CNCER Y ANTICONCEPCIN: ESTRADIOL VS. ETINILESTRADIOL

Dra. Esther de la ViudaHospital Universitario de GuadalajaraPresidenta de la Fundacin Espaola de Contracepcin

Incidencia del cncer en Espaa (2012)

Mortalidad del cncer en Espaa (2012)

Anticoncepcin hormonal combinada

OCH

3

OH

HH

H

O

valerato de estradiol

19-Nortestosterona Progesterona EspirolactonaEstranos 17-OH progesterona Drospirenona

Noretisterona Ac. MedroxiprogesteronaLinestrenol Ac. MegestrolNoretinodrel Ac. Ciproterona

Gonanos Ac. ClormadinonaNorgestrel 19-NorprogesteronaLevonorgestrel NestoronaGestodeno DemegestonaDesogestrel Trimegestona Norgestimato Ac. nomegestrolDienogest

Diferentes dosis y pautas

Etinil estradiol/estradiol son iguales?

Farmacocintica

Estradiol Etinilestradiol

Baja biodiponibilidad (inferior al 5%) Alta biodiponibilidad (45%)

Se metaboliza a productos ms dbiles, principalmente estrona y sulfato de estrona

No tiene ese proceso a productos ms dbiles.Mayor recirculacin enteroheptica

38% unido a SHBG60% unido a la albmina2% circula libre

No se une a la SHBG, la mayora circula libre

Se produce 2- hidroxilacin y 16-alfa hidroxilacin

No se produce 16-alfa hidroxilacin

Mayor eliminacin por orina Mayor eliminacin por orina por heces

Mecanismo de accin: Los estrgenos interactan con los receptores estrognicos (ER), que pueden ser de dos tipos, alfa y beta, teniendo el etinilestradiol una mayor afinidad por los receptores beta.Despus de unirse a los receptores, pueden actuar unas proteines co-activadoras o co-represoras que van a modular el efecto biolgico

Calaf J. European Journal 2010, Stanczy Contraception 2013

Estas diferencias tienen una traduccin clnica?

AHC y riesgo de cncer de ovario

AHC y riesgo de cncer de endometrio

Cibula D. et al. Human Reproduction Update. 2010

AHC y riesgo de cncer colorrectal

Cibula D. et al. Human Reproduction Update. 2010

AHC y riesgo de otros cnceres

MELANOMA MALIGNO:- NO hay ninguna asociacin con el uso de CO.

TUMORES HEPTICOS:+ Adenoma Benigno:

- Incremento del R.R.- En valores absolutos 3: 100.000 usuarias

+ Hepatocarcinoma:- Pocos estudios y solo con ACO de > 50 mcgr- Estudios de muy mala calidad.- Importantes factores de confusin

AHC y riesgo de cncer de cuello

Green J, Lancet 2007;370:1609-21

AHC y riesgo de cncer de mama

Cibula D. et al. Human Reproduction Update. 2010

Accin de los gestgenosIN VITRO

MCT-7

Accin de los gestgenos

IN VITRO

WT-12

MCF - 7

WT - 12

Accin de los gestgenos

IN VITRO

IN VITRO

Secuencial Continuo

Accin de los gestgenos

WT-12

Accin de los gestgenos

Secuencial Continuo

IN VITRO

WT-12

Compara el efecto de estradiol y etinilestradiol en combinacin con diferentes gestgenos en un rgimen habitual y otro continuado

Material y mtodos:Utiliza dos lneas celulares de cncer de mama que presentan receptores positivos de estrgenos y progesterona, ZR75-1 y HCC1500, para imitar las distintas pautas las clulas fueron incubadas por 3 dias con estrgenos y gestgenos y un da libre o por 4 das. los esteroides utilizados fueron etinilestradiol, estradiol,dienogest,drospirenona,ketodesogestrel,levonorgestrel y acetato de nomegestrol y valora la proliferacin celular que se produce.

Resultados: No se encuentra diferencia en la proliferacin celular cuando se compara el uso habitual y el continuado Estradiol y etinilestradiol tienen un similar grado de proliferacin Los gestgenos tienen un papel importante siendo dienogest y nomegestrol los que ms inhiben la proliferacin celular El efecto de inhibicin de la proliferacin de los gestgenos vara o no se produce en funcin del estrgeno y de la pauta

IN VITRO

Accin de los gestgenos: Acetato de nomegestrol

Lello S, Drugs 20101; Shields-Botella J, Chetrite G, Meschi S, et al. J Steroid Biochem Mol Biol 2005

Andrgeno

Aromatasa

Sulfatasa

Sulfato de estrona

Estrona

17 beta HSD

Estradiol

Sulfato de estradiol

Sulfato de estrona

Sulfotransferasa

Sulfotransferasa

Andrgeno

Aromatasa

Sulfatasa

Sulfato de estrona

Estrona

17 beta HSD

Estradiol

Sulfato de estradiol

Sulfato de estrona

Sulfotransferasa

Sulfotransferasa

Lello S, Drugs 20101; Shields-Botella J, Chetrite G, Meschi S, et al. J Steroid Biochem Mol Biol 2005

Accin de los gestgenos: Acetato de nomegestrol

IN VITRO

MCT-7 747-D

Mueck, AO; Sitruk Ware, R. Steroids 2011

Accin de los gestgenos: Acetato de nomegestrol

IN VITRO

Resumen

Se ha visto que hay un receptor de progesterona distinto del clsico receptor de progesterona y que se denomina PRGMC1que parece jugar un papel importante en el cancer de mama podra tener valor como screning el ratio PRGMC1 y Receptores de progesterona A y B en el tejido?

NO TODAS LOS GESTGENOS SON IGUALES En uno de los trabajos NOMAC y ACM no presentaron efecto

proliferativo y en otro NOMAC y DNG tuvieron una accin antiproliferativa

El efecto de NOMAC se puede deber en parte a su accin sobre la sulfatasa y la sulfotransferasa

IN VITRO

AHC y riesgo de cncer

Hannaford. BMJ. 2007

AHC y mortalidad por cncer

Mortalida

d

global

Ca. de

mama

Ca.

cuerpo

de tero

Ca.

ovario

Ca.

colorectal

Ca. cuello Enfermedad

isqumica

miocrdica

Accidente y

violencia

RCGP0,88

0,82-0,93

0,90

0,74-1,08

0,43

0,21-088

0,53

0,38-072

0,62

0,46-0,83

1,34

0,74-2,44

0,75

0,63-0,88

1,49

1,09-2,05

Oxford FPA

0,87

0,79-0,96

1,0

0,8-1,2

0,3

0,1-0,8

0,4

0,3-0,6

1,2

0,8-2,0

7,3

1,2-305

1,1

0,8-1,5

0,9

0,5-1.,7

Comparacin entre los resultados de los estudios del RCGP y Oxford-FPA

Recomendaciones

Condicin AHC

Neoplasia cervical (CIN) 2

Cncer cervical (en espera de tratamiento) 1

Historia familiar de cncer de mama

1

Cncer de mama actual 4

Cncer de mama pasado y sin evidencia de enfermedad activa durante 5 aos

3

Cncer de endometrio (en espera de tratamiento) 1

Cncer de ovario (en espera de tratamiento) 1

Adenoma heptico y hepatocarcinoma 4

Recomendaciones

Condicin AHC

Neoplasia cervical (CIN) 2

Cncer cervical (en espera de tratamiento) 1

Historia familiar de cncer de mama 1

Cncer de mama actual 4

Cncer de mama pasado y sin evidencia de enfermedad activa durante 5 aos

3

Cncer de endometrio (en espera de tratamiento) 1

Cncer de ovario (en espera de tratamiento) 1

Adenoma heptico y hepatocarcinoma 4

Cncer activo (metastsico, en terapia o con al menos 6 meses de remisin clnica), excepto cncer de piel no melanoma

4

Conclusiones

El efecto de los anticonceptivos actuales globalmente sobre el cncer se puede considerar beneficioso

Faltan estudios prospectivos para valorar el efecto de las nuevas combinaciones con estrgenos naturales, pero los resultados in vitro presentan buenas perspectivas.

MUCHAS GRACIAS