Jörgen A. Engel Professor emeritus, Sahlgrenska akademin ... Gbg/Goteborg...pdf · (from Kalsi et...
Transcript of Jörgen A. Engel Professor emeritus, Sahlgrenska akademin ... Gbg/Goteborg...pdf · (from Kalsi et...
GÖTEBORGUNIVERSITY
The Sahlgrenska Academy, Göteborg University, Department of PharmacologyBox 431, SE 405 30 Göteborg, Sweden
BehavioralPharmacology Unit
Farmakologisk behandling av alkoholism
Jörgen A. Engel
Professor emeritus, Sahlgrenska akademin,
underläkare, Nordhemskliniken, Beroendekliniken, SU
Alkoholism och annat drogberoende är en komplex sjukdom som karakteriseras avett tvångsmässigt och okontrollerbart drogsugtrots vetskap om extremt negativa följderoch som kännetecknas av återfall även efter långa drogfria perioder (fritt efter A.Leshner, chef för NIAAA, Science 1997)
Genetical comparisons - Twin studies:
Asthma 0.35 - 0.70
Diabetes 0.30 - 0.55
Hypertension 0.25 - 0.50 (males)
Alcohol dependence 0.55 - 0.65 (males)
Opiate dependence 0.35 - 0.50 (males)
Nicotine dependence 0.6 – 0.7
Schizophrenia 0.6-0.8
ADHD 0.6-0.8
ALCOHOLISM AS MEDICAL ILLNESS(Tom McLellan et al, JAMA, vol 284:1689-1695, 2000)
(from Kalsi et al Trends in Genetics, 2008)
Volume 16 Number 9 September 2010
KudzuKudzu
SUBSTANSBEROENDE ENLIGT DSM IV
Tre eller fler av nedanstående kriterier skall vara uppfyllda under samma 12-månadersperiod
1. Tolerans2. Abstinens3. Intag av större mängd eller under längre tid än vad som avsågs (kontrollförlust)4. Varaktig önskan, eller misslyckade försök att minska/kontrollera intag5. Betydande andel av livet ägnas åt att införskaffa, konsumera och hämta sig från användning av drogen6. Viktiga aktiviteter (socialt, yrkesmässigt, fritidsintressen etc) ges upp eller minskas pga droganvändningen7. Fortsatt droganvändande trots vetskap att den har orsakat eller förvärrat fysiska eller psykiska besvär av varaktig eller återkommande natur
J
J
JJ
H
H
HH
É
É
É
É
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 120
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100% ABSTAINERS
MONTHS
J HEROIN
H SMOKING
É ALCOHOL
RELAPSE RATE OVER TIME
2 weeks
J. Clin. Psychol., vol. 27, 455-456, 1971.
RELAPSE RATES IN ADDICTION PROGRAMS* WILLIAM A. HUNT, L. WALKER BARNETT, AND LAURENCE G. BRANCH
Loyola University of Chicago
Mål för behandling av beroende
• Förhindra återfall efter initial abstinens och därmed minska alkoholrelaterade problem
-Assistera vid avhållsamhet-Minska intensiteten i drickandet vid återfall-Öka benägenheten att fortsätta behandlingen-Underlätta ändring av beteendet-Stärka en alkoholfri livsstil
•Behandla psykiatrisk samsjuklighet
•OBS Målen måste alltid sättas i samråd med patienten
Det livsviktiga, motiverande mesolimbiska dopaminsystemet byggs om
Stimulants & Blood Flow High blood flow
Low blood flow
Healthy Control Cocaine-dependent
Gottschalk, 2001, Am J Psychiatry
Your Brain After DrugsYour Brain After Drugs
Normal
Cocaine Abuser (10 da)
Cocaine Abuser (100 da)
Neutral Cues Cocaine Cues
Activation of memory circuits during cue-elicited cocaine cravingSTEVEN GRANT, EDYTHE D. LONDON, DAVID B. NEWLIN, VICTOR L. VILLEMAGNE, XIANG LIU, CARLO CONTOREGGI, ROBERT L. PHILLIPS, ALANE S. KIMES AND ARTHUR MARGOLINE
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Vol. 93, pp. 12040-12045, 1996
Craving(Sug, drive)
RELAPS
Impulskontrolldeficit
Kognitivdeficit
I don’t know why I took my first drink, and I don’t know why I continue to drink. I do know that, from the first drink, alcohol felt right. It felt right for years, until my body and mind started to break down and my life as I knew it fell apart before my eyes. Now, even when alcohol does not feel right, I can’t rid myself of it. I cannot stop drinking. It seems like alcohol has a grip on my very molecules.– an alcoholic –
CER
FCC-P
Hippo
VP
AMG
LCSNr
AC
ARCN.Acc
RNLH
DMT
VTA
PAG
Läkemedelsbehandling av alkoholberoende
Godkända återfallspreventiva läkemedel
Disulfiram - Antabus
Acamprosate - Campral
Naltrexone - ReVia
Prescription of drugs 2003-2009 in Sweden
153 808158 577 161 313
168 186 172 619 177 054 177 605
3 303 3 338 3 736 3 969 4 052 4 248 4 118
0
20 000
40 000
60 000
80 000
100 000
120 000
140 000
160 000
180 000
200 000
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
SSRI Disulfiram +Acamprosate +Naltrexon
43 43 ggrggr
Statistik IMS data 2009
KDD
Varför är det en underförskrivningBristande information och kunskap
hos läkare, sjuksköterskor, psykologer behandlingsassistenter etc
För liten effekt
För dyrt
För mycket biverkningar
Ideologiska hinder
Rapport från Statens folkhälsoinstitut “Alkoholfrågor i vardaglig hälso - och sjukvård”
Rapport från Statens folkhälsoinstitut “Alkoholfrågor i vardaglig hälso - och sjukvård”
Rapport från Statens folkhälsoinstitut “Alkoholfrågor i vardaglig hälso - och sjukvård”
Läkemedelsbehandling av alkoholberoende
Godkända återfallspreventiva läkemedel
Disulfiram - Antabus
Acamprosate - Campral
Naltrexone - ReVia
Tyrosin
L-DOPA
Dopamin
Noradrenalin
tyrosinhydroxylas
dopadekarboxylas
dopaminbetahydroxylas
Disulfiram (Antabus)
Disulfiram ökar halten av Dopamin i hjärnan
Disulfiram-Antabus®Spärrmedicinering - ger en ansamling av acetaldehyd som ger en mycket obehaglig reaktion med kraftig ansiktsrodnad, hjärtklappning, andnöd, pulserande huvudvärk,nausea och emesis samt svettning. Kan hos hjärtsjuka ge arytmier och/eller ischemi. Dödsfall har inträffat.
OBS - Ny forskning visar att disulfiram även har effekt på hjärnans dopamin belöningssystem. Visat sig ha god effekt mot kokainmissbruk
Kliniska effekterHar dokumenterad effekt i form av minskat alkoholintag men bäst effekt under övervakning.
Obs tillförseln av disulfiram subkutant som implantat har inte visats ha bättre effekt än placeboimplantat.
Biverkningar : allvarliga är levertoxicitet, polyneuropatier, samt mindre allvarliga hudreaktioner.
Interaktion med andra läkemedel som metronidazol (Flagyl®) och hämmar nedbrytningen av warfarin, fenotoin, diazepam, imipramin, teofyllin och kan därför förstärka effekten av dessa medel. Antihistaminer minskar disulfirameffekten vid samtidigt alkoholintag.
Alkohol – riskbruk, missbruk och beroende
Johan Franck, FoUU psykiatri, Stockholm Charlotte Hedberg, Centrum för allmänmedicin (CEFAM), Stockholm
Farmakologisk långtidsbehandling mot återfall (sid 1011)
Akamprosat och naltrexon är likvärdiga –disulfiram är det ”udda” preparatet med
svagast evidens utifrån moderna kriterier.
Apoteket ABLäkemedelsboken 2009-2010
Nej, disulfiram (Antabus) är inte det »udda preparatet«
Läkartidningen 2010-05-11 nummer 19
Jörgen Engel, Bo Söderpalm, Bengt Sternebring, Jan Hallgren, Lars Håkan Nilsson, Lars Blomström
Disulfiram (Antabus) är vida bättre än sitt rykte ochförtjänar att lyftas fram på ett annat sätt än vad som nusker i Läkemedelsboken, i Kloka listan och i Karolinskainstitutets kurser i beroendelära.
Drinking outcomes during continuous medication period (up to 12 weeks)
acamprosat disulfiram naltrexonTime (days) to first HDD, mean +/- SD (n) 17,6 +/- 22,0 (44) 46,6 +/- 27,5 (33)** 22,0 +/-22,0 (47)
Time (days) to first drinking, mean +/- SD (n) 11,4 +/- 17,0 (50) 30,4 +/- 27,8 (39)* 16,2 +/- 20,2 (50)
Abstinence days/week, mean +/- SD (n) 4,5 +/- 2,1 (52) 6,3 +/- 0,9 (54)*** 4,6 +/- 2,0 (53)
* Significance disulfiram > naltrexon and acamprosat: p = 0,0002** Significance disulfiram > naltrexon and acamprosat: p < 0,0001*** Significance disulfiram > naltrexon and acamprosat: p < 0,0001; difference between weeks: p = 0,001
Laaksonen et al, Alcohol and Alcoholism, October 2007
Acamprosate - Campral® - Aotal®
kalcium-acetyl-homotaurinate - strukturanalog till GABA; obs ges i höga doser om 2000mg/dag = 3 tabletter 2 ggr dagligen
Verkningsmekanismer - återställer balansen mellan hämmande transmittorn GABA och den exciterande transmittorn glutamat
Kliniska effekterReducerar framför allt de negativa symtomen i den protraherade abstinensenoch förlänger därmed tiden till återfall medförande färre återfall samt även minskat alkoholsug
Biverkningar fr a gastro-intestinala, nausea, diarré, gaser etcObs acamprosate metaboliseras ej utan elimineras via renal utsöndring och alltså cavenjurinsufficiens. Libido-problem
The neurobiology, clinical efficacy and safety of acamprosatein the treatment of alcohol dependence
Barbara J Mason & Charles J Heyser
Expert Opin. Drug Saf. (2010) 9(1):177-188
Naltrexone - VitaFlo® (ReVia®)
VerkningsmekanismOpioid ( fr a µ ) receptor antagonist.50mg/dag = 1 tablett dagligen
Kliniska effekter av naltrexonMinskar suget (craving) efter alkohol och förlänger tiden till återfall - framför allt till första dag med ”heavy drinking” (speciellt till okontrollerade återfall; ”less impulse to initiate drinking")
Stöd finns för att patienter med heriditet för alkoholberoende, kontrollförlust samt starkt begär (craving) har bäst effekt av naltrexon. Godisälskare svarar sämre på Naltrexone än icke- godisälskare
Biverkningar är fr a huvudvärk och nausea/emesis. Leverprover måste kontrolleras pga att det finns en liten risk för leverpåverkan.(obs patienter som behöver akut Mo eller derivat för smärtlindring får reducerad effekt och skall informeras, kan tom inducera allvarlig opioid abstinens)
CER
FCC-P
Hippo
VP
AMG
LCSNr
AC
ARCN.Acc
RNLH
DMT
VTA
PAG
Naltrexone - VitaFlo® (ReVia®)
VerkningsmekanismOpioid ( fr a µ ) receptor antagonist.50mg/dag = 1 tablett dagligen
Kliniska effekter av naltrexonMinskar suget (craving) efter alkohol och förlänger tiden till återfall - framför allt till första dag med ”heavy drinking” (speciellt till okontrollerade återfall; ”less impulse to initiate drinking")
Stöd finns för att patienter med heriditet för alkoholberoende, kontrollförlust samt starkt begär (craving) har bäst effekt av naltrexon. Godisälskare svarar sämre på Naltrexone än icke- godisälskare
Biverkningar är fr a huvudvärk och nausea/emesis. Leverprover måste kontrolleras pga att det finns en liten risk för leverpåverkan.(obs patienter som behöver akut Mo eller derivat för smärtlindring får reducerad effekt och skall informeras, kan tom inducera allvarlig opioid abstinens)
Predicting Response to Naltrexone using Pharmacogenetics
1 cggatgagcc tctgtgaact actaaggtgg gagggggcta tacgcagagg agaatgtcag
61 atgctcagct cggtcccctc cgcctgacgc tcctctctgt ctcagccagg actggtttct
121 gtaagaaaca gcaggagctg tggcagcggc gaaaggaagc ggctgaggcg cttggaaccc
181 gaaaagtctc ggtgctcctg gctacctcgc acagcgtgcc cgcccggccg tcagtaccat
241 ggacagcagc gctgccccca cgaacgccag caattgcact gatgccttgg cgtactcaag
301 ttgctcccca gcacccagcc ccggttcctg ggtcaacttg tcccacttag atggcaacct
361 gtccgaccca tgcggtccga accgcaccga cctgggcggg agagacagcc tgtgccctcc
421 gaccggcagt ccctccatga tcacggccat cacgatcatg gccctctact ccatcgtgtg
481 cgtggtgggg ctcttcggaa acttcctggt catgtatgtg attgtcagat acaccaagat
541 gaagactgcc accaacatct acattttcaa ccttgctctg gcagatgcct tagccaccag
601 taccctgccc ttccagagtg tgaattacct aatgggaaca tggccatttg gaaccatcct
661 ttgcaagata gtgatctcca tagattacta taacatgttc accagcatat tcaccctctg
721 caccatgagt gttgatcgat acattgcagt ctgccaccct gtcaaggcct tagatttccg
781 tactccccga aatgccaaaa ttatcaatgt ctgcaactgg atcctctctt cagccattgg
841 tcttcctgta atgttcatgg ctacaacaaa atacaggcaa ggttccatag attgtacact
901 aacattctct catccaacct ggtactggga aaacctgctg aagatctgtg ttttcatctt
961 cgccttcatt atgccagtgc tcatcattac cgtgtgctat ggactgatga tcttgcgcct
1021 caagagtgtc cgcatgctct ctggctccaa agaaaaggac aggaatcttc gaaggatcac
1081 caggatggtg ctggtggtgg tggctgtgtt catcgtctgc tggactccca ttcacattta
1141 cgtcatcatt aaagccttgg ttacaatccc agaaactacg ttccagactg tttcttggca
1201 cttctgcatt gctctaggtt acacaaacag ctgcctcaac ccagtccttt atgcatttct
1261 ggatgaaaac ttcaaacgat gcttcagaga gttctgtatc ccaacctctt ccaacattga
1321 gcaacaaaac tccactcgaa ttcgtcagaa cactagagac cacccctcca cggccaatac
1381 agtggataga actaatcatc agctagaaaa tctggaagca gaaactgctc cgttgcccta
1441 acagggtctc atgccattcc gaccttcacc aagcttagaa gccaccatgt atgtggaagc
Only carriers of OPRM1 118G allele benefit from naltrexone
(Anton et al., Arch Gen Psychiat 2008)
Vivitrex (Alkermes, Inc.)
– Common biodegradable medical polymer that is used for sutures, extended release pharmaceuticals
– Metabolized to CO2 and H2 0
Dry Powder Microspheres Diluent
Microsphere Suspension
Hypodermic Needle
IM
Once Monthly Dosing
+
Long-acting injection with Naltrexone
NTX, ACA, and NTX/ACA for Relapse Prevention in Alcohol-Dependent Patients
Kiefer F et al. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:92-99.
0 10 20 30 40 50 60 70 80
0.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0
Proportion of Survivors
(Nonrelapsing)
Time, d
PlaceboAcamprosateNaltrexoneNaltrexone plus acamprosate
SAMMANFATTNING
1. Disulfiram, akamprosat och naltrexon har alla en plats vid behandling av alkoholberoende (Rekommendationsgrad A)
2. Akamprosat och naltrexon har god säkerhetsprofil och saknar beroendepotential
3. Alla läkemedlen kan användas vid behandling av alkoholberoende generellt inom hälso- och sjukvården i kombination med omhändertagande innefattande medicinska råd,stöd och noggrann uppföljning - som en del av en varaktig patient-läkar- relation inom primärvården
4. Uppföljning av behandlingsresultat skall göras regelbundet
5. Vid utebliven effekt efter ca 3 månader bör byte till annat preparat övervägas
6. Behandlingen bör pågå i minst 6-12 månader.
Läkemedelsbehandling av alkoholberoendeGodkända läkemedel för alkoholberoendeDisulfiram - Antabus ®
Acamprosate - Campral®
Naltrexon - VitaFlo® (Revia®)Naltrexon-Depot (Vivital®) ( i USA)”Gamla” läkemedel under prövningMirtazapinTopiramate (Topimax®)Varenicline (Champix®)Gabapentin (Neurontin®)Gabapentin+ NaltrexonPregabalin (Lyrica®)Aripiprazole (Abilify®)PrazosinI pipelineCRF1 antagonister (antalarmin, under tox)N-type calcium channel antagonisterNK1R antagonister (Lilly, phase IIa completed)Nociceptin/OFQR agonister (partiella)Glycinupptagshämmare(Söderpalm)/ Ghrelin antagonister(Engel)
0
2
46
810
12
Pre-testbaseline
Mecamylamine(VTA)
Ringer(VTA)
Ethanol intakeg/kg/h
0
20
40
60
80
100
Pre-testbaseline
Mecamylamine(VTA)
Ringer(VTA)
Preference% ethanol of total fluid intake
Mecamylamine in the VTA decreases ethanol intake and ethanol preference in ethanol high preferring rats in a two-bottle free choice paradigm
(From Ericson et al 1998)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
-40 -20 0 20 40 60 80
% pre-drug baseline
VehicleEthanolEthanol+Mecamylamine (VTA)Vehicle+Mecamylamine (VTA)
(min)
Dopamine
VTA nAChR are of Importancefor the DA-Releasing Effect of Ethanol
(Modified from Blomquist et al. 1997)
CER
FCC-P
Hippo
VP
AMG
LCSNr
AC
ARCN.Acc
RNLH
DMT
VTA
PAG
Läkemedelsbehandling av alkoholberoendeGodkända läkemedel för alkoholberoendeDisulfiram - Antabus ®
Acamprosate - Campral®
Naltrexon - VitaFlo® (Revia®)Naltrexon-Depot (Vivital®) ( i USA)”Gamla” läkemedel under prövningMirtazapinTopiramate (Topimax®)Varenicline (Champix®)Gabapentin (Neurontin®)Gabapentin+ NaltrexonPregabalin (Lyrica®)Aripiprazole (Abilify®)PrazosinI pipelineCRF1 antagonister (antalarmin, under tox)N-type calcium channel antagonisterNK1R antagonister (Lilly, phase IIa completed)Nociceptin/OFQR agonister (partiella)Glycinupptagshämmare(Söderpalm)/ Ghrelin antagonister(Engel)
” För att inte känna tidens förfärliga oksom krossar era skuldror och tynger er till jorden måste ni berusa er oavlåtligt.Men med vad?Med vin, med poesi eller med dygd,allt efter behag.Men berusa er. ”
Charles Baudelaire