CERVICAL LENGHT AT MID GESTATION FOR THE SCREENING OF PRE-TERM BIRTH

IN TWIN PREGNANCIES

Giorgio Pagani, Valentina Stagnati, Anna Fichera, Federico Prefumo.

Maternal Fetal Medicine Unit, Department of Obstetrics and Gynaecology, Spedali Civili and University of Brescia, Italy

Silvia Visentin SieoGiovaniUltrasound Obstet Gynecol. 2016 Jul;48(1):56-60.

INTRODUZIONE

Il parto pretermine rappresenta la seconda causa di morte pediatrica che si verifica nei primi 5 anni di vita e che si associa ad un’elevata mortalità e sequele a lungo termine, soprattutto in bambini nati prima della 32^ settimana di gravidanza

Goldenberg RL et al. Lancet 2008; 371:75-84.

Ananth CV et al. Semin Perinatol 2012; 36:156-161

Il numero delle gravidanze gemellari è in continuo aumento a seguito dell’aumento dell’età media delle pazienti ed a seguito del ricorso a tecniche di fecondazione assistita. The National Center for Health Statistics ha stimato che il 3.3% di tutte le nascite è gemellare; il 40% dei gemelli nasce a 37 settimane gestazionali o prima e presentano un rischio 4-5 volte maggiore di nascere prima della 32^ settimana quando paragonati ai feti singoli

SCOPO DELLO STUDIO

Verificare il ruolo della cervicometria

nelIa predizione del parto pretermine spontaneo in gravidanze gemellari al di sotto della 32^ settimana di gravidanza

e

Calcolare il cut off di cervicometria con migliore sensibilità e specificità

MATERIALI E METODIStudio retrospettivo

Gravidanze gemellari seguite sin dal primo trimestre in un centro di medicina fetale di terzo livello nel periodo compreso tra Giugno 2001 e Dicembre 2013

Presenza di due feti vivi ed un’ecografia eseguita prima della 16^ settimana di gravidanza

Criteri di esclusione:Uno dei due feti con anomalie strutturali o difetti cromosomiciGravidanze gemellari monoamnioticheGravidanze gemellari afferite dopo la 16^ settimana di gravidanzaGravidanze monocoriali complicate da twin-to-twin transfusion syndrome (TTTS) Gravidanze gemellari sottoposte a terapia fetale in uteroGravidanze gemellari in cui è indicato un parto pretermine iatrogenoDati di follow up non disponibili

MATERIALI E METODI

Corretta datazione della gravidanza

Diagnosi di corionicità nel I trimestre

La misura della cervicometria è stata eseguita per via transvaginale tra 18+0 e 23+0 settimane di gravidanza, a vescica vuota e seguita da manovra di Valsalva. Nel caso vi sia una dilatazione cervicale o un canale beante, la misura è stata eseguita dall’orifizio uterino interno a quello esterno.

Il cerchiaggio cervicale o il pessario di Arabin sono stati proposti alla paziente dopo adeguato counselling in presenza di a) una cervicometria < 20 mm od b) in presenza di una dilatazione cervicale con o senza protrusione delle membrane

Il timing del parto è stata definita da 35-36 settimane per le gravidanze monocoriali biamniotiche e 37-38 settimane per le bicoriali biamniotiche, rispettivamente

E’ stato definito parto pretermine quello caratterizzato dall’insorgenza spontanea del travaglio e conseguente parto di almeno un gemello vivo tra 24 e 32 settimane di gravidanza, indipendentemente dalla modalità del parto

ANALISI STATISTICA

La distribuzione dei dati è stata valutata mediante il test di Kolmogorov-Smirnov.I dati sono stati espressi mediante media ± deviazione standard, o come media e range interquartile (IQR), rispettivamente per dati con distribuzione normale e non.

Le variabili categoriche sono descritte come numeri (%) ed analizzate mediante il test del Chi quadrato di Pearson’s. Il T test e il Mann-Whitney sono stati utilizzati per variabili continue. La Curva ROC (Receiver Operator Characteristic) (ROC) ha permesso la valutazione del valore predittivo della cervicometria per il parto prematuro prima della 32^ settimana di gravidanza.

Si sono quindi valutati: sensibilità, specificità, valore predittivo positivo e negativo del cut off considerato più accurato nella predizione del parto prematuro prima della 32^ settimana.

L’analisi di regressione logistica ha permesso di valutare l’associazione tra caratteristiche materne (età, parità, fumo, corionicità, lunghezza della cervice, interventi sul collo) e il parto pretermine prima della 32^ settimana

Si è considerata statisticamente significativa una p <0.05

RISULTATI

Whole population (n=940)

Delivery <32 weeks (n=78)

Delivery ≥32 weeks (n=862) P- value

Maternal age (years) 33 (29-37) 34 (30-39) 33 (29-37) 0.15 White 805 (85.6%) 68 (87.2%) 737 (85.5%) 0.87 Smoker 46 (4.9%) 5 (6.4%) 41 (4.8%) 0.57 BMI (kg/m2) 21.9 (19.9-24.5) 23.5 (21.5-26.5) 21.8 (19.7-24.4) 0.60 Nulliparity 473 (50.3%)11 51 (65.4%) 422 (49.0%) 0.01 Previous preterm birth 31 (3.3%) 5 (6.4%) 26 (3.0%) 0.17 Monochorionic 330 (35.1%) 20 (25.6%) 310 (36.0%) 0.08 Cerclage/pessary 41 (4.4%) 11 (14.6%) 30 (3.5%) <0.001 GA at CL assessment (weeks) 20+0 (20+2-20+5) 20+0 (20+0-20+2) 20+0 (20+0-20+4) 0.48

Cervical length (mm) 38 (34-42) 34.5 (28.5-40.0) 38.0 (34.0-42.0) <0.001 GA delivery (weeks) 36+0 (34+4-37+1) 30+0 (27+0-31+0) 36+0 (35+0-37+0) <0.001 Birth weight (g) 2350 (2000- 2640) 1220 (980-1450) 2390 (2100- 2660) <0.001

Caratteristiche demografiche delle pazienti reclutate

Data are expressed as median (IQR) and number (%) as appropriate

Quando aggiustati per i diversi fattori confondenti, solo la cervicometria (aOR 0.94, 95% CI 0.90 to 0.99, p=0.03), non la monocorionicità (aOR 4.14, 95% CI 0.89 to 19.25, p=0.07), o la nulliparità (aOR 1.04, 95% CI 0.34 to 3.15, p=0.94) risulta indipendentemente associata al parto pretermine spontaneo.

aOR 95% CI P-value

Cervical length (mm) 0.94 0.90 0.99 0.03

Maternal age (years) 1.05 0.95 1.16 0.36

Nulliparity 1.04 0.34 3.15 0.94 BMI (kg/m2) 1.01 0.89 1.16 0.84 Smoke 1.21 0.28 5.36 0.80 Monochorionicity 4.14 0.89 19.25 0.07 Cervical procedure* 0.48 0.08 2.80

RISULTATIAnalisi logistica di regressione

RISULTATI

Box-plot

Comparazione tra cervicometria di pazienti che hanno partorito prima della 32^ settimana versus chi ha partorito dopo la 32^ settimana

AUC di 0.65 (95% CI 0.58-0.71) nella predizione del parto prematuro prima della 32^ settimana. Il cut off considerato predittivo in tal senso è risultato essere 36 mm (sensibilità 64.1%, specificità 62.8%, valore predittivo positivo 13.5%, valore predittivo negativo 95.1%, accuratezza 62.9%), con un rischio relativo di 2.35 per una cervicometria ≤36 mm (95% CI1.53-3.60, p<0.001).

RISULTATICurva ROC

RISULTATI

Distribuzione della cervicometria in pazienti con parto prematuro prima della 32^ settimana

Considerando un cut off di 36 mm, il 36% di parti pretermine <32 settimane presentavano una normale cervicometria a metà gestazione.

Considerando un cut off di 20 mm, l’85% di chi ha partorito prima della 32^ settimana presentava una normale cervicometria a metà gestazione.

DISCUSSIONEPRINCIPALI CONCLUSIONI

La misurazione della cervicometria a metà gestazione è risultata essere significativamente inferiore in pazienti che partoriscono prima della 32^ settimana.

Ciononostante, le misurazioni si sovrappongono in chi ha partorito prima e dopo la 32^ settimana.

La curva ROC ha mostrato un basso valore predittivo della cervicometria per il parto pretermine prima della 32^ settimana. Il cut off di 36 mm mostra una bassa sensibilità, specificità, basso valore predittivo positivo, alto valore predittivo negativo e bassa accuratezza predittiva.

Più del 36% di chi partorisce prima della 32^ settimana presentava a metà gestazione una cervicometria normale. Solo dopo aggiustamento per fattori confondenti, l’analisi di regressione logistica attribuiva alla cervicometria una significativa, seppur debole, indipendente associazione con il parto pretermine prima della 32^ settimana.

Il principale punto di forza dello studio è rappresentato da:- numero di gravidanze- approccio transvaginale- esclusione dei casi di TTTs, terapia fetale, parti prematuri iatrogeni- uso statistico dell’analisi di regressione logistica per l’aggiustamento dei fattori confondenti.

DISCUSSIONEPUNTI DI FORZA

LIMITAZIONI DELLO STUDIO

Natura retrospettiva

Dati mancanti circa interventi di exeresi della cervice uterina

DISCUSSIONEINTERPRETAZIONE

Ruolo dell’infiammazione nell’accorciamento della cervice uterina tale da mettere in questione il ruolo della sua misurazione in donne asintomatiche

Diversi tipi di citochine sono state indagate per la predizione del parto pretermine

Il test della fibronectina nel secreto vaginale, attualmente utilizzato nella pratica clinica, presenta un’utilità limitata dal suo basso potere predittivo.

Otto sono gli studi (1996-2013) che hanno tentato di verificare l’abilità predittiva della cervicometria nella predizione del parto pretermine < 32 settimane in gravide gemellari asintomatiche

Una recente metanalisi di Conde-Agudelo et al. (Am J Obstet Gynecol 2010) ha comparato diversi cut offs di cervicometrie a diverse settimane gestazionali (in particolare 20 mm a 32 settimane di gravidanza). La maggiore limitazione dello studio riguarda comunque la bassa numerosità (n 7) di studi riguardanti il parto prematuro < 32 settimane; di questi, solo 5 verificavano il cut off di 20 mm nella predizione del parto prematuro, e due riguardavano un range compreso tra 22 e 32 settimane

Gli autori concludevano dicendo: “a normal CL, was less accurate in predicting the absence of preterm birth”

DISCUSSIONEINTERPRETAZIONE

Le misurazioni della cervicometria descritte nel presente studio sono in accordo con quanto presente in letteratura e presentano un basso valore predittivo.

Il cut off descritto (36 mm) come il migliore dalla curva ROC viene usualmente considerato fisiologico nella normale pratica clinica

Anche prendendo in considerazione i cut offs descritti in letteratura, questi presentano in ogni caso una bassa detenction rate. Tutto ciò non si discosta da quanto noto circa la bassa sensibilità della cervicometria come metodo di screening per la predittività del parto prematuro nelle gravidanze singole. Utilizzando un cut off di 15 mm, circa il 40% delle pazienti con gravidanza singola e parto pretermine < 32 settimana, non viene individuato.

In conclusione, questo studio mostra come, nonostante la scarsa associazione osservata, la cervicometria a metà gravidanza rappresenta un povero predittore di parto pretermine < 32 settimane in pazienti gemellari asintomatiche.

Anche se interventi come il progesterone vaginale o il pessario di Arabin possono migliorare l’outcome perinatale in donne con una ridotta cervicometria, dovremmo tenere presente che una significativa percentuale di parti prematuri non possono venire evidenziati da questo approccio “screening-trattamento”.