Effects of Estrogen on Skin Aging and the Potential

Role of SERM-Review Journal-

Pembimbing: dr. H. Suwignyo Siswosuhardjo, Sp.OG, M.kes

Journal reading

Ricky Dosan / 406127138

Identitas Jurnal

• Judul: Pengaruh Estrogen pada penuaan kulit dan peran potensial dari SERM

• Penulis: – Susan Stevenson

• Burns and Plastic Surgery Research Unit, University of Bradford, UK

– Julie Thornton• Cutaneus Research, Department of Biomedical Sciences, University

of Bradford, UK

• Jurnal: Clinical interventions in Aging• Tahun: 2007• Penerbit: Dove Medical Press

Abstrak

Pada manusia, perubahan struktural dan fungsional yang disebabkan oleh penuaan tampak lebih jelas pada kulit dibandingkan dengan organ-organ lainnya. Estrogen memiliki efek yang signifikan pada fisiologi kulit dan memodulasi keratinosit epidermis, fibroblas dermis dan melanosit, dan adneksa kulit seperti folikel rambut dan kelenjar sebasea. Yang paling menarik, penuaan kulit dapat secara signifikan tertunda oleh pemberian estrogen. Tulisan ini membahas efek estrogen pada kulit dan mekanisme estrogen dapat mengurangi perubahan karena penuaan yang terjadi pada kulit manusia. Relevansi HRT pada pascamenopause dan Potensi dari SERM untuk mengurangi penuaan kulit juga dilampirkan.

Estrogen dan Biologi kulit

• Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa estrogen memiliki peran yang menguntungkan dan sebagai pelindung pada fisiologi kulit:– Mempercepat penyembuhan luka– Perbaikan pada inflamatory skin disease (psoriasis)

saat hamil– Perlindungan terhadap photoaging– Penurunan angka kematian pada wanita dengan

melanoma dan kanker kulit non-melanoma lainnya

• Efek estrogen pada kulit manusia banyak didasarkan pada perubahan yang terlihat pada wanita pasca-menopause, dengan sejumlah studi mendokumentasikan perbedaan-perbedaan yang terlihat selama menopause sekalipun ada variasi terhadap ketebalan kulit terendah pada awal siklus menstruasi dimana kadar estrogen dan progesteron rendah kemudian meningkat sesuai dengan meningkatnya tingkat estrogen.

• Menopause menyebabkan hipoestrogenisme dan mempercepat kerusakan sesuai perubahan usia yang menghasilkan:– kulit yang lebih tipis– peningkatan jumlah dan kedalaman keriput– peningkatan kekeringan kulit– menurunkan kekencangan kulit

• HRT telah terbukti:– Meningkatkan hidrasi epidermal– Meningkatkan elastisitas kulit– Meningkatkan ketebalan kulit– Menurunkan kekeriputan kulit– Meningkatkan jumlah dan kualitas dari kolagen– Meningkatkan vaskularisasi

Epidermis• Penipisan epidermis dikaitkan dengan

penuaan• Estradiol topikal telah terbukti

untuk mengurangi penipisan epidermis pada penuaan kulit dan menjaga ketebalan kulit

• Penelitian terbaru telah menunjukkan bahwa ada perbedaan nyata dalam ekspresi reseptor estrogen di kulit manusia berdasarkan letak anatomi yang berbeda seperti kulit kepala, payudara dan perut, kulit kepala sebagian besar mengeksrepsikan ERβ, kulit payudaraterutama mengekspresikan ERα in situ.

• Peran estrogen sebagai pelindung mungkin ada dimana estrogen mencegah apoptosis yang diinduksi oleh hidrogen peroksida pada keratinosit dengan mengekspresikan bcl-2

• Estrogen menghambat ekspresi kemokin yang berperan dalam proses peradangan

Dermis

• Kultur dari fibroblas dermis manusia mengekspresikan mRNA dan protein untuk ERα dan ERβ. Meskipun fibroblast dermis mengekspresikan reseptor estrogen keduanya

• Imunositokimia menunjukkan beberapa variasi dalam ekspresi mereka, ERβ dominan pada inti sel, sementara ERα diekspresikan pada sitoplasma dan inti.

• Jumlah mRNA untuk ERβ lebih tinggi dari tingkat ERα. • Estradiol mengatur ekspresi ERβ di fibroblast dermis

dikultur dari wanita postmenopause, sehinggamengubah rasio ERα ke ERβ

• Estrogen telah terbukti mempengaruhi ketebalan kulit dengan merangsang sintesis, pematangan dan turnover kolagen pada tikus

• Estrogen memberikan perlindungan terhadap photoaging. Paparan ultraviolet (UV)-B berhubungan dengan pengaturan produksi matriks metalloproteinase (MMP), yang menyebabkan peningkatan degradasi kolagen dan juga diperkirankan untuk mengurangi sintesis kolagen tipe I dan tipe III

Hormon Replacement Therapy

• Dari penelitian ditemukan bahwa penggunaan estrogen post menopause– Meningkatkan ketebalan kulit– Meningkatkan sintesis kolagen pada kulit

(meningkatkan procollagen tipe I dan III)– Memperbaiki kekeriputan pada kulit dengan

meningkatkan elastisitas kulit– Menurunkan rigiditas kulit

• HRT diperlukan hanya untuk mengatasi gejala-gejala post menopause secara keseluruhan dibandingkan hanya untuk kulit bila ditinjau dari keuntungan dan risiko. Penggunaan estrogen topikal masih diperlukan penelitian lebih lanjut untuk dosis optimal yang menguntungkan secara lokal dan menghindari efek sistemik yang ditimbulkan.

Kulit dan penuaan

• Kulit mengalami perubahan besar oleh penuaan. Perubahan ini paling jelas pada wajah dan daerah yang terkena cahaya lainnya. Penuaan berhubungan dengan penurunan ketebalan kulit yang disebabkan karena atrofi epidermis, dermis dan lemak subkutan. Hal ini berhubungan dengan keringnya kulit, keriput dan peningkatan kejadian lesi proliferatif.

• Pada epidermis, penuaan berhubungan dengan penurunan ketebalan epidermis, pendataran papila dermis, penurunan densitas sel langerhans dan melanosit. Pada dermis, penuaan berhubungan dengan penurunan aktifitas fibroblas dan penurunan jumlah kolagen dan asam hialuronat, serat elastin yang lebih terfragmentasi, dan pengurangan vaskularisasi

• Penuaan juga berhubungan dengan peningkatan ekpresi pro-enzim MMP-2, yang menunjukkan bahwa penuaan kulit berujung pada kerusakan jaringan. Sejumlah faktor lingkungan seperti paparan sinar matahari dan asap rokok juga mempengaruhi tingkat perubahan kulit.

Mekanisme dari aktifitas estrogen

• Estrogen adalah ligand terminal pada jalur biosintesis hormon-hormon steroid gonad dan disintesis dari androgen dengan kehilangan C-19 angular methyl group dan pembentukan aromatik.

• Sumber dari estrogen adalah ovarium wanita pada usia reproduksi. Pada laki-laki, estrogen dapat diproduksi dari jaringan perifer oleh aktifitas dari aromatase testosteron.

• Manusia mensekresi adrenal androgen dari kelenjar adrenal dalam jumlah besar dimana dapat diubah menjadi steroid aktif asalkan terdapat enzim yang sesuai.

• DHEA merupakan prekursor utama dari estrogen aktif pada wanita post-menopause. Produksi DHEA juga menurun dengan bertambahnya usia. Seiring dengan penuaan steroid prekursor untuk biosintesis estrogen perifer berkurang.

• Metode signaling dari estrogen di mediasi oleh 2 protein yang berhubungan (ERα dan ERβ) yang berasal dari subfamili nuclear receptor.

• Estrogen memiliki banyak kegunaan yang penting pada jaringan-jaringan non-reproduksi dan ekspresi dari kedua reseptor estrogen adalah tissue dependent.

• Selain pada organ-organ reproduksi, reseptor ini juga diekspresikan pada jaringan tulang, otak, paru, kandung kemih, timus, pituitari, hipotalamus, jantung, ginjal, adrenal, sistem kardiovaskular dan kulit termasuk folikel rambut.

• Kedua jenis reseptor estrogen ini merupakan protein yang berbeda yang dikode oleh gen yang berbeda pada kromosom yang berbeda.

• Protein ERα dan ERβ memiliki kesamaan 97% pada homologi di DNA binding domainnya, dengan hanya beberapa asam amino yang berbeda

• Pada ligand binding domain hanya memiliki kesamaan 59% homologi.

• Pada amino terminal domain, hinge domain dan COOH domain hanya terdapat sedikit homologi.

• Dengan sejumlah perbedaan ini pada ligand binding domain, dapat diantisipasikan bahwa reseptor ini akan berikatan dengan estradiol dengan afinitas yang berbeda-beda.

• Hal ini tidak terjadi karena 17β-estradiol memiliki afinitas yang sama pada kedua reseptor.

• Banyak estrogen sintetik juga berikatan pada kedua reseptor dengan afinitas yang sama

• Mekanisme aktifitas estrogen:– Nongenomic signalling– Genomic signalling

Non genomic signaling

• Kompleksitas yang lebih dari estrogen signalling melalui reseptor nuclear intrasel klasik dan genomic pathway.

• Efek ini jauh lebih cepat dari genomic signalling, mengarah pada membran sel yang membentuk estrogen reseptor terdapat protein transduksi sinyal sitosolik yang mampu membentuk signaling cascade melalui second messenger konvensional.

• Estrogen telah terbukti mengaktifkan adenylate cyclase,cAMP, phospholipase C, protein kinase C dan MAPK.

• Estrogen juga dapat mengaktifkan voltage gated ion channel yang dapat meningkatkan kalsium intrasel.

• Activators of NonGenotropic Estrogen Like Signaling (ANGELS) merupakan molekul nonphenolik yang kecil, yang memiliki aktifitas mirip dengan estrogen, tapi tidak memiliki aktifitas genotropik

• ANGELS merupakan senyawa yang berbeda secara mekanik dari estrogen klasik.

• Salah satu senyawa ini adalah estren yang sama sekali tidak memiliki aktifitas genotropik tetapi dapat mengembalikan penipisan tulang pada tikus yang mengalami defisiensi steroid seks.

Genomic signalling

• Sama dengan semua reseptor steroid intrasel, Erα dan ERβ merupakan ligand activated nuclear transcription factors yang menunjang transkripsi dari gen target untuk berikatan pada kromatin.

• Aktivasi dari gen target dengan 17β-estradiol mengaktifkan kedua reseptor estrogen untuk meningkatkan aktifitas transkripsi dimana dimer dari dari liganted reseptor berikatan pada Estrogen Response Element (ERE) dimana sekuen DNA Palindrome spesifik berada pada daerah promoter estrogen regulated target genes

• Aktivasi dari transkripsi juga membutuhkan kompleks koaktifator yang besar yang terdiri dari p160 koaktifator termasuk GRIP1 dan SRC-1 dan histone asetiltransferases p300/CREB-binding protein dan pCAF.

• Walaupun DNA binding domain memediasi rekognisi ERE, mediasi dari rekruitmen koaktifator terjadi melalui fungsi aktifasi yang berbeda-beda yang terdapat pada N-terminal domain (AF-1) dan Ligand binding domain (AF-2).

• Koaktifator-koaktifator ini adalah tissue spesific dan terdapat bukti-bukti bahwa ERα dan ERβ berbeda pada kebutuhan untuk koaktifator dalam sel dan tissue dependent manner.

• Sebagai tambahan modus aksi melalui ERE, reseptor estrogen juga dapat berinteraksi dengan faktor transkripsi lainnya yang terikat pada masing-masing DNA binding sites yang memiliki asal yang sama melalui interaksi-interaksi protein.

• Sebagai contoh, kedua reseptor estrogen meningkatkan transkripsi dari gen yang mengandung tempat AP-1, merupakan tempat perikatan yang memiliki asal yang sama dengan kompleks Fos/Jun. Reseptor estrogen juga dapat meningkatkan transkripsi dari gen yang memiliki tempat berikatan untuk faktor transkripsi lainnya.

• Kedua reseptor estrogen biasanya berlokasi pada banyak jaringan. Diasumsikan bahwa mereka mengusahakan efek mereka pada target gen yang berbeda-beda. Terdapat bukti bahwa ERα dan ERβ dapat membentuk homodimer dan heterodimer, dimana ERα homodimer dan ERα /ERβ dibentuk berdasarkan preferensi dari ERβ homodimer.

• Telah dikemukakan bahwa pada sel dimana kedua reseptor estrogen ada, secara keseluruhan respon dari estrogen dapat ditentukan dari ratio ERα dan ERβ. Reseptor estrogen berikatan pada lokasi AP-1, pengikatan dari ERα dan ERβ homodimer dapat memiliki efek yang berkebalikan pada transkripsi gen.

• Hal ini membuktikan bahwa ERα dan ERβ dapat bekerja secara sinergis maupun antagonis.

Selective Estrogen Receptor Modulators

• Secara klinis, estrogen digunakan secara luas dalam bentuk kontrasepsi oral dan HRT. Meskipun mereka efektif untuk penggunaan sebagai kontrasepsi oral dan mengatasi PMS pada wanita, penggunaan estrogen juga merupakan faktor risiko timbulnya kanker payudara dan uterus.

• Tamoxifen adalah trifenieltilen nonsteroid yang digunakan secara luas sebagai manajemen wanita dengan kanker payudara yang metastasis dan respon terhadap hormon, sebagai antagonis estrogen pada jaringan payudara.

• Meskipun tamoxifen memblok aktifitas estrogen pada sel kanker payudara, di lain sisi juga menstimulasi proliferasi dari sel-sel uterus sebagai agonis estrogen. Sehingga tamoxifen meningkatkan resiko untuk terjadinya kanker endometrium sebanyak 3x.

• Studi dari efek biologis selektif dari tamoxifen pada jaringan yang berbeda mengarah pada konsep Selective Estrogen Receptor Modulator. SERM berikatan pada reseptor estrogen dan dapat bertindak sebagai agonis maupun antagonis tergantung dari jaringan target.

• SERM secara umum bertindak sebagai agonis pada hati, tulang dengan menghambat resorpsi, sistem kardiovaskular dengan menurunkan marker dari penyakit KV seperti LDL.

• SERM sering antagonis pada jaringan payudara dan otak, tetapi dapat menghasilkan respon campuran pada uterus.

• SERM baru, raloxifene berasal dari serial benzotiophrene anti estrogen dan telah disepakati sebagai terapi untuk pencegahan osteoporosis pada wanita pasca menopause. Meskipun raloxifene menunjukkan aktivitas anti estrogen pada jaringan payudara tetapi tidak terdapat aktifitas uterotropik sehingga menunjukkan perbaikan profil agonis/antagonis, berbeda dengan tamoxifene.

• Struktur 3 dimensi dari tamoxifene dan raloxifene berbeda pada pengikatan ligan 17β-estradiol pada jaringan payudara, hal ini menyebabkan perubahan yang memblok aktifitas AF-2. Hal ini berakibat pada perbedaan kemampuan merekrut koaktifator esensial dan sistem kardiovaskular.

• Banyak yang berpendapat bahwa SERM ideal memiliki efek estrogenik pada tulang, sistem kardiovaskular, vagina dan CNS dan memiliki efek antagonis pada payudara dan uterus. Namun tamoxifen maupun raloxifen tidak memiliki spektrum seperti itu.

SERM dan biologi kulit

• Hanya terdapat data yang sedikit untuk pengaruh SERM pada kulit.Beberapa efek samping dari tamoxifen adalah hot flushes dan kekeringan vagina, tetapi tidak ada studi yang menentukan efek pada ketebalan kulit, jumlah kolagen, serat elastin pada formasi dari kekeriputan kulit.

• Dari penelitian yang dilakukan dengan injeksi tamoksifen subkutan pada kulit tikus diperoleh bahwa pemberian tamoxifen subkutan menyebabkan pembentukan folikel rambut abnormal, atrofi epidermis, dan peningkatan fibrosis kulit terutama sekitar folikel rambut. Ada penelitian yang menyatakan bahwa terapi tamoxifen menyebabkan penipisan secara difus pada rambut yang menyurut kearah frontal dan aloplesia yang reversibel ketika terapi di stop.

• Ada studi yang menyatakan tamoxifen berguna untuk tatalaksana keloid. Tamoxifen menghambat proliferasi fibroblas dan menghambat kontraksi.

• Hal tersebut menunjukkan bahwa tamoxifen memperbaiki penyembuhan luka dan jaringan parut. Migrasi sel adalah elemen penting pada proses penyembuhan luka, studi baru-baru ini menunjukkan bahwa estrogen dan tamoksifen menginduksi remodeling sitoskeleton dan migrasi pada sel kanker endometrium.

• Terdapat studi bahwa terjadi peningkatan aktifitas proliferasi dari fibroblas pada jaringan yang terluka dengan tamoxifen dan raloxifen yang mendukung aplikasi SERM pada penyembuhan luka.

• In vitro, tamoksifen telah menunjukkan dapat menghambat proliferasi dari melanoma cell line. Perlengketan sel dan invasi melalui fibronection pada highly metastatic cutaneus melanoma cell line juga dihambat. Tamoksifen dapat memicu apoptosis pada malignant melanoma cell line

SERM potensial yang dapat dikembangkan

• Baru-baru ini banyak ditekankan pengembangan SERM yang memiliki aktifitas estrogen spesifik jaringan yang dapat memisahkan efek positif dengan efek yang merugikan.

• Banyak SERM trial yang dievaluasi outcomenya pada bone mineral density, kanker payudara dan endometrium, dan risiko kardiovaskular. Beberapa senyawa sedang masuk dalam Phase III clinical trials, diantaranya adalah lasofoxifene, arzoxifene dan bazedoxifene.

• Ketiga studi terkini pada SERM baru tersebut belum ada yang diarahkan pada efek SERM pada kulit dan adneksa kulit.

Kesimpulan

• Perubahan yang terjadi pada penuaan kulit adalah penipisan kulit, kering dan penurunan vaskularisasi. Fungsi proteksi dari kulit juga melemah dan penuaan berhubungan dengan penurunan fungsi penyembuhan luka, hilangnya rambut dan kanker kulit.

• Kulit adalah target jaringan yang penting untuk estrogen, proses molekuler dan mekanisme dimana estrogen dan senyawa-senyawa yang berhubungan dengan fungsi kulit dan penundaan penuaan kulit belum sepenuhnya dimengerti.

• Reseptor estrogen yang tersebar luas pada kulit manusia dapat memberikan proteksi untuk kulit dan adneksa kulit dimana secara terus menerus mengalami oxydative stress akibat paparan sinar UV.

• Mekanisme dari signalling estrogen kompleks dan rumit. Sedikitnya 3 tipe reseptor yang bertindak sendiri, sinergis atau memiliki efek yang berlawanan. Transkripsi gen juga membutuhkan koaktifator khusus, dimana merupakan tissue atau cell specific.

• Kumpulan senyawa yang menunjukkan aktifitas estrogen pada beberapa jaringan dimana pada jaringan lain bertindak sebagai antagonis disebut sebagai Selective Estrogen Receptor Modulators (SERM ).

• Pembentukan SERM generasi baru untuk mencegah osteoporosis dan menurunkan insiden penyakit kardiovaskular pada wanita pasca menopause. Penting untuk mengetahui efek tersebut pada kulit dan folikel rambut.

• Efek yang tidak diinginkan pada kulit dan rambut mengarah pada penyembuhan luka yang lama dan kanker kulit. Rontoknya rambut juga merupakan hal yang sangat meresahkan wanita.

• Terdapat SERM yang sedang digunakan dan dikembangkan yang berfungsi sebagai agonis estrogen pada kulit manusia dan folikel rambut yang dapat menjadi terapi potensial untuk menunda manifestasi penuaan pada kulit. Namun penelitian mengenai penggunaan potensial SERM untuk hal tersebut masih dalam tahap awal.

• Untuk mengerti secara lebih komprehensif mekanisme dari aksi estrogen pada penuaan kulit diperlukan pengetahuan yang lebih mengenai interaksi secara kompleks pada jalur signalling estrogen

• Perkembangan terbaru dari ligand selektif untuk reseptor estrogen dan Activators of NonGenotrophic Estrogen Like Signaling dapat juga menyediakan dasar untuk intervensi lebih jauh dari proses patologik yang melibatkan gangguan pada aksi estrogen pada kulit manusia. Hal ini memiliki makna yang penting untuk tatalaksana penuaan kulit, penumbuhan rambut, kanker kulit dan penyembuhan luka.