Juan F Ascaso Hospital Clínico –Universidad de...
Transcript of Juan F Ascaso Hospital Clínico –Universidad de...
JuanFAscasoHospitalClínico– UniversidaddeValencia
Lípidos PA
GlucemiaoHbA1c
AACE2017
Cambiosaestilodevidasaludable( peso)
J.F.Ascaso.HC‐UV
intensive-therapy groupconventional-therapygroup
Diabetologia2016;59:2298–230721years follow‐upon the Steno‐2randomised trial
J.F.Ascaso.HC‐UV
J.F.Ascaso.HC‐UV
Diabetologia 2016.doi.org/10.1007/s00125‐016‐4065‐6J.F.Ascaso.HC‐UV
Turnbulletal.Diabetologia 2009;52:2288‐98
HbA1c<7.5%7.5‐8.5%>8.5%
Favours less intensive
Duration of Diabetes<5 years5‐10 years>10 years
History of macrovascular diseasePresentAbsent
Favours more intensive
1.00 (0.89‐1.13)0.84 (0.75‐0.94) 0.04
0.84 (0.71‐0.98)1.00 (0.84‐1.20)0.93 (0.78‐1.10)
0.32
0.83 (0.64‐1.06)0.84 (0.73‐0.98)0.99 (0.86‐1.14)
0.22
Hazard ratio(95% CI)
p value for test of difference
J.F.Ascaso.HC‐UV
Normalizalaglucemia(HbA1c)sinefectossecundarios:
‐ Nohipoglucemias(GD<70mg/dL AumentanelriesgoCVcoronarioycerebral).
‐ Noaumentodepeso empeoraladiabetesyotrasalteracionesmetabólicas.
Disminuyelamorbi‐mortalidadcardiovascular.
Disminuyecomplicacionescrónicas.
Mantienelaintegridaddelascélulasdelislote.J.F.Ascaso.HC‐UV
Eficacia Peso HG Efectos2ºyECV Precio
Metformina alta =/ +/‐ Digestivos,raraacidosisláctica.NoIRCFG<45moderadaepisodiosECV(UKPDS) +
Sulfonilureas/Glinidas alta
Hipoglucemias+Precondicionamiento deisquemiamiocárdica +
Pioglitazona alta +/‐ Edemaeinsuficienciacardíaca
episodiosECV(PROactive) ++
Inh DPP4 media = +/‐ BientoleradosAccionescardioprotectoras? ++
AnálogosRGLP1 alta
+/‐ Náuseas. episodiosECV(LEADER)Protecciónmasadecélulasbeta? ++
Inh SGLT2 media/alta +/‐ Infeccionesurinariasyvaginales episodiosECVeInsuf cardíaca(EMPAREG) ++
InsulinaB Muyalta Hipoglucemias ++
HG=hipoglucemia J.F.Ascaso.HC‐UV
Fármacosconefectoincretina
0
20
40
60
80
0 30 60 90 120 150 180
Oral Intravenosa
0
20
40
60
80
0 30 60 90 120 150 180
Oral Intravenosa
Respuestainsulinadespuésdelaadministracióndeglucosaoraleintravenosa
PerleyM,etal.JClinInvest1967;46:1954‐62
Efectomediadoporlashormonasgastrointestinales:GLP‐1yGIP
Nodiabéticosconpesonormal Diabéticosconpesonormal
Tiempo (min) Tiempo (min)
J.F.Ascaso.HC‐UV
Cerebro
Estómago
Tejido adiposo y muscularIntestinoIntestino
↓ Vaciado gástrico
↑ Secreción de insulina↓ Secreción de glucagón
↑ Biosíntesis de insulina↑ Proliferación de células beta↓ Apoptosis de células beta
↓ Producciónde glucosa
↑ Neuroprotección↓ Apetito
Hígado
↑ Sensibilidada la insulina
GLP‐1
Páncreas
↑ Absorción de glucosa↑ Almacenamientode glucosa
BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131‐57.
↓ Adiposidad
↑ Cardioprotección↑ Función cardíaca
Corazón
J.F.Ascaso.HC‐UV
GLP‐1GLP‐11‐36
GLP‐17‐36
GLP‐19‐36
DPP4
RGLP‐1
J.F.Ascaso.HC‐UV
Agonistas RGLP1 Inhibidores DPP4
Actividad biológica otisular
CambioHbA1c% Cambioenpeso(Kg)HipoglucemiasRR(IC95%)
‐0,78 ‐0,14 0,63 (0,26‐1,71)
J.F.Ascaso.HC‐UV
Julio2008.ComitéAsesordelaFDAelaboróunaguíaparadeterminarlaseguridadCVdelosnuevosfármacosparaeltratamientodelaDM2
LosensayosconiDPP4sediseñaronparademostrarnoinferioridadconelcomparador.NOPARAEVALUARBENEFICIOSCARDIOVASCULARES
Saxagliptina Savor‐TIMI53 vsplacebo completado
Alogliptina Examine vsplacebo completado
Sitagliptina Tecos vsplacebo completado
Linagliptina Carolina vsglimepiride 2018
Carmelina vsplacebo 2018
Omarigliptina Omneon vsplacebo 2020
Anagliptina
Vildagliptina
Teneligliptina
J.F.Ascaso.HC‐UV
Primary End‐Point. CV Death, MI, Stroke
J.F.Ascaso.HC‐UV
Saxa +27% RR Hospitalización por IC
Johansenetal.CardiovascularDiabetology 2012,11:3 J.F.Ascaso.HC‐UV
0.15 0.34 0.75
0.33 0.55 0.94
0.17 0.36 0.78
Favours Linagliptin Favours Comparators
CVdeath,MIorStroke
AllCVevents
FDA‐customMACE
20,50,25HR (95% CI) of linagliptin to control
Modified.Monami M.etal.DiabetesObes Metab.2013;15(2):112‐20 J.F.Ascaso.HC‐UV
‐29%
‐36%
‐40%
DisminuciónmoderadadelaHbA1c Nomodificandesfavorablementeelpeso. Bajoriesgodehipoglucemia. Sonseguros,especialmenteenancianosyensujetosconIRC. Meta‐análisis:
• Indicanbeneficioscardiovasculares.• PendientedeconfirmarenensayosdelargaevolucióndiseñadosconlavariableprincipalECV.
J.F.Ascaso.HC‐UV
J.F.Ascaso.HC‐UV
DURATION‐1.Exenatida largaacción
DruckerDJetal.Lancet.2008;372:1240‐1250.
Lixisenatida ELIXA vsplacebo 2105
Liraglutida LEADER vsplacebo 2016
Semaglutida SUSTAIN‐6 vsplacebo 2016
Exenatida sem EXSCEL vsplacebo 2018
Exenatida FREEDOM‐CVO vsplacebo 2018
Dulaglutida REWIND vsplacebo 2019
Albiglutida HARMONY Outcomes vsplacebo 2019
J.F.Ascaso.HC‐UV
MarsoSPetal.AmHeart J2013;166:823‐‐30
DMT212añosdeevolucióneIMC32N9340Seguimiento4 años
BasalHypertension 90.7%Hyperlipemia 80.8%LDL‐C 89.5 mg/dL, estatinACEI o ARAII, HbA1c 8.7%
J.F.Ascaso.HC‐UV
MarsoSPetal.NEJM2016 J.F.Ascaso.HC‐UV
MarsoSPetal.NEJM2016
Primary Outcome:3‐pointMACE:CVdeath,nonfatal MIor nonfatal stroke
13%HR0.87(95%CI0.78‐0.97)p=0.005
J.F.Ascaso.HC‐UV
Nonfatal MI HR 0.88 (95%CI 0.75‐1.03) p 0.11 Nonfatal Stroke HR 0.89 (95%CI 0.72‐1.11) p 0.30Hospitalization HF HR 0.87 (95%CI 0.73‐1.15) p 0.14
TimetofirstrenaleventMacroalbuminuria,doublingofserumcreatinine,ESRD,renaldeath
The cumulative incidences were estimated with the use of the Kaplan–Meier method, and the hazard ratios with the use of the Cox proportional‐hazard regression model. The data analyses are truncated at 54 months, because less than 10% of the patients had anobservation time beyond 54 months. CI: confidence interval; ESRD: end-stage renal disease; HR: hazard ratio.
MarsoSP.NEJM2016
Firstmicrovascularendpoints
22%
J.F.Ascaso.HC‐UV
SUSTAIN‐6ClinicalTrials.NEJM2016;375;1935
Basal2735 of the patients (83.0%) had establishedCVD, CKD, or bothBody weight 92 KgSBP 135.6 mmHgLDL‐C 83.5 mg/dL, estatinHbA1c 8.7%Duration DM 14 yr
J.F.Ascaso.HC‐UV
Primary outcome (acomposite ofcardiovasculardeath,nonfatal myocardialinfarction,or nonfatalstroke)(PanelA)
Nonfatal myocardialinfarction (PanelB)
Nonfatal stroke (PanelC)
Death fromcardiovascularcauses(PanelD).
SUSTAIN‐6ClinicalTrials.NEJM2016;375;1935
26% 26%
39% 2%
J.F.Ascaso.HC‐UV
LEADER SUSTAIN‐6
Study duration(y) 4 2
GLP‐1RA Liraglutide /day Semaglutide /week
Patients(n) 9340 3297
MajorCVevents 13%(p0.01) 26%(p0.02)
Myocardialinfarction 14%(p0.04) 1%(p0.38)NS
Non‐fatalStroke 11%(p0.30) 39%(p0.04)
CVDeath 22%(p0.007) NS
Totalmortality 15%(p0.02) NS
GLP‐1receptoragonists on primary andsecondary CVoutcomes intheLEADERtrialandSUSTAIN‐6
Modified.Verges &Charbonnell.Diabetes&Metabolism2017;43:S3‐S12 J.F.Ascaso.HC‐UV
WrightEM.AmJPhysiol RenalPhysiol 2001;280:F10‐8LeeYJ,etal.KidneyInt Suppl 2007;106:S27‐35BrownGK.JInheritMetab Dis2000;23:237‐46
TúbuloProximal
S1
Glomérulos TúbuloDistal
Asade
Henle
T.Colector
S3
S2Filtración de
glucosa 180 g día
Reabsorción de glucosa
SGLT110%
SGLT290%
J.F.Ascaso.HC‐UV
a
Nair S,etal.JClin Endocrinol Metab 2010;95:34‐42
CargadeNa+
PA
Energía(calorías)
Pérdidapeso
Glucemia
HbA1c
excrecióndeglucosa
excrecióndeNa+
J.F.Ascaso.HC‐UV
InhibidoresSGLT‐2
Bajoriesgohipoglucemias
Pérdidaponderal
HbA1c
Eficaciaindependientedecélulabeta
Aplicableacualquierniveldelalgoritmoterapéutico
Mejoríacomorbilidades
asociadas
PA
Efectoduradero
DosisúnicaVíaoral
Hiperfiltración
Buenperfildeseguridad
Natriuresis
J.F.Ascaso.HC‐UV
Estrésoxidativo ActividadSNS AU TGycHDL Albuminuria
Inzucchi etal.Diab Vasc DisRes2015;12:90‒100.
Empagliflocina EMPA‐REGOUTCOMESvsplacebo 2015
Canagliflocina CANVAS vsplacebo 2017
CANVAS‐R 2017
CREDENCE vsplacebo 2020
Dapagliflocina DECLARE‐TIMI58 vsplacebo 2019
Estugliflocina NCT0198681 2021
Ipragliflocina
Tofogliflocina J.F.Ascaso.HC‐UV
DMT2conECV(IAM,ictus,angor inestable,EAP). Objetivoprimario:ECVM(muertecardiovascular,IAMnomortal,ictusnomortal).
Zinman B et al. NEJM 2015;373:2117‐28
Nodiferenciasentregrupos:ControlTiempodeevoluciónMedicación
Keyinclusion criteria:• Age63yr,BMI≤45kg/m2;HbA1c8%;
• eGFR≥30mL/min/1.73m2 (MDRD)
• IAM46%
J.F.Ascaso.HC‐UV
HbA1c
Peso
PAS
Pesoy PANo son dosis dependiente
J.F.Ascaso.HC‐UV
Zinman Betal.NEJM2015;373:2117‐28 J.F.Ascaso.HC‐UV
Primary OutcomeCVDeath,Nonfatal MIor Nonfatal Stroke
14%
All‐CauseMortality
32%
CVDeath38%
J.F.Ascaso.HC‐UV
Zinman Betal.NEJM2015;373:2117‐28 J.F.Ascaso.HC‐UV
Hospitalization for Heart Failure
35%
DiabetesCare 2016;39:1115‐22 J.F.Ascaso.HC‐UV
P/O ratio reflects the number of molecules of ATP produced per atom of oxygen reduced by themitochondrial electron transportchain.
ADA 2016J.F.Ascaso.HC‐UV
Wanner C,etal.NEngl JMed2016;375:323‐34.
RRR: 39 %
RRR: 66 %
Incident or Worsening Nephropathy Post Hoc Renal Composite Outcome
J.F.Ascaso.HC‐UV
Randomised,double‐blind,placebo‐controlled,phase 3study
WeberMAetal.Lancet DiabetesEndocrinol 2015.http://dx.doi.org/10.1016/S2213‐8587(15)00417‐9
HbA1c
SBP
J.F.Ascaso.HC‐UV
Body weight
PASy Peso no son dosis dependiente
Primaryendpoint:CVdeath,myocardialinfarction,stroke,andhospitalizationforunstableangina.CumulativeprobabilityofprimaryCVcompositeendpointovertime(Kaplan‐Meierestimate).PBO=placebo;ST=shortterm;LT=longterm;30‐MU=30‐monthupdate;Comp=comparator;DAPA=dapagliflozin;CV=cardiovascular.
EMDACBriefingDocument.www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM378079.pdf.
DAPA
Eventos:muertecardiovascular,infartodemiocardio,ictusyhospitalizaciónporanginainestable
21%
J.F.Ascaso.HC‐UV
1.FDAEndocrinologic &MetabolicAdvisoryCommitteeDAPAGLIFLOZINBMS‐512148NDA2022932.Últimavisita:8jul 2014.Disponibleen:http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf..2. ListJ,etal.AHA2014,Abstract2339
J.F.Ascaso.HC‐UV
Data sources
Cohort 2All-cause death and composite HHF/all-cause
death
Cohort 1HHF
US• Truven Health MarketScan Claims and Encounters and linked Medicare Supplemental and
Coordination of Benefits (Medicare Supplemental) databases
Norway• Linked Prescribed Drug, National Patient and Cause of Death Registries
Sweden• Linked Prescribed Drug, National Patient and Cause of Death Registries
Denmark• Linked Prescribed Drug, National Patient and Cause of Death Registries
UK• Clinical Practice Research Datalink (CPRD) dataset• The Health Improvement Network (THIN) dataset
Germany• Diabetes-Patienten-Verlaufsdokumentation (Diabetes Prospective Follow-Up; DPV)
J.F.Ascaso.HC‐UV
Kosiborod Metal.CVD‐REALInvestigators andStudy Group.Circulation.2017May 18.pii:CIRCULATIONAHA.117.029190.
Inclusion criteria• New users receiving SGLT2 inhibitors or other glucose-lowering drugs Established T2DM on or prior to the index date ≥18 years old >1 year* historical data available prior to the index date
Exclusion criteria• Patients with type 1 diabetes• Patients with gestational diabetes
Inclusion/exclusion criteria
*In Germany, >6 months J.F.Ascaso.HC‐UV
NOECVMenorriesgoCV
1,299,915 new users of SGLT-2i or oGLD
fulfilling the eligibility criteria
160,010SGLT-2i
1,139,905oGLD
154,523SGLT-2i
154,523oGLD
985,382 (86%) excluded during 1:1 match process
5487 (3%) excluded during 1:1 match process
1:1 propensity match
N309.046
HF
All‐Cause Death
CVD‐REALInvestigators andStudy Group.ACC2017J.F.Ascaso.HC‐UV
Kosiborod Metalon behalf ofthe CVD‐REALInvestigators andStudy Group.ACC2017Kosiborod M,etal. CVD‐REAL Investigators andStudy Group.Circulation.2017May 18.pii:CIRCULATIONAHA.117.029190.
Contributionof SGLT-2i compounds
52.7%75.9%
1.8%
41.8%19.0%
91.9%
5.5% 5.1% 6.3%
0102030405060708090
100
All countriescombined
US only Europeancountriescombined
Prop
ortio
n of e
xpos
ure t
ime
(%)
Canagliflozin Dapagliflozin Empagliflozin
42.3%75.4%
1.5%
51.0%
19.3%
90.1%
6.7% 5.3% 8.3%
0102030405060708090
100
All countriescombined
US only Europeancountriescombined
All-cause death* (N=215,622)HHF (N=309,046)
J.F.Ascaso.HC‐UV
Objetivo ARGLP‐1 ISGLT2Reducción HbA1c (%) 0,7‐1,7 0,3‐1,2Reducción de la glucemia Acción corta principalmente PP
Acción larga ayuno y PPAyuno y postprandial
Riesgo de hipoglucemia Bajo BajoPerdida de peso (kg) 2‐5 1,5‐3Reducción PAS mm Hg 2‐5 3‐5Episodios CV Beneficio no claro en
prevención 1ª y 2ªReducción muerte CV en pacientes con ECVA, no claro en prevención 1ª
Efectos adversos Gastrointestinales.A largo plazo no establecidos.
Infecciones genito‐urinarias, fracturas óseas. Deshidratación.A largo plazo no establecidos.
Administración Subcutánea, 2xd, 1xd, 1xs Oral 1xdPrecio Caro CaroGurgle HE,etal.Vasc Health Risk Manag 2016:12239–249 J.F.Ascaso.HC‐UV
Lancet DiabetesEndocrinol 2016J.F.Ascaso.HC‐UV
Monoterapia:Metformina,siintoleranciaocontraindicaciónotrohipoglucemiantenoinsulínico
Establecerobjetivos+CEV (dietahipocalóricasisobrepesou obesidad)+
Noobjetivosencadaescalón,después3‐6m,conbuenacumplimentación
Dobleterapia
J.F.Ascaso.HC‐UV
ADALaeleccióndelsegundofármacosebasaráen:eficacia,costes,efectossecundarios,efectossobreelpeso,comorbilidades(ECV,IRC,etc),riesgohipoglucemiai preferenciasdelpaciente.TODOSENELMISMOESCALÓN
AACE GLP1‐RA GSLT2i DPP4i Pioglitazona Basalinsulin SU/Glinides
CEV + Metformina*
iSGLT2* /**
ARGLP1*
InsulinaCM
* FG >45 mL/min** FG >60 mL/min (Dapa)
J.F.Ascaso.HC‐UV
CEV + iDPP4
Insulina
✓FG <45 mL/min
1:4Sinvestigator.Lancet1994;344:1383‐892:HOPEinvestigatorNEngl JMed2000;342:145‐53,EBM2000;5:47http://www.trialresultscenter.org/study2606‐HOPE.htm
1994
Simvastatin1for 5.4 years
30High CV risk 5% diabetes
26% hypertension
2000
Ramipril2 for 5 years
High CV risk 38% diabetes 46%
hypertension
56
2015
Empagliflozin for 3 years
T2DM with high CV risk
92% hypertension
39Empagliflozin for 3 years
T2DM with high CV risk
92% hypertension
255 years
+Statin ACE‐inh.
Ensayosrealizadosactualmente.
J.F.Ascaso.HC‐UV
Metformina disminuyelaIRyesneutrarespectoaECV.
LosiDPP4,sonsegurosylosmeta‐análisisindicanposiblesbeneficiosCV.
LosaRGLP‐1disminuyenelpeso,laECVymortalidad
LosiSGLT2reducenlaECV,ICymortalidad(EMPA‐REG).
- Sonnecesariosmásestudios.
- Esnecesarioconocermejorlosmecanismosporlosqueseproducenlosbeneficiosydeterminarpotencialesefectosdeclase.
J.F.Ascaso.HC‐UV