FITOHEMIKALIJEU PREVENCIJI MALIGNIH BOLESTI

asist. Jelena Jovičid

Univerzitet u Novom Sadu, Medicinski fakultet, septembar 2009.

ŠTA SU FITOHEMIKALIJE?

• veza između povedanog unosa voda i povrda i smanjenja učestalosti malignih bolesti?

• fitonutrijenti vs.fitohemikalije

*United States National Institutes of Health, National Cancer Institute. NCIthesaurus

• "organske supstance biljnog porekla, koje pozitivno utiču na ljudsko zdravlje, ali nisu esencijalne za čoveka"*

FITOHEMIKALIJE U BILJKAMA

• prisutne u svim biljkama radi zaštite i preživljavanja

• najčešde u obliku glikozida

aglikon

šeder

glikozid

Pourcel L, Grotewold E. In: Plant-derived natural products. 2009.

FITOHEMIKALIJE U ORGANIZMU

• odvajanje šederne komponente u crevima i apsorpcija aglikona u tankom crevu

• I i II faza metabolizma

• konjugacija i izlučivanje

• neapsorbovani deo – crevna flora

APSORPCIJA i ISKORIŠDENJE

egzogeni faktori

endogeni faktori

0%

100%

Birt DF. J Am Diet Assoc 2006.

PODELA FITOHEMIKALIJA

• prema hemijskoj strukturi (klase, subklase)

FENOLI

• flavonoidi fenolne kiseline

• lignani hidroksicinaminske kiseline

TERPENI

• karoteni/karotenoidi (tetraterpeni)

• monoterpeni saponini

TIOLI

• glukozinolati indoli

• izotiocijanati alil sulfidi

FITOSTEROLI i FITATI

tip flavonoida

flavonoli

flavon-3-oli

izoflavoni

antocijanini

flavoni

flavanoni

kvercetin, resveratrol

katehini

genistein, daidzein

cijanidin

apiin

hesperidin, naringenin

FENOLI FLAVONOIDI

FENOLI FLAVONOIDI FLAVONOLI

jabuke, zeleni i crni čaj, luk (posebno crveni), tamne sorte grožđa, citrusi, paradajz, lisnato povrde

antioksidans, inhibitor citohroma P450

• Ž: prevenira hemijski indukovani Ca debelog creva• H: (epidemiološke studije) smanjuje učestalost maligniteta pluda

DOKAZANI EFEKTIKV

ERC

ETIN

MEHANIZAM DELOVANJA

NUTRITIVNI IZVORI

Lamson D et al. Altern Med Rev 2000; Murakami A et al. Cancer Lett 2008.

Ž – studije na eksperimentalnim životinjama; H – studije na ljudima; Ca – maligna bolest

FENOLI FLAVONOIDI FLAVONOLI

koža tamnih sorti grožđa, vino, borovnica, kikiriki

• antioksidans, induktor enzima II faze metabolizma• modulator metabolizma estrogena (?)

• Ž: prevenira Ca dojke; velike doze – prokarcinogen!• Ž: istraživanja u toku – hemoprevencija kolorektalnog i Ca pluda (?)• inhibira umnožavanje H. pylori – prevencija maligniteta želuca

DOKAZANI EFEKTI

RES

VER

ATR

OL

MEHANIZAM DELOVANJA

NUTRITIVNI IZVORI

Athar M et al. Toxicol Appl Pharm 2007; Atten MJ et al. Invest New Drugs 2005.

FENOLI FLAVONOIDI FLAVON-3-OLI

čaj, kakao, čokolada

• antioksidansi, induktori enzima II faze metabolizma (detoksikacija)

• H: (epidemiološke studije) smanjena učestalost maligniteta gornjeg dela digestivnog sistema, posebno želuca

DOKAZANI EFEKTIKA

TEH

INI

MEHANIZAM DELOVANJA

NUTRITIVNI IZVORI

Busman JL. Nutr Cancer 1998; Crespy V et al. J Nutr 2004.

FENOLI FLAVONOIDI IZOFLAVONI

soja i proizvodi od soje, leguminoze

• fitoestrogeni (vezuju se za estrogenske receptore i smanjuju verovatnodu nastanka estrogen zavisnih tumora)

• H: smanjenje učestalosti Ca dojke, ali jedino odgovarajudimunosom tokom adolescencije!!!• H: smanjenje učestalosti Ca prostate (?) – klinička istraživanja u toku

DOKAZANI EFEKTIGEN

ISTE

IN

MEHANIZAM DELOVANJA

NUTRITIVNI IZVORI

Shu XO et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001.

FENOLI FLAVONOIDI ANTOCIJANINI

• antioksidansi, induktor enzima II faze metabolizma

• inhibicija Ca-geneze u kulturama delija dojke, debelog creva i jetre• Ž: smanjenje učestalosti Ca pluda i debelog creva kod karcinogen-tretiranih životinja• H: (epidemiološke studije) neubedljivi dokazi

DOKAZANI EFEKTI

MEHANIZAM DELOVANJA

NUTRITIVNI IZVORI

Wang LS et al. Cancer Lett 2008.

FENOLI FENOLNE KISELINE

• antioksidans, modulator međudelijske signalizacije

• antikancerogeni efekat u kulturama delija i na životinjama: gastrointestinalni, genitourinarni, neurološki Ca, Ca dojke i pluda• H: u toku su klinička ispitivanja (potencijalna upotreba u terapijske svrhe)

DOKAZANI EFEKTI

MEHANIZAM DELOVANJA

KU

RK

UM

IN

"turmeric"/kurkuma/žuti koren (Curcuma longa), đumbir, senfUS FDA – ekstrakt C. longa GRAS status (opšte prihvaden kao bezbedan), avgust 2009.

NUTRITIVNI IZVORI

* ELAGINSKA I GALNA KISELINA: hemoprotektivni efekat in vitro – nerazjašnjeni mehanizmi delovanja

Anand P et al. Cancer Lett 2008.

FENOLI HIDROKSICINAMINSKE KIS.

• KAFEINSKA I HLOROGENSKA KISELINA: inhibitori metilovanja DNA• FERULINSKA KISELINA: inhibitor citohroma P450

• istraživanja u početnoj fazi, na kulturama delija

DOKAZANI EFEKTI

MEHANIZAM DELOVANJA

hid

roks

icin

amin

ske

kise

line

KAFEINSKA KISELINA: ubikvitarnaHLOROGENSKA KISELINA: kafaFERULINSKA KISELINA: pirinač, pšenica, ječam, jabuke, kafa, artičoka,narandža

NUTRITIVNI IZVORI

Vattem DA et al. J Food Biochem 2005; Fiuza SM et al. Bioorgan Med Chem 2004; Lee WjJ et al. Carcinogenesis 2006.

TERPENI MONOTERPENI

• indukcija enzima II faze metabolizma

• Ž: smanjenje učestalosti Ca dojke• H: u fazi kliničkih ispitivanja

DOKAZANI EFEKTI

MEHANIZAM DELOVANJA

ulje iz kore citrusa (u upotrebi i kao aditiv)

NUTRITIVNI IZVORI

D –

LIM

ON

EN

Crowell PL. Breast Cancer Res Tr 1997.

TERPENI TETRATERPENI (karoteni)

• antioksidansi, modulatori ekspresije gena

• prvi podaci iz in vitro i in vivo istraživanja – hemopreventivni efekat• 2 interventne studije –

DOKAZANI EFEKTI

MEHANIZAM DELOVANJA

NUTRITIVNI IZVORI

β-

KA

RO

TEN

Alabanes D et al. J Nat Cancer Inst 1996; Bjelakovic G et al. Cochrane Database of Systematic Review 2008.

TERPENI TETRATERPENI (karoteni)

• antioksidans, inhibitor citohroma P450 (I faza metabolizma)• modulator međudelijske signalizacije

• hemoprevencija Ca prostate (!), pluda i gastrointestinalnih maligniteta

DOKAZANI EFEKTI

MEHANIZAM DELOVANJA

JECFA – aditiv, nije propisan ADI; EFSA – ADI = 0.5 mg/dan (mnogo niže nego iz prirodnih proizvoda, ne ispoljavaju se antioksidativni efekti)

NUTRITIVNI IZVORI

LIK

OP

EN

Campbell JK et al. J Nutr 2004; Shi J et al. Food Control 2008.

JECFA – Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives; ADI – prihvatljivi dnevni unos; EFSA – European Food Safety Authority

• nedovoljno razjašnjen (površinski aktivne materije sa lokalnim dejstvom na mukozu debelog creva?)

• inhibicija razvoja tumorskih delija kolona?

DOKAZANI EFEKTI

MEHANIZAM DELOVANJA

sap

on

ini

soja i druge leguminoze

NUTRITIVNI IZVORI

TERPENI SAPONINI

Sparg et al. J Ethnopharmacol 2004.

• inaktivni u prevenciji malignih bolesti – hemoprevencija je posledica aktivnosti aglikona (koji se odvaja dejstvom enzima mirozinaze)

• goitrogenost *• u hemoprevenciji – efekti aglikona

DOKAZANI EFEKTI

MEHANIZAM DELOVANJA

glu

kozi

no

lati

rodovi Allium (rod lukova) i Brassica (rod krstašica)

NUTRITIVNI IZVORI

TIOLI GLUKOZINOLATI

Fahey et al. Phytochemistry 2001.

• induktor enzima I i II faze metabolizma (indukovani enzimi I faze metabolizma mogu delovati i prokarcinogeno!!!)

• Ž: inhibicija razvoja Ca dojke, želuca, debelog creva i jetre (ako je dat nakon hemijskog karcinogena – proCa!)• H: (epidemiološke studije) smanjena učestalost maligniteta prostate

DOKAZANI EFEKTI

MEHANIZAM DELOVANJA

IND

OL-

3-K

AR

BIN

OL nastaje dejstvom mirozinaze na GLUKOBRAZICIN iz roda krstašica

rod Brassica: karfiol, kupus, kelj, prokelj, artičoka, slačica i senf(kisela sredina želuca kiseli kondenzacioni proizvodi)

NUTRITIVNI IZVORI

TIOLI INDOLI

Sarkar FH et al. J Nutr 2004; Stoner G et al. Carcinogenesis 2002.

• inhibitor citohroma P450, induktor enzima II faze metabolizma, posebno glutation S-transferaze, povedava transkripciju tumor-supresornih gena

• H: (epidemiološke studije) smanjenje učestalostigastrointestinalnih i Ca pluda• H: (prospektivna studija) smanjenje učestalosti Ca pluda

DOKAZANI EFEKTI

MEHANIZAM DELOVANJA

SULF

OR

AFA

N

rod Brassicae: prokelj, brokoli, karfiol, kupus, zelena salata

NUTRITIVNI IZVORI

TIOLI IZOTIOCIJANATI

Shapiro TA et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998; Conaway et al. Curr Drug Metab 2002.

• inhibicija citohroma P450 (I faza metabolizma), indukcija glutation S-transferaze (II faza metabolizma)

• kulture delija i životinje: ekstrakt belog luka prevenira hemijski izazvane malignitete debelog creva• H: (epidemiološke studije) smanjenje učestalosti maligniteta želuca

DOKAZANI EFEKTI

MEHANIZAM DELOVANJA

ALI

CIN

nastaje dejstvom alinaze na ALIIN iz roda lukova

rod Allium: beli luk, luk, crveni luk, mladi luk, prazilukspontane transformacije – alil sulfid, dialil sulfid, alil disulfid

NUTRITIVNI IZVORI

TIOLI ALILSULFIDI

Powolny et al. Cancer Lett 2008; Khanum F et al. Crit Rev Food Sci 2004.

• nedovoljno razjašnjen

• u kulturama delija - inhibicija razvoja raka dojke, pluda i debelog creva• Ž: smanjenje učestalosti hemijski indukovanih Ca debelog creva

DOKAZANI EFEKTI

MEHANIZAM DELOVANJA

β-s

ito

ste

rol,

sti

gmas

tero

l,

kam

pe

ste

rol

nerafinisana biljna ulja, semenke, jezgrasto vode, leguminoze

NUTRITIVNI IZVORI

FITOSTEROLI

Awad Ab et al. J Nutr 2000.

• nedovoljno razjašnjen

• u in vitro uslovima – inhibicija karcinogeneze• nedovoljno podataka•

DOKAZANI EFEKTI

MEHANIZAM DELOVANJA

celo zrno i namirnice od celog zrna

NUTRITIVNI IZVORI

FITATIfi

tati

Harlan B et al. Nutr Res 1995.

FITOHEMIKALIJE - KSENOBIOTICI?

ljudski organizam prepoznaje fitohemikalije kao

ksenobiotike

fitohemikalije i lekovi koriste iste biohemijske puteve i

enzime, transportere i pumpe

Russo GL. Biochem Pharmacol 2007; Birt DF. J Am Diet Assoc 2006.

sok od narandže povedava apsorpciju Al iz antacida 8-50x (zavisno od stepena razblaženosti soka i interindividualnih razlika)

SOK OD NARANDŽE

ANTACIDI KOJI SADRŽE ALUMINIJUM

VRSTE INTERAKCIJA

farmakokinetičke farmakodinamičke

NAJZNAČAJNIJE INTERAKCIJEnamirnice/suplementi i lekovi – farmakokinetički nivo

Higdon J. An evidence-based approach to dietary phytochemicals. 2007.

NAJZNAČAJNIJE INTERAKCIJEnamirnice/suplementi i lekovi – farmakodinamički nivo

flavonoidi iz grejpfruta inhibiraju citohrom P450 3A4 u

zidu creva (i jetri)

povedana sistemska koncentracija lekova koji bi se

metabolisali preko istog enzima

jači efekat leka, više neželjenih dejstava, povedana toksičnost

lekova

• LEKOVI KOJE TREBA IZBEGAVATIamiodaron; astemizol, terfenadin; atorvastatin, lovastatin, simvastatin; cisaprid; etopozid; sildenafil

• LEKOVI KOJE TREBA OPREZNO KORISTITIfluvoksamin, feksofenadin, karbamazepin, klomipramin, sertralin, triazolam, trazodon; eritromicin; itrakonazol; nifedipin, nikardipin, nimodipin, nizlodipin; tamoksifen

SOK OD GREJPFRUTA

LEKOVI KOJI SE METABOLIŠU CITOHROMOM P450 3A4

Kiani J, Imam SZ. Nutr J 2007.

NAJZNAČAJNIJE INTERAKCIJEnamirnice/suplementi i lekovi – farmakodinamički nivo

flavonoidi iz grejpfruta inhibiraju citohrom P450 3A4 u

zidu creva (i jetri)

povedana sistemska koncentracija lekova koji bi se

metabolisali preko istog enzima

jači efekat leka, više neželjenih dejstava, povedana toksičnost

lekova

SOK OD GREJPFRUTA

LEKOVI KOJI SE METABOLIŠU CITOHROMOM P450 3A4

40KARBAMAZEPIN

PROSEČNO POVEDANJE SERUMSKE KONC. LEKA [%]LEK

100NIFEDIPIN

200DIAZEPAM

150ATORVASTATIN

1200LOVASTATIN

1500SIMVASTATIN

Kiani J, Imam SZ. Nutr J 2007.

NAJZNAČAJNIJE INTERAKCIJEnamirnice/suplementi i lekovi – farmakodinamički nivo

FITOHEMIKALIJE KOJE TREBA KORISTITI OPREZNO• kurkumin, ekstrakt belog luka, resveratrol i flavonoidi iz crne čokolade (i grejpfruta) inhibiraju agregaciju trombocita

FITOHEMIKALIJE KOJI INHIBIRAJU AGREGACIJU TROMBOCITA

ANTIKOAGULANSI I ANTIAGREGATICI

sinergija

produženo vreme krvarenja

povedana mogudnost krvarenja i moždanog udara

Higdon J. An evidence-based approach to dietary phytochemicals. 2007.

SUPLEMENTI vs. VODE I POVRDE

biljke istovremeno

sadrže različite vitamine, minerale i

fitohemikalije

ZAJEDNO DELUJU HEMOPREVENTIVNO

Liu RH. J Nutr 2004; Ferrari C, Torres E. Biomed Pharmacother 2003; WCRF/AICR 2007.

Samo svakodnevna konzumacija dovoljne količine fitohemikalija iz namirnica biljnog porekla može dovesti do korisnih izmena

metabolizma u pravcu prevencije malignih i drugih bolesti.

WCRF/AICR 2007.

HVALA NA PAŽNJI