцитом– заболяване, характеризиращо се с тежка,често кризисна, а понякога резистентна наконвенционалната антихипертензивна те-рапия артериална хипертония. В резултатна токсичното действие на супрафизиоло-гичните катехоламинови нива може да серазвие катехоламинова кардиомиопатия,манифестираща се с разнообразна ритъм-на и проводна патология или прояви на сър-дечна декомпенсация. Чести усложнения самиокарден инфаркт, мозъчен инсулт, ри-тъмна смърт. Високият кардиоваскуларенриск се подсилва и от въглехидратните на-рушения, често съпътстващи това забо-ляване.

Цел на настоящето проучване бешеда се изследват серумните нива на адипо-нектин при пациенти с eндокринна хипер-тония при феохромоцитом, като се срав-нят с тези при пациенти с есенциална хи-пертония и група здрави контроли.

Материали и методи

Групи изследвани лица: В проучванетобяха включени общо 86 лица, разпределенив 3 групи: 16 пациенти с феохромоцитом(Pheo), 30 есенциални хипертоници с лекадо умерена артериална хипертония и нор-мално телесно тегло (EH) и 40 здрави лица(HS). Артериалната хипертония при хипер-тензивните лица е потвърдена от многок-ратно измерени стойности на систолно-то налягане СН>140 mmHg и/или диастол-ното налягане ДН>90 mmHg. Регистрирани-те в протокола стойности на систолно-то и диастолно артериално налягане, пред-ставляват средно аритметични стойнос-ти от 3 измервания с живачен манометър,в седнало положение и минимум 5 минутипокой на пациента.

Лица с усложнена артериална хиперто-ния, нестабилна ангина, прекаран миокар-ден инфаркт, мозъчно-съдова болест, сър-дечна или бъбречна недостатъчност бяхаизключени от проучването. Пациентитес феохромоцитом и захарен диабет на ин-сулинолечение също бяха изключени отанализа.

Както пациентите, така и здравителица подписаха информирано съгласие съ-образно протокол на Етичната Комисиякъм Медицински Университет, София пре-ди включането им в проучването.

Диагнозата феохромоцитом беше пос-тавена на базата на типична клинична кар-тина с кризисно протичаща артериална хи-пертония с класическата триада (главобо-лие, изпотяване и сърцебиене) и повишена-та 24-часова уринна катехоламинова екск-реция и данните от образната диагности-ка (CT, MRI) за адренален тумор и потвър-дена от хистологичния резултат след хи-рургичната екстирпация.

Диагнозата есенциална хипертония бе-ше приета след изключване на вторична(симптоматична) хипертония (рено-вазал-на, ренопаренхимна, др. форми на ендокрин-на хипертония и т.н.).

Лабораторни методи: Кръвните проби

68


(венозна кръв) за биохимичен и хормоналенанализ бяха взети след 12-часов нощен гладв интервала 7,30 - 8,30ч. Отделените серу-ми се съхраняваха до анализа на -20°C. Се-румните концентрации на адипонектин(mg/l) (DRG Instruments GmbH, Germany) бя-ха определени чрез радиоимунологичен ме-тод (RIA)– чувсвителност: < 1 ng/ml; точ-ност: intra- assay CV: 6,3%; intra-assay CV:6,8%. 24-часовата уринна екскреция на ка-техоламии (адреналин, норадреналин и до-памин) при пациентите с феохромоцитомбеше измерена посредством спектрофлуо-риметрична методика. Серумните нива наинсулина бяха определени имунорадиомет-рично (IRMA)( Immunotech, Beckman CoulterCompany, France) – чувствителност: 0,5mIU/l; intra-assay CV: 4,3% and inter-assay CV:3,4%.

Серумната глюкоза на гладно беше оп-ределена чрез ензимен хексокиназен метод.Инсулиновата чувствителност беше оце-нена чрез използването на математиченмодел (homeostasis model assessment method)(16) по следната формула:

HOMA-IR = fasting glucose (mmol/liter) x fasting insulin (mIU/liter)22.5

Статистически анализ: Изследванитепоказатели са представени като средна ±SD или като пропорции, като анализът еизвършен по групи и по пол. Наличието настатистически значима разлика междутрите групи пациенти бе изследвано с по-мощта на ANOVA (Student-Newman-Keulsтест), а анализът по пол във всяка отдел-на група бе осъществен с помощта на Т-тест, като бяха изчислени 95% доверител-ни интервали. При всички анализи се приениво на значимост р<0,05.

Резултати

Демографските характеристики исредните стойности на основните изслед-вани показатели на участниците в проуч-ването са представени в таблица 1. Тритеизследвани групи лица са със сравним ин-

декс на телесна маса (BMI) (24,0 ± 3,5 vs.21,9 ± 1,7 vs. 22,1 ± 2,0). Не се намери ста-тистически значима разлика в циркулатор-ните адипонектинови нива между пациен-тите с есенциална хипертония и нормалнотегло и здравите контроли (17,3 ± 9,0mg/l). Неравномерното разпределение попол в групата с феохромоцитом не позво-лява сравняване на адипонектиновите ни-ва с другите две изследвани групи. Наблю-дава се сигнификантна разлика в адипонек-тиновите нива по пол както в групата наздравите лица (12,9 ± 5,8 mg/l мъже vs. 19,0± 8,2 mg/l жени; p< 0,05), така и в другите2 изследвани групи пациенти: с феохромо-цитом (7,96 ± 4,4 mg/l мъже vs. 12,9 ± 12,0mg/l жени; p< 0,05) и есенциални хипертони-ци (13,4 ± 7,7mg/l мъже vs. 21,3 ± 8,6 mg/l же-ни; p<0,05). С оглед на това беше извършендопълнителен статистически анализ,сравняващ основните показатели междуподгрупите по пол (табл. 2 и табл. 3). Мъ-жете с феохромоцитом показаха сигнифи-кантно по-ниски адипонектинови нива всравнение със здравите лица и есенциални-те хипертоници (7,96 ± 4,4 mg/l vs. 12,9 ±5,8 mg/l vs. 13,4 ± 7,7 mg/l; p<0,05), незави-симо от липсата на значима разлика в ин-декса на телесна маса между трите подг-рупи (BMI=23,8 ± 1,8 kg/m2 vs. 22,8 ± 1,7kg/m2 vs. 22,8 ± 1,5, p=0,780). Подобни ре-зултати наблюдавахме и в подгрупите нажените – по-ниски адипонектинови нивапри жените с феохромоцитом в сравнениесъс здравите жени и есенциалните хипер-тонички (12,9 ± 12,0 mg/l vs. 19,0 ± 8,2 mg/lvs. 21,3 ± 8,6 mg/l; p<0,05) при сравним ИТМмежду трите субгрупи (BMI= 24,2 ± 5,6kg/m2 vs. 21,4 ± 2,1 kg/m2 vs. 21,0 ± 1,5,p=0,099).

По отношение на въглехидратните на-рушения разпределението в групата феох-ромоцитом беше следното: пациентите снормален въглехидратен толеранс състав-ляваха 31% (n=5), лицата с предиабет (на-рушен въглехидратен толеранс или нару-шена гликемия на гладно) – 25% (n=4), паци-ентите с манифестен диабет – 44% (n=7).


69

Феохромоцитом Есенциална Здрави лица pPheochromocytoma хипертония/Еssential Healthy subjects (HS)

Pheo Hypertension (EH) (n= 40)(n=16) (n=30)

Възраст (год.) 46,1 ± 13,6 44,5 ± 13,5 35,2 ± 9,9 *Age (years)

Пол (М/Ж) 10/6 15/15 20/20 **Sex (M/F)

ИТМ (kg/m2) 24,0 ± 3,5 21,9 ± 1,7 22,1 ± 2,0 NSBMI (kg/m2)

Систолно 145 ± 13,5 140 ± 18,55 118,2 ± 4,81 *налягане SBP (mm/Hg)

Диастолно 92,5 ± 8,9 86,67 ± 9,85 74,5 ± 2,89 *налягане DBP (mm/Hg)

Адипонектин 9,5 ± 8,4 17,3 ± 9,0 16,0± 7,6 **(mg/l)Adiponectin (mg/l)

Глюкоза на 7,13 ± 2,64 4,74 ± 0,41 4,47 ± 0,39 **гладно (mmol/l) Fasting glucose (mmol/l)

Инсулин на 9,80 ± 7,74 8,33 ± 6,81 8,62 ± 8,97 NSгладно (mIU/l)Fasting Insulin (mIU/l)

HOMA-индекс 2,94 ± 2,53 1,77 ± 1,45 1,72 ± 1,85 NSHOMA- index

Table 1. Characteristics of patients with pheochromocytoma (Pheo), normal-weight patients with EH (EH) andhealthy subjects (HS). Values are proportions or mean ± SD as appropriate

Таблица 1. Характеристики на пациентите с феохромоцитом (Pheo), есенциални хипертоници с нор-мално тегло (EH) и здравите лица (HS). Показателите са представени като съотношение или сред-ни стойности ± стандартно отклонение (SD)

ИТМ = индекс на телесна маса; SBP= систолно артериално налягане; DBP= диастолно арте-риално налягане; NS – несигнификантна разлика; *p< 0.05 HS vs. EH, Pheo; ** p< 0.05 Pheo vs. EH,HSBMI= body mass index; SBP= systolic blood pressure; DBP= diastolic blood pressure;NS – not significant; *p< 0.05 HS vs. EH, Pheo; ** p< 0.05 Pheo vs. EH,HS;

70


Феохромоцитом Есенциална Здрави лица (мъже) p(мъже) хипертония (мъже) Healthy subjects

Pheochromocytoma Essential Hypertension (men) (n= 20)(men) (n=10) (men) (n=15)

Възраст (год.) 45,8 ± 14,4 41,8 ± 14,5 36,3 ± 11,9 * Age (years)

ИТМ (kg/m2) 23,8 ± 1,8 22,8 ± 1,5 22,8 ± 1,7 NSBMI (kg/m2)

Адипонектин 7,96 ± 4,4 13,4 ± 7,7 12,9 ± 5,8 **(mg/l)Adiponectin (mg/l)

Глюкоза на 6,77 ± 2,22 4,89 ± 0,45 4,50 ± 0,39 **гладно (mmol/l)Fasting glucose (mmol/l)

Инсулин на 9,94 ± 5,24 10,06 ± 6,16 6,28 ± 4,42 *гладно (mIU/l)Fasting Insulin (mIU/l)


Table 2. Characteristics of male patients with pheochromocytoma (Pheo), normal-weight patients with essentialhypertension (EH) and healthy subjects (HS). Multivariate analysis. Values are mean ± SD as appropriate

Таблица 2. Характеристики на мъжете с феохромоцитом (Pheo), есенциална хипертония с нормалнотегло (EH) и здрави лица (HS). Стойностите са представени като средни ± стандартно отклоне-ние (SD)

ИТМ= индекс на телесна маса; NS – несигнификантна разлика; *p< 0.05 HS vs. EH, Pheo; **p< 0,05 Pheo vs. EH,HS BMI= body mass index; NS – not significant; *p< 0.05 HS vs. EH, Pheo; ** p< 0.05 Pheo vs. EH, HS;

Всички пациенти от групата с есенциалнахипертония бяха с нормален въглехидра-тен толеранс. Въпреки сигнификантно по-високото ниво на глюкозата на гладно припациентите с феохромоцитом в сравне-ние с есенциалните хипертоници и здрави-те лица (7,13 ± 2,64 mmol/l vs. 4,74 ± 0,41mmol /l vs. 4,47 ± 0,39 mmol/l; p=0,001), не ус-тановихме статистическа разлика в инсу-линовите нива ( 9,8 ± 7,74 mmol/l vs. 8,62 ±8,97 mmol /l vs. 8,33 ± 6,81 mmol/l; p>0,05), аHOMA-индекса при пациентите с феохро-

моцитом беше несигнификантно по-висок(2,94 ± 2,53 mmol/l vs. 1,72 ± 1,85 mmol /l vs.1,77 ± 1,45 mmol/l; p>0,05).

Дискусия

Проучването ни показа сигнификант-но понижени серумни адипонектинови кон-центрации при пациентите с ендокриннахипертония, дължаща се на феохромоци-том, в сравнение с есенциалните хиперто-ници и здравите контроли. Хипоадипонек-

71


тинемията може да се обсъжда като осно-вен рисков фактор в патогенезата на по-вишения кардио-васкуларен риск при товазаболяване.

В противоречие с някои предходни про-учвания, не установихме статистическизначима разлика в адипонектиновите нивамежду есенциалните хипертоници и здра-вите лица със сравним индекс на телеснамаса (3,13).

Данните от редица проучвания пока-заха, че адипонектиновите нива са значи-

мо по-високи при лицата от женски пол всравнение с мъже на същата възраст и сподобен индекс на телесна маса (11,28). Ка-то основен патогенетичен механизъм заразвитието на този “полов диморфизъм”,настъпващ около началото на пубертета,се приема селективния инхибиторенефект на тестостерона върху секреция-та на високо-молекулната форма на адипо-нектина (HMW) от адипоцитите (29).

Вероятни допълнителни детерминантиса различията в броя и размера на адипоци-

Феохромоцитом Есенциална Здрави лица (жени) p(жени) хипертония (жени) Healthy subjects

Pheochromocytoma Essential Hypertension (women) (n= 20) (women) (n=6) (women) (n=15)

Възраст (год.) 46,7 ± 13,5 47,1 ± 12,3 34,2 ± 7,6 * Age (years)

ИТМ (kg/m2) 24,2 ± 5,6 21,0 ± 1,5 21,4 ± 2,1 NSBMI (kg/m2)

Адипонектин 12,9 ± 12,0 21,3 ± 8,6 19,0 ± 8,2 **(mg/l)Adiponectin (mg/l)

Глюкоза на 7,78 ± 3,45 4,59 ± 0,30 4,44 ± 0,40 **гладно (mmol/l)Fasting glucose (mmol/l)

Инсулин на 9,54 ± 13,90 6,60 ± 7,19 10,94 ± 11,59 NSгладно (mIU/l) Fasting Insulin (mIU/l)


Table 3. Characteristics of female patients with pheochromocytoma (Pheo), normal-weight patients with EH (EH)and healthy subjects (HS). Multivariate analysis Values are mean ± SD as appropriate

Таблица 3. Характеристики на жените с феохромоцитом (Pheo), есенциална хипертония с нормалнотегло (EH) и здрави лица (HS). Стойностите са представени като средни ± стандартно отклоне-ние (SD)

ИТМ= индекс на телесна маса; NS – несигнификантна разлика; *p< 0.05 HS vs. EH, Pheo; **p<0,05 Pheo vs. EH,HS BMI= body mass index; NS – not significant; *p< 0.05 HS vs. EH, Pheo and PA; ** p< 0.05 Pheo vs.HS, EH.

72


тите, както и в разпределението на мас-тната тъкан при двата пола (1). В подкре-па на на това са и данните от някои сту-дии за намалени адипонектинови нива прижени с нормален въглехидратен толеранси андриоден тип обезитет (2). В настоя-щото проучване, въпреки междугрупови-те разлики в адипонектиновите нива, наб-людавахме наличието на този “полов ди-морфизъм” и при трите изследвани групилица.

Експресията на адипонектин рязкоконтрастира с тази на останалите адипо-кини - серумните му концентрации са нама-лени при лица с обезитет и инсулинова ре-зистентност (10,12). Връзката адипонек-тин – HOMA-индекс като показател за ин-сулинова резистентност е обект на мно-жество студии, преобладаващата частот които изтъкват обратна корелация.Едно голямо японско проучване върху 661лица с метаболитен синдром дори устано-вява права корелация между степента напонижение на адипонектиновите нива иброя на компонентите на метаболитниясиндром (23). От друга страна, до момен-та са описани няколко точкови missence-му-тации в адипонектиновия ген, водещи доизразена хипоадипонектинемия и развитиена висцерален обезитет, метаболитенсиндром и исхемична болест на сърцето(18). Един от локусите, свързан с риск отранна изява на захарен диабет тип 2 бешекартиран в 3q27, където е локализиран ге-на за адипонектин (14,26). На базата на те-зи данни, все повече автори лансират хи-потезата за ключова роля на адипонектинв патогенезата на захарен диабет тип 2,инсулиновата резистентност и метаболи-тен синдром.

Интересен е факта, че пониженитеадипонектинови нива при нашите пациен-ти с феохромоцитом не могат да бъдатсвързани с наднормено тегло, нито с пови-шен процент на висцерална мастна тъкан.Един от най-характерните симптоми натова заболяване е значителната редукцияна тегло в резултат на стимулираната от

катехоламините липолиза. Адипонектино-вите нива на тези пациенти са сравними стези при лица с есенциална хипертония иобезитет, както при мъжете (7.96 ± 4.4mg/l vs. 8,1 ± 5,8 mg/l ; p=0,618), така и прижените (12,9 ± 12,0 mg/l vs. 9,1 ± 4,6;p=0,391), въпреки сигнификантната разликав ИТМ между групите (Еленкова и сътр, не-публикувани данни). Очевидно съществувадруг механизъм на супресия на адипонекти-новата секреция при феохромоцитом. Бази-райки се на горепосочените данни, можемда спекулираме, че установената при феох-ромоцитом хипоадипонектинемия е свърза-на с наличие на инсулинова резистентност.

Въглехидратните нарушения са честанаходка при болните с феохромоцитом. Политературни данни нарушен въглехидра-тен толеранс се среща при 25 до 75 % отпациентите, а около 33 % от тях разви-ват манифестен захарен диабет (24,25). Внашата изследвана група наблюдавахмепредиабетни състояния (нарушен въгле-хидратен толеранс или нарушена гликемияна гладно) при 25%, а изявен захарен диа-бет при 44% от болните. За основен пато-генетичен механизъм на свързания с феох-ромоцитом захарен диабет се приема нама-лената инсулинова секреция в резултат наинхибиторния ефект на супрафизиологич-ните плазмени катехоламинови концентра-ции, а като допълнителен механизъм - сти-мулираната глюконеогенеза. По-нови екс-периментални студии доказаха наличиетона инсулинова резистентност при феохро-моцитом. Базирани на еугликемична хипе-ринсулинемична кламп-техника клиничнипроучвания от последните няколко годинипотвърдиха тези данни, като показаха, чев условията на ендогенната катехоламино-ва хиперпродукция при пациенти с феохро-моцитом се развива инсулинова резистен-тност не само при лицата със захарен диа-бет, но и при тези с нормален въглехидра-тен толеранс (27). Натрупват се данни вподкрепа на хипотезата за инхибиторенефект на катехоламините върху адипонек-тиновата секреция и възможната ключова

73


роля на адипонектин в развитието на ин-сулинова резистентност (8,9).

В заключение, резултатите от наше-то проучване са в подкрепа на възможенинхибиторен ефект на супрафизиологич-ните катехоламинови нива върху адипо-нектиновата секреция при пациенти с фе-охромоцитом. Възможно ли е адипонекти-на да се окаже липсващото звено а патоге-незата на въглехидратните нарушенияпри феохромоцитом и да даде обяснение насъществуващата инсулинова резистент-ност? Резултатите от нашето проучванеустановиха несигнификантно повишенНОМА-индекс при болните с феохромоци-том.

Оценката на инсулиновата резистен-тност, базирана само на тези данни обаче,би била твърде неточна като се взематпод внимание следните факти: на първомясто, малкия брой болни с феохромоци-том, обусловен от честотата на заболя-ването (средно 1 пациент с феохромоци-том на 1000 хипертоници); на второ мяс-то – използването на НОМА-индекс катопоказател за инсулинова резистентност.Необходими са нови проучвания, изследва-щи динамично инсулиновите и адипонекти-нови нива в условията на еугликемична хи-перинсулинемична кламп-техника при по-го-лям брой болни с феохромоцитом пре- ипостоперативно за да се потвърди или из-ключи тази хипотеза.


1. Коев Д. Адипонектин – новият метаболитенрегулатор в семейството на адипоцита. Ендокрино-логия 2004 (9) 1:22-32.

2. Орбецова М, Захариева С, Атанасова И, Мил-чева Б, Шигарминова Р, Асланова Н. Адипонектин ивръзката му с определени клинични, хормонални и ме-таболитни характеристики при жени с андроиднозатлъстяване. Ендокринология 2007 (12) 1:4-17.

3. Adamczak M., A.Wiecek, T.Funahashi, J.Chudek,F.Kokot & Y.Matsuzawa. Decreased plasma adiponectinconcentration in patients with essential hypertension. Am JHypertens. 2003 16 72–75.

4. Arita Y., S. Kihara, N. Ouchi, K. Maeda, H. Kuriya-ma & Y. Okamoto. Adipocyte derived plasma proteinadiponectin acts as a platelet-derived growth factor-BB-binding protein and regulates growth factor r-induced com-mon postreceptor signal in vascular smooth muscle cell.Circulation 2002 105 2893-2898.

5. Delfini E., L. Petramala, C. Caliumi, D. Cotesta, G.De Toma, G. Cavallaro, G. Panzironi, D. Diacinti, S. Min-isola, E. D’Erasmo, G.F. Mazzuoli & C. Letizia. Circulatingleptin and adiponectin levels in patients with primaryhyperparathyroidism. Metabolism 2007 56(1) 30-6.

6. Fallo F., Della P. Mea, N. Sonino, C. Bertello, M.Ermani, R. Vettor, F. Veglio & P. Mulatero. Adiponectin andinsulin sensitivity in primary aldosteronism. AJH 2007 20855-861.

7. Fallo F., A. Scarda, N. Sonino, A. Paoletta, M.Boscaro, C. Pagano, G. Federspil & R. Vettor. Effect of glu-cocorticoids on adiponectin: a study in healthy subjectsand in Cushing’s syndrome. Eur J Endocrinol 2004 150 339-344.

8. Fassauer M., J.Klein, S. Neumann, M. Aszlinger, R.Pashke. Adiponectin gene expression is inhibited by beta-adrenergic stimulation via protein kinase A in 3T3-L1adipocytes. FEBS 2001 507 142-146.

9. Fu L., K. Tsobe, O. Zeng, K. Suzukawa, K.Takekoshi, Y. Kawakami. Beta-adrenoreceptor agonistsdownregulate adiponectin but upregulate adiponectinreceptor 2 and tumor necrosis factor-alpha expression inadipocytes. Eur J Pharmacol 2007 569 156-162

10. Funahashi T., T. Nakamura, J. Shimomura, K.Maeda, H. Kuryiama et al. Role of adipocytokines on thepathogenesis of atherosclerosis in visceral obesity. InternMed 1999; 38:202-206.

11. Gail A. L., E. Barrett-Connor, S. May, C. Langen-berg. Association of Adiponectin with Coronary Heart Dis-ease and Mortality. American Journal of Epidemiology 2007165(2):164-174.

74


12. Im J.A., S.H. Kim, J. Lee, J.Y. Shim, H.R. Lee & D.C.Lee. Association between hypoadiponectinemia and car-diovascular risk factors in nonobese healthy adults. Metab-olism 2006 55(11) 1546-50.

13. Iwashima Y, T. Katsuya, K. Ishikawa, N. Ouchi, M.Ohishi, K. Sugimoto, Y. Fu, M. Motone, K.Yamamoto, A.Matsuo, K.Ohashi, S.Kihara, T.Funahashi, H.Rakugi, Y.Mat-suzawa & T.Ogihara. Hypoadiponectinemia Is an Indepen-dent Risk Factor for Hypertension Hypertension 2004 431318-23

14. Kissebah A.H., GE Sonnenberg, J Myclebust, MGoldstein, K Broman, RG James, JA Marks, GR Krakower,HJ Jacob, J Weber, L Martin, J Blangero, AG Comuzzie:Quantitative test loci on chromosome 3 and 17 influencephenotypes of the metabolic syndrome. Procl Natl Acad SciUSA 2000 97 14478-14483

15. Mallamaci F., C Zoccali, F Cuzzola, G Tripepi, SCutrupi, S Parlongo, S Tanaka, N Ouchi, S Kihara, T Funa-hashi & Y Matsuzawa. Adiponectin in essential hyperten-sion. J Nephrol 2002 15 507–511

16. Matthews D.R., .J.P. Hosker, A.S. Rudenski, B.A.Naylor, D.F. Treacher & R.C. Turner. Homeostasis modelassessment: insulin resistance and β-cell function from fast-ing plasma glucose and insulin concentration in man. Dia-betologia 1985 28 818-822

17. Matsuo Y., T. Imanishi, A. Kuroi, H. Kitabata, T.Kubo et al. Effects of plasma adiponectin levels on the num-ber and function of endothelial progenitor cells in patientswith coronary artery disease. Circ J 2007;71:1376-1382.

18. Ohashi K., N. Ouchi, S. Kihara, T. Funahashi,T.Nakamura, S.Simitsuji, T.Kawamoto, S.Matsumoto, H.Nagaretani, M. Kumada, Y. Okamoto, H. Nishizawa, K.Kishida, M. Maeda, H. Hiraoka, Y. Iwashima, K. Ishikawa,M. Ohishi, T. Katsuja, H. Rakugi, T. Ogihara, Y. Matsuzawa.Adiponectin I164T mutation is associated with the meta-bolic syndrome and coronary artery disease. J Am Coll Car-diol 2004 43 1195-1200

19. Okamoto Y, S. Kihara, N. Ouchi, M. Nishida, Y.Arita & M. Kumada. Adiponectin reduces atherosclerosis inapolipoprotein E-deficient mice. Circulation 2002 1062767-2770.

20. Ouchi N et al. Adiponectin, adipocyte-derivedplasma proteinq inhibits endothelial NF-kB signalingthrough cAMP-dependent pathway. Circulation2000;102:1296-1301.

21. Otsuka F., S. Sugiyama, S..Kojima, H. Maruyoshi,T. Funahashi & K. Matsui. Plasma adiponectin levels areassociated with coronary lesion complexity in men withcoronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2006 48 1155-1162.

22. Patel J.V., H.S. Lim, E.A. Hughes & G.H. LipAdiponectin and hypertension: a putative link betweenadipocyte function and atherosclerotic risk? Journal ofHuman Hypertension 2007 21 1–4.

23. Ryo M., T. Nakamura, S. Kihara, M. Kumada, S.Shibazaki, M. Takahashi, M. Nagai, Y. Matsuzawa, T. Funa-hashi. Adiponectin as a biomarker of the metabolic syn-drome. Circ J 2004 68 975-981

24. Stenstr?m G., L.Sj?str?m, U. Smith. Diabetes melli-tus in pheochromocytoma: fasting blood glucose levelsbefore and after surgery in 60 patients with pheochromo-cytoma. Acta Endocrinol (Copengh) 1984 106 511-515.

25. Turnbull D.M., D.G.Johnston, K.G.Alberti, R.Hall.Hormonal and metabolic studies in a patient with pheohro-mocytoma. J Clin Endocrinol Metabol 1980 51 930-933

26. Viennet N., E.H. Nani, S. Dupont, S. Gallina, S.Franske, S. Dotte, F. De Matos, E. Durant, F. Leprette, C.Lecoeur, P. Gallina, L. Zekiri, C. Dina, P. Froguel.Genomewwide search for type 2 diabetes-susceptibilitygenes in French whites: evidence for a novel susceptibilitylocus for early-onset diabetes on chromosome 3q27-qterand independent replication of a type 2 diabetes locus onchromosome 1q21-24. Am J Hum Genet 2000 67 1470-1480

27. Wiesner T.D., M. Bl?her, M. Windgassen, R.Pashke. Improvement of insulin sensitivity after adrenalec-tomy in patients with pheochromocytoma. J ClinEndocrinol Metabol 2003 8 3632-3636

28. Wurm S, M. Neumeier, J. Weigert, A. Sch?ffler, C.Buechler. Plasma levels of leptin, omentin, collagenousrepeat-containing sequence of 26-kDa protein (CORS-26)and adiponectin before and after oral glucose uptake inslim adults. Cardiovascular Diabetology 2007 6:7

29. Xu A, K.W. Chan, R.L.C. Hoo, Y. Wang & K.C.B.Tan. Testosterone selectively reduces the high molecularform of adiponectin by inhibiting its secretion fromadipocytes. J Biol Chemistry 2005 280 18073-18080.


Д-р Атанаска Еленкова Клиничен Център по Ендокринология УСБАЛЕ “Акад. Иван Пенчев”ул. “Дамян Груев” 6-8 София 1303 e-mail: [email protected]


Dr Atanaska Elenkova Clinical Centre of Endocrinology, USHATE “Acad. Ivan Penchev” 6-8, “Damian Gruev” Str.1303 Sofia, Bulgaria e-mail:[email protected]

75


Йоанна Матрозова, Olivier Steichen*, Георги Кирилов, Сабина ЗахариеваКлиничен Център по Ендокринология и Геронтология “Акад. Иван Пенчев”, София, *Европейска болница “Жорж Помпиду”, Париж

Joanna Matrozova, Olivier Steichen, Georgi Kirilov, Sabina ZacharievaClinical Center of Endocrinology “Akad. Ivan Penchev”, *Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris

ВВъъггллееххииддррааттннии ии ллииппииддннии ннаарруушшеенниияя ппррии ппъъррввииччееннааллддооссттееррооннииззъъмм ии еессееннццииааллннаа ххииппееррттоонниияя -- ссррааввннии--ттееллнноо ппррооууччввааннее

CCaarrbboohhyyddrraattee aanndd LLiippiidd DDiissoorrddeerrss iinn PPrriimmaarryy AAllddoosstteerroo--nniissmm aanndd EEsssseennttiiaall HHyyppeerrtteennssiioonn -- aa CCrroossss--SSeeccttiioonnaall SSttuuddyy

В последните години се установи, чепървичният алдостеронизъм (ПА) е най-честата ендокринна хипертония. При бол-ните с ПА се срещат по-често сърдечно-съдови усложнения в сравнение с пациентис есенциална хипертония (ЕХ), като е въз-можно този повишен сърдечно-съдов рискда е свързан с въглехидратни и липидни на-рушения при ПА.

Цел. Целта на настоящето проучванебе да се сравнят нивата на кръвната захарна гладно и липидните показатели при гру-па пациенти с ПА и контроли с ЕХ.

Пациенти и методи. За осъщестяванена проучването бяха използвани данни на61 болни с ПА (35 с идиопатичен хиперал-достеронизъм (ИХА) и 26 с алдостерон-про-дуциращ аденом (АПА) и 123 съответни попол и възраст контроли. Плазменият алдос-терон и плазмената ренинова активност

In recent years primary aldosteronism (PA)was found to be the most common form ofendocrine hypertension. Patients with PA have ahigher prevalence of cardiovascular complica-tions than patients with EH, and this increasedcardiovascular risk could be due to carbohy-drate and lipid disorders in PA.

Aim. The aim of this study was to comparefasting glucose and lipids between patients withPA and control subjects with EH.

Patients and methods. The study popula-tion consisted of 61 patients with PA (35 withidiopathic hyperaldosteronism (IHA) and 26with aldosterone-producing adenoma (APA) and123 controls with EH, matched for age and sex.Aldosterone and plasma renin activity (PRA)were measured by radioimmunoassay.

Results. Patients with PA were younger attime of hypertension diagnosis (р=0,002), theyhad higher systolic and diastolic blood pressure



76


Първичният алдостеронизъм (ПА) сесчита за най-честата ендокринна хиперто-ния, която включва около 5-10% от пациен-тите с артериална хипертония (1). Уста-новено е, че при болните с ПА се срещатпо-често сърдечно-съдови усложнения (ми-окарден инфаркт, ритъмни нарушения) всравнение с пациенти с есенциална хипер-тония (ЕХ) с подобни нива на артериално-то налягане (2). Възможно е този повишенсърдечно-съдов риск да е свързан с по-голя-ма честота на въглехидратни и липиднинарушения при ПА, включително и по-голя-ма честота на метаболитния синдром при

ПА в сравнение с ЕХ (3). Хипотезата завръзката между хипергликемията и ПА еизказана още през 1965 г в една от публи-кациите на откривателя на ПА проф. Дж.Кон (4). Впоследствие ПА е включен в ня-колко класификации като възможна причи-на за развитието на захарен диабет (5).Според редица in vitro проучвания същест-вуват убедителни данни за диабетогененефект на ПА, като е трудно да се устано-ви дали той се дължи на повишеното нивона алдостеронa или на хипокалиемията (6).От друга страна, според клиничните про-учвания данните са противоречиви. Спо-

(ПРА) бяха определени по радиоимунологи-чен метод. Резултати. При пациентите сПА се установи по-млада възраст при диаг-ностициране на артериална хипертония(р=0,002), по-високи нива на систоличнотои диастоличното артериално налягане (съ-отв. р<0,001 и р=0,005), по-ниски нива на ка-лий в кръвта (р<0,001), по-висок алдосте-рон (р<0,05) и по-ниска ПРА (р<0,05) в срав-нение с контролите с ЕХ. Не се установистатистически значима разлика по отно-шение на нивата на кръвна захар на гладнои липидните показатели, честотата на ди-абетиците в двете популации и BMI. Припациентите с ИХА се установи по-високBMI в сравнение с пациентите с АПА(p=0,03).

Изводи. Резултатите от настояще-то проучване не показват разлика междуПА и ЕХ по отношение на нивата на кръв-ната захар и липидните показатели. Уста-нови се тенденция към по-изразени мета-болитни нарушения при ИХА в сравнение сАПА, което изисква своевременна диагно-за на тези пациенти с оглед превенция насърдечно-съдови усложнения.

(р<0,001 и р=0,005 respectively), lower potassi-um levels (p<0,001), higher aldosterone(p<0,05) and lower PRA (p<0,05) compared tocontrols with EH. There was no significant differ-ence in terms of fasting blood glucose, lipidparameters, prevalence of diabetics and BMI.Patients with IHA had higher BMI than patientswith APA (p=0,03).

Conclusions. We didn’t find any significantdifference in terms of glucose levels and lipidparameters between patients with PA and con-trols with EH. Subjects with IHA demonstrated aworse metabolic profile, which justifies earlydiagnosis in view of the need of cardiovascularprevention in these patients.

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: първичен алдостерони-зъм, есенциална хипертония, въглехидрат-ни и липидни нарушения

KKEEYY WWOORRDDSS:: primary aldosteronism, essential hypertensiv, carbohydrate and lipid disorders

77


pmol/l (10). Като потвърдителен тест сеприлагаше теста с Каптоприл. ДиагнозатаПА беше приемана при ниво на алдостеро-на в кръвта над 330 pmol/l на 90-тата ми-нута след приложение на 50 мг Каптоприлпер ос (11). Пациентите, при които бешепоставена диагноза ПА се насочваха за об-разни изследвания (КТ и/или ЯМР) за дифе-ренциране на двете основни форми на ПА-алдостерон-продуциращ аденом (АПА) илиидиопатичен хипералдостеронизъм (ИХА).При болни с визуализирана формация нанадбъбречна жлеза се приемаше диагноза-та АПА и се провеждаше оперативно лече-ние. Диагнозата се потвърждаваше следо-перативно чрез използване на хистологич-ните данни и на показателите при просле-дяването на болните - излекуване и/или по-добрение на артериалната хипертонияи/или коригиране на хипокалиемията.

При пациентите, изследвани в перио-да 1991-2005 г, диагнозата ПА беше поста-вена въз основа на повишените стойнос-ти на плазмения алдостерон и потисната-та ПРА в хода на ортостатичен тест (из-следване на алдостерон и ПРА при покой ислед 2 часа движение при референтни гра-ници за алдостерон 0,021 -0,42 nmol/l, а заПРА 0,2-2,5 ng/ml/h), след което бяха изпол-звани аналогични критерии на описанитепо-горе за диференциална диагноза, лече-ние и потвърждение на диагнозата ПА.

Лабораторни измервания. Кръвта заопределяне на плазмения алдостерон бешевземана на стайна температура, а за плаз-мената ренинова активност (ПРА) - в лед вепруветки с клот активатор. Oтделяне-то на плазмата за ПРА се извършваше нахладилна центрофуга на (+) 4 °C, а на серу-ма за алдостерон на обикновена центро-фуга, след което плазмите и серумите сесъхраняваха на темпeратура (–) 20 °C домомента на изследването на хормоните. Определянето на биохимични показатели(кръвна захар, калий, холестерол, HDL- хо-лестерол, триглицериди) се извърши постандартни методи в Клинична лаборато-рия на УСБАЛЕ. Хормоналните измервания

ред някои изследвания нивата на кръвнатазахар на гладно са по-високи при пациентис ПА, сравнени с контроли с ЕХ (3), докатодруги данни показват липса на статисти-чески значима разлика в гликемията на глад-но и в честотата на захарния диабет меж-ду болни с ПА и ЕХ (7, 8). Това даде основа-ние за изършване на настоящето ретрос-пективно проучване, чиято цел бе да сесравнят нивата на кръвната захар на глад-но и на липидните показатели при група па-циенти с ПА и съответна по пол и въз-раст група контроли с ЕХ.

Пациенти и методи

Пациенти. За осъществяване на нас-тоящето изследване беше използвана ме-дицинската документация на 61 болни сПА, диагностицирани в Клиничен Центърпо Ендокринология и Геронтология (КЦЕГ) впериода 01.1991-12.2006 г.

Диагноза на първичния алдостерони-зъм. Преди извършването на хормоналниизследвания за търсена на ПА, евентуална-та хипокалиемия беше коригирана предва-рително чрез прилагане на калий пер ос.Приемът на антихипертензивни лекарст-ва, взаимодействащи с ренин-ангиотензин-алдостероновата система /АCE-инхибито-ри, сартани, бета-блокери, диуретици/, ина нестероидни противовъзпалителнисредства беше прекратен 7 дни преди взе-мане на кръвните проби. За контролиранена артериалната хипертония бяха използ-вани калциеви антагонисти, алфа блокерии клонидин.

При пациентите, изследвани в перио-да 2005-2006 г, диагнозата ПА беше поста-вена въз основа на следния алгоритъм:кръвните проби за ПРА и алдостерон бяхавземани сутрин между 8-10 ч, в седящо по-ложение, след 30 минутна почивка. За пос-тавяне на диагнозата ПА беше използванапрагова стойност на съотношението ал-достерон/ПРА 750 (pmol/l ) / (ng/ml/h) (9).Като прагова стойност за нивото на ал-достерон в кръвта беше приета 416

78


история за артериална хипертония и заха-рен диабет (съотв. р=0,31 и р=0,49), нива-та на кръвната захар на гладно (р=0,97), об-щия холестерол (р=0,37), триглицеридите(р=0,20), честотата на захарния диабет(р=0,69) и BMI (р=0,28)

Сравнение между пациентите с АПА и ИХА

Данните от сравнението между паци-ентите с АПА и ИХА са представени натабл. 2. При пациентите с ИХА се устано-ви по-висок BMI в сравнение с пациентитес АПА (p=0,03). Не се установи статисти-чески значима разлика в пол (р=0,24), въз-раст (р=0,09), фамилна история за ЗД и АХ(съотв. p=0,49 и р=0,31), процент диабети-ци (р=0,69) и давност на АХ (р=0,05). Същотака не се наблюдаваше статистическизначима разлика в стойностите на систол-ното и диастолно артериално налягане(съотв. р=0,42 и р=0,86), нивата на кръвна-та захар на гладно (р=0,66), калия (p=0,74),общия холестерол (р= 0,71), HDL-холесте-рола (р=0,68), триглицеридите (р=0,26),както и по отношение на ПРА (р=0,73) и ал-достерона (р=0,4)

Дискусия

Съобщенията за увеличената често-та на ПА, както и на съпровождащите госърдечно-съдови инциденти обуславятизучаването на фактори, които биха мог-ли да доведат до повишен сърдечно-съдовриск при тези пациенти.Въглехидратни нарушения при ПА и ЕХ. Впоследните години както експериментал-ни, така и клинични проучвания изучаватвзаимовръзката между алдостерона и въг-лехидратната обмяна, като главно in vitroпроучванията представят доказателстваза диабетогенен ефект на алдостерона.Възможни механизми на действие на алдос-терона в тази насока са потискане натранскрипционната активност на гена наинсулиновия рецептор (12), стимулация наглюконеогенезата чрез глюкокортикоид-

се осъществиха в сертифициранa и цент-рализиранa лаборатория (Клинична, стеро-идна и радиоимунологична лаборатория-УСБАЛЕ “Акад. Иван Пенчев”). Алдостерони ПРА бяха измерени по радиоимунологиченметод, като се използваха реактиви съот-ветно на фирмите Immunoteck, Франция, иDia Sorin, Италия.

Статистически методи.Изследваните показатели бяха сравне-

ни между пациентите с АПА и ИХА, катоналичието на статистически значима раз-лика бе изследвано с помощта на Mann-Whitney и Chi-2 тестове (ниво на значи-мост: p < 0,05). След подбирането на съот-ветни по пол и възраст контроли (по 2контроли на случай), същите параметрибяха сравнявани между болни с ПА и конт-роли с ЕХ. Наличието на статистическизначима разлика беше изследвано с помощ-та на логистична регресия (Wald тест).

Резултати

За осъщестяване на проучването бяха из-ползвани данни на 61 болни с ПА, сред кои-то 35 с ИХА и 26 с АПА. Сред 303 пациен-ти с артериална хипертония бяха подбра-ни 123 контроли, съответни по пол и въз-раст на пациентите с ПА.

Сравнение между пациентите с ПА и конт-ролите с ЕХ

Резултатите от сравнението между па-циентите с ПА и контролите с ЕХ са пред-ставени на табл. 1. Спрямо болните с ЕХпациентите с ПА бяха на по-млада възрастпри поставяне на диагнозата артериалнахипертония (р=0,002), с по-високи нива насистоличното и диастоличното артериал-но налягане (съотв. р<0,001 и р=0,005), с по-ниски нива на серумния калий (р<0.001), с по-висок плазмен алдостерон (р<0,05) и по-нис-ка ПРА (р<0,05). Между двете сравняванигрупи не се установи статистически зна-чима разлика по отношение на фамилната

79


ПА (n=61) PA (n=61) PEХ(n=123) EH (n=123)

Пол /мъже/Men 38% 37% -

Възраст, г /Аge, y 51 [42-57] 50 [43-57] -

Пациенти със захарен диабет 17% 20% 0.69Patients with diabetes mellitus

Фамилна история за ЗД 30% 35% 0.49Family history of diabetes

Фамилна история за АХ 69% 76% 0.31Family history of hypertension

Възраст при диагностициране на АХ, г 36 [31-44] 40 [33-49] 0.002Аge at hypertension diagnosis,y

Систолично АН, mmHg 160 [140-180] 140 [130-150] <0.001Systolic blood pressure, mm Hg

Диастолично АН, mmHg 100 [90-105] 90 [80-100] 0.005Diastolic blood pressure, mm Hg

БМИ, kg/m2 28,4 [25,8-32,4] 28,7 [25,5-32,6] 0,28BMI, kg/m2

Серумен калий, mmol/l 3,5 [3,0-4,3] 4,8 [4,3-5,1] <0,001Serum potassium, mmol/l

Кръвна захар на гладно, mmol/l 5,0 [4.3-5.7] 5,2 [4,5-5,8] 0,97Fasting blood glucose, mmol/l

Общ холестерол, mmol/l 5,28 [4,50-6,05] 5,02 [4,45-5,70] 0,37Total cholesterol, mmol/l

HDL-холестерол, mmol/l 1,18 [0,95-1,59] 1,17 [0,9-1,42] 0,51HDL-cholesterol, mmo/l

LDL-холестерол, mmol/l 3,41 [2,36-4,22] 3,32 [2,83-4,02] 0,92LDL-cholesterol, mmo/l

Триглицериди, mmol/l 1,52 [1,06-1,94] 1,30 [0,92-1,87] 0,20Trigycerides, mmol/l

Table 1. Comparison of patients with primary aldosteronism (PA) and their respective controls with essentialhypertension (EH), matched for age and sex.

Таблица 1. Сравнение между пациентите с първичен алдостеронизъм (ПА) и съответни по пол ивъзраст контроли с есенциална хипертония (ЕХ).

АН – артериално налягане, ЗД – захарен диабет, АХ – артериална хипертония

80


ИХА (n=35) AПA (n=26) PIHA (n=35) APA (n=26)

Пол /мъже/Men 43% 31% 0,24

Възраст, г /Аge, y 51 [45-58] 48,5 [41-54] 0,09

Пациенти със захарен диабет 20% 12% 0,30Patients with diabetes mellitus

Фамилна история за ЗД 38% 23% 0,34Family history of diabetes

Фамилна история за АХ 67% 70% 0,53Family history of hypertension

Давност на АХ, г 15 [9-20] 10 [5-15] 0,05Duration of hypertension

Систолично АН, mmHg 160 [145-180] 160 [140-170] 0,42Systolic blood pressure, mm Hg

Диастолично АН, mmHg 100 [85-110] 100 [90-100] 0,86 Diastolic blood pressure, mm Hg

БМИ, kg/m2 29,4 [27-33,3] 27,4 [23,6-29,6] 0,03BMI, kg/m2

Серумен калий, mmol/l 3,56 [3,06-4,24] 3,6 [2,93-4,3] 0,74Serum potassium, mmol/l

Кръвна захар на гладно, mmol/l 5,14 [4,3-6] 5,1 [4,41-5,5] 0,66Fasting blood glucose, mmol/l

Общ холестерол, mmol/l 5,02 [4,46-6,25] 5,33 [4,64-5,91] 0,71 Total cholesterol, mmol/l

HDL-холестерол, mmol/l 1,13 [0,95-1,49] 1,35 [0,88-1,81] 0,68HDL-cholesterol, mmo/l

LDL-холестерол, mmol/l 3,09 [2,55-4,27] 3,29 [2,32-4,13] 0,66 LDL-cholesterol, mmo/l

Триглицериди, mmol/l 1,53 [1,2-1,99] 1,22 [0,98-1,85] 0,26Trigycerides, mmol/l

Table 2. Comparison between patients with idiopathic hyperaldosteronism (IHA) and aldosterone-producing ade-noma (APA)

Таблица 2. Сравнение между пациентите с идиопатичен хипералдостеронизъм (ИХА) и алдостерон-продуциращ аденом (АПА).

AН- артериално налягане, ЗД- захарен диабет, АХ-артериална хипертония

81


ния рецептор (13), развитие на инсулиноварезистентност чрез разрушаване на инсу-лин-рецепторния субсрат (14). От другастрана, клиничните проучвания предста-вят противоречиви данни, което вероят-но се дължи на малкия брой изследвани бол-ни в отделните групи и различните мето-ди за оценка на въглехидратния метаболи-зъм. Подобно на резултатите от нашетопроучване, няколко изследвания показватлипса на статистически значима разлика внивата на кръвната захар на гладно междупациенти с ПА и контроли с ЕХ (7,8,15).Според други автори обаче се установяваповишена гликемия на гладно при болни сПА в сравнение с пациенти с ЕХ (3, 16). Въп-реки че нашите резултати не потвържда-ват хипотезата за повишена честота нахипергликемията при ПА в сравнение с ЕХ,не е изключена възможността за влошава-не на въглехидратните параметри при ПАв сравнение с тези на здрави контроли.Вниманието е фокусирано върху тозипроблем в няколко проучвания, при коитосе установява повишена кръвна захар нагладно при ПА в сравнение със здрави лица(17), както и инсулинова резистентност,оценена чрез показателите на кламп-тех-никата (18) или HOMA-индекса (8). В тазинасока от интерес би било определянетона честота на метаболитния синдром и из-следването на по-чувствителни парамет-ри за оценка на въглехидратния метаболи-зъм (ИРИ, HOMA-индекс, проинсулин) исред българска група пациенти с ПА, срав-нени със здрави контроли.Липидни нарушения при ПА и АХ. По отно-шение на влиянието на алдостерона върхумастната тъкан отново проучванията invitro показват по-ясни и категорични данниот клиничните изследвания. Според експе-риментални данни взаимовръзката междуалдостерона и мастната тъкан е двуст-ранна, като от една страна алдостеронътдиректно повлиява основни функции наадипоцитите и стимулира образуванетона проинфламаторни адипокини (19), а отдруга страна- компоненти на мастнататъкан вероятно синтезират фактори,

стимулиращи синтеза на минералокорти-коиди (20). Въпреки че при пациенти с ме-таболитен синдром има публикувани данниза негативна корелация между алдостерони HDL-холестерол (21), при болни с ПА досе-га не са установени влошени липидни пока-затели в сравнение със здрави контролиили с пациенти с ЕХ (21). Това се потвърж-дава и от резултатите от настоящетопроучване, които не установяват статис-тически значима разлика в нивата на ли-пидните показатели между пациенти с ПАи ЕХ. Метаболитен профил при ИХА и АПА. Присравнението на двете основни форми напървичен алдостеронизъм (ИХА и АП) ус-тановихме по-висок BMI при пациентите сИХА. При анализа на получените резулта-ти прави впечатление тенденция за пониски нива на HDL-холестерол, по-високинива на LDL-холестерол, както и по-високинива триглицериди при пациенти с ИХА всравнение с болни с АПА. Липсата на ста-тистическа значимост при посочените по-казатели вероятно се дължи на малкияброй лица в двете подгрупи. Основание запоследното ни дава фактът, че резулта-тите кореспондират с проучване на Мат-розова и сътр /непубликувани данни/, прикоето същите метаболитни параметри сасравнени при по-голяма група болни отфренска популация- 237 пациенти с ПА,между които 95 с ИХА и 142 с АПА и са ус-тановени аналогични резултати – по-висо-ки нива на BMI (р<0,05), по-ниски нива наHDL-холестерол (р<0,05) и по-високи нивана триглицериди (p<0,01) при ИХА в срав-нение с АПА. Други проучвания показватпо-голяма честота на пациенти със заха-рен диабет сред ИХА в сравнение с АПА(22). По този начин при пациентите с ИХАсе оформя метаболитен профил, характе-ризиращ се с влошени въглехидратни и ли-пидни показатели, близък до този на раз-гърнатия метаболитен синдром. Товапредполага, че болните с ИХА са с повишенриск от сърдечно-съдови заболявания. Ка-то се има предвид, че често ИХА протича

82



5. American Diabetes Association. Diagnosis andclassification of diabetes mellitus. Diabetes Care, 2006, 29Suppl 1, S43-8.

6. Corry DB, ML Tuck. The effect of aldosterone onglucose metabolism. Curr Hypertens Rep 2003, 5,106-9

7. Widimský J Jr, B Strauch, G Sindelka, J Skrha. Canprimary hyperaldosteronism be considered as a specificform of diabetes mellitus. Physiol Res. 2001, 50(6), 603-7.

8. Catena C, R Lapenna, S Baroselli, E Nadalini, GColussi, M Novello, G Favret, A Melis, A Cavarape, LASechi. Insulin sensitivity in patients with primary aldostero-nism: a follow-up study. J Clin Endocrinol Metab, 2006,91(9), 3457-63

9. Lim P, E Dow, G Brennan, R Jung, T MacDonald.High prevalence of primary aldosteronism in the Taysidehypertension clinic population. Journal of human hyperten-sion 2000; 14: 311-315

10. Loh KC, E Koay, MC Khaw, S Emmanuel, WYoung. Prevalence of Primary Aldosteronism among AsianHypertensive Patients in Singapore. J Clin Endocrinol Metab2000; 8:2854-2859

11. Doi SA, S Abalkhail, MM Al-Qudhaiby, K Al-Humood, MF Hafez, KA Al-Shoumer. Optimal use andinterpretation of the aldosterone renin ratio to detect aldos-terone excess in hypertension. J Hum Hypertens. 2006;20(7):482-9.

12. Campion J, B Maestro, F Mata. Inhibition byaldosterone on insulin receptor mRNA levels and insulinbinding in U-937 human promonocytic cells. J SteroidBiochem Mol Biol 1999, 70, 211-8.

13. Yamashita R, T Kikuchi, Y Mori, K Aoki, Y Kabura-gi, K Yasuda, H Sekihara. Aldosterone stimulates geneexpression of hepatic gluconeogenic enzymes through theglucocorticoid receptor in a manner independent of theprotein kinase B cascade. Endocr J. 2004; 51:243-51.

14. Hitomi H, H Kiyomoto, А Nishiyama, Т Hara, КMoriwaki, К Kaifu, G Ihara, Y Fujita, Т Ugawa, М Kohno.Aldosterone suppresses insulin signaling via the downregu-lation of insulin receptor substrate-1 in vascular smoothmuscle cells. Hypertension, 2007, 50(4), 750-5.

15. Fallo F, P Della Mea, N Sonino, C Bertello, MErmani, R Vettor, F Veglio, P Mulatero. Adiponectin andinsulin sensitivity in primary aldosteronism. Am J Hypertens,2007, 20(8), 855-61

16. Mosso LM, CA Carvajal, А Maiz, EH Ortiz, CRCastillo, RA Artigas, CE Fardella. A possible associationbetween primary aldosteronism and a lower beta-cell func-tion. J Hypertens. 2007, 25(10), 2125-30

17. Shimamato K, M Shiiki, T Ise, Y Miyazaki, KHigashiura, Fukuoka M, Hirata A, Masuda A, Nakagawa M,Iimura O. Does insulin resistance participate in an impairedglucose tolerance in primary aldosteronism? J Hum Hyper-tens; 1994; 8:755-9.

18. Widimsky J Jr, G Sindelka, T Haas, M Prazny, JHilgertova, J Skrha. Impaired insulin action in primaryhyperaldosteronism. Physiol Res. 2000; 49:241-4.

безсимптомно и се диагностицира погреш-но като ЕХ, необходимостта от своевре-менен скрининг се оказва важна стъпка заза ранна диагноза на заболяването профи-лактиката на сърдечно-съдовия риск притези болни.

ИзводиРезултатите от нашето проучване

не установяват разлика между ПА и ЕХ поотношение на показателите на въглехид-ратната и липдната обмяна. Необходимиса допълнителни клинични проучвания с из-ползването на по-чувствителни парамет-ри на въглехидратния и липидния метабо-лизъм за изясняване на мястото им в сър-дечно-съдовия риск при болните с ПА. Ус-тановената от нас тенденция за по-изра-зени метаболитни нарушения при ИХА всравнение с АПА налага своевременна диаг-ноза на тези пациенти с оглед превенцияна сърдечно-съдови усложнения.

*Проучването е осъществено с подк-репата на МОН по проект Рила 3/7 2006г.

1. Mulatero P, М Stowasser, КC Loh, et al. Increaseddiagnosis of primary aldosteronism, including surgically cor-rectable forms, in centers from five continents. J ClinEndocrinol Mtab, 2004, 89, 1045-1050

2. Milliez P, Х Girerd, PF Plouin, J Blacher, ME Safar,JJ Mourad. Evidence for an increased rate of cardiovascularevents in patients with primary aldosteronism. J Am CollCardiol, 2005, 45(8), 1249-50.

3. Fallo F, G Federspil, F Veglio, P Mulatero. Themetabolic syndrome in primary aldosteronism. Curr Hyper-tens Rep, 2007, 9(2),106-11.

4. Conn JW. Hypertension, the potassium ion andimpaired carbohydrate tolerance. N Engl J Med 1965, 273,1135-43

83



Д-р Йоанна Матрозова

Клиничен център по Ендокринология и Герон-тологияул. Дамян Груев 6-8, 1303 Софияе-mail: [email protected]


Dr. Joanna Matrozova

Clinical Center of Endocrinology and Gerontology6, Damian Gruev Str, 1303 Sofia, Bulgariaе-mail: [email protected]

19. Masuzaki H, Paterson J, Shinyama H, MortonNM, Mullins JJ, Seckl JR, Flier JS. A transgenic model of vis-ceral obesity and the metabolic syndrome. Science, 2001,7, 294(5549), 2166-70

20. Ehrhart-Bornstein M, V Lamounier-Zepter, ASchraven, J Langenbach, HS Willenberg, A Barthel, HHauner, SM McCann, WA Scherbaum, SR Bornstein.Human adipocytes secrete mineralocorticoid-releasing fac-tors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003; 100:14211-6.

21. Fallo F, G Federspil, F Veglio, P Mulatero. Themetabolic syndrome in primary aldosteronism. Curr Hyper-tens Rep, 2007, 9(2),106-11.

22. Kreze A Sr, Kreze-Spirova E, Mikulecky M. Dia-betes mellitus in primary aldosteronism. Bratisl Lek Listy.2000;101(4):187-90.

84



М. Янева, Ат. Еленкова, З. Абаджиева, Г. Кирилов, А. Лакроа*, С. ЗахариеваКлиничен Център по Ендокринология, Медиицнки Университет, София*Клиника по Ендокринология, Университетска болница Hôtel-Dieu, Монреал

M. Yaneva, A. Elenkova, Z. Abadzieva, G. Kirilov, A. Lacroix*, S. ZacharievaClinical Center of Endocrinology, Medical University, Sofia*Division of Endocrinology, Department of Medicine, Hôtel-Dieu du Centre Hospitalier de l’Universitéde Montréal (CHUM)

РРееззууллттааттии оотт ттеессттввааннее иинн ввииввоо ззаа ееккттооппииччннии ххоорр--ммооннааллннии ррееццееппттооррии ппррии ннааддббъъббррееччннии ффооррммии ннаа ссиинндд--ррооммаа ннаа ККуушшииннгг

RReessuullttss ffrroomm iinn vviivvoo tteessttiinngg ffoorr eeccttooppiicc hhoorrmmoonnaall rreecceepp--ttoorrss iinn aaddrreennaall CCuusshhiinngg’’ss ssyynnddrroommee

Механизмите на секреция на кортизолпри първично надбъбречните форми насиндрома на Кушинг (СК) доскоро бяха не-добре изяснени. Приемаше се, че е на лице“автономна” секреция на кортизол. Огра-ничен брой проучвания през последните го-дини разкриха, че значителна част отАКТХ-независимите форми на СК (и в част-ност макронодулерната надбъбречна хи-перплазия и надбъбречните аденоми) сапод контрола на аберентни надбъбречнихормонални рецептори. Целта на нашетопроучване бе да определим честотата итипа на тези рецептори при пациенти снадбъбречна форма на СК. Изследвани бяхаобщо 10 пациента с АКТХ-независима фор-ма на СК. Приложени бяха серия от тесто-ве (ортостатична проба, проба “стандар-тно хранене”, тест с АКТХ, тест с ЛХРХ,тест с ТРХ, тест с глюкагон, тест с ва-зопресин и тест с Метоклопрамид), разп-

The mechanisms of cortisol secretion in pri-mary adrenal Cushing’s syndrome (CS) remainstill not well elucidated. It was generally acceptedas “an autonomous” cortisol secretion. A limitednumber of studies in the recent years revealedthat a high proportion of adrenal ACTH-indepen-dent forms of CS (and particularly the ACTH-inde-pendent macronodular adrenal hyperplasia(AIMAH) and adrenal adenomas) are regulatedby aberrant hormone receptors. The aim of ourstudy was to determine the prevalence and thediversity of these receptors in a consecutive seriesof patients with adrenal CS. Ten patients withadrenal CS were tested. Several tests were per-formed (postural test, standard meal test, ACTHtest, LHRH test, TRH test, glucagon test, vaso-pressin test and metoclopramide test) in 4con-secutive days. All patients with AIMAH (n=3) hadpositive results for aberrant receptors (for vaso-pressin, LH/hCG, GIP, β-adrenergic agonists,serotonin). In patients with unilateral



85

Материал и методи

ПациентиВ проучването бяха включени общо 10

болни (9 жени и 1 мъж) с АКТХ-независимаформа на СК. Диагнозата бе поставена набазата на типичната клинична картина ихормонална констелация (повишен свобо-ден уринен кортизол, нарушен циркаден ри-тъм на кортизола, липса на потискане накортизола при експресния нощен супресио-нен тест с 1 мг. Дексаметазон, ниско нивона АКТХ). Трима от пациентите (1 мъж и 2жени) бяха с АКТХ-независима двустраннанадбъбречна хиперплазия. Останалите 7изследвани лица бяха с надбъбречни адено-ми. От изследваните 10 лица, 9 бяха опери-рани и диагнозата бе потвърдена патохис-тологично. Единият от пациентите отка-за оперативно лечение. Пациентите със

Механизмите на секреция на кортизолпри първично надбъбречните форми насиндрома на Кушинг (СК) доскоро бяха не-добре изяснени. Приемаше се, че е налице“автономна” секреция на кортизол. Редицаданни от последните 20 години сочат, чеедна част от надбъбречните тумори илихиперплазии са под контрола на ектопичниили еутопични, но абнормно функционира-щи, рецептори (4,10). Поради изключител-ната рядкост на тази патология, проучва-нията в тази област са малко на брой и об-хващат малък на брой пациенти, което на-лага провеждането на повече многоцент-рови проучвания с цел изследване на по-го-лям брой болни.

В настоящата статия ви представямерезултати от ин виво протокол, разрабо-тен съвместно с Университетска болницаHôtel-Dieu, ръководен от проф. André Lacroix.

ределени в 4 последователни дни. Устано-ви се, че при всички пациенти със СК сАКТХ-независима макронодулерна хиперпла-зия на надбъбречните жлези (n=3), са на ли-це аберентни рецептори (за вазопресин,ЛХ/чХГ, β-адренергични агонисти, серото-нин). При лицата с едностранен надбъбре-чен тумор (n=7) положителните отговорибяха по-рядко наблюдавани (3 положителнитеста при един пациент, 1 или 2 “гранич-ни” отговора при 5 пациента и липса на по-ложителeн отговор при 1 пациент). В зак-лючение, ектопичните рецептори (за ва-зопресин, ЛХ/чХГ, GIP, β-адренергични аго-нисти, серотинин) са често явление приАКТХ-независимите макрнодулерни надбъб-речни хиперплазии, по-рядко се установя-ват при едностранните надбъбречнитетумори.

adrenocortical tumors (n=7) positive resultswere less frequently observed (3 positive tests in1 patient, 1 or 2 partial responses in 5 patientsand no positive test in 1 patient). Conclusion:Ectopic receptors (for vasopressin, LH/hCG,GIP, β-adrenergic agonists, serotonin) are oftenidentified in patients with AIMAH, less frequent-ly in unilateral adrenal tumors.

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: синдром на Кушинг, ек-топични рецептори, кортизол

KKEEYY WWOORRDDSS:: Cushing’s syndrome, ectopicreceptors, cortisol

86


СК бяха хоспитализирани в клиниката похипоталамо-хипофизарно-надбъбречни игонадни заболявания към Клиничен центърпо Ендокринология и Геронтология, къдетосе проведоха тестовете от протокола.Тестовете бяха провеждани след подробноинформиране и подписване на информира-но съгласие от страна на пациентите.

Лабораторен анализ

Свободният уринен кортизол и плаз-меният кортизол бяха определяни чрез ра-диоимунологичен метод (Immunotech, Beck-man Coulter Co, France). Коефициентитенавътрешно и външно определяне бяха съ-ответно 5,8 и 9,2 %. Аналитичната чувст-вителност на метода беше 10 nmol/l. Кръс-тосаната реактивност с другите естест-вени стероиди бе екстремно ниска. Норми-те за свободен кортизол в урина са: 38-275nmol/24ч, за сутрешен плазмен кортизол:260-720 nmol/l, за вечерен плазмен корти-зол – 50-350 nmol/l. АКТХ беше изследванчрез имунорадиоиметричен метод (Brahms,Germany). Аналитичната чувствителностна метода беше 0,26 pmol/l, функционална-та чувствителност – 0,52 pmol/l; коефи-циентите на вътрешно и външно опреде-ляне бяха съответно 3,5 и 4,7 %. Кръстоса-ната реактивност спрямо фрагменти наАКТХ и родствени пептиди бе минимална.Нормалните стойности на АКТХ са 2,2-13,2pmol/l.

Протокол

Протоколът включваше серия от тес-тове (ортостатична проба, проба “стан-дартно хранене”, тест със Synacthèneimmédiat®)(АКТХ), тест с ЛХРХ, тест с ТРХ,тест с глюкагон, тест с вазопресин (АВП)и тест с Метоклопрамид), разпределени в4 последователни дни. Протоколът е под-робно описан и отразен в статията наMircescu и сътр. (13)

Критерии за отговор Определени саот André Lacroix и сътр. (10,13). Повишение

на плазмения кортизол под 25% от базална-та стойност се определя като липса наотговор. Повишение между 25 и 49% сеприема за “частичен, граничен” отговор, апокачване на плазмения кортизол с над 50%от изходната стойност – като положите-лен отговор. През цялото време се просле-дяваха флуктуациите на АКТХ, за да се пре-цени дали отговорът на кортизола е АКТХ-зависим или не.

Резултати

Пълният протокол бе проведен при 8от общо 10 пациента със СК. При 2 от па-циентите бяха осъществени само някоиот тестовете, поради проява на странич-ни явления.

Тест “стандартно хранене” Състои сев прием на стандартна закуска с определе-но сътношение белтъчини: мазнини: въгле-хидрати. Закуската се приема максималнобързо (за максимум 10 мин.) с минимално ко-личество вода без пациентът да става отлеглото – в седящо или полуседящо поло-жение. Тестът е проведен при всичките 10пациента.

Резултати (фиг.1): • 1 “граничен” отговор (покачване на

кортизола с 45%), но вероятно АКТХ-обус-ловен (покачване на АКТХ също с около45%). При провеждане на ОГТТ (явявя се ка-то потвърдителен тест за наличен GIPрецептор) – липсва покачване на плазмениякортизол, т.е. отхвърля наличието на по-тенциален ектопичен рецептор за GIP.

• 2 положителни отговора, от коитов единия аналогично на първия случай не сепотвърждава наличието на ектопичен GIPрецептор (липса на покачване на плазмениякортизол при ОГТТ); в другия случай сепотвърждава.

В заключение, при нашето ин виво изс-ледване установихме ектопичен рецепторза GIP в 1 от 10-те изследвани болни, т.е.в 10% от случаите на АКТХ-независимиформи на СК. При болния се доказа едност-ранен аденом на надбъбречната жлеза.

87


Тест “ортостатизъм” Провежда секато пациентът лежи в продължение на 2часа, след което стои прав и се разхожда впродължение на други два часа, в хода накоито на 30 мин. се взима кръв за проследя-ване на вариациите на плазмения кортизоли АКТХ.

Резултати:• 2 положителни отговора. • 4 “гранични отговора” (покачване на

кортизола между 25-50%). В заключение, потенциални абнормни β-

адренергични рецептори установихме при2 от 10 изследвани лица, т.е. в 20 % от слу-чаите.

Тест с ЛХРХ Състои се в и.в. инжекти-рането на 100 мкргр. ЛХРХ (Stimu-LH®, Fer-ring) и проследяването на отговора на плаз-мения кортизол, АКТХ, ЛХ и ФСХ на -15, 0,+30, +60, +90, +120 мин. Тестът беше про-веден при 9 от общо 10 пациента. Резулта-

ти: 2 положителни отговора (22,2%),АКТХ-независими.

Тест с ТРХ Състои се в и.в. инжектира-нето на 250 мкргр. ТРХ (Stimu-TSH®, Ferring)и проследяването на отговора на плазме-ния кортизол, АКТХ, фТ4 на съотв. 0, +30,+60, +90, +120 мин. Тестът се проведе при9 от общо 10 пациента.

Резултати: 1 положителен АКТХ-неза-висим отговор (11,1%).

Тест с глюкагон Състои се в и.в. инжек-тирането на 1 мг. глюкагон (GlucaGen®,NovoNordisk) и проследяването на отгово-ра на плазмения кортизол, АКТХ, серумнатаглюкоза на -15, 0, +30, +60, +90, +120 мин.Проведе се при 8 от общо 10 изследванилица. При нито един болен не се установи-ха положителни отговори (0%).

Тест с АВП Състои се в и. м. инжекти-рането на 10 МЕ вазопресин (Vasopressine

Фигура 1. Процентно покачване (делта) на плазмения кортизол в хода на теста “стандартно хранене”при всички изследвани пациенти (n=10).

Figure 1. Percentage rise (delta) of plasma cortisol during “standard meal” test in all patients (n=10).

– –

+

!!

!!

""

##

$$ $$%% %%

&&&&##

""!!

+

%%%%

####

##

%�&'��(��) '��*��

+��

#��)&�$��

,

-./

0./

0

-

1./

1

+./

+-+�� 2+��

88


injectable USP synthétique®, PPC) и проследя-ването на отговора на плазмения корти-зол, АКТХ, алдостерон на 0, +30, +60, +90,+120 мин. Беше проведен при 9 от общо 10пациента.

Резултати: • 2 положителни АКТХ независими от-

говора (22,2%).• 2 “гранични” отговора с покачване

на плазмения кортизол между 25-50% (с 40% и 45 %).

Тест с Метоклопрамид Проведе се привсички 10 пациента. Състои се в приемане-то пер ос на 10 мг. Cerucal® (Astra MedicaAG).

Резултати: 1 положителен АКТХ-неза-висим отговор (10%).

Тест с АКТХ (250 мкргр Synacthèneimmédiat® и.в.). Проведе се при всички 10 па-циенти. Служи като референтен тест.Положителен отговор при всички лица.

Обсъждане на резултатите

Системните проучвания, имащи за целустановяване на интимните механизми нахормонална свръхпродукция при надбъбреч-ни тумори и АКТХ-независими хиперплазии,отговорни за СК, макар да са стартиралипреди вече повече от 20 години, оставатмалко на брой (2,7,10,13). Това се дължи отедна страна на рядкостта на патологията(СК е рядко заболяване, а още по-рядка еАКТХ-независимата му форма), а от друга -на изключително трудоемките, скъпост-руващи и отнемащи значително времетестове, чрез които се идентифицираттези рецептори. Нещо повече, броят напациентите, които дават съгласие заучастие в подобни протоколи, не е голям.Всичко това обуславя незначителния бройна тези проучвания, както и малкия брой наизследваните лица (от 5-30). Продължаватда преобладават докладите на отделниклинични случаи или работи с провежданена 1 тест с цел идентифициране само на 1

рецептор при по-голяма група (но отновонепо-голяма от 20-30 лица). В този смисъл, на-шата работа върху 10 пациента и то спроведен пълен протокол при тях (съста-вен от 8 теста), я нареждат сред най-обс-тойните студии провеждани до сега.

Основният извод на базата на прове-дените тестове е, че и при тримата изс-ледвани пациенти със СК с АКТХ-независи-ма хиперплазия на надбъбречните жлези, сана лице аберентни рецептори (по 1 в двамаот пациентите и 4 при третия пациент).Тези резултати се потвърждават и отпроучването на Mircescu и сътр. (13) (най-обширното проучване до сега), където при6 от шестимата изследавни лица се иден-тифицират подобни рецептори, т.е. в100% от случаите. Това хвърля светлинавърху етиологията на тази твърда рядкаподформа на СК, смятана доскоро за неиз-вестна. Нашите резултати са в подкрепана хипотезата, че основна роля за иниции-ране на стероидогенезата в тези случаииграе експресията на ектопични или еуто-пични, но абнормно функциониращи рецеп-тори в надбъбречните хиперплазирали тъ-кани. Нещо повече, в нашето проучване(макар и обхващащо малък брой пациенти)се установява, че най-дискретна е клинич-ната картина при пацинета с експресия нанай-много абнормни рецептори в надбъб-речната тъкан (четири на брой) (висцера-лен обезитет, нарушен глюкозен толеранси артериална хипертония). Тези резултатини дават основание да заключим, че по-го-лемият броя на експресирани ектопичнирецептори обуславя и по-разноликата кли-нична картина и определя по-завоалиранияход на протичане на заболяването (субкли-нично).

От болните с едностранни аденомина надбъбречните жлези само при един сенаблюдават 3 аберентни рецептора. Ос-таналите пациенти са или без такива па-тологични рецептори (n=1) или с по 1 или 2“гранични” отговори, т.е. с несигурни дан-ни за наличен аберантен рецептор. Тези на-ши резултати отново се потвърждават

89


усилията на учените са насочени към тър-сене на генетичните основи на експресия-та на рецепторите за GIP (1,3,11).

Един от най-често срещаните аберен-тни рецептори при надбъбречните формина СК са тези за вазопресин (V1 рецепто-рен подтип) (2,10). Нашите резултати ус-тановяват 2 положителни АКТХ-независи-ми отговора (22,2%) и 2 “гранични” отго-вора. Данните на Arnaldi и сътр. (2) сочатположителна реакция при въвеждане наЛВП при 7 от общо 26 изследвани лица(27%). А в проучването на Mircescu и сътр.(13) се установяват положителни отгово-ри при 3 от 20 изследвни лица (15%).

Абнормният рецептор за серотонин(5-НТ4 подтип) се идентифицира при 1 от10 изследавни лица (10%). В проучванетона Mircescu и сътр (13) положителен отго-вор към Метоклопрамид се установявапри 1 от 20 изследавни лица.

Към настоящия момент липсват сис-темни проучвания относно честотата наексресията на бета-рецепторите (ортос-татичен тест), рецепторите за ТРХ, ЛХРХи глюкагон. В литературата са описани са-мо отделни клинични случаи (5,9,12,15).

Установяването на ектопични рецеп-тори при болни със СК в резултат на над-бъбречни хиперплазии или тумори, секре-тиращи кортизол би могло да има тера-певтично приложение, а именно намиране-то на блокери на тези рецептори, коитобиха довели да спиране на стероидогенеза-та, респ. до нормализиране на хиперкорти-золизма. Фармакологичното повлияване натези състояния би могло да стане сериоз-на терапевтична алтернатива на адрена-лектомията. За съжаление към настоящиямомент учените са далеч от тази стъпка,но вече са направени първите успешниопити (6, 8, 14).

Интерес представляват и първитеописани случаи на фамилни форми на АКТХ-независима надбъбречна хипреплазия, дъл-жаща се на свърхекспресия на рецепториза АВП и серотонин (16).

от проучването на Mircescu и сътр. (13), вкоето се установява по-малка честота наекспресия на ектопични рецептори при па-циенти с надбъбречни аденоми и карцино-ми (в 3 от 14 случая) в сравнение с надбъб-речните хиперплазии.

При анализ на резултатите от отдел-ните тестове (в търсене на наличен конк-ретен ектопичен рецептор) установихмеследното. Първо, по отношение на екто-пичните рецептори за GIP нашите резул-тати показаха един съмнителен отговор(покачване на кортизола с 45%), но вероят-но АКТХ-обусловен (покачване на АКТХ съ-що с около 45%). При провеждане на ОГТТ(потвърдителен тест за наличен GIP ре-цептор) – липсваше покачване на плазме-ния кортизол, което прави малко вероятноналичието на ектопичен рецептор за GIP.Установиха се два положителни отговора,от които в единия аналогично на първияслучай не се потвърждава наличието на ек-топичен GIP рецептор (липса на покачванена плазмения кортизол при ОГТТ); в другияслучай наличието на ектопичен GIP рецеп-тор се потвърждава. Тоест, ектопичен ре-цептор за GIP се открива при ин виво изс-ледване в 1 от 10 изследвани случая, т.е. в10 % от случаите на АКТХ независими фор-ми на СК. В този случай става въпрос за ед-ностранен аденом на надбъбречната жле-за. Резултатите на Mircescu и сътр (13) по-казват 2 положителни отговора от общо20 изследавни (т.е. идентични с нашитерезултати – 10%). В проучването наGroussin и сътр. (7) ин виво протоколът(различаващ се от този, приложен в нашияслучай) идентифицира 1 от 30 пациента седностранен надбъбречен тумор и 2 от 8пациента с АКТХ-независима надбъбречнахиперплазия. Тоест, при анализ на общитерезултати се установява честота на GIPрецептора при провеждане на ин виво про-токола в около 8%. Ин витро данните со-чат значително по-голяма честота на та-зи експресия – близо в 50% от случаитепри пациентите с АКТХ-независима надбъб-речна хиперплазия. Към настоящия момент

90



4. Bertagna, X., L. Groussin, J.P. Luton, J. Bertherat.Aberrant receptor-mediated Cushing's syndrome. HormRes, 59, 2003, 99-103.

5. Bertherat, J. , V. Contesse, E. Louiset, G. Barrande,C. Duparc, L. Groussin, P. Emy, X. Bertagna, J. M. Kuhn, H.Vaudry, H. Lefebvre. In vivo and in vitro screening for ille-gitimate receptors in adrenocorticotropin-independentmacronodular adrenal hyperplasia causing Cushing's syn-drome: identification of two cases of gonadotropin/gastricinhibitory polypeptide-dependent hypercortisolism. J ClinEndocrinol Metab, 90, 2005,1302-10.

6. Daidoh, H., H. Morita, J. Hanafusa, T. Mune, H.Murase, M. Sato, T. Shibata, T. Suwa, T. Ishizuka, K. Yasu-da. In vivo and in vitro effects of AVP and V1a receptorantagonist on Cushing's syndrome due to ACTH-indepen-dent bilateral macronodular adrenocortical hyperplasia.Clin Endocrinol (Oxf).49, 1998, 403-9.

7. Groussin, L., K. Perlemoine, V. Contesse, H. Lefeb-vre, A. Tabarin, P. Thieblot, J. L. Schlienger, J.P. Luton, X.Bertagna, J. Bertherat. The ectopic expression of the gastricinhibitory polypeptide receptor is frequent in adrenocorti-cotropin-independent bilateral macronodular adrenalhyperplasia, but rare in unilateral tumors. J Clin EndocrinolMetab, 87, 2002, 1980-5.

8. Lacroix, A., J. Tremblay, G. Rousseau, M. Bouvier,P. Hamet. Propranolol therapy for ectopic beta-adrenergicreceptors in adrenal Cushing's syndrome. N Engl J Med.337, 1997, 1429-34.

9. Lacroix, A., P. Hamet, J.M. Boutin Leuprolideacetate therapy in luteinizing hormone-dependent Cush-ing’s syndrome. N Engl J Med, 341, 1999, 1577–1581.

10. Lacroix, A., N. N’Diaye, J. Tremblay, P. Hamet.Ectopic and abnormal hormone receptors in adrenal Cush-ing’s syndrome. Endocr Rev, 22, 2001, 75–110.

11. Lampron, A., I. Bourdeau, P. Hamet, J. Tremblay,A. Lacroix. Whole genome expression profiling of glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP)- and adrenocorti-cotropin-dependent adrenal hyperplasias reveals novel tar-gets for the study of GIP-dependent Cushing's syndrome. JClin Endocrinol Metab, 91, 2006, 3611-8.

12. Mazzuco, T. L., O. Chabre, J. J. Feige, M. Thomas.Aberrant expression of human luteinizing hormone recep-tor by adrenocortical cells is sufficient to provoke bothhyperplasia and Cushing's syndrome features. ClinEndocrinol Metab, 91, 2006, 196-203.

13. Mircescu, H., J. Jilwan, N. N'Diaye, I. Bourdeau, J.Tremblay, P. Hamet, A. Lacroix Are ectopic or abnormalmembrane hormone receptors frequently present in adren-al Cushing’s syndrome? J Clin Endocrinol Metab, 85, 2000,3531–3536.

В заключение, честотата на експресияна ектопични или еутопични, но абнормнофункциониращи рецептори, при надбъб-речните форми на СК е висока. Най-високае честотата при АКТХ-независимите над-бъбречни хиперплазии, където достига100%. Тези данни допринасят за изясняванена интимните механизми на иницииране настероидогенезата при тези редки формина СК и отваря врати за разработване нанови терапевтични стратегии, алтерна-тиви на адреналектомията.

Проучването е финансирано по про-ект на МОН, фонд “Научни изследвания”(договор №1403/2004).

1. Antonini, S.R., V. Baldacchino, J. Tremblay, P.Hamet, A. Lacroix. Expression of ACTH receptor pathwaygenes in glucose-dependent insulinotrophic peptide (GIP)-dependent Cushing's syndrome. Clin Endocrinol (Oxf), 64,2006, 29-36.

2. Arnaldi, G., J.M. Gasc, Y. de Keyzer, M.L. Raffin-Sanson, V. Perraudin, J.M. Kuhn, M.C. Raux-Demay, J.P.Luton, E. Clauser, X. Bertagna. Variable expression of theV1 vasopressin receptor modulates the phenotypicresponse of steroid-secreting adrenocortical tumors. J ClinEndocrinol Metab, 83, 1998, 2029-35.

3. Baldacchino, V., S. Oble, P.O. Décarie, I. Bourdeau,P. Hamet, J. Tremblay, A. Lacroix. The Sp transcription fac-tors are involved in the cellular expression of the human glu-cose-dependent insulinotropic polypeptide receptor geneand overexpressed in adrenals of patients with Cushing'ssyndrome. J Mol Endocrinol, 35, 2005, 61-71.

91



Д-р Мария Янева, д.м.

Клинчен център по ендокринология игеронтологияУл. “Дамян Груев” 6, София 1303Е-mail: [email protected]


Maria Yaneva, MD, PhD

Clinical Center of Endocrinology and Gerontology6, Damian Gruev str, Sofia 1303, BulgariaЕ-mail: [email protected]

14. Reznik, Y., V. Allali-Zerah, J.A. Chayvialle, R.Leroyer, P. Leymarie, G. Travert, M.C. Lebrethon, I. Budi,A.M. Balliere, J. Mahoudeau Food-dependent Cushing’ssyndrome mediated by aberrant adrenal sensitivity to gas-tric inhibitory polypeptide. N Engl J Med, 327, 1992,981–986.

15. Ujihara, M., T. Yoshimoto, R. Cho, Y. Totsuka, T.Imaki, K. Nomura, T. Nishikawa, K. Takano. Ectopic adreno-corticotropin syndrome exhibiting paradoxical adrenocorti-cotropin responsiveness to gonadotropin-releasing hor-mone. Endocr J. , 48 2001, 19-23.

16. Vezzosi, D., D. Cartier, C. Régnier, P. Otal, A.Bennet, F. Parmentier, M. Plantavid, A. Lacroix, H. Lefeb-vre, P. Caron. Familial adrenocorticotropin-independentmacronodular adrenal hyperplasia with aberrant serotoninand vasopressin adrenal receptors. Eur J Endocrinol, 156,2007, 21-31.

92


Цел: Цел на настоящото изследване епроследяване на честотата на недиагнос-тицирана артериална хипертония и албуми-нурията и оценка на холтер-мониториране-то като скринингов и диагностичен методсред лица с предиабет и захарен диабет.

Материал и методи: Изследвани са114 лица от двата пола (58 мъже и 56 же-ни) на средна възраст 46,85±12,78 години,без диагностицирана артериална хиперто-ния и без прием на медикаменти с антихи-пертензивен ефект, разпределени в чети-ри групи – предиабет: 13 лица с нарушенагликемия на гладно (НГГ) и 11 с нарушен глю-козен толеранс (НГТ); захарен диабет тип1 - 16 лица; захарен диабет тип 2 - 54 лица;здрави контроли с нормален въглехидратентолеранс, но с повишен риск от развитиена захарен диабет – 20 лица. Използвано е

Aim: Aim of this study is to investigate theprevalence of non-diagnosed hypertension andthe value of albuminuria and to evaluate ambu-latory blood pressure monitoring as screeningand diagnostic method in subjects with predia-betes and diabetes mellutus.

Material and methods: One hundred four-teen subjects (58 men and 56 women) of meanage 46,85±12,78 years, without diagnosedhypertension and with no treatment with antihy-pertensive drugs for any reason, are divided in 4groups – prediabetes: 13 subjects with impairedfasting glucose (IFG) and 11 with impaired glu-cose tolerance (IGT); 16 with type 1 diabetesmellitus; 54 with type 2 diabetes mellitus; 20controls with normal carbohydrate tolerance butat increased risk for diabetes.Twenty four-hour ambulatory blood pressuremonitoring is used and according to the results


Н. Стойнев1, Н. Чакърова1, Л. Даковска2, Ц. Танкова1

1) Клиника по Диабетология, Клиничен Център по Ендокринология, МУ, София 2) Клинична Лаборатория, Клиничен Център по Ендокринология, МУ, София

N. Stoynev1, N. Chakarova1, L. Dakovska2, T. Tankova1

1) Department of Diabetology, Clinical Center of Endocrinology, Medical University Sofia2) Clinical Laboratory, Clinical Center of Endocrinology, Medical University Sofia

ААммббууллааттооррнноо ммооннииттооррииррааннее ннаа ааррттееррииааллннооттоо ннаалляя--ггааннее ппррии ллииццаа сс ппррееддииааббеетт ии ддииааббеетт

AAmmbbuullaattoorryy BBlloooodd PPrreessssuurree MMoonniittoorriinngg iinn SSuubbjjeeccttss wwiitthhPPrreeddiiaabbeetteess aanndd DDiiaabbeetteess


93


24-часово холтер мониториране на артери-алното налягане, като според резултати-те всяка група е разделена на две подгрупи– нормотензивни и хипертензивни лица. Из-следвано е отношението албумин/креати-нин (ACR) в първа сутрешна урина.

Резултати: Артериална хипертония сеустановява при 57 лица (50% от изследва-ните), сред които 13 с предиабет (54.1%от групата) – 8 с НГГ и 5 с НГТ, 5 със заха-рен диабет тип 1 (31,25%), 30 със захарендиабет тип 2 (55,5%), 9 здрави контроли(45%). Маскирана хипертония се наблюдавапри 17 лица (29,8% от хипертониците) – 1с предиабет, 2 със захарен диабет тип 1,10 със захарен диабет тип 2 и 5 здрави кон-троли. Сред нормотензивните лица при 17се наблюдава хипертония на бялата прес-тилка (ХБП) – 4 с предиабет (по двама сНГГ и НГТ), 1 със захарен диабет тип 1, 9със захарен диабет тип 2 и 3 здрави конт-роли. Сред изследваните се установяват53 non-dippers (46,5%), от които 8 лица спредиабет (4 с НГГ и 4 с НГТ) – 5 хиперто-ници и 3 с нормално артериално налягане,10 лица със захарен диабет тип 1 – 4 хипер-тоници и 6 с нормално артериално наляга-не, 28 лица със захарен диабет тип 2 – 15хипертоници и 13 с нормално артериалноналягане, 7 здрави контроли – 2 хипертони-ци и 5 с нормално артериално налягане.Сред нормотензивните лица се наблюдаваидентична стойност на ACR при предиа-бет и здрави контроли, която е статис-тически значимо различна от лицата с ди-абет тип 1 (p=0,02) и диабет тип 2(p=0,019). Двете нормотензивни подгрупис диабет също са достоверно различни по-между си (p=0.02). Не се откриват статис-тически значими разлики по отношение наACR между нормотензивните и хипертен-зивните лица в групите, както и междуотделните хипертензивни подгрупи.

Изводи: Амбулаторното мониторира-не на артериалното налягане може да сеизползва рутинно за установяване на неди-агностицирана артериална хипертония

in each group 2 subgroups are formed – nor-motensive and hypertensive subjects. Albu-min/creatinin ratio (ACR) is measured.

Results: Hypertension is found in 57 sub-jects (50% of the participants) – 13 with predia-betes (54.1% of the group) – 8 with IFG and 5with IGT, 5 with type 1 diabetes mellitus(31,25%), 30 with type 2 diabetes mellitus(55,5%), 9 controls (45%). Masked hypertensionis present in 17 subjects (29.8% of the hyper-tensive subjects) – 1 with prediabetes, 2 withtype 1 diabetes mellitus, 10 with type 2 diabetesmellitus, and 5 controls. White-coat hyperten-sion (WCH) is present in 17 of the normotensivesubjects – 4 with prediabetes (2 with IFG and 2with IGT), 1 with type 1 diabetes mellitus, 9 withtype 2 diabetes mellitus, and 3 controls. Fifty-three of the participants (46,5%) are non-dippers – 8 subjects with prediabetes (4 withIFG and 4 with IGT) – 5 hypertensive and 3 nor-motensive ones, 10 subjects with type 1 dia-betes mellitus – 4 hypertensive and 6 normoten-sive, 28 subjects with type 2 diabetes mellitus –15 hypertensive and 13 normotensive, 7 controls– 2 hypertensive and 5 normotensive. Amongnormotensive subjects identical ACR value isfound in prediabetes and controls subgroups; thisvalue shows statistically significant differencefrom both type 1 diabetes (p=0,02) and type 2diabetes (p=0,019). The two subgroups with dia-betes also are significantly different betweenthem (p=0,02). No statistically significant differ-ence is found neither between the normotensiveand the hypertensive subjects in the groups norbetween the hypertensive subgroups.

Conclusion: Ambulatory blood pressuremonitoring can be used routinely as a screeningmethod for undiagnosed hypertension in nor-motensive subjects with glucose intolerance.The method is especially important in subjectswith prediabetes and type 2 diabetes becausethey show over 50% prevalence of undiagnosedhypertension.

94


Артериалната хипертония е фактор,значително увеличаващ сърдечно-съдовияриск при лица с отклонения във въглехид-ратния толеранс. Често хипертониятапротича безсимптомно или с нехарактер-ни субективни оплаквания, поради коетоможе да остане недиагностицирана за дъл-го време. У някои лица отклоненията отнормалното артериално налягане са с ха-рактера на “хипертония на бялата прес-тилка” или маскирана хипертония. Товаобуславя важността на амбулаторнотомониториране на артериалното наляганекато скринингов метод за отчитане на по-вишение на артериалното налягане и един-ствен за диагностициране на маскирана хи-пертония (3). Сърдечно-съдовият риск приартериална хипертония има положителнакорелация със стойността на албуминури-ята, включително при лица с нормоалбуми-нурия (1,2).

Цел на настоящото изследване е прос-ледяване на честотата на недиагностици-рана артериална хипертония и албуминури-ята и оценка на холтер-мониториранетокато скринингов и диагностичен методсред лица с предиабет и захарен диабет.

Материал и методи:

Изследвани са 114 лица от двата пола(58 мъже и 56 жени) на възраст между 18и75 години (средна възраст 46,85±12,78 го-дини), без диагностицирана артериална хи-

пертония и без прием на медикаменти с ан-тихипертензивен ефект по никакъв по-вод. Изследваните са разпределени в че-тири групи: предиабет – 24 лица: 13 с нару-шена гликемия на гладно (НГГ) и 11 с нару-шен глюкозен толеранс (НГТ); захарен диа-бет тип 1 - 16 лица; захарен диабет тип 2– 54 лица; здрави контроли с нормален въг-лехидратен толеранс, но с повишен рискот развитие на захарен диабет - 20 лица. Използвано е 24-часово холтер монитори-ране на артериалното налягане (Oscar, Sun-Tech Medical Instruments, USA) – измерване-то на артериалното налягане е през 15-ми-нутен интервал през деня (07,00-22,00) ипрез 30-минутен интервал през нощта(22,00-07,00). Отчитат се систоличното,диастоличното и средното артериалноналягане, както и пулсовата честота. Из-ползвани са следните прагови стойности -130/80 mmHg за средните 24-часови стой-ности, 135/85 mmHg за средните дневнистойности и 120/70 mmHg за среднитенощни стойности.

При спадане на нощните стойностина артериалното налягане с ≥10% спрямодневните лицата се оценяват като dip-pers, докато при нощен спад <10% се оценя-ват като non-dippers [6,7]. Допълнителноартериалното налягане се измерва при все-ки пациент със сфигмоманометър след 5-минутна почивка – 2 пъти преди поставя-не на холтера и 2 пъти след неговото сва-ляне. Хипертония на бялата престилка се

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: амбулаторно монито-риране на артериалното налягане, хипер-тония, захарен диабет, предиабет

KKEEYY WWOORRDDSS:: ambulatory blood pressure moni-toring, hypertension, diabetes mellitus, predia-betes

при нормотензивни лица с отклонения въввъглехидратния толеранс. Прилагането нахолтер-мониториране е от особено голямозначение при лица с предиабет и диабеттип 2, при които честотата на недиагнос-тицирана хипертония надхвърля 50%.

95


тите е извършена с комютърна програмаINSTAT. Приложен е вариационен анализ.Статистическа значимост се приема приниво на р<0,05.

Резултати:

Артериална хипертония се установявапри 57 лица (50% от изследваните), сред ко-ито 13 с предиабет (54,1% от групата) -8 сНГГ и 5 с НГТ, 5 със захарен диабет тип 1(31,25%), 30 със захарен диабет тип 2(55,5%), 9 здрави контроли (45%) (Фиг.1).Маскирана хипертония се наблюдава при 17лица (29,8% от хипертониците) – 1 с преди-абет, 2 със захарен диабет тип 1, 10 със за-харен диабет тип 2 и 5 здрави контроли.Сред нормотензивните лица при 17 се наб-людава хипертония на бялата престилка(ХБП) – 4 с предиабет (по двама с НГГ иНГТ), 1 със захарен диабет тип 1, 9 със заха-рен диабет тип 2 и 3 здрави контроли.

Сред изследваните се установяват 53non-dippers (46,5%), от които 8 лица с пре-диабет (4 с НГГ и 4 с НГТ) – 5 хипертоници

010203040506070

%

Фигура 1. Процентно разпределение на лица с нормално артериално налягане и с артериална хиперто-ния в различните групи

Figure 1. Percentage distribution of subjects with normal arterial pressure and with hypertension in the differentgroups

��3��$��4��

��!�4��1

�� !�4��0

��5��

6��)��' �� 7��"� 8 %��)��' �� 9 ��"�

отчита при повишена стойност на арте-риалното налягане при измерване от изс-ледващия лекар и нормални средни 24-часовистойности на артериалното налягане илигранично повишени 24-часови стойностина артериалното налягане за сметка на ви-соки стойности на артериалното наляганепрез първия 1 час от изследването и пос-ледващото им нормализиране. Маскиранахипертония се отчита при нормални стой-ности на артериалното налягане при измер-ване със сфигмоманометър и повишени 24-часови стойности на артериалното наляга-не, отчетени със холтер-мониторирането(4). Според резултатите от холтер-мони-торирането на артериалното налягане вся-ка група е разделена на две подгрупи – нор-мотензивни и хипертензивни лица.

За оценка на албуминурията е изслед-вано отношението албумин/креатинин впърва сутрешна урина – ACR (Microbu-mintest, immunoturbidimetry, BioSystems, Italy;Creatinine, Jaffe reaction, Human, Germany). Статистическата обработка на резулта-

96


0

1

2

3

4

5

Ï ðåäèàáåò Äèàáåò òèï 1 - Äèàáåò òèï 2 Êî í òðî ëè

p=0.02 p=0.019p=0.02

p*=0.02

p**=0.019

01020304050607080

Ï ðåäèàáåò Äèàáåò òèï 1 Äèàáåò òèï 2 Êî í òðî ëè

%

Фигура 3. Съотношение албумин/креатинин (ACR) в нормотензивните подгрупи

Figure 3. Albumin/Creatinin ratio (ACR) in the normotensive subgroups

Фигура 2. Процентно разпределение на dippers и non-dippers в различните групиFigure 2. Percentage distribution of dippers and non-dippers in the different groups

ns

p* – type 1 diabetes vs controls p** –- type 2 diabetes vs prediabetes

��3��$��4��

��!�4��1

�� !�4��0

��5��

��3��$��4��

��!�4��1

�� !�4��0

��5��

$�� :$��

;5<

97


0

0.5

1

1.5

2

2.5

Ï ðåäèàáåò Äèàáåò òèï 1 Äèàáåò òèï 2 Êî í òðî ëè

ns ns ns

Фигура 4. Съотношение албумин/креатинин (ACR) в хипертензивните подгрупи

Figure 4. Albumin/Creatinin ratio (ACR) in the hypertensive subgroups

ns

��3��$��4��

��!�4��1

�� !�4��0

��5��

;5<

и 3 с нормално артериално налягане, 10 лицасъс захарен диабет тип 1 – 4 хипертониции 6 с нормално артериално налягане, 28 лицасъс захарен диабет тип 2 – 15 хипертони-ци и 13 с нормално артериално налягане, 7здрави контроли – 2 хипертоници и 5 с нор-мално артериално налягане. (Фиг. 2).

Изследването на микроалбуминуриятав нормотензивните подгрупи показваидентичен резултат за предиабетиците(0,41±0,1) и контролите (0,41±0,12). По-ви-соки стойности на микроалбуминуриятасе наблюдават при лицата с диабет тип 1(4,65±8.15; p=0,02) и диабет тип 2(1,29±1.18; p=0,019) (Фиг. 3). Двете подгру-пи с диабет са сигнификантно различни ед-на от друга (p=0,02). Изследването на ACRв хипертензивните подгрупи показва види-мо изявени разлики между различните под-групи (предиабет – 0,84±0,87, диабет тип1 – 1,02±1,07, диабет тип 2 – 2,38±3,63,контроли – 0,46±0,05) (Фиг. 4). Никоя отразликите обаче не достига статистичес-ка значимост. Няма статистически значи-

ма разлика по отношение на ACR междунормотензивните и хипертензивните ли-ца във всяка група.

Обсъждане:

С холтер-мониториране на артериал-ното налягане се установяват отклоненияот нормалните стойности при 50% от из-следваните. Практически идентична чес-тота на хипертония се наблюдава при със-тоянията на предиабет (54,1%) и захарендиабет тип 2 (55,5%). И двете състоянияса свързани с повишен сърдечно-съдовриск и прицелното артериално наляганепри еднократно измерване при тях е под130/80 mmHg. До момента няма утвърденкритерий за границата между нормално ивисоко нормално артериално налягане приамбулаторно мониториране на артериал-ното налягане, поради което преценкатапри лицата с гранични стойности е зат-руднена. Установената честота на маски-рана хипертония – 29,8% от хипертензив-ните или 14,9% от общия брой на изследва-

98



1. Ibsen, H., M.H.Olsen, K.Wachtell, K. Borch-Johnsen, et al. Reduction in albuminuria translates withreduction in cardiovascular events in hypertensive patients:Losartan intervention for endpoint reduction in hyperten-sion study. Hypertension 2005; 45:198-202.

2. Leitao, C.B., L.H. Canani, P.B. Polson, M.P. Molon,A.F Pinotti, J.L.Gross Urinary albumin excretion rate isassociated with increased ambulatory blood pressure innormoalbuminuric type 2 diabetic patients. Diabetes Care2005; 28(7):1724-9.

3. Leitao, C.B., L.H. Canani, S.P. Silveiro, J.L. GrossAmbulatory blood pressure monitoring and type 2 diabetesmellitus. Arq Bras Cardiol 2007; 88(2): 315-321.

4. Pickering, T.G., K. Eguchi, K. Kario Masked Hyper-tension: A review. Hypertens Res 2007; 30:479-488.

5. Selenta, C., B.E. Hogan, W. Linden How often dooffice blood measurements fail to identify true hyperten-sion? An exploration of white-coat normotension. Arch FamMed 2000; 9:533-540.

6. Staessen, J.A., J. Gasowski, L. Thijs, R. Fagard Diag-nostic thresholds for the clinical use of ambulatory bloodpressure monitoring. Acta Physiol Pharmacol Bulg 1999;24(3): 53-64.

7. Zacharieva, S., M. Orbetzova, A. Elenkova, A.Stoynev, M. Yaneva, R. Shigarminova, K. Kalinov, E.Nachev Diurnal blood pressure pattern in patients with pri-mary aldosteronism. J Endocrinol Invest 2006; 29(1): 26-31.


Д-р Николай СтойневКлиника по Диабетология, Клиничен Центърпо Ендокринология, Ул. “Дамян Груев” №6, София 1303e-mail: [email protected]


Nikolay Stoynev, MDDepartment of Diabetology, Clinical Center ofEndocrinology, 6 Damian Gruev Str., Sofia 1303, Bulgariae-mail: [email protected]

ните лица, е по-ниска от установената отдруги автори (3,4,5). В някои от тези про-учвания обаче е използван праг 125/80mmHg за 24-часовите стойности на арте-риалното налягане (5). Резултатите отпроучване проведено в Япония върху 558нормотензивни лица в трудоспособна въз-раст показва честота на маскирана хипер-тония 8,7% (4). Хипертонията на бялатапрестилка се установява в най-голям про-цент при лицата с диабет тип 2 (37,5% отнормотензивните в групата), докато вгрупата с диабет тип 1 се открива самопри един от изследваните. Лицата с преди-абет (16,6%) и контролите (15%) заематмеждинно положение по отношение на хи-пертония на бялата престилка.

Честотата на non-dipper феномена енай-ниска при лицата с предиабет (33,3%) иконтролната група (35%). При тези лицасе наблюдават и най-ниски стойности наACR. При лицата с изявен захарен диабетстойностите на ACR са по-високи спрямолицата с предиабет и контролите кактопри нормотензивни, така и при хипертен-зивни лица. При хипертензивни лица обачеразликите не достигат статистическазначимост. При лицата с изявен захарен ди-абет честотата на non-dipper феноменаезначително по-висока (51,8% за захарендиабет тип 2 и 62,5% за захарен диабеттип 1) и е сходна с описаната от други ав-тори (3).

Изводи:

Амбулаторното мониториране на ар-териалното налягане може да се използварутинно за установяване на недиагности-цирана артериална хипертония при нормо-тензивни лица с отклонения във въглехид-ратния толеранс. Прилагането на холтер-мониториране е от особено голямо значе-ние при лица с предиабет и диабет тип 2,при които честотата на недиагностици-рана хипертония надхвърля 50%.

99


Нутригеномиката е най-новотонаправление в науката за хранене, сважно значение за здравословното хра-нене. Тя е резултат на три основнифактора, които доведоха до нови поз-нания за това как нутриентите дейст-ват на молекулно ниво. Първо, няколкоширокомащабни геномни проекта фо-кусираха вниманието върху значение-то на гените в науката за хранене.Второ, все повече доказателства сенатрупват, че микро и макронутриен-тите са важни сигнали, които повлия-ват метаболитната хомеостаза. Тре-то, изследователите в областта нахраненето са все по убедени, че гене-тичната предиспозиция е важен фак-тор, който свързва смъртността с

In the past decade, nutrition researchhas undergone an important shift in focusfrom epidemiology and physiology to mole-cular biology and genetics. This is mainly aresult of three factors that have led to agrowing realization that the effects of nutri-tion on health and disease cannot be under-stood without a profound understanding ofhow nutrients act at the molecular level.First, the completion of several largegenome projects has markedly altered theresearch agenda by drawing attention to theimportance of genes in human nutrition, andhas provided a wealth of new genetic infor-mation to be explored. Second, there hasbeen a growing recognition that micronutri-ents and macronutrients can be potentdietary signals that influence the metabolic

ККААЗЗУУИИССТТИИККАА // CCAASSUUIISSTTIICCSS

Димитър Димитров, Красимира Стоева, Ружа Панчева, Антон Тончев Център по Нутригеномика, Медицински университет, Варна

Dimiter Dimitrov, Krassimira Stoeva, Rouzha Pancheva, Anton Tontchev Nutrigenomics Center Varna, Medical University, Varna – Bulgaria

ННууттррииггееннооммииккаа –– ббъъддеещщееттоо ннаа ннааууккааттаа ззаа ххррааннееннее

NNuuttrriiggeennoommiiccss –– tthhee FFuuttuurree ooff NNuuttrriittiioonnaall SScciieennccee


100


диетата при редица заболявания катозатлъстяване, диабет тип 2, неоплаз-ми и.

programming of cells and have an importantrole in the control of homeostasis. Third,nutrition researchers have increasingly start-ed to recognize that genetic predispositioncan be an important contributor to the maincauses of mortality that are linked to diet,such as obesity, cardiovascular disease, dia-betes type II and cancers.

“Нека храната ви бъде лекарство и лекарството – храна!” ХИПОКРАТ, 460-360 г. пр.н.е.

Индивидите реагират по различенначин на специфичните храни и храни-телни съставки. Храна, която е безв-редна за даден човек може да има опас-ни последици за друг. Дадено хранител-но вещество може да има особено зна-чение за здравето на някои индивиди исъответно да не оказва влияние придруги. Генетичните различия между хо-рата предопределят наличието на хра-нителна непоносимост и алергии, вари-рането в индивидуалните потребнос-ти от макро и микронутриенти и потози начин предопределеността къмнай-често срещаните хронични заболя-вания вкл. затлъстяване, сърдечно-съ-дови и злокачествени заболявания.

Индивидуалността включва същовариране в отговора на хранителнитоксини и заразоносители от храните-лен произход. На лице е необходимостда бъде предоставена научна основа заподобряване на здравето чрез индиви-дуална промяна на храненето. В отго-вор на тази потребност се създаде

ново научно направление, в което сесрещат изследователските интересив областта на храненето и генетика-та – нутригеномика.

Нутригеномиката (хранителнатагенетика) може да бъде разглеждана ка-то наука изучаваща връзката междуздраве, молекулярно хранене и гени. Тявключва широка гама от технологиисвързани с изясняване на това как гене-тичните програми опериращи на нивоклетки и тъкани са потенциално повли-яни от хранененето. На лице са тривъзможни дефиниции за нутригеноми-ка: (1) “ … приложение на високотехно-логични генетични изследвания в изс-ледванията на храненето” [1], (2) “…це-ли да изследва “хранителния подпис вклетките, тъканите и организмите ида обясни как храненето влияе на хоме-остазата”[1], и (3) “… изследва връзка-та между хранителна среда и клетъч-ни/генетични процеси” [2].

Всяка една от тези дефиниции из-вежда определен паралел с други науки,

ККЛЛЮЮЧЧООВВИИ ДДУУММИИ:: нутригеномика, гене-тична предиспозиция, захарен диабет,сърдечно-съдови заболявания

KKEEYY WWOORRDDSS:: Nutrigenomics, genetic predis-position, diabetes, cardiovascular disease

`


101

в частност с фармакогеномиката, но всравнение с нея нутригеномиката сре-ща усложенения, които другите научниобласти нямат, например продължи-телността и комплексността на екс-позициите [3]. Могат да бъдат изведе-ни следните основни цели, които нут-ригеномиката поставя:

• Да изучава механичната основаза варирането в индивидуалните отго-вори към различните видове храни ихранителни съставки;

• Да идентифицира генетично раз-личните групи от населението различа-ващи се по отговор (метаболитен илиимунологичен) към хранителните със-тавки;

• Да определя значението на взаи-мовръзката между тези генетични по-лиморфизми и храните или хранителни-те съставки върху биомаркерите има-щи протективен или рисков ефектвърху здравето;

• Да идентифицира групи от хоракоито биха имали полза от ранно иден-тифициране и насочен индивидуаленсъвет за промяна на тяхният начин нахранене и/или други аспекти на стилаим на живот.

Главните задачи, които изследова-телите в областта на нутригеномика-та си поставят са:

• Идентифициране на транскрип-ционни фактори, които функционираткато нутриентни сензори, както и ге-ните върху които действат;

• Определяне на сигналните пъти-ща, които участват в метаболизма наосновните нутриенти;

• Измерване и валидилизиране наклетъчна и органна генна експресия врезулатат на метаболитни влияния отмикро и макронутриенти;

• Изследване на връзката междунутриент-регулаторните метаболит-ни пътища и пътищата на проинфла-маторния стрес и как тази връзка водидо заболявания;

• Идентифициране на генотиппредраполагащ към развитие на заболя-ване свързано с диета (като диабет,хипертония, атеросклероза);

• Създаване на ранни биомаркериза определяне на метаболитната дис-регулация и предразположененост приопределени диети.

Развитието на нутригеномикатадопринася за по-добро разбиране на то-ва как храненето влияе върху метабо-литната, калорийна и васкуларна хоме-остаза, как регулацията се нарушава вранните етапи на заболяванията свър-зани с храненето и степента до коятоиндивидуалните генотипи допринасятза заболяванията [4].

Важен въпрос на който нутригено-миката отговаря е “Кой е предразполо-жен към заболявания и кой се повлияваположително от хранителна модифи-кация”. Добре известен факт е, че съ-ществуват различия в хранителнитепотребности при отделните хора. По-голямата част от това вариране седължи на единични нуклеотидни поли-морфизми (SNPs), които отговарят заразличията в комплексните характе-ристики като начина по който реагира-ме на средата. Тези различия се проявя-ват в течение на живота – от утроба-та до зряла възраст.

До неотдавна, изследванията вър-ху храненето бяха насочени основнокъм хранителният недостиг и влоше-ното здраве. Напредъка на геномикатаразкри безпрецедентни възможностиза повишаване на нашето разбиране затова как нутриентите модулират ге-ните и протеиновата експресия и пов-лияват метаболизма на клетките и ор-ганизма. В последствие, нутригеноми-ката ще доведе до базирана на доказа-телства хранителна стратегия за въз-становяване на здравето и за предвиж-дане и предотвратяване на свързани-те с начина на живот заболявания.

Нутригеномиката цели да предос-

102


тави генетична обосновка на въздейс-твието на хранителни съставки върхубаланса между здраве и болест чрезпромяна на експресията и/или структу-рата на индивидуалния генетичен про-фил [5].

Концептуалната основа на тозинов клон на молекулярното хранене мо-же да бъде обобщен от следните петпостулата: [6]

(1) определени нутриенти въздейс-тват на човешкия геном директно илииндиректно и променят генетичнатаекспресия или структура;

(2) в определени обстоятелства ипри дадени индивиди, храненето предс-тавлява сериозен рисков фактор за за-болявания;

(3) някои гени регулирани от хране-нето (и техните вариации) играят роляза възникването, прогресията и/или

тежестта на хроничните болести; (4) степента с която храненето

повлиява баланса между състояние наздраве и болест би могла да зависи отиндивидуалния генетичен профил, и

(5) хранителни интервенции, бази-рани върху знания за хранителнитепотребности, хранителен статус и ге-нотип, т. нар “индивидуализирано хран-не”, биха могли да бъдат прилагани припревенцията и лечението на хронични-те заболявания.

В този смисъл, нутригеномиката сеотнася до проспективен анализ на разли-чията между нутриенти във връзка срегулиране на генетичната експресия.

“-омикс” технологии

Развитието на нутригеномикатастана възможно благодарение на ревю-ционализирането на технологичните

Nutrigenomics

Health

Metabolism

Disease

Nutrient

DNA

RNA

genomics

ProteinProteomix

TransgenomicsMetabolomics

103


платформи (фигура 1) даващи възмож-ност да се проследи пътя на сигнална-та молекула (нутриент) в комплексниячовешки метаболизъм (системна био-логия) [7]:

(1) Транскриптомикс – анализ на ге-нетичните полиморфизми, посредст-вом SNP –генотипизиране, микрочипо-ве и пълен ДНК профил;

(2) Протеомикс – анализ на пепти-дите в тъканни течности посредст-вом течна и мас хроматография;

(3) Метаболомикс – анализ на край-ните метаболити посредством ядре-но-магнитен резонанс;

(4) Биоинформатика – създаване набаза данни обобщаващи резултатитеот анализа на системната биология.

Нутриентите като сигнални молекули

Изучаването комплексността нахранителния състав и прекрачванетона бариерата “протеини, въглехидра-ти, мазнини” към индивидуално селек-тирано познание за ролята на мастни-те киселини (наситени, полиненасите-ни, тран мастни), растителните със-тавки (полифеноли, ресвератрол, кур-кумин, ликопен, фитоестрогени, фиб-ри), микроелементи (селен, калций) всъстава на храната доведе до създава-не на наука за нутрацевтиците (фор-тифицирани екстракти) и функционал-ни храни (храни с доказан здравословенефект) [8]. Съществуват редица при-мери за директен ефект на хранител-ните нутренти върху генната експре-сия, в резултат на което се отключвакаскада от метаболитни реакции:

(1) Омега-3 мастни киселини – PPARгама рецептор – индукция секреция наадипонектин – противовъзпалител-но/антидиабетно/антитромботичнодействие [9],

(2) Ресвератрол – SIRT1 рецептор –антидиабетно действие [10],

(3) Ликопен – CrtL ген – антиканце-рогенно действие [11].

В заключение, хранителните препо-ръки традиционно се базират върхунаблюдателни проучвания сред големиизвадки от населението като даденипрепоръки може да са подходящи за бол-шинството от хората и неудачни загрупи с различен генетичен профил.Статистиката сочи че, хранителнитепрепоръки насочени към цялото населе-ние имат ефект към две трети от не-го. Ето защо, изследванията в област-та на нутригеномиката биха допринес-ли за подобряване на индивидуалнотоздраве, по-големи възможности за из-бор на потребителите и контрол, пре-венция на заболяванията и свързанитес това спестявания на здравни разходи.В допълнение, нутригеномиката би поз-волила на хората да намалят риска отзаболявания свързани с храненето и дасе лекуват успешно посредством “ин-дивидуализирано хранене”.


1. Muller M, Kersten S. Nutrigenomics: goals andstrategies. Nat Rev Genet. 2003; 4: 315-322.2. Kaput J, Rodriguez RL. Nutritional genomics: the nextfrontier in the postgenomic era. Physiol Genomics.2004;16:166-77

3. Ommen BV, Stierum R. Nutrigenomics: Exploitingsystems biology in the nutrition and health arena. CurrOpin Biotechnol 2002;13: 517-521.

4. Genomics and its Impact on Science and Society.The Human Genome Project and Beyond, a publication ofthe U.S. Department of Energy Human Genome Program,March 2003.

5. Kaput J. Diet-disease gene interactions. Nutrition.2004; 20: 26-31.


Д-р Димитър Димитров, дм

Център по НутригеномикаМедицински университет Варнаwww.nutrigenomics-bg.com e-mail: [email protected]


Dimiter Dimitrov MD, PhD

Nutrigenomics Center VarnaMedical University Varna, Bulgariawww.nutrigenomics-bg.com e-mail: [email protected]

6. Ferguson LR. Nutrigenomics: integrating genomicapproaches into nutrition research. Mol Diagn Ther.2006;10:101-108.

7. Kussmann M, Rezzi S, Daniel H. Profiling tech-niques in nutrition and health research. Curr Opin Biotech-nol. 2008 Apr;19(2):83-99. 2008 8. Sucher NJ, Carles MC. Genome-Based Approaches tothe Authentication of Medicinal Plants. Planta Med. 2008

9. Dimitrov D. Anti-inflammatory diet andadiponectin: nutrigenomics overview. Obesity Reviews,2007; 8, s3, 2-6

10. Dimitrov et al. Nutrigenomics – DNA based indi-vidualized nutrition. Biomedical Reviews 2006; 17: 117-122.

11. Dahan K, Fennal M, Kumar NB. Lycopene in theprevention of prostate cancer. J Soc Integr Oncol. 2008Winter;6(1):29-36.

104

EEннддооккррииннооллооггиияя ттоомм XXIIII №№22 //22000088

105

EEnnddooccrriinnoollooggiiaa vvooll.. XXIIII №№ 22// 22000088

The journal of the Bulgarian Society ofEndocrinology ”Endocrinologia” is published in 4issues per year. It accepts for publication originalresearch articles, case reports, short communications,reviews, opinions on new medical books, correspn-dence and announcements for scientific events (con-gresses, symposia, etc) in all fields of clinicalEndocrinology. The journal is published in Bulgarian.The detailed abstracts and the titles of the articles, thenames of the authors and institutions as well as thelegends of the illustrations (figures and tables) areprinted in Bulgarian and English. The papers fromabroad are published in ”in extenso” in English, withcomplete or selected translation in Bulgarian, provid-ed by the Editorial board.

The manuscripts should be submmited in twoprinted copies, on standard A4 sheets (21/30 cm),double spaced, 60 characters per line, 30 lines perstandard page.

The size of each paper should not exceed 10pages for original research articles, 12 pages forreviews, 3 pages for case reports, 2 pages for shortcommunications, 4 pages for discussions or corre-spondence on scientific events on medical books orchronicles. The references or illustrations are includ-ed in this size (two 9x13 cm figures, photographs,tables or diagrams are considered as one standardpage).

The abstracts are not included in the size of thepaper and should be submitted on a separate pagewith 3 to 5 key words at the end of the abstract. Theyshould reflect the most essential topics of the article,including the objectives and hypothesis of theresearch work, the procedures, the main findings and

Списание “Ендокринология”, издание на Бъл-гарското научно дружество по ендокринология,излиза в четири книжки годишно. В него се от-печатват оригинални научни статии, казуис-тични съобщения, обзори, рецензии и съобще-ния за проведени или предстоящи научни конг-реси, симпозиуми и други материали в сфератана клиничната ендокринология. Списанието из-лиза на български език с подробни резюмета набългарски и английски. Заглавията, авторскитеколективи, а също надписите и означенията наилюстрациите и в таблиците се отпечатват ина двата езика. Материалите, предоставениот чужди автори се поместват на английски сцялостен или подбран превод на български.

Материалите трябва да се предоставятв два еднакви екземпляра, напечатани на пише-ща машина или на компютър, на хартия фор-мат А4 (21 х 30 см), 60 знака на 30 реда при дво-ен интервал между редовете (една стандарт-на машинописна страница).

Обемът на представените работи нетрябва да превишава 10 стандартни странициза оригиналните статии, 12 страници − за об-зорните статии, 3-4 страници за казуистични-те съобщения, 4 страници за информации от-носно научни прояви в България и в чужбина,както и за научни дискусии, 2 страници за ре-цензии на книги (монографии и учебници). В по-сочения обем се включват книгописът и всич-ки илюстрации и таблици. В същия не се включ-ват резюметата на български и английски, чий-то обем трябва да бъде около 200 думи завсяко (25-30 машинописни реда).

Адрес на редакционната колегия:

Университетска специализирана болницаза активно лечение по ендокринология, “Акад. Иван Пенчев” (УСБАЛЕ)Проф. Б. Лозанов ул. “Д. Груев” 6, 1303 Софиятел. (02) 987 7201; факс (02) 874 145 E-mail: [email protected]

Editorial Board Addres for Correspondence:

University, Hospital of EndocrinologyProf. B. Lozanov, Editor in Chief

6, D. Gruev Str., 1303 Sofia - BulgariaTel (0359) (02) 987 7201; Fax (0359) (02) 874145 E-mail: [email protected]

УУККААЗЗААННИИЯЯ ЗЗАА ААВВТТООРРИИТТЕЕ// IINNSSTTRRUUCCTTIIOONNSS TTOO AAUUTTHHOORRSS

СписаниеЕНДОКРИНОЛОГИЯ ISSN 1310-8131

Българското дружество поендокринология (БДЕ)

JournalENDOCRINOLOGIA ISSN 1310-8131

Bulgarian Society of Endocrinology (BSE)

106


Резюметата се представят на отделнистраници.Те трябва да отразяват конкретноработнатахипотеза и целта на разработка-та, използваните методи, най-важните резул-тати и заключения. Ключовите думи (до 5),съобразени с “Medline”, трябва да се посочатв края на всяко резюме.

Структурата на статиите трябва даотговаря на следните изисквания:

Титулна страницаа) заглавие, имена на авторите (собствено

име и фамилия), название на научната организа-ция или лечебното заведение, в което те рабо-тят. При повече от едно за ведение имената насъщите и на съответните автори се маркиратс цифри или звездички;

б) същите данни на английски език се изписват под българския текст.

Забележка: при статии от чужди авторибългарският текст следва английския. Точниятпревод от английски на български се осигуряваот редакцията. Това се отнася и за останали-те текстове, включително резюметата набългарски.

Основен текст на статиятаОригиналните статии задължително

трябва да имат следната структура: увод,материал и методи, собствени резултати, об-съждане, заключение или извод.

Методиките следва да бъдат подробноописани (включително видът и фирмата про-изводител на използваните реактиви иапара-тура). Същото се отнася и за статистичес-ките методи.

Тези изисквания не важат за обзорите идругите видове публикации. В текста се до-пускат само официално приетите междуна-родни съкращения; при използване на други сък-ращения те трябва да бъдат изрично посоченив текста. За мерните единици е задължителнамеждународната система SI. Цитатите вът-ре в текста е препоръчително да бъдат отбе-лязвани само с номерата им в книгописа.

Илюстрации и таблициИлюстрациите към текста (фигури, гра-

фики, диаграми, схеми и др. − черно-бели копия снеобходимия добър контраст и качество) сепредставят на отделни листове (без обясни-телен текст), в оригинал и две копия за всякаот тях. Текстът към фигурите със съответ-ната им номерация (на български и на английскиезик) се прилага на отделен лист н опис. На гър-ба на всяка фигура се надписват с молив съот-ветният номер (с арабски цифри), заглавието настатията и името на водещия автор, като сепосочва и мястото (горе, долу). Таблиците сепредставят с готово написани обяснителнитекстове на български и на английски, които са

the principal conclusions. The abstracts should not exceed one standard typewritten page of 200 words.

The basic structure of the manuscripts shouldmeet the following requierements:

Title pageThe title of the article, forename, middle initials

(if any) and family name of each author; institutionalaffiliation; name of department(s) and institutions towhich the work should be attributed, addres and faxnumber of the corresponding author.

Text of the articleThe original research reports should have the

following structure: introduction (states the aim, sum-marizer the rationale for the study), subjects andmaterials, methods (procedure and apparatus in suff-icent detail, statistical methods), results, discussion,conclusions (should be linked with the aims of thestudy, but unqualified statements not completely sup-ported by research data should be avoided). Thisrequierements are not valid for the other types ofmanuscripts. Only officially recognized abbreviationsshould be used, all others should be explained in thetext. Units should be used according to the Interna-tional System of Units (S. I. units). Numbers to bi-bliographical references should be used according totheir enumeration in the referance list.

IllustrationsThe figures, diagrams, schemes, photos should

be submitted separately from the text (one originaland two copies) in size 9 x 13 cm, all of themdescribed on the back side with: consecutive number(in Arabic figures); titles of the article and name of thefirst author. These should be listed together with thecorresponding and informative text in the legend(title, keys to symbols, etc.) on a separate sheet inconsecutive order. The tables should be presentedon separate sheets with Arabic numbers and infor-mative text above each table. Please do not leave anyempty space in the text for illustrations. Show with anarrow in the left margin of the respective page therecommended space for them.

ReferencesThe references should be presented on a sepa-

rate page at the end of the manuscript. It is recom-mended that the number of references should notexceed 15-20 titles for the original articles and 30-35titles for the reviews; 2/3 of them should be pub-lished in the last 5 years. References in Cyrillic shouldbe listed first, followed by the Latin ones in therespective alphabetic order. The number of the refer-ence should be followed by the family name of thefirst author and then his/her initials, names of the sec-ond and other authors should start with the initials

107

EEnnddooccrriinnoollooggiiaa vvooll.. XXIIII №№ 22// 22000088

разположени над тях; номерацията им е отделна(също с арабски цифри). Посочените в таблица-та данни не трябва да се дублират с тези въвфигурите. В текста не се оставя място за илюс-трациите; същото се посочва със стрелка и съ-ответния номер в лявото бяло поле на листа.

КнигописКнигописът се представя на отделен

лист. Броят на цитираните източници епрепоръчително да не надхвърля 15 (заобзорите до 30), като 2/3 от тях да бъдат отпоследните 5 години. Подреждането става поазбучен ред (първо на кирилица, после налатиница), като след поредния номер сеотбелязва фамилното име на първия автор,след това инициалите му; всички останали ав-тори се посочват с инициалите, последва ниот фамилното име (в обратен ред). Следва ця-лото заглавие на цитираната статия, след не-го − названието на списанието (или общоприе-тото му съкращение), том, година, брой накнижката, началната и крайната страница. Гла-ви (раздели) от книги се изписват по аналоги-чен начин, като след автора и заглавието наглавата (раздела) се отбелязват пълното заг-лавие на книгата, имената на редакторите (вскоби), издателството, градът и годината наиздаване, началната и крайната страница.

Примери:Статия от списание:1. McLachlan, S., M. F.Prumel, B. Rapoport. Cell Medi-

ated or Humoral Immunity in Graves’ Ophthalmopathy? J.Clin. Endocrinol. Metab., 78, 1994, 5, 1070-1074.

Глава (раздел) от книга:2. Delange, F. Endemic Cretenism. In: The Thy-

roid (Eds. L. Braveman and R. Utiger). Lippincott Co,Philadelphia, 1991, 942-955.

Адрес за кореспонденция савторите

Той се дава в края на всяка статия и съдър-жа всички необходими данни (вкл. пощенскикод) на български език за един от авторите,който отговаря за кореспонденцията.

Всички ръкописи трябва да се изпращат спридружително писмо, подписани от автори-те, с което потвърждават съгласието си заотпечатване в сп. “Ендокринология”. В писмо-то трябва да бъде отбелязано, че материалътне е бил отпечатван в други научни списания унас и в чужбина. Ръкописи не се връщат.

Всички материали за списанието се изпра-щат на посочения адрес на редакцията.

followed by the family names. The full title of thecited article should be written, followed by the nameof the journal where it has been published (or its gen-erally accepted abbreviation), volume, year, issue,first and last page. Chapters of books should be citedin the same way, the full name off the chapter first,followed by ”In:”, full full title of the book, editors,publisher, town, year, first and final page number ofthe cited chapter.

ExamplesReference to a journal article:1. McLachan, S. , M. F. Prumel, B. Rapoport.

Cell Mediated or Humoral Immunity in Graves’ Oph-thalmopathy? J. Clin. Endocrinol. Metab., 78, 1994, 5,1070-1074.

Reference to a book chapter:2. Delange, F. Endemic Cretenism. In: The Thy-

roid (Eds. L. Braveman and R. Utiger). Lippincott Co,Philadelphia, 1991, 942-955.

Submission of manuscriptsThe original and one copy of the complete man-

uscript are submitted together with a covering lettergranting the consent of all authors for the publicationof the article as well as a statement that it has notbeen published previously elsewhere and signed bythe first author. The editors will not be responsible fordamages or loss of the papers submitted. Papersreturned to the authors for revisions and not receivedback in 60 days it shall be treated as newly submittedmanuscripts. Manuscripts of articles accepted forpublication will not be returned to the authors.

Address for sending of manuscriptsand other editorial correspondence

Editorial board:Universit, Hospital of Endocrinology6, D. Gruev Str.1303 Sofia, BULGARIAProf. B. Lozanov (Editor-in chief)

184


52


ССппииссааннииееннаа ББъъллггааррссккооттоо ддрруужжеессттввоо

ппоо ееннддооккррииннооллооггиияяккъъмм ССННММДД вв ББъъллггаарриияя

JJoouurrnnaallooff tthhee BBuullggaarriiaann SSoocciieettyy

ooff EEnnddooccrriinnoollooggyy((BBSSEE))

ГГллааввеенн ррееддааккттоорр Проф. Боян ЛОЗАНОВЗЗаамм.. ггллааввеенн ррееддааккттоорр Вл. ХРИСТОВННааууччеенн ссееккррееттааррДоц. Р. КОВАЧЕВА

РРееддааккттоорр ннаа ааннггллииййссккииД-р Александър ШИНКОВООттггооввоорреенн ррееддааккттоорр Румен НИНОВ©© ППъъррвваа ккооррииццаа ии ггррааффииччеенн ддииззааййнн Румен НИНОВ

EEddiittoorr--iinn--cchhiieeff Prof. Bojan LOZANOVAssociate-Editor-in ChiefVl. CHRISTOV

SScciieennttiiffiicc sseeccrreettaarryyAssoc. Prof. R. KOVATCEVA

EEnngglliisshh eeddiittoorr Alexander SHINKOV, MDAArrtt ddiirreeccttoorr Rumen NINOV©© CCoovveerr&&DDeessiiggnn Rumen NINOV

Институции-партньори, получаващи сп. ЕндокринологияInstitution/Partners Receiving “Endocrinologia”

• National Library of Medicine, Bethesda• The Librarian Royal Sosiety of Medicine, London• British Diabetic Association, London• Who Regional Office for Europe, Copenhagen• Who Health Organization Library (periodicals), Geneva• Academic National de medicine Bibliotheque, Paris• Elsevier Bibliographic Databases, Netherlands• Canadian Institute for Scientiic and Technical Information, Ottava• Library, National Institute of Infectious Diseases, Tokio• Nagasaki University Medical Library, Nagasaki• ВИНИТИ/РАН-МИННАУКЕ РОССИИ, Москва• ДЕРЖАВНА НАУКОВА МЕДИЧНА БИБЛИОТЕКА, Киев

Jurnal Endocrinologia 2-2008

Documents

Transcript of Jurnal Endocrinologia 2-2008