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B r .J . P h a r m a c o l . 1 9 9 1 ) , 1 0 2 ,7 - 9 SPECIAL R E P O RT M a c m i l l a nP r e s sL t d ,1 9 9 1

A n t i p y r e t i ca c t i o n so f h u m a n r e c o m b i n a n tl i p o c o r t i n -1

1 J .D a v i d s o n ,* R . J .F l o w e r ,A . S .M i l t o n , * S . H .P e e r s 2 D . R o t o n d o

D i v i s i o no f P h a r m a c o l o g y ,M a r i s c h a lC o l l e g e ,U n iv e r s i t y o fA b e r d e e n ,A b e r d e e nA B9 l AS a n d * D e p a r t m e n to f B i o c h e m i c a lP h a r m a c o l o g y ,T h e M e d i c a lC o l l e g eo f S a i n tB a r t h o l o m e w sH o s p i t a l ,C h a r t e r h o u s eS q u a r e ,London E C 1 M 6B Q

T h e e f f e c to f h u m a n r e c o m b i n a n tl i p o c o r t i n - 1 h r L C - 1 )on t h ep y r o g e n i ca c t io n s o f t h es y n t h e t i cp o l y r i -b o n u c l e o t i d ep o l y i n o s i n i c :p o l y c y t i d y l i ca c i d p o l yI : C h a s b e e ns t u d i e di n c o n s c i o u sr a b b i t s .P o l yI : C 2 . 5p g k g - ) g i v e n i . v .p r o d u c e da b i p h a s i cf e v e rw i t h a f i r s tp e a k a f t e r9 0 - 1 0 5m i n a n d a s e c o n dp e a kb e t w e e n2 2 5 - 2 4 0m i n .h r L C - 1 5 0 o u g k g -) g i v e ni . v .s i m u l t a n e o u s l yw i t h t h ep o l y I : C p r o d u c e da s i g n i f i -c a n t r e d u c t i o ni n t h e f e b r i l er e s p o n s e b u t w i t h o u tc o m p l e t es u p p r e s s i o n .T h e t h e r m a lr e s p o n s e i n d e xo v e r5 h T R I 5 ) was 4 . 6 9+ 0 . 5 1f o rp o l y I : C g i v e nw i t h s a l i n ea n d t h eT R I 5 f o rp o l y I : C g i v e n w i t h h r L C - 1wa s 2 . 6 6+ 0 . 4 5 v a l u e sa re f o rn s .e .mean , P < 0 . 0 5 ) .h r L C - 1a d m i n i s t e r e d a l o n eh a d no e f f e c tonb o d yt e m p e r a t u r ea n d i t sa n t i p y r e t i ca c t i v i t ywas l o s ton h e a t i n g .I n a s e p a r a t es e r i e so f e x p e r i m e n t s1 hp r e t r e a t m e n tw i t h d e x a m e t h a s o n e m g k g - ) g i v e n i . v .r e d u c e dt h ep y r o g e n i cr e s p o n s e T R I 5 ) t o p o l yI : C 2 . 5u g k g - 1 ) f r o m 4 . 8 7+ 0 . 5 4w i t h o u td e x a m e t h a s o n et o 2 . 0 0 + 0 . 2 5 n , P < 0 . 0 5 )a n d d e x a -m e t h a s o n eg i v e na l o n eh a d no e f f e c ton b o d yt e m p e r a t u r e .T h e s ed a ta d e m o n s t r a t et h a tL C -1 p o s s e s s e sa n t i p y r e t i ca c t i o n sa n d r a i s e st h e p o s s i b i l i t yt h a tt h e a n t i p y r e t i ca c t i o n so f d e x a m e t h a s o n ea re m e d i a t e dt h r o u g ht h e i n d u c t i o no f L C - 1 .

I n t r o d u c t i o nL i p o c o r t i n - 1 L C - 1 ,a l s oc a l l e da n n e x i n - 1o rc a l p a c t i n - 2 ;C r u m p t o n D e d m a n ,1 9 9 0 )i s a m e m b e ro f ad i v e r s eg r o u po f p r o t e i n sw h i c he x h i b i tc a l c i u ma n d p h o s p h o -l i p i db i n d i n gp r o p e r t i e s .A c o m m o n s t r u c t u r a lf e a t u r eo f t h i sg r o u po fp r o t e i n si s a 7 0 a m i n oa c i dr e p e a t u n i tc o n t a i n i n gah i g h l yc o n s e r v e dc o n s e n s u s r e g io n o f1 7 a m i n oa c i d sw h i c hi st h o u g h t t o b e i m p o r t a n tf o r c a l c i u m / p h o s p h o l i p i db i n d i n g P e p i n s k ye t a l . ,1 9 8 8 ) .A p a r t f r o ma c o r e s e q u e n c e ,m e m b e r so f t h i sf a m i l yo fp r o t e i n sh a v es t r u c t u r a l l yd i f f e r e n tN - t e r m i n iw h i c hp o s s i b l yc o n f e rd i f f e r e n tb i o l o g i c a l p r o p e r t i e so n e a c hm e m b e ro ft h ef a m i l y .

L C - 1a p p l i e de x t e r n a l l y t oc e l l sc a n i n h i b i te i c o s a n o i dg e n -e r a t i o n C i r i n oe t a l . ,1 9 8 9 )a n d h a s p o t e n ta n t i - i n f l a m m a t o r ya c t i o n sw h e ni n j e c t e dl o c a l l y C i r i n oe t a l . , 1 9 8 9 )o r i n t r a -v e n o u s l y B r o w n i n ge t a l . ,1 9 9 0 )i n t ot h er a t .T h e m e c h a n i s mo f a c t i o nb y w h i c h L C - 1 i n h i b i t se i c o s a n o i db i o s y n t h e s i sc o u l do c c u r b y i n h i b i t i o no fp h o s p h o l i p a s eA 2 b u t t h i si s n o tc l e a ra n dh a s r e c e n t l yb e e nd i s p u t e d .

S y s t e m i ct r e a t m e n to f m a n w i t h g l u c o c o r t i c o i d sr e s u l t si na n i n d u c t i o no f L C - 1s y n t h e s i sa n d t h ea p p e a r a n c eo f L C - 1o n t h ec e l l - s u r f a c eo f m o n o c y t e s / m a c r o p h a g e s G o u l d i n ge ta l . ,1 9 9 0 ) .T h i se v i d e n c es u g g e s t st h a t t h er e d u c t i o n o fe i c o s a -n o i d r e l e a s ei n r e s p o n s et o g l u c o c o r t i c o i d sm a y b e m e d i a t e dt h r o u g ht h ei n d u c t i o n o fL C - 1 .R e c e n t l yi t h a s b e e n s h o w nt h a tp r e t r e a t m e n to f r a b b i t sw i t h d e x a m e t h a s o n ea t t e n u a t e st h ef e b r i l er e s p o n s et o e x o g e n o u si m m u n o m o d u l a t o r ya g e n t s

s u c ha s

p o l y i n os i n i c : p o l yc y t i d y l i ca c i d p o l yI :C )

a n d l i p o -p o l y s a c c h a r i d e M i l t o ne t a l . , 1 9 8 9 ) .B o t h t h e s ep y r o g e n i ca g e n t s a p p e a r t o p r o d u c ea f e b r i l er e s p o n s eb y i n c r e a s i n gb l o o d l e v e l so f p r o s t a g l a n d i nE 2 P G E 2 ) ,d e x a m e t h a s o n ea t t e n u a t e sb o t h t h ef e v e ra n d t h ei n c r e a s ei n c i r c u l a t i n gPGE2i n r e s p o n s et o t h e s ep y r o g e n s M i l t o ne t a l . ,1 9 8 9 ) .T h e a t t e n u -a t i o no fb o t h t h e f e v e ra n d i n c r e a s ei n b l o o d l e v e l so fPGE2b y d e x a m e t h a s o n ei s o n l yo b s e r v e di f a n i m a l sa r e p r e t r e a t e df o rb e t w e e n 3 0a n d 6 0 m i n ,i n d i c a t i n gt h a tt h i sa c t i o no f d e x a -m e t h a s o n em a y r e q u i r et h ei n d u c t i o no fa m e d i a t o r ,p o s s i b l yl i p o c o r t i n .I n t h ep r e s e n ti n v e s t i g a t i o n ,t h e r e f o r e ,t h ee f f e c to fh u m a n r e c o m b i n a n tL C - 1 h r L C - 1 )o n p o l y I : C - i n d u c e df e v e rh a s b e e ns t u d i e d .

M e t h o d s M a l e D u t c hr a b b i t s ,w e i g h i n g1 . 7 - 2 . 0k g w e r el ig ht l y r e s t r a i n e di n c o n v e n t i o n a ls t o c k s t h r o u g h o u te a c he x p e r i m e n t .To m i n i m i z ea n y e r r o ri n b o d yt e m p e r a t u r em e a -s u r e m e n t sd u e t o r e s t r a i n ts t r e s s ,a l lr a b b i t sw e r ea c c u s t o m e dt o t h es t o c k so v e r a p e r i o do f 5 d a y s b e f o r eb e g i n n i n gt h i ss e r i e so fe x p e r i m e n t s .A l le x p e r i m e n t sw e r e c o n d u c t e da t t h es a m e t i m eo fd a y 1 0 h 0 0 m i n - 1 6 h0 0 m i n )a n d c a r r i e do u t a ta n a m b i e n tt e m p e r a t u r eo f 2 2 + 1 C . B o d yt e m p e r a t u r ew a sm e a s u r e dc o n t i n u o u s l yw i t h r e c t a lt h e r m i s t o rp r o b e s Ye l l o wS p r i n g sI n s t r u m e n t s - 4 0 1s e r i e s ) ,i n s e r t e dt o a d e p t h o f 9 c m ,w h i c hw e r e c o n n e c t e dt o a J a c q u e tc h a r tr e c o r d e r .R a b b i t s

w e r e l e f tu n h a n d l e da f t e ri n s e r t i o no f t h ep r o b e su n t i lb o d yt e m p e r a t u r ew a ss t a b l ef o ra t l e a s t1 h b e f o r ea n y d r u gs w e r ea d m i n i s t e r e d .

h r L C - 1 p r o d u c e d b yt r a n s f e c t e dCHO c e l l sw a s o b t a i n e df r o mB i o g e n ,B o s t o n ,MA , U . S . A .T h ep r o t e i nw a ss t o r e da s as t e r i l es o l u t i o na t a c o n c e n tr a t io n o f1 m g m l 1 - a n d r e p e t i t i v ef r e e z e - t h a w i n gw a s a v o i d e da s t h i sl e a d st o d e n a t u r a t i o no ft h ep r o t e i n .T h e p u r i t yo f t h ep r e p a r a t i o nw a s g r e a t e rt h a n97 a s a s c e r t a i n e db y S D S / p o l y a c r y l a m i d eg e l e l e c t r o -p h o r e s i sa n d r e v e r s ep h a s eh i g hp e r f o r m a n c el i q u i dc h r o m a -t o g r a p h y h . p . l . c . ) .h r L C - 1 ,p o l yi n o s in i c : p o l yc y t id y l i ca c i do b t a i n e df r o mS i g m aC h e m i c a l s D o r s e t )a n d d e x a m e t h a s o n es o d i u m - 2 1 - p h o s p h a t ep r o v i d e da s a g i f tf r o m M e r c kS h a r pa n d D o h m e H e r t s )w e r e p r e p a r e du s i n ga s e pt i c t e c h ni q u e s ,a n d w e r e d i s s o l v e di n s t e r i l es a l i n e T r a v e n o lL a b o r a t o r i e s ,

N o r f o l k ) .I n

e x p e r i m e n t sw h e r eh e a t e dh r L C - 1w a s a d m i n i s -t e r e d ,t h er e q u i r e dv o l u m eo fh r L C - 1w a st r a n s f e r r e dt o s t e r i l eE p p e n d o r ft u b e sa n d p l a c e di n a w a t e r b a t h a t 9 0 C f o r3 0 m i n .A l la g e n t sw e r ea d m i n i s t e r e di . v .v i at h em a r g i n a le a rv e i n .P o l yI : C w a s a d m i n i s t e r e df i r s ta n d h r L C - 1wa s g i v e ns e v e r a ls e c o n d sl a t e r .P o l y I : C a n d d e x a m e t h a s o n es o l u t i o n sw e r e p a s s e dt h r o u g hM i l l e x - G S0 . 2 2 , u mf i l t e r si m m e d i a t e l yp r i o rt o i n j e c t i o n .T h e amoun t o f a g e n t i n e a c h d o s e wa sa d j u s t e dt o g i v ea n i n j e c t i o nv o l u m eo f 0 . 5 - 1 . 0 m l .T h e r e s u l t sa r e e x p r e s s e da s e i t h e rt h ec h a n g ei n t e m p e r a t u r ef r o mb a s a l A T ) i n C o r a s t h e r m a lr e s p o n s ei n d e x e sw h e r et h em a g n i -t u d e o f t h ef e b r i l er e s p o n s ei s d e t e r m i n e db y i n t e g r a t i n gt h ec h a n g ei n t e m p e r a t u r e C )a g a i n s tt i m e h )t o g i v ea t h e r m a lr e s p o n s ei n d e x T R I ) .D a t a ,e x p r e s s e da s t h em e a n o f n e x p e r i -m e n t s + t h es . e . m e a n ,w e r ea n a l y s e db y a p a i r e dS t u d e n t stt e s t .T r e a t m e n t sw e r e r a n d o m i s e d ,e a c h r a b b i ta c t i n ga s i t so wn c o n t r o la n d t h ed i f f e r e n c e sw e r e c o n s i d e r e ds i g n i f i c a n tw h e nP < 0 . 0 5 .

A u t h o rf o rc o r r e s p o n d e n c e .2 P r e s e n t a d d r e s s :D i v i s i o no fB i o c h e m i c a lS c i e n c e s ,R o w e t t R e s e a r c h

I n s t i t u t e ,B u c k s b u r n ,A b e r d e e nAB2 9 S B .

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8 SPECIAL REPORT

R e s u l t sT h e d o s e o f p o l y I : C u s e d 2 . 5 p g k g- 1 ) h a s p r e -v i o u s l yb e e n s h o w nt o g i v ea r e p r o d u c i b l ef e v e ri n r a b b i t s R o t o n d oe t a l . ,1 9 8 7 ) .P o l y I : C g i v e ni . v .a l o n ep r o d u c e dab i p h a s i ci n c r e a s ei n b o d y t e m p e r a t u r ew i t ha f i r s tp e a ko c c u r r i n ga f t e r9 0 - 1 0 5 m i na n d a s e c o n dp e a k b e t w e e n 2 2 5 -2 4 0m i n .T h e AT m a xf o r t h e f i r s tp e a k w a s 1 . 1 4+ 0 . 1 3a n d1 . 2 9+ 0 . 1 6f o rt h es e c o n dp e a k n = 5 ) .h r L C - 1 5 0j i gk g - )g i v e n i . v .s i m u l t a n e o u s l y w i t ht h ep o l y I : C p r o d u c e da s i g -n i f i c a n tr e d u c t i o ni n t h ef e b r i l er e s p o n s eb u t w i t h o u tc o m p l e t es u p p r e s s i o n F i g u r e1 ) .T h e AT m a xf o rp o l yI : C w i t h h r L C - 1w e r e0 . 7 6+ 0 . 0 9 Cf o rt h ef i r s tp e a ka n d0 . 7 8+ 0 . 1 6 Cf o rt h es e c o n dp e a k n = 5 ) .T h e T R I 5w a s 4 . 6 9+ 0 . 5 1 f o rp o l y I : Cg i v e nw i t hs a l i n ea n d t h eT R I 5 f o r p o l yI : C g i v e nw i t hh r L C - 1w a s 2 . 6 6+ 0 . 4 5 n = 5 , P < 0 . 0 5 ) .A l o w e r d o s e o fh r L C - 1 2 5p g k g- 1 )d i dn o t p r o d u c ea s i g n i f i c a n ta t t e n u a t i o no f t h ef e b r i l er e s p o n s et o p o l y I : C T R I 5 4 . 0 1+ 0 . 2 9 ,n = 3 ,r a n g e 3 . 4 4 4 . 3 8 ) .h r L C - I(SOgkg- 1 )a d m i n i s t e r e da l o n eh a dn o e f f e c to n b o d y t e m p e r a t u r e ,a r e s p o n s es i m i l a rt o t h a to b t a i n e dw i t h s a l i n e .T h e a n t i p y r e t i ca c t i v i t yo f h r L C - 1w a sl o s ti f i t w a s h e a t e da t 9 0 Cf o r3 0 m i na n d a l l o w e dt o c o o lb e f o r eb e i n ga d m i n i s t e r e d .T h e p y r o g e n i c i t yo f p o l yI : Cw h e ng i v e nw i t hh e a t e dh r L C - lw a ss i m i l a rt o i t sp y r o g e n i c i t yw h e ng i v e na l o n e .I n a s e p a r a t e s e r i e so f e x p e r i m e n t s1 hp r e t r e a t m e n t w i t h d e x a m e t h a s o n e 1m g k g - 1 ) g i v e ni . v .r e d u c e dt h ep y r o g e n i cr e s p o n s e T R I 5 )t o 2 . 5 , u g k g - 1p o l yI : C F i g u r e1 ) f r o m 4 . 8 7+ 0 . 5 4w i t h o u td e x a m e t h a s o n et o2 . 0 0+ 0 . 2 5 n = 5 ,P < 0 . 0 5 ) .D e x a m e t h a s o n eg i v e na l o n eh a dn o e f f e c to n b o d y t e m p e r a t u r e .T h e d o s e o f d e x a m e t h a s o n eg i v e n 1m g k g 1 )a n d t h ep r e t r e a t m e n tt i m e h a v ep r e v i o u s l yb e e n s h o w nt o p r o d u c ea r e p r o d u c i b l ea t t e n u a t i o no f p o l yI : C f e v e r A b u l e t a l . ,1 9 8 7 ) .I n a d d i t i o ni t w a s s h o w nt h a ti fd e x a m e t h a s o n ei s g i v e nw i t h p o l yI : C t h e n n o r e d u c t i o ni nt h e p y r o g e n i cr e s p o n s e i s o b s e r v e da n d 1 h p r e t r e a t m e n ta p p e a r st o b e o p t i m a l A b u le t a l . ,1 9 8 7 ) .

a1 . 5r

1 . 0 1 -

2

~ 1

0 . 5 h

0.0

- 0 . 5

1 . 5- b

1 . 0

. 5

0.0 F

05 L

- 1 0 1 2 3 4 5Time h)

F i g u r eI T h e e f f e c to f l i p o c o r t i n - 1a n d d e x a m e t h a s o n eon t h e pyro-g e n i c a c t i o no f p o l y i n o s i n i c :p o l y c y t i d y l i ca c i d p o l yI : C). R a b b i t sw e r e i n j e c t e di . v .w i t h a si n d i c a t e db y t h ea r r o w s )e i t h e rs a l i n e 0 ) o r a ) h u m a n r e c o m b i n a n tl i p o c o r t i n - 1 5 O p g k g - 1 , 0 ) a n d b ) d e x a -m e t h a s o n e( l m g k g - , 0 ) . P o l y I : C 2 . 5 p g k g - )w s g i v e ni . v . a tt i m e z e r o i n b o t h c a s e s . Va l u e sa re means o f n 5 , s .e .means s h o w nb y v e r t i ca l b a r s .

D i s c u s s i o nT h i s r e p o r tc l e a r l yd e m o n s t r a t e st h a t h r L C - 1a t t e n u a t e s t h ep y r o g e n i cr e s p o n s eo f r a b b i t st o p o l y I : C . As i m i l a rm a g n i t u d eo f a t t e n ua t i o n o fp o l y I : C p y r o g e n i c i t yh a s b e e no b s e r v e dw i t hd e x a m e t h a s o n e F i g u r e1 ) .T h ed o s eo fd e x a m e t h a s o n eu s e d w a s a p p r o x i m a t e l y1 . 7 5. u m o lk g - 1 1m g k g - ) a n d t h ed o s e o f h r C L - 1u s e d i n t h ep r e s e n ts t u d yw a s a p p r o x i m a t e l y1 . 3 9 n m o l k g - 1 5 0 o g k g - 1 )t h e r e f o r e ,o nt h i sm o l a rb a s i st h ep o t e n c yo f h r L C - 1i n a t t e n u a t i n gt h ep y r o g e n i c i t yo f p o l yI : C i s i n t h eo r d e r o f 1 0 0 0f o l dg r e a t e rt h a n d e x a m e t h a s o n e .I t i s m o s tu n l i k e l y t h a tt h i sd i f f e r e n c ei np o t e n c y c o u l d b ea c c o u n t e df o rb y d i f f e r e n c e si n t h ep h a r -m a c o k i n e t i cp r o p e r t i e so f t h et w o a g e n t s .L C - 1i s a p r o t e i na n d w o u l dh a v ea l o w e ra b i l i t yt o p e n e t r a t ei n t ov a r i o u sc o m -p a r t m e n t s t h a n t h e s t e r o i dd e x a m e t h a s o n e .T h e h i g h e rp o t e n c yo fL C - 1i n c o m p a r i s o nt o d e x a m e t h a s o n ei s i n a g r e e -m e n t w i t h t h e o b s e r v a t i o n so f C i r i n o e t a l . 1 9 8 9 )whoo b s e r v e dt h a t2 0 O p gh r L C - 1i n j e c t e di n t ot h er a tp a w p r o d u c -e d a s l i g h t l yl o w e r r e s p o n s e t h a n 1 m g d e x a m e t h a s o n ei nr e d u c i n go e d e m ai n d u c e db y v a r i o u si n f l a m m a t o r ys t i m u l i .T h i s e f f e c tw a sa l s oo b s e r v e di n a d r e n a l e c t o m i z e dr a t si n d i c a t -i n g t h a ta d r e n a lh o r m o n e sa r e n o t i n v o l v e d C i r i n oe t a l . ,1 9 8 9 ) .

L C - 1i s f o u n di n m a n y t i s s u e s P e p i n s k ye t a l . ,1 9 8 8 )a n d i sp a r t i c u l a r l ya b u n d a n ti n c e l l so f t h em o n o c y t e / m a c r o p h a g el i n e a g ea n d t h ep r o t e i na p p e a r st o b e w e l lc o n s e r v e di n a w i d ev a r i e t yo f s p e c i e si n c l u d i n gm a n , r a t , m o u s e ,h a m s t e ra n dm o n k e y P e p i n s k y e t a l . , 1 9 8 6 ) .G o u l d i n ge t a l . 1 9 9 0 )o b s e r v e dt h a tm o n o c y t e sc o n t a i nt h el a r g e s ta m o u n to fL C - 1o f a n y c e l lt y p e i n h u m a n b l o o d .F u r t h e r m o r e ,o n l ym o n o -c y t e sw e r e a b l et o r e s p o n d t o i n t r a v e n o u s l ya d m i n i s t e r e dh y d r o c o r t i s o n eb y p r o d u c i n gg r e a t e ra m o u n t so f L C - 1b o t hi n t r a c e l l u l a r l ya n d p e r i c e l l u l a r l yw i t h i n2 h . I n ve s t i ga t i o n s i n t oL C - 1 i n d u c t i o nb y B r o w n i n ge t a l . 1 9 9 0 ) a l s od e m o n s t r a t et h a t t h em o n o c y t e / m a c r o p h a g ei s a s e n s i t i v et a r g e tf o r t h ei n d u c i n ga c t i o no fg l u c o c o r t i c o i d s .M o n o c y t e sh a v ea l s ob e e ns h o w nt o r e s p o n dt o p y r o g e n i ca g e n t sb y r e l e a s i n gP G E 2 ,t h i si s a t t e n u a t e db y d e x a m e t h a s o n e a n da p p e a r st o o c c u rv i at h ei n d u c t i o no fa p r o t e i nm e d i a t o r ,p o s s i b l yL C - 1 M i l t o ne t a l . ,1 9 8 9 ) .D e x a m e t h a s o n eg i v e ni n t r a v e n o u s l ym a y , t h e r e f o r e ,i n d u c et h eb i o s y n t h e s i so f L C - 1f r o m m o n o c y t e sa n d manyo t h e rt i s s u e sa n d i n c r e a s et h el e v e lo f c i r c u l a t i n gL C - 1 . A sd e x a m e t h a s o n er e q u i r e sa t l e a s ta 1 h p r e t r e a t m e n tp e r i o db e f o r ei t c a n a t t e n u a t e t h e p y r o g e n i ca c t i o no f p o l yI : C M i l t o ne t a l . ,1 9 8 9 )a n d h a s b e e ns h o w ni n o t h e rs y s t e m st oi n c r e a s et h es y n t h e s i so f L C - 1t h i sr a i s e st h ep o s s i b i l i t yt h a tt h e s u p p r e s s i o no f p y r o g e n i cr e s p o n s e sb y d e x a m e t h a s o n em a y b e m e d i a t e di n p a r tb y a l i p o c o r t i n ,p o s s i b l yL C - 1 .

T h e m e c h a n i s mb y w h i c hL C - 1a t t e n u a t e sp o l yI : C p y r o -g e n i c i t yi s n o t c l e a r .P o l yI : C a p p e a r st o e x e r ti t sp y r o g e n i ca c t i o nb y i n c r e a s i ng c i r c u l a t i ngl e v e l so f PGE2 R o t o n d oe ta l . ,1 9 8 8 ) .I n t h es a m es e r i e so f e x p e r i m e n t sR o t o n d oe t a l . 1 9 8 8 )s h o w e dt h a tt h en o n - s t e r o i d a la n t i - i n f l a m m a t o r ya g e n t ,k e t o p r o f e n , g i v e ni . v . c o m p l e t e l ya b o l i s h e dt h e p o l yI : C -i n d u c e df e v e ra n d a l s or e d u c e dt h eb l o o d l e v e l so fPGE2 t oa l m o s t u n d e t e c t a b l el e v e l si n s e v e r a la n i m a l s .I n a d d i t i o ni tw a s s h o w nb y M i l t o ne t a l . 1 9 8 9 )t h a td e x a m e t h a s o n es u p -p r e s s e dt h ei n c r e a s ei n c i r c u l a t i n gl e v e l so fPGE2 a n d t h ef e v e ri n r e s p o n s et o p o l yI : C .T h ea n t i p y r e t i ca c t i o no f L C - 1c o u l dp o s s i b l yi n v o l v ea n a t t e n u a t i o no f P G E 2b i o s y n t h e s i sa s ap r o p e r t yw h i c hL C - 1p o s s e s s e si s t h e a b i l i t yt o i n h i b i t e i c o s a -n o i d g e n e r a t i o nb o t h i n v i v oa n d i n v i t r o C i r i n oe t a l . ,1 9 8 9 ;B r o w n i n ge t a l . ,1 9 9 0 ) .A l t h o u g hi t h a s b e e ns u g g e s t e dt h a tt h em e c h a n i s mo fl i p o c o r t i na c t i o ni s t o i n h i b i tp h o s p h o l i p a s eA 2t h e r e f o r ei n a c t i v a t i n gt h ee n z y m e ,n o d i r e c te x p e r i m e n t a le v i -d e n c e h a sb e e n c i t e d i nt h el i t e r a t u r e .R e c e n t l yi t h a s b e e ns u g g e s t e dt h a tp h o s p h o l i p a s eA 2 i n h i b i t i o nc o u l d b e d u e t ol i p o c o r t i nb i n d i n gt o s u b s t r a t e ;h o w e v e r ,t h ee x a c t m e c h a n i s mo fe i c o s a n o i di n h i b i t o r ya c t i o nr e m a i n st o b e r e s o l v e d .

A p a r tf r o mi t s a c t i o n so n t h ea r a c h i d o n a t ec a s c a d e ,l i t t l ei sk n o w no f t h ee x a c tr o l el i p o c o r t i n sp l a yi n i m m u n o l o g i c a l

p r o c e s s e s .T h i s s t u d ys h o w s t h a t L C - 1 c a n a t t e n u a t e a ni m m u n o l o g i c a la c t i o n ,f e v e rw h i c hi s t h em o s te a s i l ym e a s u r e dp a r a m e t e ro f t h ea c u t e p h a s e r e s p o n s et o i n f e c t i o n ,i n v i v o

8/12/2019 j.1476-5381.1991.tb12122.x

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SPECIAL REPORT 9

w h e na d m i n i s t e r e ds y s t e m a t i c a l l y .A l t h o u g hn o d i r e c te v i -d e n c eh a s b e e np r e s e n t e di n t h e c u r r e n ts t u d yt h i sn e v e r t h e l e s sr a i s e st h ep o s s i b i l i t yt h a tt h ea n t i p y r e t i ca c t i o no fd e x a m e t h a -s o n ei s m e d i a t e db y L C - 1 .

D . R . a n d S . H . P.w e r es u p p o r t e db y s e p a r a t e g r a n t sf r o m t h e e l lc o m eT r u s t a n d R J . F . i s c u r r e n t l ys u p p o r t e db y a n e n d o w m e n tf r o mL i l l y .We a l s ow i s ht o t h a n kDr J . L .B r o w n i n go fB i o g e nf o rh i sg e n -e r o u sg i f to fh u m a nr e c o m b i n a n tl i p o c o r t i n - 1 .

R e f e r e n c e s

A B U L ,H . ,DAVIDSON,J . ,MILTON, A . S . ROTONDO, D . 1 9 8 7 ) .D e x a -m e t h a s o n ep r e - t r e a t m e n ti s a n t i p y r e t i ct o w a r dp o l y i n o s i n i c :p o l y -c y t i d y l i ca c i d ,l i p o p o l y s a c c h a r i d ea n d i n t e r l e u k i n - 1 / e n d o g e n o u sp y r o g e n .N a u n y n - S c h m i e d e b e r g sA r ch . P h a r m ac o l . , 3 3 5 ,3 0 5 - 3 0 9 .

B R O W N I N G ,J . L . ,WARD, M . P. , WA L L N E R , B . P . PEPINSKY, R . B . 1 9 9 0 ) .S t u d i e so n t h es t r u c t u r a lp r o p e r t i e so f l i p o c o r t i n - 1a n d t h er e g u l a t i o no f i t s s y n t h e s i sb y s t e r o i d s .I n L i p o c o r t i n s ,C y t o k i n e sa n d I n f l a m m a t i o n .e d .P a r e n t e ,L . M e l l i ,L .N ew Yo r k :A l l a nR .L i s s .

CIRINO, G . ,P E E R S ,S . H . ,FLOWER, R J . ,B R O W N I N G ,J . L . PEPINSKY,R . B . 1 9 8 9 ) .H u m a n r e c o m b i n a n tl i p o c o r t i n - lh a s a c u t e l o c a la n t i -i n f l a m m a t o r yp r o p e r t i e si n t h er a t p a wo e d e m at e s t .P r o c . N a t i .A c a d .S c i . ,U . S . A . ,8 6 ,3 4 2 8 - 3 4 3 2 .

CRUMPTON,M . l . DEDMAN,J . R . 1 9 9 0 ) .P r o t e i nt e r m i n o l o g yt a n g l e .N a t u r e ,3 4 5 ,2 1 2 .

G O U L D I N G , N . J . ,G O D O L P H I N , J . L . ,SHARLAND, P. R . ,P E E R S ,S . H . ,SAMPSON, M . , MADDISON, P. J . FLOWER, R . J . 1 9 9 0 ) .A n t i -i n f l a m m a t o r yl i p o c o r t i n - 1p r o d u c t i o nb y p e r i p h e r a lb l o o d l e u c o -c y t e si n r e s p o n s et oh y d r o c o r t i s o n e .L a n c e t ,3 3 5 ,1 4 1 6 - 1 4 1 8 .

MILTON, A . S . ,ABUL, H . T . ,DAVIDSON, J .

ROTONDO,D .

1 9 8 9 ) .A n t i p y r e t i cm e c h a n i s mo f a c t i o no f d e x a m e t h a s o n e .I n T h e r m o -r e g u l a t i o n :R e s e a r c ha n d C l i n i c a lA p p l i c a t i o n s .e d .L o m a x ,P . S c h o n b a u m ,E .p p .7 4 - 7 7 .B a s e l :K a r g e r .

P EPINSKY, R . B . ,S I N C L A I R ,L . K . ,BROWNING,J . L . ,MATTALIANO, R J . ,SMART, J . E . ,CHOW, E . P. ,F A L B E L ,T . ,R I B O L I N I ,T . ,GARWIN, J . L . W A L L N E R ,B . P. 1 9 8 6 ) .P u r i f i c a t i o na n d p a r t i a ls e q u e n c ea n a l y s i so fa 3 7 - k D ap r o t e i nt h a ti n h i b i t sp h o s p h o l i p a s eA 2a c t i v -i t yf r o mr a tp e r i t o n e a le x u d a t e s .J . B i o l .C h e m . ,2 6 1 ,4 2 3 9 - 4 2 4 6 .

P EPINSKY, R . B . ,TIZARD, R . , MATTALIANO, R J . ,S I N C L A I R ,L . K . ,MILLER, G . T. ,BROWNING,J . L . ,CHOW, E . P. ,BURNE, C . ,H U A N G ,K . S . ,PRATT, D . , WACHTER, L . , H E S S I O N ,C . , FREY, A . Z . WALLNER, B . P. 1 9 8 8 ) .F i v ed i s t i n c tc a l c i u ma n d p h o s p h o l i p i db i n d i n gp r o t e i n ss h a r eh o m o l o g yw i t h l i p o c o r t i n - 1 .J . B i o l .C h e m . ,2 6 3 ,1 0 7 9 9 - 1 0 8 1 1 .

ROTONDO, D . ,MILTON, A . S . ,A B U L ,H . DAVIDSON, J . 1 9 8 7 ) .T h ep y r o g e n i ca c t i o n so f t h e i n t e r f e r o n - i n d u c e rp o l y i n o s i n i cp o l y -c y t i d y l i ca c i da r ea n t a g o n i s e db y k e t o p r o f e n .E u r .J . P h a r m a c o l . ,1 3 7 , 2 5 7 - 2 6 0 .

ROTONDO, D . , ABUL, H . T . ,MILTON, A . S . DAVIDSON, J . 1 9 8 8 ) .P y r o g e n i ci m m u n o m o d u l a t o r si nc r e a s e t h el e v e lo fp r o s t a g l a n d i nE 2 i n t h eb l o o ds i m u l t a n e o u s l yw i t h t h eo n s e t o f f e v e r .E u r .J .P h a r m a c o l . ,1 5 4 ,1 4 5 - 1 5 2 .

R e c e i v e dO c t o b e r9 ,1 9 9 0A c c e p t e dO c t o b e r1 7 ,1 9 9 0 )