Issue 03•04 - maurominelli.it · “Farmacogenetica applicata”: identificazione del...

Official Journal of the Italian Society of Allergy and Clinical Immunology

Articoli di aggiornamento

Reazioni da ipersensibilità a farmaci. Parte II. Manifestazioni extracutanee

“Farmacogenetica applicata”: identificazione del polimorfismo G1846A nel gene per il citocromo CYP2D6 in pazienti con reazioni avverse a farmaci

Casi clinici

Sindrome di Kounis indotta da antibiotici: 2 casi clinici

Anaphylactic reaction after oral intake of lansoprazole: a case-report

ISSN 1120-6373

Volume 22Issue

03•04September•December

2012

Perio

dico

trim

estra

le S

ped.

in A

.P. 4

5% -

POS

TE IT

ALIA

NE S

PA -

D.L

. 353

/200

3 co

nv.in

L.2

7/02

/200

4 n°

46 a

rt.1,

com

ma

1, D

CB P

ISA


Volume 22Issue

03•04September•December

2012

Governing BoardPresidentM. Triggiani

Past PresidentL. Fontana

President ElectG.W. Canonica

Vice PresidentE.N. Nettis

Secretary-TreasurerD. Macchia

HistorianA. Passaleva

MembersC. BuccaA. de PaulisM. Di GioacchinoS. GangemiE. HefflerC. IncorvaiaF. MarcucciM.L. PacorE. RidoloA. RomanoO. RossiM.G. Sabbadini

Editor-in ChiefM. Triggiani

Honorary EditorP.P. Dall’Aglio

Associate EditorsC. IncorvaiaO. Rossi

Editors at largeE. HefflerG. PassalacquaG. Rolla

Editorial BoardC. AkdisI. Ansotegui B. BochnerS. BoniniC. Baena CagnaniM.CicardiN. CrimiR. D’AmelioD. Larenas-LinnemanG. LuciveroE. MaggiA. MantovaniG. MaroneC. MasalaG.MoscatoC.Nunes

E. PastorelloS. SozzaniP. ValentD. Vercelli

Managing EditorP.A. Pacini

Editorial OfficeL. AndreazziPacini Editore S.p.A.Via Gherardesca, 156121 PisaTel. 050 3130285Fax 050 [email protected]

© Copyright by Società Italiana di Allergologia e Immunologia Clinica

EditionPacini Editore S.p.A.Via Gherardesca, 156121 PisaTel. 050 313011Fax 050 [email protected]

2012;22;03.04;September•December 2012

index

articoli di aggiornamento

Reazioni da ipersensibilità a farmaci. Parte II. Manifestazioni extracutaneeDrug hypersensitivity reactions. Part II. Extra-cutaneous manifestationsA. Cioffi, M.C. Siani, F. Rivellese, G. Spadaro, A. Genovese 45The clinical patterns of drug hypersensitivity reactions are very heterogeneous. Drugs can actually elicit all types of immune reactions. The activation of the adaptive immune system consists of a phase of sensitization followed by effector mechanisms corresponding to the type I to IV immune reactions (Gell and Coombs classification). Mainly allergic reactions involve either drug-specific IgE (type I reaction) or T cells (type IV reaction). Type II reactions involve IgG-mediated cytotoxicity, determining drug-related haematological disorders. Immune complexes are the base of type III reactions, rarely involved in drug hypersensitivity. Recently the understanding of pathogenesis of drug hypersensitivity reactions was enhanced by the formulation of the p-i concept, suggesting that an offending drug can directly bind and activate T cells through TCR. Drug hypersensitivity reactions show a great variety of clinical symptoms and diseases, where cutaneous eruptions represent the most common clinical presentation. This review describes the mechanisms of drug-induced allergy and extra-cutaneous presentations of drug hypersensitivity reactions, involving blood, liver, kidney and lung.

“Farmacogenetica applicata”: identificazione del polimorfismo G1846A nel gene per il citocromo CYP2D6 in pazienti con reazioni avverse a farmaci“Applied pharmacogenetics”: identification of G1846A polymorphism in the cytochrome CYP2D6 gene, in patients with adverse drug reactionsM. Minelli, S. Massari, F. Mazzei, P. De Rosa, D. Maio, L. De Santis, T. De Pasquale, E. Nucera, D. Schiavino, M.P. Bozzetti 55The latest scientific research on human genome and proteins has been gradually changing medical practice, allowing an actual requalification of diseases, besides through the more immediate recourse to a semiological evaluation of signs, symptoms and therapeutic results, also and above all through an analytical study of the underlying processes that govern the biology of diseases. In particular, current genetic knowledge has allowed the implementation of in-depth analyses of the structure of the genes involved in drug metabolism. On the other hand, due to the important role that drug metabolic transformations play in determining the kinetics and, therefore, the therapeutic activity and possible side effects of an active principle, conducting an analysis of metabolism and related enzymatic systems becomes essential at an early stage in the industrial development of every new pharmaceutical. Today, in fact, whole pathways that are relevant for subjective responses to drugs can be identified at the levels of DNA, RNA and proteins. In this regard, two branches of genetic research, Pharmacogenetics and Pharmacogenomics, come into play. Pharmacogenetics studies variability in drug response due to single genetic factors, with the aim of predicting individual reactions to an active principle. More recently, thanks to the progress made in the study of human genome and its products, it is possible to analyse whole genomic regions, whose structure might be predictive of possible adverse responses to several kind of pharmaceuticals. These latest analyses constitute the application substratum of Pharmacogenomics. These assumptions – possibly integrated within shared practices between different subjects (Health Authorities, Physicians, Geneticists, Pharmaceutical Companies) – may result in the possibility to plan customized therapeutic strategies for every single patient, based on individual drug response, thus avoiding useless consumptions of molecules with no potential therapeutic effect, or even harmful to the patient’s health. In a preliminary study – conducted by the Operative “IMID Unit” at Campi Salentina, (Local Health Authority Lecce - Italy), by the Allergology Service of Rome University Polyclinic “A. Gemelli”, and by the Genetics Laboratory of the University of Salento – patients reporting adverse reactions to drugs metabolized by the cytochrome CYP2D6, were analyzed with specific reference to “G1846A” polymorphism, one of the most common polymorphisms identified in Caucasians. Thanks to this study, by activating a relatively simple strategy of research, some patients could be identified as CYP2D6 “poor metabolizers” and/or as “intermediate metabolizers”. The usefulness of such applications seems to be apparent especially when aimed at safeguarding the patients’ health and safety, thus saving them unexpected effects (adverse reactions of different types and entities, that is, therapeutic ineffectiveness) apparently supported, rather than by immune-mediated mechanisms, by altered metabolic processes, which, resulting from genetic polymorphisms, prove to be predictable and, therefore, easily avoidable.

casi clinici

Sindrome di Kounis indotta da antibiotici: 2 casi cliniciKounis syndrome induced by antibiotics: 2 case reportsG.F. Calogiuri, E. Nettis, E. Di Leo, A. Vacca, A. Ferrannini 61Kounis-Zavras syndrome, or shortly Kounis syndrome, is the concurrence of an acute myocardial ischemia during an hypersensitivity reaction, usually an anaphylaxis. It represents a fearful complication of an already life-threatening condition such as an anaphylaxis. Hereby we briefly describe two cases of Kounis syndrome induced by antibiotics we have recently observed.

Anaphylactic reaction after oral intake of lansoprazole: a case-reportReazioni anafilattiche in seguito ad assunzione orale di lansoprazolo: descrizione di un caso A. Sacco, S. Capriata, A. Motolese 66The proton pump inhibitors (PPI) are powerful drugs which have been widely used for many years in the treatment of peptic ulcer and GERD (gastro-esophageal reflux disease). PPI’s have been reported to cause immunoglobulin (Ig) E hypersensitivity reactions with symptoms ranging from urticaria/ angioedema to anaphylaxis. We report a case of a 52 year old woman who experienced two severe reaction with glottal edema, generalized erythema, edema of the skin, swelling of lower and upper limbs and dysphagia after ingestion of lansoprazole. We classified this event as anaphylactic shock to PPI’s because of the acute onset of symptoms and close temporal association with exposure to the drug.discontinuation.

2013 Forthcoming International Congresses 68

Indice del volume 22, 2012 69

2012;22 • 45-54


A. CioFFi, M.C. SiANi, F. RiVELLESE, G. SPADARo, A. GENoVESECattedra e Scuola di Specializzazione in Immunologia Clinica ed Allergologia, Centro Interdipartimentale di Ricerca in Scienze Immunologiche di Base e Cliniche (CISI), Università di Napoli “Federico II”

RiassuntoL’estrema eterogeneità delle manifestazioni da ipersensibilità a farmaci riflette la complessità dei meccanismi patogenetici che ne sono alla base. Le reazioni allergiche a farmaci sono determinate dall’attivazione dell’immunità adattativa. Esse prevedono quindi meccanismi di sensibilizzazio-ne (sensibilizzazione di linfociti T, sensibilizzazione di linfociti B, cross-reattività) e meccanismi effettori, nella maggior parte dei casi riconducibili ad un tipo specifico di reazione immunopatogena secondo la classificazione di Gell e Coombs. La maggior parte delle reazioni allergiche coinvolge igE anti-farmaco (reazioni di tipo i) o cloni cellulari T anti-farmaco (reazioni di tipo iV). Le reazioni di tipo ii coinvolgono meccanismi di citotossicità igG-mediata e sono responsabili di discrasie ematiche farmaco-correlate. La formazione di immunocomplessi capaci di depositarsi nella parete dei piccoli vasi con attivazione del complemento è alla base delle reazioni di tipo III, attualmente raramente responsabili di reazioni allergiche a farmaci. Nell’ambito delle reazioni di tipo iV, relativamente recente è lo sviluppo del p-i concept, secondo cui l’attivazione dei linfociti T farmaco-specifici avverrebbe per interazione diretta del farmaco con il TCR.Dal punto di vista clinico le eruzioni cutanee rappresentano la manifestazione più frequente di ipersensibilità farmacologica. in questo articolo vengono descritti i meccanismi patogenetici e le manifestazioni extra-cutanee di ipersensibilità a farmaci a prevalente espressione a carico di crasi ematica, sistema epato-biliare, rene ed apparato respiratorio.

articolo di aggiornamento Parole chiaveIpersensibilità a farmaci • Allergia a farmaci • Manifestazioni extracutanee

4545

Introduzione

Secondo la definizione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, la “reazione avversa a farmaci” è una risposta nociva, non intenzionale ed indesiderata ad un farmaco che si verifica alle dosi normalmente usate nell’uomo per la profilassi, la diagnosi o la terapia 1.Le reazioni avverse a farmaci rappresentano un importante proble-ma sociale e di sanità pubblica. Esse si presentano in circa il 10% dei pazienti ospedalizzati e in circa il 7% di quelli ambulatoriali 2.Le reazioni avverse a farmaci vengono distinte in reazioni dose-dipendenti (tipo A) e dose-indipendenti (tipo B). Quelle del primo gruppo (tipo A) costituiscono l’80% delle reazioni avverse, sono conseguenza delle proprietà farmacologiche di un composto, sono prevedibili e possono verificarsi in qualsiasi soggetto. Le reazioni di tipo B sono invece più rare, imprevedibili e si presentano soltan-to in soggetti predisposti. Le allergie a farmaci, in particolare, sono reazioni avverse imprevedibili (di tipo B) sostenute da un meccani-

smo patogenetico immuno-mediato. Alla luce di questa definizione le allergie a farmaci sono relativamente rare, costituendo appena il 10% di tutte le reazioni avverse. Nel 30% delle reazioni avverse a farmaci immunomediate le manifestazioni sono di tipo cutaneo. Nel restante 70% possono essere sistemiche o colpire in maniera specifica singoli organi e/o apparati. È impossibile prevedere lo sviluppo di ipersensibilità a farmaci, tuttavia alcuni fattori sono stati messi in correlazione con un’aumentata probabilità di svilup-pare tali reazioni. Tali fattori di rischio possono essere correlati al farmaco oppure al paziente (Tab. I) 3 4.

Meccanismi patogenetici delle reazioni allergiche a farmaci

Le reazioni allergiche a farmaci sono reazioni di tipo B determinate dall’attivazione dell’immunità adattativa nei confronti di un farma-co 5. Il paradigma secondo cui una reazione allergica ad un farma-

A. Cioffi et al.

4646

Meccanismi effettori

La fase di sensibilizzazione è seguita, generalmente per seconda esposizione al farmaco, da una fase effettrice in cui i linfociti T sensibilizzati, o gli anticorpi prodotti da cellule B sensibilizzate, determinano una reazione clinicamente rilevabile.Gran parte delle reazioni immuno-mediate a farmaci riconosce meccanismi di tipo I o IV secondo la classificazione delle reazioni immunopatogene di Gell e Coombs. Di gran lunga meno frequenti le reazioni di tipo II e III.Quando la sensibilizzazione ad una molecola determina la sintesi di IgE specifiche, una nuova esposizione, anche a minime quantità del farmaco, può scatenare i sintomi. La straordinaria sensibilità dei “sensori” IgE risiede nella presenza ubiquitaria nell’organismo di mastociti che esprimono in superficie il recettore ad alta affinità per le IgE (FcεRI), cui le IgE specifiche per l’allergene sono legate. Il legame contemporaneo da parte del farmaco (allergene) di 2 o più IgE “caricate” sull’FcεRI determina attivazione e degranulazio-ne dei mastociti, con rilascio di numerose sostanze pro-infiam-matorie e vasoattive, quali istamina, leucotrieni, prostaglandine e citochine. Queste molecole determinano vasodilatazione, aumento della permeabilità vasale, ipersecrezione di muco, broncocostrizio-ne e reclutamento di eosinofili. Sebbene le reazioni IgE-mediate si manifestino il più delle volte come orticaria-angioedema, esse possono determinare sintomi respiratori e cardiovascolari, fino al quadro severo dello shock anafilattico. Farmaci frequentemente implicati in reazioni di tipo I sono le penicilline, le cefalosporine ed i miorilassanti.Le reazioni di tipo II coinvolgono meccanismi di citotossicità IgG-mediata diretta contro le membrane di eritrociti, piastrine, leucociti e probabilmente precursori midollari. Farmaci prototipici sono eparina (piastrinopenia), metamizolo (neutropenia), metildo-pa (anemia emolitica). Le cellule bersaglio, rivestite di anticorpi, vengono sequestrate nel sistema reticolo-endoteliale epatico e splenico dal legame a recettori per Fc o per il complemento. Meno frequentemente si verifica una distruzione intravasale da lisi complemento-mediata 8 9.La formazione di immunocomplessi capaci di depositarsi nella parete dei piccoli vasi con attivazione del complemento è alla base delle reazioni di tipo III, attualmente raramente responsabili di re-azioni allergiche a farmaci. Il quadro clinico comprende la malattia da siero (β-lattamici, ecc.), il LES da farmaci (chinidina, ecc.), le vasculiti (minociclina, ecc.).I meccanismi di tipo IV (mediati da linfociti T) non sono stati ancora chiariti del tutto, ma possono essere spiegati dal concetto aptene/proaptene e dal concetto dell’interazione dei farmaci con i recet-tori del sistema immunitario (p-i concept).

co possa manifestarsi clinicamente solo ad una riesposizione alla molecola o per esposizione prolungata (almeno 3 giorni) deriva dalla necessaria fase di sensibilizzazione, asintomatica, prevista dall’attivazione dell’immunità specifica. In realtà recenti evidenze sottolineano come l’esposizione ripetuta ad un farmaco non sia prerequisito per il manifestarsi di reazioni di ipersensibilità 6 7.

Meccanismi di sensibilizzazione

Possono essere classificati in 3 tipologie: sensibilizzazione di linfo-citi T; sensibilizzazione di linfociti B; cross-reattività.Un farmaco può essere immunogeno solo se legato ad una proteina di maggiori dimensioni, in altri termini rappresenta un aptene. La sensibilizzazione dei linfociti T avviene quando i com-plessi aptene-carrier (farmaco-proteina) sono fagocitati da una cellula presentante l’antigene (CPA) e trasportati nei linfonodi loco-regionali, dove vengono processati e presentati in associazione a complessi MHC. Il complesso MHC-antigene può quindi essere riconosciuto da linfociti T specifici, determinando l’espansione clonale di almeno tre diversi subset: cellule T effettrici (T

eff), cellule

T effettrici di memoria (Tem

) e cellule T di memoria centrale (Tmc

). Alternativamente i peptidi antigenici presentati dalle CPA possono essere riconosciuti da cellule B specifiche, determinando espan-sione clonale delle stesse e differenziazione in plasmacellule, con produzione di anticorpi specifici anti-farmaco delle classi di IgE, IgG o IgM.Il terzo meccanismo di sensibilizzazione, la cross-reattività, spiega la possibilità di reazioni anafilattiche in seguito alla prima esposi-zione ad un farmaco. L’ipotesi della cross-reattività è supportata da alcune recenti evidenze. In 17 (68%) di 25 pazienti con anafi-lassi da cetuximab, sono state rilevate IgE anti-farmaco in campio-ni pre-trattamento. Le IgE erano specifiche per il galattosio-α-1,3-galattosio, presente sul frammento Fab della catena pesante del cetuximab e molto simile a molecole del sistema ABO 6.

Tab. I. Fattori di rischio di allergia a farmaci.

Correlati al farmaco• Natura del farmaco• Grado di esposizione (durata e frequenza di somministrazione)• Modalità di somministrazione

Correlati al paziente• Età e sesso• Fattori genetici (aplotipo HLA, stato di acetilatore)• Patologie concomitanti (infezione da Epstein-Barr o HiV, asma)• Precedente reazione avversa a farmaci• Allergia multipla a farmaci (Multiple drug allergy)


4747

esplicare la sua azione farmacologica (bloccando un recettore o un’attività enzimatica per esempio) ma anche interagire con cellu-le T dotate di un TCR altamente polimorfico. Secondo il p-i concept le cellule T dovrebbero possedere 3 caratteristiche per essere atti-vate: esprimere un TCR che possa legare il farmaco e trasmettere un segnale stimolatorio; avere una bassa soglia di attivazione, che permetta la loro attivazione in risposta ad un segnale debole come il legame del farmaco; interagire, attraverso il TCR, con molecole dell’MHC espresse dalle CPA. L’esatto meccanismo dell’interazio-ne farmacologica del farmaco in forma nativa con uno specifico TCR non è stato comunque ad oggi definitivamente chiarito.

Aspetti clinici

EmopaTIEPiastrinopenia, anemia emolitica e neutropenia costituiscono le principali manifestazioni ematologiche di reazione da ipersensibi-lità a farmaci. Meno frequente è l’aplasia midollare.

PiastrinopeniaLe piastrine rappresentano il bersaglio preferenziale di distruzione immunologica farmaco-indotta.Esistono almeno sei meccanismi immunologici implicati nelle trombocitopenia da farmaci 12 (Tab. II).Il farmaco sensibilizzante si comporta da aptene, divenendo im-munogenico solo dopo il legame covalente a glicoproteine della membrana piastrinica. Il complesso aptene-carrier stimola la pro-duzione di autoanticorpi responsabili della distruzione piastrinica. Questo meccanismo è attualmente ritenuto responsabile solo di una piccola percentuale di piastrinopenie da farmaci immuno-

I farmaci ed i loro metaboliti sono chimicamente reattivi ed in grado di legarsi covalentemente a proteine. Questi complessi aptene-carrier (farmaco-proteina) vengono processati e presen-tati in forma stabile come complessi aptene-peptide dalle CPA linfonodali e residenti nei tessuti. Alla riesposizione al farmaco i complessi sono riconosciuti dalle T

eff e T

em nei tessuti coinvolti o

dalle Tmc

nei linfonodi drenanti il tessuto esposto al farmaco. Una nuova stimolazione delle T

eff e T

em si traduce in un’infiammazione

cellulo-mediata del tessuto esposto, mentre la ristimolazione delle T

mc determina linfoadenomegalia, spesso presente in alcuni

quadri di severa reazione d’ipersensibilità sistemica a farmaci 10. Il concetto aptene/proaptene non può comunque spiegare le rea-zioni di ipersensibilità indotte da somministrazione sistemica di un farmaco. Secondo tale teoria infatti, il farmaco viene presentato prevalentemente nel sito di somministrazione (farmaci aptene) o nel sito di metabolizzazione (farmaci proaptene). In tal modo il sistema gastroenterico (farmaci aptene) ed il fegato (farmaci proaptene) dovrebbero rappresentare siti preferenziali di iper-sensibilità T-mediata 10. Gastroenterite o epatite da ipersensibilità T-mediata farmaco-indotta sono in realtà entità di raro riscontro nella pratica clinica.Studi condotti su cloni T-cellulari (CTC) farmaco-specifici, derivanti da pazienti allergici a farmaci, hanno evidenziato reattività degli stessi verso il farmaco responsabile in forma nativa, non proces-sata o legata a proteine carrier. La piena reattività dei CTC veniva osservata nell’arco di minuti solo in presenza di farmaco e CPA con appropriato MHC 7. La valutazione combinata della reattività immunologica di CTC farmaco-specifici e del meccanismo di rico-noscimento del farmaco, ha portato allo sviluppo del p-i concept 11, secondo cui l’attivazione dei linfociti T farmaco-specifici avverreb-be per interazione diretta del farmaco con il TCR. Se in vivo un farmaco raggiunge una sufficiente concentrazione, può non solo

Tab. II. Classificazione patogenetica delle piastrinopenie da farmaci immuno-mediate.

Denominazione Meccanismo EsempiAnticorpi anti-aptene il farmaco (aptene) si lega covalentemente a proteine di membrana

inducendo una risposta immune farmaco-specificaPenicilline, Cefalosporine

“Quinine type” Il farmaco induce anticorpi che si legano a proteine di membrana in presenza di farmaco libero in circolo

Chinino, antibiotici sulfamidici, FANS

Induzione di autoanticorpi Il farmaco induce anticorpi anti-piastrine che agiscono anche in assenza di farmaco in circolo

Sali d’oro, procainamide

Piastrinopenia da Fibani Il farmaco reagisce con la glicoproteina IIb/IIIa determinando, attraverso una modificazione conformazionale, l’esposizione di un neoepitopo

Tirofiban, eptifibatide

Anticorpi farmaco-specifici L’anticorpo riconosce la porzione murina di un frammento Fab chi-merico specifico per la glicoproteina di membrana III

Abciximab

Immunocomplessi Il farmaco si lega al fattore piastrinico 4 generando anticorpi spe-cifici per tale complesso; l’immunocomplesso derivante attiva le piastrine attraverso i recettori Fc

Eparina

A. Cioffi et al.

4848

persino in caso di conta piastrinica estremamente ridotta. Sono tuttavia descritti casi di gravi emorragie, talvolta fatali 17.Abciximab è un frammento Fab chimerico (umano-murino) che, analogamente ai Fibani, compete con il fibrinogeno per il lega-me con il complesso GPIIa/IIIb attivato. Abciximab è solitamente somministrato in infusione endovenosa durante le 12-24 ore suc-cessive a un’angioplastica coronarica, al fine di ridurre il rischio di recidiva della stenosi. Circa il 2% dei pazienti trattati con Abci-ximab per la prima volta, e più del 10% dei pazienti alla seconda esposizione, sviluppa una piastrinopenia nell’arco di poche ore dall’inizio del trattamento 18. La maggior parte dei pazienti, persino in caso di severa trombocitopenia (conta < 10000/ μl), non pre-senta sintomi o segni di sanguinamento. Con la sospensione di Abciximab, la conta piastrinica torna alla normalità in alcuni giorni.Il 2-5% dei pazienti trattati con eparina non frazionata sviluppa una piastrinopenia dopo 5-7 giorni di terapia. La caduta della conta piastrinica è generalmente di grado moderato (fino a 50.000-100.000/ μl) e generalmente asintomatica. In alcuni pazienti si manifestano tuttavia trombosi venose e/o arteriose 19. I pazienti che sviluppano piastrinopenia da eparina hanno anticorpi circolanti diretti contro il complesso eparina-fattore piastrinico 4. Gli immunocomplessi che si formano sulla superficie piastrinica o nelle vicinanze, legano i recettori Fc delle piastrine, causandone la distruzione e in parte l’attivazione, responsabile dei fenomeni trombotici.

Anemia emoliticaAnalogamente alle piastrinopenie, l’anemia emolitica da farmaci immuno-mediata si sviluppa in pazienti sensibilizzati da una pre-cedente esposizione al farmaco stesso per 6-8 giorni, o esposti in maniera intermittente per un lungo periodo di tempo. Il quadro clinico è estremamente proteiforme, e va dall’assenza di sintomi fino alla emolisi acuta, potenzialmente fatale, associata ad ipossia, ipotensione, ematuria ed insufficienza renale acuta. Tipici reperti laboratoristici sono rappresentati da anemia, elevata conta reti-colocitaria, iperbilirubinemia indiretta, riduzione dei livelli sierici di aptoglobina ed incremento dei livelli di LDH.Similmente a quanto avviene per le piastrinopenie, esistono alme-no tre meccanismi immunologici implicati nelle anemie emolitiche da farmaci 20: formazione di anticorpi anti-aptene, “Quinine type”, induzione di autoanticorpi. Il primo tipo di anemia emolitica da far-maci (penicilline, cefalosporine) è considerata attualmente molto rara, essendo associata all’utilizzo di penicilline ad alti dosaggi, non convenzionali. Più grave, talvolta letale, può essere l’emolisi immuno-mediata indotta con meccanismo “Quinine type” (chini-no, chinidina, ceftriaxone, etodolac, clorpropamide, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, piperacillina, probenecid). In tal caso gli anticorpi reagiscono con le emazie solo quando il farmaco sensibi-lizzante è presente in circolo. Con la sospensione del farmaco re-

mediate, essendo implicato nei rari casi di piastrinopenia acuta da antibiotici β-lattamici 12.Almeno 100 diversi farmaci possono determinare una piastrinope-nia acuta, spesso severa, in pazienti sensibilizzati da una prece-dente esposizione al farmaco per 6-8 giorni, o esposti in maniera intermittente per un lungo periodo di tempo 13.Il chinino, farmaco anti-malarico, è probabilmente la molecola più frequentemente implicata in questa tipologia di piastrinopenia da farmaci. Tuttavia numerosi altri farmaci possono esserne respon-sabili 14 15: antibiotici sulfamidici (Sulfametossazolo, Sulfisossazo-lo), antibiotici di altre classi (vancomicina, ceftriaxone, rifampicina, levofloxacina, teicoplanina, trimethoprim, meticillina), farmaci antinfiammatori non steroidei (ibuprofene, diclofenac, naprossene, paracetamolo), farmaci anti-epilettici (fenitoina, carbamazepina, diazepam), chemioterapici/immunosoppressori (oxaliplatino, irino-tecano, ciclofosfamide, ciclosporina), anti-aritmici (amiodarone), antistaminici anti-H2 (ranitidina).Una volta avvenuta la sensibilizzazione, una nuova esposizione al farmaco determina l’insorgenza di una sintomatologia caratteriz-zata da cefalea, vertigini, nausea e febbre accompagnata a brividi. Le emorragie, nei casi severi interessanti la cute, la mucosa orale ed i tratti gastro-enterico ed urinario, compaiono solitamente dalle 6 alle 24 ore dopo l’esordio della sintomatologia. Raramente emorragie intra-craniche o polmonari possono determinare la morte del paziente. La sospensione dell’agente causale determina una graduale ripresa della conta piastrinica, generalmente nell’ar-co di 4-5 giorni. In rari casi la trombocitopenia può persistere per 1-2 settimane, anche nel caso di farmaci a rapida eliminazione.Alcuni farmaci possono indurre la sintesi di autoanticorpi anti-piastrine, determinando un quadro clinico indistinguibile dalla piastrinopenia autoimmune idiopatica 16. I farmaci più frequen-temente implicati includono: sali d’oro, molto utilizzati in passato per la terapia dell’artrite reumatoide, levodopa, procainamide, penicillamina e sulfametossazolo.L’attivazione da parte di segnali intracellulari del complesso glico-proteico IIb/IIIa, espresso sulla membrana piastrinica, ne determi-na una variazione conformazionale che lo rende capace di legare il fibrinogeno, promuovendo in tal modo l’aggregazione piastrinica, una tappa essenziale nel normale processo coagulativo. I Fibani esplicano azione anti-aggregante grazie alla capacità di legare il complesso GPIIb/IIIa e di inibire in tal modo l’interazione con il fibrinogeno.Eptifibatide e Tirofiban, due farmaci appartenenti alla classe dei Fibani, sono ampiamente utilizzati per prevenire recidive tromboti-che in pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica.Una caratteristica unica di questa classe di farmaci è che lo 0,2-2% di pazienti trattati sviluppa una piastrinopenia acuta entro poche ore dalla prima esposizione. La trombocitopenia da Fibani può decorrere del tutto asintomatica o con lievi segni emorragici,


4949

Il quadro clinico è caratterizzato da astenia associata ad anemia, complicanze infettive legate alla neutropenia ed emorragie dovute alla piastrinopenia. L’insorgenza dei sintomi è generalmente preceduta da un’esposizione al farmaco “trigger” per settimane o mesi. Nella Tabella III sono riportati i farmaci più frequentemente responsabili di anemia aplastica.

Epatopatie

Il danno diretto dell’epatocita e l’attivazione di reazioni immunitarie nel contesto dell’immunità innata e specifica sembrano essere i principali meccanismi coinvolti nella patogenesi delle epatopatie da farmaci. In genere la bioattivazione dei farmaci dà avvio al danno dell’epatocita attraverso la produzione di metaboliti che in-teragiscono con macromolecole cellulari a livello epatico (proteine, lipidi, acidi nucleici, ecc.) fino a condurre alla disfunzione cellulare e alla conseguente alterazione della funzionalità d’organo. È piut-tosto difficile, in taluni casi, distinguere tra azione tossica diretta del farmaco e danno immunomediato: la disfunzione cellulare indotta dal farmaco, infatti, può attivare risposte immunitarie sia dell’immunità innata che dell’immunità specifica. In conseguenza al danno cellulare l’epatocita rilascia dei segnali che stimolano l’attivazione di cellule dell’immunità innata (cellule di Kupffer, NK, NKT) e tali cellule contribuiscono alla progressione del danno epatico con la produzione di citochine pro-infiammatorie e di che-mochine. Più precisamente le cellule dell’immunità innata attivate dal danno cellulare producono sia citochine ad azione antinfiam-matoria quali IL-10 e IL-16 ed alcune prostaglandine con azione epatoprotettiva, sia citochine proinfiammatorie come IL-12 e IL-18 (in grado di attivare cellule NK e NKT), TNF-α, IFN-γ e IL-1β, tipicamente prodotte in corso di “Drug-induced liver injury (DILI)”. Un’alterazione del delicato equilibrio tra fattori pro-infiammatori ed epatoprotettivi potrebbe quindi essere indotta da taluni farmaci, in

sponsabile la maggior parte dei pazienti supera l’episodio in pochi giorni. La riesposizione alla molecola implicata può determinare crisi emolitiche di maggiore gravità, fino alla morte del soggetto.Infine, numerosi farmaci (α-metildopa, levodopa, procainamide) sono in grado di indurre la sintesi di auto-anticorpi capaci di riconoscere gli eritrociti anche in assenza del farmaco stesso. L’α-metildopa, molto utilizzata in passato per la terapia dell’iper-tensione arteriosa, rappresenta il capostipite di questo gruppo di farmaci. Circa il 2% dei pazienti trattati con tale molecola per alcuni mesi sviluppa emolisi, solitamente di grado moderato.

NeutropeniaCirca il 75% delle neutropenie idiosincrasiche è causato da iper-sensibilità a farmaci. Almeno due sono i meccanismi attualmente conosciuti: uno non immunologico ed uno immunologico 21. Nel primo caso il farmaco, in maniera più o meno dose-correlata, interferisce con una funzione cellulare essenziale, come la sintesi delle proteine o la mitosi: ne sono esempi la clozapina, un antip-sicotico appartenente al gruppo delle fenotiazine, ed il farmaco anti-tiroideo propiltiouracile.I meccanismi immunologici, dose-indipendenti, sono probabil-mente simili a quelli descritti per le piastrinopenie e le anemie emolitiche: il farmaco propiltiouracile ne rappresenta un esempio.Dal punto di vista clinico il paziente, dopo aver assunto il farmaco responsabile per 1 settimana o più, si presenterà con infezioni di varia gravità, da faringiti e stomatiti fino a polmoniti e sepsi.

Anemia aplasticaL’anemia aplastica farmaco-indotta è una condizione patologica rara, ma spesso fatale, caratterizzata da insufficienza midollare globale.Così come per la neutropenia, i farmaci sembrano essere in grado di causare anemia aplastica attraverso meccanismi non immuno-logici ed immunologici 22.

Tab. III. Farmaci responsabili di neutropenia idiosincrasica (non prevedibile) e anemia aplastica.

Classe farmacologica Neutropenia Anemia aplasticaAnalgesici/antinfiammatori Diclofenac, ibuprofene, indometacina, fenilbutazone,

sulfasalazinaDiclofenac, naprossene, indometacina, fenilbutazone, sulfasalazina, piroxicam

Antibiotici Ampicillina, cefotaxime, caftazidina, ciprofloxacina, meticillina, sulfametossazolo

Cefalosporine, cloramfenicolo, meticillina, sulfamidici

Anti-epilettici Carbamazepina, felbamato, fenitoina, valproato Carbamazepina, fenitoina

Antistaminici Cimetidina, ranitidina Cimetidina, ranitidina, clorfeniramina

Antimalarici Chinino, clorochina Clorochina, chinacrina

Antipsicotici/sedativi Clozapina, clorpromazina Clorpromazina, procloperazina

Anti-tiroidei Propiltiouracile Propiltiouracile, metimazolo

Altri Procainamide, sali d’oro, ticlopidina Allopurinolo, clorpropamide, sali d’oro, penicillamina, tolbutamide

A. Cioffi et al.

5050

sono comunque rappresentate dall’epatite acuta, con riscontro laboratoristico di aumento degli indici di necrolisi epatica, dalla colestasi, dai pattern misti (epatite + colestasi). Le forme a carat-tere autoimmune per lo più variano da semplici alterazioni degli indici di funzionalità epatica in assenza di altri segni o sintomi (epatite acuta asintomatica), all’epatite acuta sintomatica, alla sindrome colestatica, alla steatosi epatica, all’epatite granuloma-tosa, all’epatite cronica, all’epatite fulminante, fino all’insufficienza epatica. In Tabella IV sono riportati i principali farmaci in grado di indurre danno epatico (immuno- e non immuno-mediato) e le forme cliniche correlate più frequenti 28.Va ricordato, infine, anche l’interessamento epatico (da danno immuno-mediato) in corso di reazioni sistemiche al farmaco come nella Sindrome di Stevens-Johnson (sulfonamidi, fenitoina e carbamazepina, phenobarbital, lamotrigina, penicilline e allopu-rinolo) 29 o nella DRESS (Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) 30 31.

NefropatieIl coinvolgimento renale nelle reazioni allergiche ai farmaci varia imprevedibilmente dalle isolate alterazioni degli indici di funzio-nalità renale al quadro clinico della nefrite interstiziale acuta (NIA) a sindromi sistemiche da ipersensiblità (febbre, rash, eosinofilia,

pazienti suscettibili, in seguito alla attivazione delle cellule dell’im-munità innata. In merito al ruolo dell’immunità specifica nel danno epatico indotto dai farmaci, l”ipotesi aptenica” e il “concetto p-i (pharmacological interaction of drugs with immune receptors)” precedentemente descritti sono oggi principalmente utilizzati per spiegare il coinvolgimento dell’immunità specifica nelle epatopa-tie da farmaci. Suggeriscono tale coinvolgimento anche alcune possibili caratteristiche cliniche della DILI (rash cutanei, febbre ed eosinofilia), l’insorgenza ritardata dei sintomi ad 1-8 settimane, la ricorrenza della tossicità con la riesposizione al farmaco. Per alcuni farmaci, infine è stata dimostrata la capacità di indurre forme “autoimmuni” di epatopatia che sono caratterizzate dalla produzione di anticorpi specifici diretti contro proteine epatiche native o modificate dal farmaco stesso. È il caso, ad esempio, dell’alotano, in grado di indurre una forma di epatite caratterizzata dalla produzione di anticorpi diretti contro proteine epatiche legate al trifluoroacetato 23, il diclofenac 24, la diidralazina 25, l’acido tienili-co 26, la fenitoina e la carbamazepina 27, caratterizzati dalla capaci-tà di produrre autoanticorpi diretti contro proteine epatiche native.Per quanto riguarda le caratteristiche cliniche, poiché il danno può coinvolgere sia la parte parenchimale che non parenchimale del fegato, le possibili manifestazioni cliniche sono estremamente varie e vanno dall’epatite acuta e cronica alla cirrosi/fibrosi, alla colestasi, alla steatosi e al danno vascolare. Le forme più frequenti

Tab. IV. Forme di epatopatia da reazione avversa a farmaci.

Epatite acuta dose-dipendente

Acetaminofene, salicilati (ad alte dosi)

Epatite Acuta dose-indipendente

Acebutolo, allopurinolo, carbamazepina*, dantrolene, diclofenac*, etambutolo, etionamide, enflurano, fenelzina, fenindione, fenobarbital, fenitoina*, fenilbutazone, alotano*, ibuprofene, indometacina*, isoniazide, ketoconazolo, labetalolo, maprotilina, metoprololo, mianserina, naprossene, acido para-amminosalicilico, piroxicam, pirazinamide, chinidina, penicilline*, ranitidina, sulfonamidi*, sulindac, antidepressivi triiciclici, trimetoprim-sulfametossazolo, acido valproico, verapamil

Steatosi epatica Steroidi surrenalici, fenitoina*, salicilati, amiodarone, asparaginasi, ibuprofene, ketoconazolo, metildopa, indometacina*, naprossene, nifedipina, acetaminofene, ferexelina, rifampicina, sulindac, tetracicline, acido valproico, zidovulina

Sindrome colestatica Amoxicillina-acido clavulanico, azatioprina, captopril, carbamazepina*, carbimazolo, cefalosporine, clordiazepossido, clorpropamide, cloxacillina, ciclosporina, danazolo, disopiramide, enalapril, eritromicina, flecainide, flucoxacillina, flurazepam, flutamide, sali d’oro, griseofulvina, gliburide, imipramina, aloperidolo, ketoconazolo, megestrol, mercaptopurina, metimazolo, metiltestosterone, nifedipina, nitrofurantoina, noretandrolone, FANS, contraccettivi orali, fenotiazina, fenitoina*, penicillamine, propoxifene, sulfonamidi*, tamoxifene, tiabendazolo, tolbutamide, antidepressivi triciclici, trolenadomicina, verapamil

Granulomi epatici Allopurinolo, aspirina, carbamazepina*, clorpromazina, diltiazem, Sali d’oro, idralazina, nitrofurantoina, penicillina*, fenilbutazone, fenitoina*, pirazinamide, chinidina, sulfasalazina*

Tumori epatici Steroidi anabolizzanti

Cirrosi/Fibrosi Metotrexate,nitrofurantoina, terbinafina

Epatopatia cronica Acetaminofene, dantrolene, isoniazide, metildopa, fenitoina*

Reazioni vascolari Steroidi anabolizzanti, azatioprina, ciclofosfamide, dacarbazina, contraccettivi orali, tioguanina, vincristina

Epatite fulminante Lamotrigina, nimesulide, carbamazepina*, levotiracetam, isoniazide, claritromicina, ecstasy

* Evidenza di possibile meccanismo immuno-mediato.


5151

di complessi immuni ma di infiltrati interstiziali contenenti una discreta percentuale di cellule-T a volte formanti granulomi 34. Tut-tavia nelle biopsie di pazienti con danno da rifampicina, meticillina, fenitoina, allopurinolo 35 può essere osservata occasionalmente la deposizione di anticorpi anti-membrana basale tubulare (MBT) o di complessi immuni, a dimostrazione che in alcuni casi, l’immunità umorale svolge un ruolo di rilievo nella genesi della malattia. Lo studio delle biopsie di tessuto renale umano e di rene di animali con NIA sperimentale hanno evidenziato che le reazioni infiam-matorie interstiziali acute sono associate a danno delle cellule tubulari. Studi sperimentali e analisi di biopsie renali hanno dimo-strato che macrofagi, linfociti e cellule tubulari attivate possono produrre citochine in grado di indurre proliferazione di fibroblasti e/o incrementare la produzione in vitro di matrice extracellulare da parte di tali cellule 34.È stata, infine, riportata la presenza di eosinofili nel sedimento uri-nario e nell’infiltrato interstiziale dopo assunzione di cimetidina e naprossene ed è documentato che pazienti con Artrite Reumatoide trattati con Etanercept possono sviluppare patologie renali quali nefriti lupus-like (proliferativa o membranosa), glomerulonefiti (con o senza positivizzazione degli ANCA) nefropatia membranosa e NIA 36.

insufficienza renale). La più frequente manifestazione renale delle reazioni avverse a farmaci è la nefrite interstiziale acuta. I farmaci più spesso coinvolti sono le penicilline, le cefalosporine, i sulfonami-di e i farmaci antinfiammatori non steroidei (Tab. V) 32 33. Lo studio di numerosi casi clinici ha permesso di definire alcune caratteristiche tipiche della NIA: le manifestazioni renali si sviluppano in genere entro 3 settimane dall’inizio della terapia; in circa il 25% per cento dei casi viene descritta la comparsa di improvvisa compromissione della funzionalità renale associata a proteinuria e alterazioni urinarie. Dolore al fianco, pressione arteriosa normale e assenza di segni di edema possono completare il quadro. Nei restanti casi le presenta-zioni cliniche sono varie come, ad esempio, incremento della crea-tininemia, malessere generale, nausea, alterazioni urinarie (poliuria, polidipsia, proteinuria, piuria, ematuria, eosinofiluria). In alcuni casi, come evidenziato da un’analisi retrospettiva condotta su 80 case report, le manifestazioni cliniche della NIA hanno caratteristiche specifiche legate al farmaco responsabile, come ad esempio nella NIA FANS-indotta associata con sindrome nefrosica (SN) che può svilupparsi in più del 70% dei casi in pazienti che hanno assunto il farmaco per pochi mesi. Pochi casi di NIA associata a SN sono stati riportati dopo somministrazione di ampicillina, rifampicina, litio, interferone, difenilidantoina, o D-penicillamina 33 34. Per quanto riguarda i meccanismi patogenetici della NIA, alcune osservazioni sembrano suggerire la possibilità di una base immunologica del danno renale: incidenza in una piccola percentuale di soggetti che assumono il farmaco; meccanismo dose indipendente, possibile associazione a manifestazioni extrarenali da ipersensibilità; possibile recidiva dopo riesposizione accidentale al farmaco o ad un agente dalla formula di struttura correlata. Il farmaco potrebbe indurre il danno cellulare renale attraverso diversi meccanismi, legando ad esempio una componente normale della membrana basale tubulare (MBT) e fungendo da aptene; oppure mimando un antigene normal-mente presente sulla membrana basale tubulare o nell’interstizio ed inducendo quindi una risposta immunitaria diretta anche contro tale antigene. Altra possibilità è che il farmaco agisca da antigene legando direttamente la MBT o depositandosi nell’interstizio oppure, infine, stimoli la produzione di anticorpi depositandosi in forma di complesso immune.Nella maggior parte dei casi sembra che l’immunità cellulo-mediata sia principalmente coinvolta nella patogenesi del danno. In genere, infatti, le biopsie renali non evidenziano la presenza

Tab. V. Farmaci potenzialmente responsabili di nefrite interstiziale acuta.

Antibiotici ampicillina, ciprofloxacina 7, moxifloxacina (meticillina, penicillina, rifampicina, sulfonamidi

Farmaci antiinfiammatori non steroidei acido acetil-salicilico, fenoprofene, ibiprofene, indometacina, naprossene, fenilbutazone, piroxicam, tolmetin, zomepirac

Farmaci antiacidi omeprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo, cimetidina

Miscellanea fenitoina, furosemide, allopurinolo, fenindione,etanercept

Fig. 1. Biopsia renale di paziente con nefrite interstiziale da farmaci. Nel riquadro è mostrato un dettaglio dello spazio interstiziale. Le frec-ce indicano alcuni eosinofili.

A. Cioffi et al.

5252

recenti studi, l’uso abituale di paracetamolo risulta direttamente correlato a riacutizzazioni di asma bronchiale, probabilmente a causa di uno squilibrio esistente nelle vie aeree dei soggetti asmatici tra radicali liberi dell’ossigeno e sistemi antiossidanti 46 47.Pur non riconoscendo un meccanismo fisiopatologico immuno-mediato, episodi di broncospasmo possono associarsi a terapia con farmaci β-bloccanti. Per tale motivo essi sono generalmente controindicati in pazienti con bronco-pneumopatia cronica ostrut-tiva (BPCO). A tal proposito, è utile ricordare che, secondo recenti studi, i farmaci β-bloccanti selettivi per i recettori β-1 usati in pazienti cardiopatici e con BPCO accuratamente selezionati, non provocano peggioramento della patologia broncopolmonare né della qualità di vita 48 9.

TossE Ed angIoEdEmaAltro sintomo respiratorio comune nelle reazioni avverse a farmaci è la tosse, tipicamente associata all’utilizzo di farmaci ACE-inibitori (3-20% dei pazienti) 50 51.Il meccanismo sembra in parte riconducibile all’inibizione delle peptidasi coinvolte nel metabolismo della sostanza P e della bradi-chinina. La tosse da ACE-inibitori è tipicamente secca, persistente e non produttiva. Si presenta in genere nelle prime settimane di terapia, ma vi sono casi ad insorgenza ritardata fino ad un anno dall’inizio della terapia. Tale sintomo scompare nel giro di alcuni giorni dalla sospensione del farmaco implicato. In questi pazienti è indicato l’utilizzo di sartani, che non inibiscono il metabolismo della bradichinina.Mentre la tosse rappresenta una reazione avversa prevedibile, l’uso degli ACE-inibitori è stato anche associato, in soggetti suscettibili, all’insorgenza di angioedema 52 53. L’angioedema ac-quisito da farmaci, ed in particolare da ACE-inibitori, rappresenta circa un terzo dei casi di angioedema trattati in pronto soccorso, con presentazione clinica variabile, dall’edema linguale e della glottide fino al broncospasmo e al distress respiratorio 54 55. I farmaci ACE-inibitori sono responsabili di circa il 56% dei casi di angioedema da farmaci. In molti casi l’angioedema si osserva in pazienti in polifarmacoterapia, i quali, pur tollerando l’assun-zione di ACE-inibitori, ASA o FANS somministrati separatamente, possono sviluppare angioedema in associazione ad altri farmaci. L’associazione di ACE-inibitori con ASA/FANS è la causa più fre-quente delle gravi forme di angioedema da farmaci che richiedono l’intubazione endotracheale 56.

InTErEssamEnTo polmonarE parEnchImalELe reazioni avverse a farmaci con interessamento polmonare parenchimale costituiscono un gruppo eterogeneo di disordini infiammatori, infiltrativi e fibrotici. I due meccanismi principali di queste reazioni sono l’ipersensibilità e la fibrosi (quest’ultima co-stituente un quadro più franco di tossicità parenchimale diretta) 50. Considerata la presentazione clinica spesso indistinguibile e le

Pneumopatie

L’interessamento respiratorio nelle reazioni avverse a farmaci, per quanto meno comune di quello che coinvolge altri organi ed apparati, è tipico delle reazioni clinicamente più gravi, che più spesso danno esito fatale.Studi epidemiologici mostrano che il 3-7% delle ospedalizzazioni da reazioni avverse a farmaci ed il 12% di quelle gravi presenta un coinvolgimento respiratorio.L’interessamento dell’apparato respiratorio può avvenire a più livelli, interessando le alte e le basse vie aeree, l’interstizio polmo-nare e la pleura e dando origine a quadri clinici polimorfi e di diver-sa gravità (Tab. IV). Tuttavia, tali reazioni si presentano con sintomi poco specifici, quali tosse, sibili o dispnea. Allo stesso modo i risultati delle indagini di funzionalità respiratoria e gli esami radio-grafici risultano altamente aspecifici; occorre pertanto un’attenta vigilanza per riconoscere precocemente e trattare adeguatamente le reazioni avverse a farmaci con interessamento delle vie aeree 37.

BroncospasmoIl broncospasmo rappresenta la forma più comune di reazione avversa a farmaco con interessamento respiratorio. Dispnea da broncospasmo può insorgere a seguito dell’assunzione di aspirina ed altri FANS. In soggetti suscettibili, i farmaci antinfiammatori non steroidei possono provocare reazioni di ipersensibilità, configuran-do in alcuni casi una triade clinica denominata triade di Samter: asma, poliposi nasale e reazione all’aspirina 38 39. La broncoco-strizione in questi pazienti può essere severa, tale da richiedere l’ospedalizzazione e, nei casi più gravi, la ventilazione assistita. L’asma da acido acetilsalicilico è stato riconosciuto fin dal 1902, immediatamente dopo l’introduzione dell’aspirina nella pratica cli-nica. Particolarmente a rischio sono risultati i pazienti asmatici: un recente studio ha dimostrato che la incidenza di asma da aspirina in tali soggetti è del 21%, indipendentemente dal rilievo anam-nestico di precedenti reazioni avverse ad aspirina o FANS 40. La cross-sensibilità con altri FANS è risultata essere quasi del 100%, confermando l’ipotesi di un meccanismo non strettamente immu-nologico. Invero, è stato dimostrato che i FANS causano reazioni avverse respiratorie da ricondurre prevalentemente all’inibizione dell’enzima COX-1, che risulta in un incremento della produzione di leucotrieni con conseguente comparsa di sintomi respiratori 41. Crisi di asma bronchiale e reazioni anafilattiche sistemiche sono state descritte anche dopo somministrazione di farmaci antin-fiammatori non-steroidei che inibiscono selettivamente l’enzima COX-2 (Coxib) 42 43. Pertanto, non sempre i Coxib rappresentano una valida alternativa terapeutica per pazienti con intolleranza all’ASA 44 45, a differenza di quanto avviene per il paracetamolo che è classicamente l’alternativa più sicura, in quanto presenta una cross-reattività più rara a dosi terapeutiche. Tuttavia, secondo


5353

contribuire ad indirizzare correttamente la diagnosi e portare ad una pronta sospensione della terapia in atto, onde assicurare un completo recupero clinico-funzionale 57.I quadri di fibrosi polmonare insorgono invece a distanza di alcuni mesi dall’inizio della terapia e sembrano associati ad una tossicità di tipo diretto del farmaco. A questo proposito è stato dimostrato che alcuni dei farmaci indicati in tabella inducono la produzione di radicali liberi dell’ossigeno a livello del parenchima polmonare 58.Tuttavia, considerato che la maggior parte dei farmaci in tabella è responsabile sia di reazioni acute (polmoniti da ipersensibilità) sia di reazioni croniche (fibrosi) è ipotizzabile, come accennato in precedenza, che tali manifestazioni cliniche non rappresentino altro che i due aspetti estremi di una reazione avversa.

and metabolism-independent pathway of drug recognition by human alpha beta T lymphocytes. J Clin Invest 1998;102:1591-8.

11 Posadas SJ, Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity reactions - new concepts. Clin Exp Allergy 2007;37:989-99.

12 Michelson AD. Platelets. 2nd Ed. Amsterdam - Boston: Academic Press/Elsevier 2007.

13 Aster RH. Drug-induced immune cytopenias. Toxicology 2005;209:149-53.

14 George JN, Raskob GE, Shah SR, et al. Drug-induced thrombocyto-penia: a systematic review of published case reports. Ann Intern Med 1998;129:886-90.

15 Aster RH. Can drugs cause autoimmune thrombocytopenic purpura? Semin Hematol 2000;37:229-38.

16 Bougie DW, Wilker PR, Wuitschick ED, et al. Acute thrombocytopenia after treatment with tirofiban or eptifibatide is associated with antibodies specific for ligand-occupied GPIIb/IIIa. Blood 2002;100:2071-6.

17 Curtis BR, Divgi A, Garritty M, et al. Delayed thrombocytopenia after treat-ment with abciximab: a distinct clinical entity associated with the immune response to the drug. J Thromb Haemost 2004;2:985-92.

18 Davoren A, Aster RH. Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis. Am J Hematol 2006;81:36-44.

19 Arndt PA, Garratty G. The changing spectrum of drug-induced immune hemolytic anemia. Semin Hematol 2005;42:137-44.

20 Cunha PD, Lord RS, Johnson ST, et al. Immune hemolytic anemia caused

caratteristiche radiologiche e fisiologiche simili, le polmoniti da ipersensibilità (talvolta definite alveoliti) e le fibrosi polmonari far-maco-indotte, sono considerate patologie strettamente correlate. In tabella VI sono elencati alcuni dei farmaci più frequentemente associati a questi disordini.Le polmoniti da ipersensibilità riconoscono un meccanismo im-munomediato, hanno tipicamente una presentazione acuta (entro una settimana dall’inizio della terapia), con una sintomatologia caratterizzata da tosse, dispnea e talvolta broncospasmo. Data la completa aspecificità dei suddetti sintomi, il riconoscimento di una reazione avversa a farmaci in tali soggetti potrebbe non essere facile. La presenza di infiltrati polmonari alla radiografia del torace e di eosinofilia periferica all’esame emocromocitometrico possono

Bibliografia1 Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis,

and management. Lancet 2000;356:1255-9.2 Gomes ER, Demoly P. Epidemiology of hypersensitivity drug reactions. Curr

Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:309-16.3 Johansson SG, Bieber T, Dahl R, et al. Revised nomenclature for al-

lergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004;113:832-6.

4 Gruchalla RS. Drug metabolism, danger signals, and drug-induced hyper-sensitivity. J Allergy Clin Immunol 2001;108:475-88.

5 Schnyder B, Pichler WJ. Mechanisms of drug-induced allergy. Mayo Clin Proc 2009;84:268-72.

6 Chung CH, Mirakhur B, Chan E, et al. Cetuximab-induced anaphy-laxis and IgE specific for galactose-alpha-1,3-galactose. N Engl J Med 2008;358:1109-17.

7 Harboe T, Johansson SG, Florvaag E, et al. Pholcodine exposure raises serum IgE in patients with previous anaphylaxis to neuromuscular blocking agents. Allergy 2007;62:1445-50.

8 Warkentin TE. Drug-induced immune-mediated thrombocytopenia - from purpura to thrombosis. N Engl J Med 2007;356:891-3.

9 Gorbachev AV, Fairchild RL. Induction and regulation of T-cell priming for contact hypersensitivity. Crit Rev Immunol 2001;21:451-72.

10 Zanni MP, von Greyerz S, Schnyder B, et al. HLA-restricted, processing-

Tab. VI. Interessamento respiratorio nelle reazioni avverse a farmaci.

ACE-inibitoriAnti-infiammatori non steroidei inibitori della CoX-1Anti-infiammatori non steroidei inibitori della COX-2ASA

Broncospasmo Anti-infiammatori non steroidei inibitori della CoX-1Anti-infiammatori non steroidei inibitori della COX-2β-bloccanti*

Cetuximab*

Paclitaxel

Pneumopatie* tipicamente associati a polmonite interstiziale# tipicamente associati a fibrosi polmonare

Amiodarone*#; Bleomicina#; Busulfan# Cetuximab; Ciclofosfamide#; Methotrexate*; Minociclina; Nitrofurantoina*#; Penicillina; Paclitaxel; Penicillamina*; Sulfasalazina*#; Sulfonamidi; Rapamicina

* Tipicamente associati a polmonite interstiziale; # tipicamente associati a fibrosi polmonare.

A. Cioffi et al.

5454

40 Szczeklik A, Nizankowska E, Duplaga M. Natural history of aspirin-induced asthma. AIANE Investigators. European Network on Aspirin-Induced Asthma. Eur Respir J 2000;16:432-6.

41 Stevenson DD. Aspirin sensitivity and desensitization for asthma and sinusitis. Curr Allergy Asthma Rep 2009;9:155-63.

42 Szczeklik A, Nizankowska E, Bochenek G, et al. Safety of a specific COX-2 inhibitor in aspirin-induced asthma. Clin Exp Allergy 2001;31:219-25.

43 Levy MB, Fink JN. Anaphylaxis to celecoxib. Ann Allergy Asthma Immunol 2001;87:72-3.

44 Bavbek S, Celik G, Ozer F, et al. Safety of selective COX-2 inhibitors in as-pirin/nonsteroidal anti-inflammatory drug-intolerant patients: comparison of nimesulide, meloxicam, and rofecoxib. J Asthma 2004;41:67-75.

45 Martin-Garcia C, Hinojosa M, Berges P, et al. Safety of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor in patients with aspirin-sensitive asthma. Chest 2002;121:1812-7.

46 Fogarty A, Davey G. Paracetamol, antioxidants and asthma. Clin Exp Al-lergy 2005;35:700-2.

47 Lawrence J, Moore E, Port L, et al. Paracetamol as a risk factor for allergic disorders. Lancet 2009;373:119. Author reply 120-1.

48 Shaw SM, Hasleton J, Williams SG. Beta-blocker use in heart failure patients with airways disease. Clin Cardiol 2009;32:393-6.

49 van Gestel YR, Hoeks SE, Sin DD, et al. Beta-blockers and health-related quality of life in patients with peripheral arterial disease and COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2009;4:177-83.

50 Ozkan M, Dweik RA, Ahmad M. Drug-induced lung disease. Cleve Clin J Med 2001;68:782-5, 789-95.

51 Israili ZH, Hall WD. Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. A review of the literature and pathophysiology. Ann Intern Med 1992;117:234-42.

52 Molinaro G, Cugno M, Perez M, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated angioedema is characterized by a slower degradation of des-arginine(9)-bradykinin. J Pharmacol Exp Ther 2002;303:232-7.

53 Sarkar P, Nicholson G, Hall G. Brief review: angiotensin converting en-zyme inhibitors and angioedema: anesthetic implications. Can J Anaesth 2006;53:994-1003.

54 Banerji A, Clark S, Blanda M, et al. Multicenter study of patients with angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced angioedema who present to the emergency department. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100:327-32.

55 Banerji A, Oren E, Hesterberg P, et al. Ten-year study of causes of moder-ate to severe angioedema seen by an inpatient allergy/immunology consult service. Allergy Asthma Proc 2008;29:88-92.

56 Kampitak T. Recurrent severe angioedema associated with imidapril and diclofenac. Allergol Int 2008;57:441-3.

57 Homma H, Todoroki Y. Drug-induced pneumonia and hypersensitivity pneumonia. Nippon Rinsho 1983;41:519-25.

58 Camus P, Fanton A, Bonniaud P, et al. Interstitial lung disease induced by drugs and radiation. Respiration 2004;71:301-26.

by sensitivity to a metabolite of etodolac, a nonsteroidal anti-inflammatory drug. Transfusion 2000;40:663-8.

21 Bhatt V, Saleem A. Review: Drug-induced neutropenia - pathophysiology, clinical features, and management. Ann Clin Lab Sci 2004;34:131-7.

22 Malkin D, Koren G, Saunders EF. Drug-induced aplastic anemia: pathogenesis and clinical aspects. Am J Pediatr Hematol Oncol 1990;12:402-10.

23 Holt MP, Ju C. Mechanisms of drug-induced liver injury. AAPS J 2006;8:E48-54.

24 Aithal GP, Ramsay L, Daly AK, et al. Hepatic adducts, circulating antibod-ies, and cytokine polymorphisms in patients with diclofenac hepatotoxicity. Hepatology 2004;39:1430-40.

25 Bourdi M, Tinel M, Beaune PH, et al. Interactions of dihydralazine with cytochromes P4501A: a possible explanation for the appear-ance of anti-cytochrome P4501A2 autoantibodies. Mol Pharmacol 1994;45:1287-95.

26 Lecoeur S, Andre C, Beaune PH. Tienilic acid-induced autoimmune hepa-titis: anti-liver and-kidney microsomal type 2 autoantibodies recognize a three-site conformational epitope on cytochrome P4502C9. Mol Pharma-col 1996;50:326-33.

27 Cumbo-Nacheli G, Weinberger J, Alkhalil M, et al. Anticonvulsant hyper-sensitivity syndrome: is there a role for immunomodulation? Epilepsia 2008;49:2108-12.

28 Tarantino G, Di Minno MN, Capone D. Drug-induced liver injury: is it some-how foreseeable? World J Gastroenterol 2009;15:2817-33.

29 Greenberger PA. 8. Drug allergy. J Allergy Clin Immunol 2006;117(Suppl):S464-70.

30 Michel F, Navellou JC, Ferraud D, et al. DRESS syndrome in a patient on sulfasalazine for rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2005;72:82-5.

31 Liss G, Lewis JH. Drug-induced liver injury: what was new in 2008? Expert Opin Drug Metab Toxicol 2009;5:843-60.

32 John R, Herzenberg AM. Renal toxicity of therapeutic drugs. J Clin Pathol 2009;62:505-15.

33 Ricketson J, Kimel G, Spence J, Weir R. Acute allergic interstitial nephritis after use of pantoprazole. CMAJ 2009;180:535-8.

34 Rossert J. Drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int 2001;60:804-17.

35 Dixit MP, Nguyen C, Carson T, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs-associated acute interstitial nephritis with granular tubular base-ment membrane deposits. Pediatr Nephrol 2008;23:145-8.

36 Sugimoto T, Yasuda M, Sakaguchi M, et al. Acute interstitial nephritis as-sociated with etanercept. Rheumatol Int 2008;28:1283-4.

37 Rosenow EC 3rd, Myers JL, Swensen SJ, et al. Drug-induced pulmonary disease. An update. Chest 1992;102:239-50.

38 Szczeklik A, Stevenson DD. Aspirin-induced asthma: advances in patho-genesis and management. J Allergy Clin Immunol 1999;104:5-13.

39 Samter M, Beers RF Jr. Intolerance to aspirin. Clinical studies and consid-eration of its pathogenesis. Ann Intern Med 1968;68:975-83.

• Corrispondenza: Arturo Genovese, Cattedra di Immunologia Clinica e Allergologia, Università di Napoli “Federico II”, via S. Pansini 5, 80131 Napoli E-mail: [email protected]

2012;22 • 55-60

“Farmacogenetica applicata”: identificazione del polimorfismo G1846A nel gene per il citocromo CYP2D6 in pazienti con reazioni avverse a farmaci

M. MiNELLi, S. MASSARi*, F. MAzzEi*, P. DE RoSA*, D. MAio, L. DE SANTiS, T. DE PASquALE**, E. NuCERA**, D. SCHiAViNo**, M.P. BozzETTi* U.O. “IMID Unit”, P.O. Campi Salentina, ASL/Lecce; * Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biologiche ed Ambientali-Università del Salento, Lecce; ** Servizio di Allergologia, Policlinico A. Gemelli, Roma

RiassuntoLe numerose ricerche scientifiche sul genoma e sulle proteine stanno progressivamente trasformando la pratica della Medicina, rendendo con-creta la possibilità di riqualificare le malattie, oltre che attraverso il più immediato ricorso alla valutazione semiologica di segni, sintomi ed esiti terapeutici, anche e soprattutto attraverso lo studio analitico dei processi di fondo che ne governano la biologia. Più in particolare, le attuali conoscenze genetiche hanno consentito di avviare ed approfondire le analisi sulla struttura di geni coinvolti nel me-tabolismo dei farmaci.D’altro canto, l’importanza che le trasformazioni metaboliche di questi ultimi hanno nel determinare la cinetica e, dunque, l’attività terapeutica e i possibili effetti collaterali dei vari princìpi attivi, rende essenziale l’analisi del metabolismo e dei relativi sistemi enzimatici già in una fase precoce dello sviluppo industriale di ogni nuovo farmaco. È oggi possibile, infatti, identificare interi pathways rilevanti per la risposta soggettiva ai farmaci, a livello di DNA, RNA e proteine.A questo riguardo entrano in scena due branche della ricerca genetica: la Farmacogenetica e la Farmacogenomica.La Farmacogenetica studia la variabilità nella risposta ai farmaci, dovuta a singoli fattori genetici, con la finalità di predire la risposta individuale ad un principio attivo. Più recentemente, grazie ai progressi nello studio del genoma umano e dei suoi prodotti, si è reso possibile analizzare anche intere regioni genomiche, la cui struttura potrebbe essere predittiva di una eventuale risposta avversa a più tipi di farmaci. queste ultime analisi costituiscono il substrato applicativo della Farmacogenomica.Da tali premesse, eventualmente integrate all’interno di percorsi condivisi tra soggetti diversi (Enti Amministratori della salute, Medici, Genetisti, Aziende farmaceutiche), potrà derivare la pianificazione di strategie terapeutiche personalizzate per il singolo paziente, basate sulla risposta individuale ai farmaci, nell’intento di evitare assunzioni inutili di molecole potenzialmente prive di effetti terapeutici se non, addirittura, nocive.in uno studio preliminare condotto dalla u.o. “iMiD unit” di Campi Salentina (ASL/Lecce), dal Servizio di Allergologia del Policlinico “A. Gemelli” di Roma e dal Laboratorio di Genetica dell’università del Salento, sono stati analizzati pazienti con descritte reazioni avverse a farmaci metabolizzati dal citocromo CYP2D6, con particolare riferimento al polimorfismo “G1846A” tra i più riscontrati nei caucasici.A seguito dello studio si son potuti individuare, attraverso l’attivazione di una strategia di ricerca relativamente semplice, alcuni pazienti “meta-bolizzatori deboli” e/o “metabolizzatori intermedi” per il CYP2D6. Appare evidente l’utilità di tali applicazioni soprattutto quando finalizzate a salvaguardare la salute e l’incolumità del paziente, evitando a quest’ultimo effetti non attesi (reazioni avverse di varo tipo ed entità ovvero inefficacia terapeutica) evidentemente sostenuti, più che da mec-canismi immunomediati, da alterati processi metabolici che, conseguenti a polimorfismi genetici, risultano in tal senso predicibili e, dunque, facilmente evitabili.

articolo di aggiornamento Parole chiaveMetabolismo di un farmaco • Polimorfismi CYP2D6 • Metabolizzatori deboli

5555

M. Minelli et al.

5656

forma ridotta (Fe2+) e complessata con CO, produce una banda di assorbimento spettrofotometrico caratterizzata da un picco a 450 nm. La struttura è quella di una emoproteina formata da un gruppo prostetico simile alla ferroprotoporfirina IX e da una pro-teina costituita da circa 500 residui amminoacidici. Il citocromo è una “ossigenasi” a funzione mista perché, oltre a comportarsi come vettore di elettroni, agisce anche da trasportatore di O

2 mo-

lecolare. Gli organismi hanno sviluppato questi sistemi enzimatici nel corso dell’evoluzione per metabolizzare, e quindi inattivare ed eliminare, diverse sostanze naturali assunte più che altro con l’ali-mentazione; nel tempo, a questi xenobiotici naturali, altri sintetici se ne sono aggiunti per lo più impiegati come farmaci. Appare chiaro che funzioni così composite richiedano una elevata diversi-ficazione degli enzimi interessati, soprattutto del citocromo P450.La nomenclatura dei citocromi, relativamente alla precisa identifi-cazione di ciascun singolo isoenzima, prevede l’utilizzo di una sigla composta da una successione di numeri e lettere a seconda della famiglia e del sottogruppo di appartenenza 1, da un asterisco e da un numero che contraddistingue la variante allelica. Ad esempio:CYP2D6*1CYP – abbreviazione per citocromo P4502 – famiglia (≥ 40% omologia di sequenza)D – sottofamiglia (≥ 55% omologia di sequenza)6 – gene specifico / enzima*1 – allele specifico (variante)

Introduzione

I farmaci, per definizione dell’OMS, sono “sostanze utilizzate per modificare o esaminare funzioni fisiologiche o stati patologici, a beneficio del paziente”. Nella pratica clinica, per la buona riuscita di una terapia farmacologica, fondamentale è la consapevolezza dell’esistenza di una possibile variabilità interindividuale nella risposta ai farmaci. In sottopopolazioni di pazienti questa può por-tare, pur somministrando la stessa dose del medesimo farmaco, a un minore o a un maggiore effetto terapeutico rispetto a quanto atteso, ovvero all’instaurarsi di effetti collaterali o reazioni avverse più o meno severe.

Biotrasformazione di un farmaco

La valutazione dei processi farmacocinetici e farmacodinamici di determinati principi attivi, ossia rispettivamente il complesso delle azioni che l’organismo produce sul farmaco e gli effetti biochimici e fisici del farmaco sull’organismo, è alla base della comprensione dei meccanismi attraverso i quali la variabilità individuale nella risposta ad un principio farmacologico esercita i propri effetti cer-tamente rilevanti sul piano clinico e terapeutico.L’azione di un farmaco dipende sia dal raggiungimento di adeguate concentrazioni che garantiscano efficacia alla sua azione terapeuti-ca, sia dal mantenimento di quelle stesse concentrazioni nella sede d’azione: in una sola parola, dalla sua biodisponibilità, ossia dai meccanismi che intervengono nei processi di assorbimento, distri-buzione, metabolismo ed escrezione di quel medicamento. Durante le fasi di trasformazione metabolica, il farmaco, attraverso il circolo portale, raggiunge il fegato dove trova enzimi deputati alla sua modificazione in sostanza più idrosolubile; tale trasfor-mazione è necessaria affinché possa più facilmente avvenirne l’eliminazione.Le reazioni farmaco-metaboliche possono essere distinte in reazioni di fase 1, dette anche di funzionalizzazione, come l’ossi-dazione, la riduzione e l’idrolisi e reazioni di fase 2, dette anche di coniugazione, che comprendono la glucurono-coniugazione, l’acetilazione, la solfatazione, la metilazione.Oltre la metà dei farmaci comunemente prescritti ed utilizzati viene metabolizzata da enzimi di Fase I (Fig. 1), con reazioni per lo più catalizzate dal complesso enzimatico del citocromo P450 (CYP450) costituito da una serie di isoenzimi localizzati sulle membrane microsomiali del reticolo endoplasmatico liscio, principalmente a livello epatico, per quanto presenti anche lungo il tratto gastro-intestinale, nel sistema nervoso centrale e nei distretti renale, polmonare, cutaneo. Il suo nome deriva dal fatto che l’enzima è legato ad un pigmento (P) rosso che, quando nella

Fig. 1. Diagramma a torta che rappresenta gli enzimi di fase i. Le dimensioni di ogni spicchio corrispondono alla percentuale dell’attività metabolica totale mediata da ogni enzima. Gli spicchi che sono posi-zionati fuori dal diagramma corrispondono a enzimi con polimorfismi che hanno conseguenze cliniche per la risposta al farmaco.

“Farmacogenetica applicata”

5757

dosaggio farmacologico superiore a quello previsto nella ordina-rietà5. Questo tratto viene ereditato in modo dominante.Conseguenza ultima di tali presupposti sarà che, nonostante la rassicurante certezza che la terapia di base nella cura di una patologia venga sempre adottata tenendo conto di tutti i principali fattori di rischio che ad essa potrebbero conseguire, il paziente di fatto non è mai pienamente garantito circa l’efficacia del tratta-mento cui si sottopone. Da qui il ruolo strategico della Farmacoge-netica, ovverossia lo studio dell’importanza delle differenze gene-tiche nella variabilità della risposta ai farmaci da parte dei singoli pazienti. Tale disciplina sortisce importanti conseguenze cliniche e indubbia rilevanza biologica: la sua corretta applicazione, infatti, può consentire al medico di conoscere a priori se un particolare farmaco sarà efficace, e a quale dose, escludendo in tal modo l’impiego di quei princìpi attivi che potrebbero essere causa, oltre che di fallimenti terapeutici, anche di reazioni avverse 6 (Adverse Drug Reactions o ADR), ossia risposte nocive non intenzionali, che possono verificarsi alle dosi normalmente usate nell’uomo per la profilassi, la diagnosi o la terapia. Già almeno 40 anni fa venne, per la prima volta, dimostrata una ridotta disponibilità di CYP2D6 in una donna di 42 anni in tratta-mento con 100 mg/die di Nortriptilina per sindrome depressiva. A tale posologia la paziente aveva sviluppato, tra l’altro, difficoltà di accomodamento, ritenzione idrica, grave costipazione, alterazioni dell’attività elettrica atriale (prolungato intervallo P-Q) e ventricolare (allargamento del complesso QRS), che avevano condotto alla so-spensione del trattamento. Il profilo genetico sovradescritto alla base della rilevata farmacotossicità risultava associato alla condizione di Metabolizzatore Debole (PM). Due mesi dopo l’ospedalizzazione, che aveva sancito la transitoria sospensione della terapia, il trattamento fu ripreso alla posologia di 25 mg/die di Nortriptilina, con scomparsa completa della depressione e assenza di effetti collaterali 7. Disturbi analoghi furono riscontrati, in quegli stessi anni, in diversi pazienti sottoposti a terapie con farmaci dello stesso tipo.

Epidemiologia delle reazioni avverse

Negli ultimi decenni si è certamente verificato un aumento del consumo di farmaci e, conseguentemente, un aumento dei distur-bi ad essi in qualche modo correlati. Si calcola che, negli USA, dal 3 al 5% dei ricoveri ospedalieri possa essere imputabile a reazioni a farmaci, per quanto solo una minima quota di tali reazioni (6-14%) risulterebbe sostenuta da meccanismi immuno-mediati 8 9. Da uno studio osservazionale multicentrico, denominato “studio HARM” (Hospital Admissions Related to Medication), condotto in Olanda con follow-up prospettico, si è potuto rilevare che la

Le diverse isoforme enzimatiche del citocromo P450 sono codifi-cate da geni chiamati CYP. Esse sono state identificate e mappate, suddivise in famiglie e sottofamiglie in base alla percentuale di se-quenze amminoacidiche identiche. Inoltre, nell’ambito di ciascun elemento, possono essere individuate diverse varianti genetiche più spesso riguardanti un singolo nucleotide e, per questo, definite “polimorfismi del singolo nucleotide” o SNP. Nel genoma umano, per i citocromi P450, sono stati identificati 57 geni e 58 pseudogeni, ossia geni che hanno cambiato la propria sequenza nucleotidica al punto da non essere più funzionali. La famiglia dei citocromi CYP2 risulta essere la più interessante nell’ottica delle possibili applicazioni cliniche, poiché coinvolta nel metabolismo di molecole a larga diffusione, estremamente polimorfica e geneticamente informativa. In particolare, gli enzimi CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19 agiscono su oltre il 45% dei far-maci comunemente utilizzati nella pratica clinica e metabolizzano princìpi attivi di uso comune comprendenti, fra gli altri, Fluoxeti-na, Sparteina, Codeina, Meperidina, Ossicodone, Debrisochina, Fentformina (2D6); Fenitoina sodica, Warfarina, Glipizide (2C9); Diazepam, Imipramina cloridrato, Omeprazolo (2C19).Per ciascun gene sono state identificate numerose varianti alleliche registrate, fra l’altro, in banca-dati al sito http://www.cypalleles.ki.se/cyp2d6.htm ed in grado di alterare (riducendola o aumentandola) l’attività del singolo enzima. Sulla base di tali differenze è possibile definire quattro diversi fenotipi: EM (Extensive Metabolizers o metabolizzatori normali); PM (Poor Metabolizers o metabolizzatori deboli); IM (Interme-diate Metabolizers o metabolizzatori intermedi); UM (Ultrarapid Metabolizers o metabolizzatori ultrarapidi) 2. I soggetti noti come “metabolizzatori normali” (65-80% della popolazione) hanno due alleli regolarmente funzionanti. D’altro canto, i soggetti noti come “metabolizzatori deboli” possono manifestare una ridotta attività enzimatica ovvero, risultando totalmente sprovvisti dell’enzima, non rispondere affatto alla terapia anche se trattati con dosi stan-dard del farmaco metabolizzato da quel determinato citocromo inadeguatamente espresso 3 4.Il fenotipo metabolizzatore debole può essere determinato dalla presenza di due alleli inattivi del gene corrispondente o dalla dele-zione, su entrambi gli omologhi, della regione contenente il gene. I metabolizzatori intermedi, che invece metabolizzano ad un grado intermedio, sono eterozigoti per un allele non funzionante o per una delezione del gene, ovvero omozigoti per un allele con attività ridotta. D’altra parte, i metabolizzatori ultrarapidi, che rappre-sentano il 5-10% della popolazione, sviluppano un metabolismo accelerato di alcuni farmaci per la presenza di duplicazioni o copie multiple del gene in grado di produrre, alle posologie normalmente previste, livelli ematici sub-terapeutici dei loro substrati. Tali sog-getti possono richiedere, per un’azione terapeutica ottimale, un

M. Minelli et al.

5858

Fino ad oggi sono state descritte, nel gene per il CYP2D6, ben 109 sostituzioni nucleotidiche o SNPs (snips) corrispondenti a oltre 80 alleli differenti. Ventuno di questi codificano per un citocromo 2D6 privo di attività enzimatica (CYP2D6 *3-*8; *11-*17; *19-*21; *31; *38; *40; *42; *44); sette alleli codificano per citocromi con attività enzimatica ridotta o molto ridotta (CYP2D6 *9; *10; *18; *29; *36; *41; *69); tre alleli mostrano un’aumentata attività en-zimatica (CYP2D6*1XN, *2XN, *35X2) e corrispondono a duplica-zioni del gene. Alcuni degli SNPs riportati in letteratura che hanno effetti sulla proteina prodotta sono rappresentati nella Figura 2A.Nella corso del nostro studio abbiamo riscontrato una frequenza piuttosto significativa di un dato polimorfismo tra i pazienti presen-tatisi presso i nostri Centri per gli esiti di reazioni avverse a farmaci metabolizzati dal CYP2D6. In particolare, ci siamo interessati della sostituzione nucleotidica in posizione 1846 del gene, che mostra una transizione da G ad A (G1846A) e che corrisponde alla posi-zione 3465 della sequenza genomica (Ac. n° M33388) presente in banca dati. Il polimorfismo è riportato genericamente in lette-ratura come “allele *4” (CYP2D6 *4). La sostituzione nucleotidica oggetto del nostro studio altera un sito accettore di splicing “AG” che viene, quindi, trasformato in “AA” dallo snip tra l’esone 3 e l’esone 4 del gene. L’effetto di questa sostituzione è uno splicing non corretto in ragione della attivazione di un sito accettore criptico posizionato a livello del nucleotide successivo, ciò che provoca la formazione di un mRNA con la delezione di una base e la conseguente creazione, subito a valle, di un sito di terminazione della traduzione in corrispondenza del codone 182. La proteina prodotta è, quindi, molto più corta (181 amminoacidi invece di 497) e risulta priva di attività enzimatica 15. Per l’identificazione di questa sostituzione nucleotidica abbiamo utilizzato una strategia relativamente semplice, resa possibile dal fatto che il nucleotide oggetto della variazione è presente all’in-terno di un sito di restrizione [CC(A/T)GG] per l’enzima BstNI; in ragione della sostituzione nucleotidica, quel sito viene trasformato in CCAAG e, come tale, non è più tagliato dall’enzima. Pertanto, dai circa 2,5 ml di sangue periferico prelevato dai ventisei pazienti giunti alla nostra osservazione per riferite rea-zioni avverse a farmaci di vario genere, abbiamo estratto il DNA genomico per poi sottoporlo ad amplificazione con una coppia di primers costruiti a monte (BstNI-UPPER) e a valle (BstNI-LOWER) della regione interessata alla variazione. I due primers scelti, in-dicati nella Fig. 2B, amplificano una regione di 431 bp compresa tra l’esone 3 e l’esone 4 che, tra l’altro, presenta due ulteriori siti di restrizione per l’enzima BstNI. Il frammento di DNA amplificato viene, dunque, sottoposto all’azione dell’enzima BstNI e il prodotto della digestione viene successivamente controllato su un gel di agarosio al 2%. Se, dopo trattamento con l’enzima BstNI, si pro-ducono quattro frammenti di 108 bp, 279 bp, 25 bp e 19 bp, il soggetto, non presentando la variante ricercata, viene considerato

frequenza di ospedalizzazioni conseguenti a risposte avverse a farmaci risultava pari al 5,6% dei ricoveri non programmati 10. A confermare questo dato contribuivano, successivamente, i risultati di uno studio condotto in Francia per un tempo complessivo di 6 mesi 11, secondo il quale il 3% dei ricoveri ospedalieri riveniva da reazioni a farmaci con aggiuntivi riscontri, nel 6% dei pazienti ospedalizzati, di eventi avversi ulteriormente subentrati in corso di terapia farmacologica avviata in ambiente nosocomiale. Si è inoltre stimato, più complessivamente, che le reazioni avverse a farmaci rappresentano, nell’insieme, la quarta causa di morte dopo malattie cardiovascolari, tumori ed ictus 8.Infine, si è appurato che il rischio di eventi avversi sostenuti da farmaci aumenta in seguito a regimi terapeutici polimedicamen-tosi cui possono risultare sottoposti soggetti anziani o, comunque, pazienti affetti da patologie croniche o particolarmente gravi, tali da richiedere protocolli farmacologici compositi e, a volte, infungi-bili. Dati recenti evidenziano come in una coorte di soggetti ospe-dalizzati, sottoposti in un’ampia percentuale di casi a trattamenti terapeutici multipli con oltre cinque medicamenti diversi, è stato possibile rilevare una forte correlazione tra numero di farmaci somministrati ed eventi avversi da essi stessi evocati 12. Dunque, le malattie croniche concomitanti ed il conseguente contempora-neo impiego di farmaci diversi per patologie incidenti, aumentano certamente il rischio di reazioni avverse 13 14.

La farmacogenetica applicata

Il Gruppo di lavoro interdisciplinare che intorno a questo progetto si è costituito (IMID-Unit di Campi Salentina – ASL/Lecce; Servizio di Allergologia del Policlinico “A. Gemelli” di Roma; Laboratorio di Genetica dell’Università del Salento), da oltre un anno è impegnato ad effettuare una preliminare valutazione analitica finalizzata alla determinazione dei polimorfismi dei citocromi in soggetti che pre-sentino reazioni da ipersensibilità a farmaci. Lo studio si propone di stabilire se eventi avversi, anche di lieve entità (modeste reazioni cutanee o transitorie sensazioni di males-sere), possano essere legati alla presenza di varianti genetiche dei citocromi e, quindi, alla condizione fenotipica di IM o PM. In parti-colare, i risultati più significativi riguardano il CYP2D6, soprattutto perché coinvolto nella trasformazione di molti farmaci di uso comu-ne (analgesici, antidepressivi, antipertensivi, antivirali, antiallergici, antitumorali). In tale studio ci si è occupati di verificare, in un gruppo di ventisei soggetti con ADRs, la presenza – piuttosto frequente tra i caucasici – di uno specifico polimorfismo nel gene CYP2D6. Il gene per il CYP2D6 mappa sul braccio lungo del cromosoma 22, nella regione 22q13 ed è costituito da 9 esoni. Esso produce un mRNA di 1544 basi che codifica per una proteina di 461 amminoacidi ed è localizzato vicino a due pseudogeni: il CYP2D7 ed il CYP2D8.

“Farmacogenetica applicata”

5959

Fig. 2. Polimorfismi del citocromo CYP2D6.a) Struttura del gene CYP2D6: nella parte superiore della figura sono indicati i principali SNPs, mentre nella parte inferiore sono evidenziate le sostituzioni amminoacidiche corrispondenti; con due freccette sono anche indicati i primers utilizzati nell’amplificazione del DNA descritta nel testo.B) Sequenza del gene CYP2D6 (M33388) dalla posizione 3355 alla posizione 3786; gli esoni sono indicati con la lettera maiuscola e gli introni con la lettera minuscola; in grassetto e sottolineate sono indicate le regioni corrispondenti ai primers utilizzati per l’amplificazione, sono indicati i siti per l’enzima di restrizione BstNi e, evidenziato da un circoletto, il nucleotide che corrisponde al polimorfismo G1846A in corrispondenza del sito accettore di splicing AG. c) Schema del frammento amplificato con l’indicazione del peso mo-lecolare dei frammenti attesi dopo digestione con l’enzima BstNi nella condizione normale ed in quella con il polimorfismo in esamed) Gel di agarosio all’2% su cui sono stati analizzati i DNA di 6 pa-zienti (pozzetti 2-7); nel pozzetto a sinistra del gel è stato caricato un marcatore di peso molecolare. Ai due lati del gel sono indicati i pesi molecolari di tutte le bande osservate.

a

B

c

d

normale; se, invece, è presente il polimorfismo (G1486A), il fram-mento amplificato sarà tagliato solo in tre frammenti di 387 bp, 25 bp e 19 bp (Fig. 2C).

Un esempio relativo al risultato di sei dei ventisei pazienti analizzati, è riportato in Fig. 2D (i due frammenti più piccoli di 25 e 19 bp non sono evidenti nel gel) dalla quale si evince la presenza, nei pozzetti 2

M. Minelli et al.

6060

blematiche correlate all’assunzione di farmaci, hanno permesso di identificare, relativamente all’attività metabolica espletata dal citocromo CYP2D6, due soggetti definiti “metabolizzatori deboli” e nove soggetti definiti “metabolizzatori intermedi”. A seguito delle nostre indagini e dell’inquadramento complessivo da noi prodotto, ai medici di base di quei pazienti è stato fornito un elenco di farmaci “a rischio”, da escludere (per i PM), o da somministrare a dosi più contenute (per gli IM) al fine di evitare reazioni nocive di varia intensità, ovvero – qualora si trattasse di molecole fornite in forma di profarmaco eventualmente attivate dal metabolismo mediato dal citocromo CYP2D6 – da sovradosare o, semmai, da sostituire nell’intento di garantire il risultato terapeuti-co cercato. Tali variazioni hanno indubbiamente prodotto concreti benefìci ai pazienti.Di certo, al di là degli interessanti risultati fin qui preliminarmente conseguiti e grazie ai quali è oggi possibile identificare pathways affidabili per la risposta soggettiva ai farmaci, molti sforzi scien-tifici e culturali dovranno continuare a concentrarsi intorno alla auspicabile opportunità di “personalizzare” la terapia medica.L’applicazione pratica di tali presupposti non potrà evidente-mente non coinvolgere soggetti diversi, variamente interessati (Aziende Farmaceutiche, Medici, Genetisti, Enti amministratori della salute), nell’intento ultimo di unificare razionalmente gli sforzi dei singoli in un interesse comune e condiviso: quello di stabilire l’effettiva efficacia di un medicamento sulla salute del paziente, evitando nel contempo sprechi di farmaci che possano risultare, per taluni individui, senza effetti terapeutici se non, addirittura, nocivi.

9 Muehlberger N, Schneeweiss S, Hasford J. Adverse drug reaction monitoring - cost and benefit considerations, part I. Frequency of adverse drug reactions causing hospital admissions. Pharmacoepidemiol Drug Safety 1997;6 (Suppl 3):S71-S77.

10 Leendertse AJ, et al. for the HARM Study Group. Frequency of and risk factors for preventable medication-related hospital admissions in the Netherlands. Arch Intern Med 2008;168:1890-6.

11 Moore N, Lecointre D, Noblet C, et al. Frequency and cost of serious adverse drug reactions in a department of general medicine. Br J Clin Pharmacol 1998;45:301-8.

12 Viktil KK, Blix HS, Moger TA, et al. Polypharmacy as commonly defined is an indicator of limited value in the assessment of drug-related problems. J Clin Pharmacol 2007;63:187-95.

13 Zhang M et al. Comorbidity and repeat admission to hospital for ad-verse drug reactions in older adults: retrospective cohort study. BMJ 2009;338:a2752 doi: 10.1136/bmj.a2752.

14 Morgan S. Readmissions as a result of adverse drug reactions in older people. BMJ 2009;338 a2436 doi: 10.1136/bmj.a2436.

15 Meyer UA, Zanger UM. Molecular mechanism of genetic polymorphisms of drug metabolism. Annual review of pharmacology and toxicology 1997;37:269-96.

e 7, della sola banda di 387 bp riferita a due soggetti evidentemente omozigoti per tale polimorfismo. Nei pozzetti 3 e 4 si osservano, invece, le bande di 279 bp e 108 bp chiaramente relative a sog-getti che non presentano il polimorfismo e, infine, nei pozzetti 5 e 6 sono presenti contemporaneamente le bande di 387 bp, 279 bp e 108 bp, ad indicare la presenza di due condizioni di eterozigosità.Dall’analisi di tutti i pazienti da noi esaminati è stato possibile riscontrare, dunque, la presenza di 2 soggetti omozigoti recessivi e di 9 soggetti eterozigoti per l’allele *4, rispettivi fenotipi PM e IM per il citocromo CYP2D6. La frequenza allelica del polimorfismo G1846, nei nostri pazienti, è risultata pari al 25% (13/52). La frequenza dei metabolizzatori deboli (PM) si è attestata al 7,7% (2/26), ed al 34% (9/26) quella dei metabolizzatori intermedi (IM). La frequenza da noi rilevata, superiore alla frequenza massima riscontrata nella popolazione europea e stimata intorno al 20%, depone per una chiara correlazione tra polimorfismi nel citocromo CYP2D6 (con particolare riferimento a quello relativo a G1846A) e predisposizione alle reazioni avverse a farmaci.Il passo successivo sarà quello di verificare se, nei pazienti risul-tati privi di questo polimorfismo, possono essere presenti altre variazioni relative al CYP2D6, ovvero variazioni nei geni per altri citocromi, tra i quali soprattutto il CYP2C9 e il CYP2C19.

Conclusioni

Le analisi eseguite, grazie ad una apposita strategia messa a punto nei nostri laboratori, su ventisei pazienti con riferite pro-

Bibliografia1 Nelson DR, Koymans L, Kamataki T, et al. P450 superfamily: update on

new sequences, gene mapping, accession numbers and nomenclature. Pharmacogenetics 1996; 6:1-42.

2 Wilkinson GR. Drug metabolism and variability among patients in drug response. N Engl J Med 2005;352:2211-21.

3 Wagner F, Jahnchen E, Trenk D, et al. Severe complications of antianginal drug therapy in a patient identified as a poor metabolizer of metoprolol, propafenone, diltiazem, and spartein. Klin Wöchenschr 1987;65:1164-8.

4 Lennard MS, Silas JH, Freestone S, et al. Defective metabolism of metoprolol in poor hydroxylators of debrisoquine. Br J Clin Pharmacol 1982;14:301-3.

5 Gasche Y, Daali Y, Fathi M, et al. Codein intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. N Engl J Med 2004;351:2827-31.

6 Johnson EF. The 2002 Bernard B. Brodie Award lecture: deciphering sub-strate recognition by drug-metabolizing cytochromes P450. Drug Metab Dispos 2003;31:1532-40.

7 Gelzer J. Limits to chemotherapy of depression. Psychopathology 1986;Suppl 2:108-17.8 Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hos-

pidalized patients. A meta-analysis of prospective studies. JAMA 279:1200-5.

• Corrispondenza: M. Minelli, U.O. “IMID Unit”, P.O. Campi Salentina, ASL/Lecce- E-mail: [email protected]

2012;22 • 61-65


G.F. CALoGiuRi*, E. NETTiS*, E. Di LEo*, A. VACCA **, A. FERRANNiNi*

4a Divisione Ospedale Pneumologico A. Galateo, San Cesario di Lecce (LE); * Cattedra di Allergologia ed Immunologia Clinica, Università di Bari; ** Dipartimento di Medicina Interna e Oncologia, Università di Bari

RiassuntoLa sindrome di Kounis è una entità clinica caratterizzata da un’ischemia miocardica acuta in corso di una reazione allergica sistemica, solitamente una anafilassi. Tale entità clinica rappresenta una condizione temibile che complica un quadro clinico già di per sé potenzialmente letale. Descriviamo 2 casi clinici di Sindrome di Kounis indotta da antibiotici pervenuti alla nostra osservazione.

caso clinicoParole chiaveAnafilassi • Orticaria • Ischemia miocardica • Sindrome di Kounis • Antibiotici

61

Introduzione

La sindrome di Kounis è caratterizzata dalla comparsa di un’ische-mia miocardica acuta in corso di una reazione d’ipersensibilità di tipo immediato, solitamente una reazione anafilattica o anafilattoide. Tale entità clinica venne descritta per la prima volta nel 1991 da Kounis e Zavras, che la definirono come un’angina pectoris allergica con un potenziale evolutivo verso l’infarto miocardico allergico 1.La responsabilità delle manifestazioni cardiologiche di tipo ische-mico è da imputarsi ai numerosi mediatori dell’anafilassi, soprat-tutto amine vasoattive, quali istamina, dopamina, serotonina e bra-dichinina, rilasciate massivamente dai mastociti cardiaci durante l’episodio allergico acuto ed in grado di determinare un intenso vasospasmo coronarico 2. La sindrome di Kounis è stata descritta in corso di reazione anafilattica da puntura di Imenottero 3 4 e da allergia alimentare 5, ma più frequentemente è secondaria a farmaci quali antibiotici beta-lattamici 6 e farmaci antinfiammatori non steroidei 7 8. Descriviamo 2 casi di pazienti che hanno presen-tato una sindrome di Kounis indotta da antibiotici.

1° caso clinico

Uomo di 62 anni, obeso, viene ricoverato presso la 4a Divisione Pneumologica per un focolaio broncopneumonico dal Pronto Soc-

corso del Presidio Ospedaliero Vito Fazzi di Lecce. All’ingresso il paziente presenta una leucocitosi neutrofila (G.B.: 12.200/mm3), una immagine radiografica suggestiva di un focolaio broncopneu-monico basale destro ed una lieve iperglicemia. L’emogasanalisi risulta nei limiti e la saturimetria nella norma (97-98%). All’ECG si rileva un ritmo sinusale. All’esame obiettivo toracico si riscontrano fini rantoli basali a sinistra con dolore puntorio nella stessa sede. Il paziente non presenta febbre o dispnea ma una tosse stizzosa e una sensazione di malessere da alcuni giorni. Nega allergie a farmaci o altre sostanze e viene avviato a terapia con teofillinici, corticosteroidi, diuretici e Tazobactam/Piperacillina 4,5 gr per due volte al dì per via endovenosa.Pochi minuti dopo l’inizio della terapia antibiotica, il paziente ap-pare agitato e dispnoico e inizia a sudare e tremare visibilmente, la saturimetria scende a 78-80%. Il paziente diviene tachicardico mentre un eritema diffuso gli compare sul tronco e sul viso. La pressione arteriosa scende a valori di 80/40 mmHg e il paziente porta le mani al petto con espressione sofferente. Dal momento che al Pronto Soccorso al paziente è stato posizionato un catetere venoso periferico, si somministra 1 grammo di Idro-cortisone succinato per via endovenosa in bolo ed 1 fl di Trimeton in 100 ml di fisiologica. Si effettua un tracciato ECG in urgenza che evidenzia una tachicardia sinusale con frequenza di circa 110/m con frequenti extrasistoli sopraventricolari e un’onda T negativa in sede laterale (V4-V5-V6) da sofferenza ischemica, alterazioni

G.F. Calogiuri et al.

62

successivo, le IgE effettuate a distanza di 45 giorni dall’episodio acuto di anafilassi permangono elevate pur confermando il trend in discesa (503 IU/l). Data la storia clinica, la peculiarità delle manifestazioni allergiche e l’indisponibilità del cardiologo non si procedeva a effettuare tests allergologici cutanei per Piperacillina/Tazobactam, né test di tolleranza orale con Amoxicillina o altri antibiotici betalattamici alternativi.

2° caso clinico

Giovane di 28 anni ricoverato in 4a Divisione per un focolaio broncopolmonare a sinistra confermato da una Rxgrafia del torace con febbre, malessere e lieve dispnea con un’EGA lievemente ipossiemica normocapnica (pO2: 64, pCO2: 32 pH7,44). Presenta inoltre asma allergico per polline di Graminacee, ma nega allergia a farmaci. Viene instaurata una terapia con Piperacillina Tazobactam 4,5 mg e.v. e Levofloxacina 500 mg per os; 30 minuti dopo l’assunzione della sola Levofloxacina orale il paziente presenta un’orticaria generalizzata con prurito e iniziale angioedema del volto. Inizia

non presenti nel tracciato ECG effettuato al Pronto Soccorso qual-che ora prima. Al paziente viene somministrato O2 ad alti flussi (10 lt/m), ma nonostante il primo bolo di Idrocortisone, questi continua ad accusare un forte dolore retro-sternale associato a senso di costrizione toracica. Dal momento che la pressione arteriosa è leggermente aumentata (90/60 mmHg), su consiglio del cardiologo chiamato in urgenza al letto del paziente, non si procede alla somministrazione di adrenalina e si somministra in doppia via Venitrin 2 fl in 250 ml di fisiologica a goccia lenta e 1 grammo di Idrocortisone succinato per sostenere il circolo e come antiallergico. Gli enzimi cardiaci effettuati in urgenza non mostrano modifi-cazioni significative, ad eccezione di una lattico deidrogenasi e di una mioglobina lievemente aumentate Lentamente il dolore retrosternale cessa, sebbene la pressione arteriosa resti bassa (100/60), per cui il Venitrin viene sospeso. La saturimetria ritorna nella norma.L’indomani mattina viene ripetuto il dosaggio degli enzimi car-diaci, che mostrano un ulteriore incremento della mioglobinemia (414 mg/ml – v.n. < 72 mg/ml) e della creatinfosfochinasi miocardica (7,63 ng/ml – v.n. < 5.00), mentre non è presen-te alcuna modifica della troponina. Le IgE sono nella norma (54 IU/ml v.n. < 100 IU/ml), ma un RAST per antibiotici beta-lattamici evidenzia la presenza di IgE specifiche per Ampicillina (0,23 kUA/l v.n. < 0.1 kUA/l), con negatività per amoxicillina, Penicillina G e Penicillina V (metodica ImmunoCap – Phadia). La triptasi mastocitaria non viene dosata, tuttavia a distanza di 3 giorni dall’episodio acuto si ripete il dosaggio delle IgE totali che presentano un notevole incremento (556 IU/ml), le IgE specifiche risultano invariate e gli enzimi cardiaci si riducono come eviden-ziato nelle Tabelle I e II. A distanza di 9 giorni dall’episodio acuto le IgE totali iniziano a diminuire (519 IU/l).Dalla storia anamnestica del paziente e dall’esame delle cartelle dei precedenti ricoveri, che il paziente esibisce su nostra richiesta alcuni giorni dopo, risulta un ricovero in urgenza in Cardiochirurgia nel 2002 per aneurisma dissecante dell’aorta toracica e interven-to di incamiciamento e protesizzazione del tratto ascendente e dell’arco aortico con un ricovero di oltre un mese durante il quale il paziente era stato trattato con Sulbactam/Ampicillina ad alte dosi (3 gr. x 3 volte al dì) nel decorso post-operatorio.Nel 2005, il paziente era stato inoltre ricoverato in Chirurgia Toracica per uno pneumotorace spontaneo e trattato con antibio-ticoterapia di copertura con Tazobactam/Piperacillina 4,5 gr due volte al dì per 12 giorni. In entrambi i precedenti ricoveri la terapia antibiotica con betalattamici era stata perfettamente tollerata dal paziente. Dopo 10 giorni di degenza presso il nostro reparto il pa-ziente veniva dimesso al proprio domicilio con gli enzimi cardiaci e i neutrofili rientrati nella norma e con la diagnosi di polmonite basale destra e sindrome di Kounis. A un controllo ambulatoriale

Tab. I. Enzimi cardiaci 0 8 ore dopo 9 giorni dopoLatticodeidrogenasi 599 u/l 712 462LDH (v.n. 266 – 500)

Creatinfosfochinasi 145 u/l 404 51CPK (v.n. < 180)

Creatinfosfochinasi Miocardica CK-MB (v.n.< 5) 4 ng/ml 7.63 2.2

Mioglobina 211 ng/ml 414 68(v.n. < 72 ng/ml)

Troponina i < 0,10 ng/ml <0,10(v.n. < 0.10)

Tab. II. Esami immunologici 8 ore dopo 3 giorni dopo 9 giorni dopo 45 giorni dopo

Triptasi mastocitaria non effettuata non effettuata

IgE totali 54 IU/ml 556 IU/ml 519 IU/ml 503 IU/ml

(v.n.< 100 IU/ml)

Penicillina G 0,04 kUA/l 0,05

Penicillina V 0,07 kUA/l 0,06

Ampicillina 0,23 kUA/l 0,25

Amoxicillina 0,03 kUA/l 0,04

Concentrazioni di IgE specifiche > 0,1kUA/l sono suggestive di sensibilizzazione.


63

o aumentati e troponina nella norma depongono per la variante I° della sindrome, come nel caso del nostro primo paziente.Un breve periodo d’ischemia reversibile non può infatti modificare sostanzialmente la liberazione in circolo di troponine cardiache, che vengono liberate con la necrosi dei cardiomiociti 11.La sindrome di Kounis può colpire a qualunque età, interessando sia pazienti anziani 12 che pazienti in età pediatrica 13 14. Finora non sono stati identificati fattori di rischio certi, sebbene la sindrome di Kounis sembra più frequente nei pazienti sottoposti in precedenza a interventi cardiochirurgici 15, soprattutto nel caso vengano im-piegati stent coronarici. Il posizionamento di corpi estranei nelle coronarie può probabilmente favorire la proliferazione dei mastociti nell’intima dei vasi cardiaci 15. Questo ha portato alcuni Autori a suggerire l’esistenza di una 3° variante della sindrome di Kounis, caratterizzata dall’occlusione silente di vasi coronarici già sottoposti a rivascolarizzazione con stent medicati e slatentizzata nel corso della reazione allergica 16. I trombi che occludono i vasi presentano eosinofili ed altre cellule infiammatorie al loro interno 16, né si può escludere che gli stent stessi favoriscano la conseguente occlusione tramite un meccanismo di ipersensibilità di IV° tipo 17.La sindrome di Kounis è stata inoltre riscontrata anche in pazienti giovani con le coronarie apparentemente indenni 18 e, sebbene più raramente, può comparire anche in corso di una reazione allergica cutanea di entità minore rispetto all’anafilassi, come ad esempio una sindrome orticaria-angioedema 19 20 evenienza che si è verifi-cata nel caso del nostro secondo paziente.Per quanto riguarda l’impiego dell’adrenalina, che in corso di rea-zione anafilattica è fortemente raccomandato dalle linee guida 21, nel caso della sindrome di Kounis è estremamente controverso 22. In taluni casi essa sembra precipitare l’ischemia miocardica, aumentando la frequenza e il consumo di ossigeno da parte del muscolo cardiaco 22 o peggiorare eventuali aritmie indotte dall’ischemia, senza contare che l’improvviso rialzo pressorio può comportare la rottura di pre-esistenti lesioni ateromatose dei vasi cardiaci nella 2° variante della sindrome 22. È stato invece suggerito che gli alti dosaggi dei corticosteroidi sistemici risultino più efficaci nel contrastare il vasospasmo coronarico 23. Nel nostro primo paziente abbiamo effettuato infatti la somministrazione contemporanea di nitrati e glucocorticoidi sistemici, monitorando costantemente la pressione arteriosa.Finora in letteratura sono stati segnalati più di una ventina di casi di sindrome di Kounis indotta da antibiotici betalattamici 6 e nella maggior parte dei casi l’amoxicillina era la molecola più frequente-mente coinvolta, seguita da varie cefalosporine, dalla penicillina e dal sulbactam/ampicillina, ma il nostro è il primo caso di sindrome di Kounis dovuto all’impiego di piperacillina/tazobactam 24.L’associazione piperacillina, una penicillina semisintetica, e tazo-bactam, un inibitore delle betalattamasi è un associazione molto efficace che trova largo impiego nelle infezioni polmonari.

inoltre ad accusare stridore laringeo e dolori all’emitorace sinistro, dapprima attribuiti al focolaio broncopolmonare, ma poi, memori della precedente esperienza, si predispone un ECG urgente che dimostra alterazioni ischemiche in V1 e V2 con lieve sopraslivella-mento del tratto ST-T senza abbassamento della P.A. Il cardiologo chiamato in consulenza ne effettua l’immediato trasferimento in un’Unità di Terapia Intensiva Coronarica dove il paziente viene dimesso 7 giorni dopo aver effettuato una ecocardiogramma, un test da sforzo e il dosaggio seriato degli enzimi cardiaci, risultati nella norma. Il paziente veniva dimesso con la generica racco-mandazione di evitare i fluorchinolonici, ma senza aver effettuato alcuna visita allergologica.

Discussione

La sindrome di Kounis o angina allergica è un’ischemia miocardia acuta associata, o meglio, scatenata da un reazione d’ipersensibi-lità di tipo immediato, di solito una reazione anafilattica, che com-plica così notevolmente il decorso, l’esito ed il trattamento della reazione anafilattica stessa, la quale già di per sé rappresenta una emergenza clinica impegnativa e potenzialmente letale.I numerosi mediatori infiammatori rilasciati durante l’episodio allergico acuto quali bradichinine, leucotrieni, istamina, Platelet Activating Factor (PAF) e chemochine sono in grado di indurre in taluni soggetti un potente vasospasmo coronarico responsabile della ischemia cardiaca acuta 2.Il vasospasmo è stato evidenziato alla Tomografia assiale Com-puterizzata (TAC) durante una coronarografia, allorché il paziente (un coreano di 54 anni) sviluppò una reazione avversa al mezzo di contrasto impiegato per la coronarografia durante l’esecuzione dell’esame stesso 9.Esistono due varianti della sindrome di Kounis descritte re-centemente 10: la I° variante interessa i pazienti con coronarie apparentemente indenni, che non presentano fattori di rischio predisponesti per malattie ischemiche del miocardio in cui la re-azione allergica acuta determina uno vasospasmo coronario che può indurre, ma non necessariamente, alterazioni ECGgrafiche e incremento degli enzimi cardiaci e della troponina fino a progre-dire verso l’infarto miocardico acuto. Questa prima variante può rappresentare una manifestazione di una disfunzione endoteliale o di angina microvascolare. La II° variante comprende pazienti con lesioni ateromatose coronariche pre-esistenti in cui la re-azione allergica acuta può favorire l’erosione o la rottura della placca ateromatosa, evolvendo così verso l’infarto miocardio acuto 10. Un dolore toracico che compare durante un episodio acuto di iper-sensibilità immediata accompagnato da modificazioni elettrocar-diografiche suggestive di ischemia ma con enzimi cardiaci normali

G.F. Calogiuri et al.

64

maniera indiretta tramite l’incremento delle IgE totali, non avendo il nostro laboratorio il kit per il dosaggio della triptasi mastocitaria.In precedenza Blanca et al. avevano infatti dimostrato, in un paziente con anafilassi da cefuroxime, la presenza delle IgE speci-fiche per cefuroxime 3 giorni dopo la reazione acuta. L’incremento delle IgE specifiche si rifletteva su quelle totali (554 IU/ml) tramite una risposta “esplosiva” delle IgE e tali livelli continuavano a rimanere elevati a un controllo in 51° giornata (624 IU/ml) prima di iniziare a decrescere, pur rimanendo presenti dopo 115 giorni dallo shock anafilattico 32.Per quanto riguarda il secondo paziente, i Cardiologi si limitarono a raccomandargli di evitare l’assunzione di fluorchinolonici, senza effettuare alcuna indagine allergologica.Anche per altri fluorchinolonici quali la ciprofloxacina è stata se-gnalata la possibilità di indurre una sindrome di Kounis 33.

Conclusioni

La sindrome di Kounis rappresenta una emergenza clinica poten-zialmente letale e misconosciuta, il cui trattamento richiede una terapia d’urgenza di tipo intensivistico con competenze cardiologi-che che, per la sua formazione culturale, non sempre l’allergologo ed immunologo clinico padroneggia adeguatamente. Tuttavia, dal momento che la sindrome di Kounis viene riconosciuta e segnala-ta sempre più frequentemente in letteratura 34 è opportuno che lo specialista in Allergologia ed Immunologia Clinica sia a conoscen-za che ogni reazione anafilattica può essere complicata nel suo decorso da un vasospasmo coronarico in grado ed evolvere verso l’infarto miocardio acuto anche in soggetti giovani e senza fattori di rischio per coronaropatie.

Le IgE specifiche effettuate con metodica ImmunoCAP (Phadia) risultavano negative per la penicillina G (determinante maggiore), la penicillina V (determinante minore) e l’amoxicillina, mentre IgE specifiche per l’ampicillina, farmaco che era già stato sommini-strato al paziente nel precedente ricovero del 2002 erano ancora presenti e dosabili, sia pure a bassi livelli, confermando l’esistenza di una sensibilizzazione allergica all’ampicillina e presumibilmente anche alla piperacillina, che era stata somministrata al paziente nel ricovero del 2005 in Chirurgia Toracica.Le IgE sembravano inoltre selettive e specifiche per la catena laterale, che nella piperacillina, una ureidopenicillina derivata dall’ampicillina, è rappresentata da una ariglicina.Romano et al. avevano già segnalato la possibilità di una sensibilizzazione selettiva verso la piperacillina 25; infatti nel paziente da noi seguito non si evidenziava un incremento delle IgE specifiche per i determinanti maggiori (Penicilloile G) e minori (Penicilloile V) della penicillina, per l’ampicillina o l’amo-xicillina, suggerendo che non vi era cross-reattività allergenica con tali penicilline.La selettività delle IgE specifiche rivolte verso le catene laterali delle beta-lattamine piuttosto che verso l’anello betalattamico è stata evidenziata da numerosi studi in vivo e in vitro 26 27.Recentemente IgE specifiche per la piperacillina sono state isolate in vitro con l’impiego di un coniugato piperacillina-albumina 28. Per la complessità della manifestazione clinica, anafilassi associata ad ischemia miocardia acuta da vasospasmo, non si è ritenuto op-portuno procedere ai test allergologici in vivo in tale paziente, per i potenziali rischi connessi alla loro esecuzione, già segnalati da al-cuni autori 29 30 e capaci di determinare non solo una nuova pous-seè anafilattica, ma anche l’ischemia miocardia 31. Nel caso del primo paziente, il meccanismo IgE-mediato è stato evidenziato in

Bibliografia1 Kounis NG, Zavras GM. Histamine induced coronary artery spasm: the

concept of allergic angina. Br J Clin Pract 1991;45:121-8.2 Patella V, Triggiani M, Florio G, et al. Cardiovascular diseases and

anaphylaxis: the role of cardiac mast-cells. Ital J Allergy Clin Immunol 2007;17:135-42.

3 Taggar JS, Watson T, Musarrat K, et al. Kounis syndrome presenting as ST-segment elevation myocardial infarction following a hymenoptera (bee) sting. Int J Cardiol 2009;135:e30-3.

4 Kogias JS, Sideris SK, Anifadis SK. Kounis syndrome associated with hypersensitivity to hymenoptera stings. Int J Cardiol 2007;114:252-5.

5 Zavras GM, Papadaki PJ, Kokkininis SE, et al. Kounis syndrome secon-dary to allergic reaction following shellfish ingestion. Int J Clin Pract 2003;57:622-4.

6 Ridella M, Bagdure S, Nugent K, et al. Kounis syndrome following the be-talactam antibiotics use: review of literature. Inflamm Allergy Drug Targets 2009;8:11-6.

7 deGroot JW,Gosselink AP, Ottervanger JP. Acute S-T segment elevation myocardiac infarction associated with diclofenac induced anaphylaxis: case report. Am J Crit Care 2009;18:386-7.

8 Cistero A, Urias S, Guindo J, et al. Coronary artery spasm and acute myocardial infarction in naproxen associated anaphylactic reaction. Allergy 1992;47:576-8.

9 Park JM, Cho J, Cung SP, et al. Kounis syndrome captured by coronary angiography. Am Journ Emerg Med 2010;28:e645-e648.

10 Nikolaidis LA, Kounis NG, Grandman AH. Allergic angina and allergic myocardial infarction: a new twist on an old syndrome. Can J Cardiol 2002;18:508-11.

11 Fishbein MC, Wang T, Matijasevic M, et al. Myocardial tissue troponin T and I. An immunohistochemical study in experimental models of myocar-dial ischemia. Cardiovascul Pathol 2003;12:65-71.

12 Biteker M, Duran NE, Biteker FS, et al. Kounis syndrome secondary to cefuroxime-axetil use in an octuagenarian. J Am Geriat Soc 2008;56:1757-8.

13 Atay O, Radhakrishnan K, Arruda J, et al. Severe chest pain in a pediatric ulcerative colitis patient after 5-aminosalicylic acid therapy. World J Ga-stroenterol 2008;14:4400-2.

14 Biteker M, Duran NE, Biteker FS, et al. Allergic myocardial infarction in childhood: Kounis syndrome. Eur J Pediatr 2010;169:27-9.

15 Kounis NG, Hahalis G, Theoharides T. Coronary stents, hypersensitivity reactions and the Kounis syndrome. J Interv Cardiol 2007;20:314-23.


65

25 Romano A, Di Fonso M, Viola M, et al. Selective hypersensitivity to pipera-cillin. Allergy 2000;55:787.

26 Baldo BA. Penicillins and cephalosporins as allergens: structural aspects of recognitions and cross-reactions. Clin Exp Allergy 1999;29:744-9.

27 Antunez C, Fernando T, Blanca-Lopez M, et al. IgE antibodies to betalac-tams: relationship between the triggering hapten and the specifity of the immune response. Allergy 2006;61:940-6.

28 Kim JE, Kim SH, Kim JH, et al. A case of piperacillin-induced occupational anaphylaxis: detection of serum IgE to piperacillin-HSA conjugate. J Kore-an Med Sci 2011;26:682-5.

29 Weber-Mani U, Pichler WJ. Anaphylactic shock after intradermal testing with betalactam antibiotics. Allergy 2008;63:785.

30 Riezzo I, Bello S, Neri M, et al. Ceftriaxone intradermal test-related ana-phylactic shock: a medico-legal nightmare. Allergy 2010;65:130-1.

31 Moreno-Ancillo A, Dominguez-Noche C, Gil-Adrados AC, et al. Acute coronary sindrome due to amoxicillin allergy. Allergy 2004,59:466-7.

32 Saenz de SanPedro B, Mayorga C, Torres MJ, et al. Boosted IgE response after anaphylaxis reaction to cefuroxime with cross-reactivity with cefota-xime. Ann Allergy Asthma Immunol 2002;89:101-3.

33 Almpanis G, Siahos S, Karogiannis NC, et al. Kounis syndrome: two extra-ordinary cases. Int J Cardiol 2011;147:e35-8.

34 Gazquez V, Dalmau G, Gaig P, et al. Kounis syndrome: report of 5 cases. J Investig Allerol Clin Immunol 2010;20:162-5.

16 Tsigkas G, Chouchoulis K, Theopoulos K, et al. Allergic reaction reveals a non-lethal late stent thrombosis. A new subtype of Kounis syndrome? Int J Cardiol 2011;149:281-2.

17 Svedmann C, Ekqvist S, Moller H, et al. A correlation found between contact allergy to stent materials and restenosis of the coronary arteries. Contact Dermatitis 2009;60:158-64.

18 Gikas A, Lazaros G, Konotou-Fili K. Acute ST segment elevation myocardial infarction after amoxycillin induced anaphylactic shock in a young adult with normal coronary arteries. Heart Views 2004-2005;5:89-94.

19 Gupta MK, Gupta K, Rezai F. Histamine - can it cause an acute coronary event? Clin Cardiol 2001;24:258-9.

20 Vaswaani SK, Plack RH, Norman PS. Acute severe urticaria and angio-edema leading to myocardial infarction. Ann Allergy Asthma Immunol 1996;77:101-4.

21 Liebermann P. The diagnosis and management of anaphylaxis: an updated practice parameters. JACI 2006;115(Suppl 2):S483-523.

22 Cevik C, Nugent K, Shome GP, et al. Treatment of Kounis syndrome. Int Journ Cardiol 2010;143:223-6.

23 Takagi S, Goto Y, Hirose E, et al. Successful treatmentof refractory va-sospastic angina with corticosteroids. Coronary arterial hyperreactivity caused by local inflammation? Circul J 2004 68:17-22.

24 Calogiuri GF, Nettis E, Di Leo E, et al. Kounis Syndrome induced by intrave-nous administration of piperacillin/tazobactam: a case report. Int J Cardiol 2012;155:e42-4.

• Corrispondenza: Gianfranco Calogiuri, via Archita da Taranto 8, 73100 Lecce - E-mail: [email protected]

2012;22 • 66-67


A. SACCo, S. CAPRiATA, A. MoToLESEDepartment of Dermatology, Macchi Hospital, Varese, Italy

SummaryThe proton pump inhibitors (PPi) are powerful drugs which have been widely used for many years in the treatment of peptic ulcer and GERD (gastro-esophageal reflux disease). PPi’s have been reported to cause immunoglobulin (ig) E hypersensitivity reactions with symptoms ranging from urticaria/ angioedema to anaphylaxis. We report a case of a 52 y.o. woman who experienced two severe reaction with glottal edema, gen-eralized erythema, edema of the skin, swelling of lower and upper limbs and dysphagia after ingestion of lansoprazole. We classified this event as anaphylactic shock to PPi’s because of the acute onset of symptoms and close temporal association with exposure to the drug.

Case report Key wordsProton pump inhibitors • Anaphylaxys • Urticaria

6666

Introduction

The proton pump inhibitors (PPI) are powerful drugs which have been widely used for many years in the treatment of peptic ulcer and GERD (gastro-esophageal reflux disease).Since they were introduced in the clinical pratice in 1980, great progress has been made in managing the gastroesophageal symtomps. Several studies have been performed to evaluate the risk of side effects during or after the treatment with PPI. They showed clinical adverse reactions are rare and they mainly involve the central nervous system and the gastrointestinal symptoms. However PPI’s have been reported to cause immunoglobulin (Ig) E hypersensitivity reactions with symtomps ranging from urticaria/ angioedema to anaphylaxis, toxic epidermal necrolysis, leukocyto-clastic vasculitis, and drug rash with eosinophilia.Many reports have also demonstrated a presence of cross-reactivity among different PPI’s, although the importance of this event is still not clear.

Case description

We report a case of a 52 year old. woman who received a pre-scription of lansoprazole from his general practitioner for GERD:

she had to take a tablet once a day for one month. This patient never took any PPI in the past. After about 1 hour from the ingestion of one capsule, while she was driving her car, she developed a serious reaction character-ized by abdominal pain, sweating, nausea, vomiting, itch and urti-caria mainly on the scalp but also on her whole body. Again, after few minutes she experienced severe view deficit, edema of the skin, shortness of breath and she got shiver all across her body.The patient came immediately to our unit where she was fully recovered from these symptoms after an immediate intravenous treatment with adrenaline, methylprednisolone and chlorphe-niramine. During the hospitalization an X-Ray of the abdomen was performed with negative result.After six months from the first adverse reaction, because of per-systent symptoms of gastroesophageal reflux disease, the patient took another tablet of lansoprazole, without paying care to the previous experience.After about 30 minutes, she experienced an even more severe reaction with glottal edema, generalized erythema, edema of the skin, swelling of lower and upper limbs and dysphagia.Again she came immediately to our unit where she had the same treatment as the last time. Afterwards the patient was treated with an H2 receptor antagonist instead of PPI.Three months later she came to us again for a follow up. We


67

presence of a trigger and it can rapidly endanger life. As a group, PPI’s can cause anaphylactic reaction, but, to our knowledge, this is a quite rare event. So far, only seven patients, with a story of anaphylaxis to PPI, have been described in literature. Several studies have also showed a presence of cross-reactivity between different member of the group.Since anaphylaxis is a potentially very serious reaction, more specific information are required concerning its frequency; fur-thermore, healthcare professionals should be aware of this when prescribing these drugs.

found her in good conditions, and she refused to have any further examination. We classified this reaction as anaphylactic shock to PPI’s because of the acute onset of symptoms and close temporal association with exposure to the drug.

Conclusions

Anaphylaxis is a severe allergic reaction which involves often more than one body system (e.g. skin, respiratory, cardiovascular, gas-trointestinal). This events usually occurs within few minutes in the

selected referencesConfino-Cohen R, Goldberg A. Anaphylaxis to omeprazole: diagnosis and

desensitization protocol. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;96: 33-6.

Demirkan K, Bozkurt B, Karakaya J. Anaphylaxic reactions to drugs commonly used for gastrointestinal system diseases: 3 casereports and review of the literature. J Invest Allergol Clin Immunol 2006;16:203-9.

Garrido S, Cumplido JA, Ràbano A. Allergy to proton pump inhibitors: diag-nosis and assessment of cross-reactivity. J Investig Allergol Clin Immunol 2008;18:140-1.

Sobrevia Elfau MT, Garcés Sotillos M, Ferrer Claveria L. Study of cross-reactivity between proton pump inhibitors. J Investig Allergol Clin Immunol 2010;20:157-61.

• Corrispondenza: Alberico Motolese, Department of Dermatology, Macchi Hospital, viale Borri 57, 21100 Varese, Italy - E-mail: [email protected]

2012;22 • 68

congressi

6868

2013 Forthcoming International Congresses

Faam 2013, Food allergy and anaphylaxis meetingDate: February 7-9, 2013

Place: Nice, FranceWebsite: www.eaaci-faam.org/

Winter school sIaIcDate: February 9-10, 2013

Place: San Gimignano (SI), ItalyWebsite: www.regiacongressi.it

2013 aaaaI annual meetingDate: February 22-26, 2013

Place: San Antonio, Texas, USAWebsite: www.visitsanantonio.com/aaaai2013/index.aspx

sErIn 2013, symposium on Experimental rhinology and Immunology of the noseDate: March 21-23, 2013Place: Leuven, Belgium

Website: www.eaaci-serin.org/

scuole di specialità sIaIcDate: April 4-6, 2013

Place: Montesilvano (PE), ItalyWebsite: www.centercongressi.com

congresso annuale sezione Toscana-Umbro-marchigiana sIaIc

Date: April 12-13, 2013Place: Firenze, ItalyWebsite: www.oic.it

EaacI – Wao World allergy & asthma congress 2013

Date: June 22-26, 2013Place: Milan, Italy

Website: www.eaaci-wao2013.com

sIs - sIaIc Interactive schoolDate: October 4-6, 2013

Place: Chia (CA), ItalyWebsite: www.centercongressi.com

paam 2013, pediatric allergy & asthma meetingDate: October 17-19, 2013

Place: Athens, GreeceWebsite: www.eaaci-paam2013.com

2012;22 • 69-71

indice del volume 22, 2012

6969

Indice per Titoli

L’immunoterapia specifica con allergeni inalantiSpecific immunotherapy with inhalant allergens 1

L’importanza della corretta comunicazione tra medico e paziente asmatico ed il ruolo dei social networks The correct communication between physician and asthma patient and the role of social networks 21

Long lasting effects of local nasal immunotherapy in severe respiratory allergy due to parietaria: case reportEffetti di lunga durata dell’immunoterapia nasale locale nell’allergia respiratoria grave a causa di parietaria: caso clinico 42

Reazioni da ipersensibilità a farmaci. Parte II. Manifestazioni extracutaneeDrug hypersensitivity reactions. Part II. Extra-cutaneous manifestations 45

Sindrome di Kounis indotta da antibiotici: 2 casi cliniciKounis syndrome induced by antibiotics: 2 case reports 61

Anaphylactic reaction after oral intake of lansoprazole: a case-reportReazioni anafilattiche in seguito ad assunzione orale di lansoprazolo: descrizione di un caso 66

“Farmacogenetica applicata”: identificazione del polimorfismo G1846A nel gene per il citocromo CYP2D6 in pazienti con reazioni avverse a farmaci“Applied pharmacogenetics”: identification of G1846A polymorphism in the cytochrome CYP2D6 gene, in patients with adverse drug reactions 55

Il cuore nelle vasculitiThe heart in vasculitis 35

Le reazioni allergiche indotte dai tatuaggi temporanei all’henna e dai loro componenti occulti: una sensibilizzazione dalle conseguenze sottovalutateAllergic reactions to temporary henna tattoos and their components: a sensitization with undervalued consequences 27


70

Indice per Autori

Bozzetti M.P., 55Calogiuri G.F., 27, 61Canonica G.W., 1Capriata S., 66Casto A.M., 27Cecchi L., 21Cioffi A., 45Colombo G., 1D’Amato G., 21D’Amato M., 21De Pasquale T., 55De Rosa P., 55De Santis L., 55Di Leo E., 27, 61Ferrannini A., 27, 61

Fiocchi A., 1Genovese A., 35, 45Incorvaia C., 1Landi M., 1Liccardi G., 21Maio D., 55Marogna M., 42Marone G.C., 35Massari S., 55Mazzei F., 55Minelli M., 55Motolese A., 66Muratore L., 27Nettis E., 27, 61Nucera E., 55

Passalacqua G., 1, 42Pellegrino F., 21Pucino V., 35Rivellese F., 45Russo M., 21Sacco A., 66Salzillo A., 21Schiavino D., 55Siani M.C., 45Spadaro G., 35, 45Stanziola A., 21Triggianese P., 35Tripodi S., 1Vacca A., 27, 61


71

Indice per Argomenti

Allergeni inalantiInhalant allergens 1

Allergia a farmaciDrug allergy 45

AnafilassiAnaphylaxys 61, 66

AntibioticiAntibiotics 61

AsmaAsthma 1

Asma bronchialeBronchial asthma 21, 42

Asma psicogenoPsychogenic asthma 21

Cardiomiopatia Cardiomiopathy 35

Counseling nell’asmaCounseling in asthma 21

Cross-reattivitàCross-reactivity 27

Danno valvolare Coronary angiitis 35

Dermatite da contattoAllergic contact dermatitis 27

Diagnostica per immaginiCardiac imaging 35

Effetti di lunga durataLong lasting effects 42

Immunoterapia nasale locale Local nasal immunotherapy 42

Immunotherapia specificaSpecific immunotherapy 1

Inibitori di pompaProton pump inhibitors 66

Ipersensibilità a farmaciDrug hypersensitivity 27, 45

Ischemia miocardicaMyocardial ischemia 61

Manifestazioni extracutaneeExtra-cutaneous manifestations 45

Metabolismo di un farmaco Drug metabolism 55

Metabolizzatori deboli Poor metabolizers 55

OrticariaUrticaria 61, 66

ParafenilediaminaParaphenylenediamine 27

Polimorfismi CYP2D6 CYP2D6 polymorphisms 55

Psiche e asmaPsyche and asthma 21

Reattività nasale eosinofiliaNasal eosinophilia reactivity 42

RiniteRhinitis 1, 42

Sindrome di Kounis Kounis syndrome 61

Social network e asmaSocial network and asthma 21

SottocutaneaSubcutaneous 1

SublingualeSublingual 1

Tatuaggi all’hennaHenna tattoos 27

Vasculite coronarica Valvular involvement 35

PACINI EDITORE S.p.A.via A. Gherardesca • 56121 Ospedaletto - PisaTel. 050 313011 • Fax 050 3130300

MODALITà DI ABBONAMENTO:- accredito sul nostro conto corrente postale numero 10370567- bonifico bancario su C.R. Volterra Fil. Pisa IBAN : IT 46 B 06370 14002 000010002603- assegno bancario/circolare intestato a Pacini Editore S.p.A.- carta di credito (visa; mastercard) numero, data, scadenza, codice CVV2

PEr INFOrMAzIONI: [email protected]

Periodico bimestrale. Poste ItalIane spa - spedizione in abbonamento Postale - D.l. 353/2003 conv. in l. 27/02/2004 n. 46 art. 1, comma 1, DCB PIsa. aut. trib. Roma n. 14690 del 1972

articoli originaliStimolazione elettrica dell’osteogenesi:

efficacia e tecnologie a confronto

l’allineamento sagittale segmentale come fattore predittivo di degenerazione dei livelli adiacenti

dopo procedura di cloward

angolo DElla Storiaguido lerda e l’anestesia locale per le fratture:

un patrimonio italiano oscurato dal tempo

Fondato da Giorgio Monticelli nel 1974

VOL. XXXVII • Fasc. 6 • DicEMBrE 2011

ISSN 0390-0134

articoli Di aggiornaMEntoil profilo del clodronato nel trattamento

dell’osteoporosi

la gestione farmacologica del dolore artrosico

ADVartz21x28_Layout 1 13/06/11 14:44 Pagina 1

notiziario Siotregolamento Siot per la concessione di Patrocini

per eventi congressuali e corsi

Official Journal of the Italian Society of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery

Organo Ufficiale della Società Italiana di Otorinolaringologia e Chirurgia Cervico-Facciale 6

Otorhinolaryngologica Italica

December 2011

Volume 31

ISSN 0392-100X

Review articlePotential applications of human saliva as diagnostic fluid

Head and neckManagement and follow-up of thyroid cancer in pregnant women

OtologyOverlay versus underlay myringoplasty: report of outcomes

considering closure of perforation and hearing function

RhinologyClinico-pathological profile of sinonasal masses:

a study from a tertiary care hospital of India

VestibologyVestibular and stabilometric findings in whiplash injury

and minor head trauma

Clinical techniques and technologyThe natural evolution of endoscopic approaches in skull base surgery: robotic-assisted surgery?

Letter to the Editor-in-ChiefRole of H.E.L.P.-apheresis in the treatment of sudden sensorineural

hearing loss in a group of 230 patients

Case reportLate recovery with cyclosporine-A of an auto-immune

sudden sensorineural hearing loss

PaciniEditorEMEdicina

POST

E ITA

LIAN

E SP

A - S

pedi

zione

in A

bbon

amen

to P

osta

le -

D.L.

353

/200

3 co

nv. i

n L.

27/

02/2

004

n° 4

6 ar

t. 1,

com

ma

1, D

CB P

ISA

- Isc

rizio

ne a

l trib

unal

e di

Pisa

al n

. 10

del 3

0-07

-93

– Co

ntie

ne I.

E.

L’85% dei pazienti con rinite allergica presenta congestione nasale(1)

Efficace sulle patologie rinosinusali(3,4,5,6)

Rinite allergica stagionale e perenne(2)

Poliposi nasale(2)

(1)

Rinite allergica (2)

Rinorrea (5)Poliposi (2)

Sintomi oculari (3)

1. Berger WE, et al.Ann Pharmacother 2005; 39(12): 1984-1989. 2. Nasonex (momentasone furato). Riassunto delle caratteristiche del prodotto, luglio 2011. 3. Bielory L.Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 100(3): 272-279. 4. Arnaboldi L. et al. Farmaci 2009; 33(1): 3-14.

5. Melzer EO, et al. J Allergy Clin Immunol 2005; 116(6): 1289-1295. 6. Small CB, et al. J Allergy Clin Immunol 2008; 121(4): 928-932

Posologia Adulti: 200µg/die (2 spuzzi per narice) Bambini: (rinite allergica): 100µg/die (1 spuzzo per narice) MONOSOMMINISTRAZIONE GIORNALIERA(2)

Prima della prescrizione consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto accluso

www.msd-italia.it - www.contattamsd.it - [email protected] - www.univadis.it


Gruppo di Studio - Immunoterapia L’immunoterapia specifica con allergeni inalanti

Continuing medical educationL’importanza della corretta comunicazione tra medico e paziente asmatico

ed il ruolo dei social networks

Articoli di aggiornamentoLe reazioni allergiche indotte dai tatuaggi temporanei all’henna e dai loro componenti occulti:

una sensibilizzazione dalle conseguenze sottovalutate

Il cuore nelle vasculiti

Case reportLong lasting effects of local nasal immunotherapy in severe respiratory allergy

due to parietaria: case report

ISSN 1120-6373

Volume 22Issue

01•02March•June 2012

Perio

dico

trim

estra

le S

ped.

in A

.P. 4

5% -

POS

TE IT

ALIA

NE S

PA -

D.L

. 353

/200

3 co

nv.in

L.2

7/02

/200

4 n°

46 a

rt.1,

com

ma

1, D

CB P

ISA

Società Italiana diMedIcIna Generale

Perio

dico

bim

estr

ale.

Pos

te It

alia

ne S

pa -

Spe

dizi

one

in a

bbon

amen

to P

osta

le -

d.l

. 353

/200

3 co

nv.in

l.2

7/02

/200

4 n°

46 a

rt.1

, com

ma

1, d

cB P

ISa

aut.

trib

. di F

irenz

e n.

438

7 de

l 12-

05-9

4 -

Ir -

IP -

con

tiene

Sup

plem

ento

Tinea

5-ARI e LUTS/IPB

Ipertrofia ventricolare sinistra (IVS)

Tabagismo

ISSn 1724-1375

6Dicembre

2012

ww

w.s

img.it

Perio

dico

bim

estra

le -

POST

E ITA

LIAN

E SP

A -

Sped

izio

ne in

Abb

onam

ento

Pos

tale

- D

.L. 3

53/

2003

con

v.in

L.2

7/02

/20

04 n

. 46

art.1

, com

ma

1, D

CB

PISA

- C

ontie

ne s

uppl

emen

to.

Organo Ufficiale della Società Italiana di Allergologia ed Immunologia Pediatrica

ottobre - dicembre 2012 • anno XXVI

Accu-Chek Mobile: più semplicità, migliore aderenza all’autocontrollo.

Numero Verde per avere assistenza tecnica sull’utilizzo dei prodotti della linea Accu-Chek e per richiedere la sostituzione gratuita degli strumenti in garanzia.

Una cassetta, 50 test su nastro:l’autocontrollo senza striscia.Grazie alla semplicità d’uso, Accu-Chek Mobile può aiutare a migliorare il controllo glicemico.Il 97%* dei pazienti ha valutato Accu-Chek Mobile più semplice da usare.Questo perché non ci sono singole strisce e lancette da maneggiare e da smaltire dopo ogni test.Accu-Chek Mobile definisce un nuovo standard nell’autocontrollo della glicemia e può, quindi,aiutare i pazienti a migliorare l’aderenza alla frequenza di autocontrollo raccomandata.* Ricerca “European Experience” effettuata su circa 4.000 persone con diabete; archivio Roche.

Experience what’s possible.

Des

tinat

o es

clus

ivam

ente

ai P

rofe

ssio

nist

i San

itari

GIORNALE ITALIANO di DIABETOLOGIA e METABOLISMO

Dicembre 2011 • Volume 31 • Numero 4

Dice

mbr

e20

11•

Volu

me

31•

Num

ero

4 •

pp.1

81-2

32 ISSN 1593-6104

Cod.

000

5600

4593

POST

E IT

ALIA

NE S

PA -

Spe

dizio

ne in

Abb

onam

ento

Pos

tale

- D

.L. 3

53/2

003

conv

. in

L. 2

7/02

/200

4 n°

46

art.

1, c

omm

a 1,

DCB

PIS

A

Editoriale Il futuro della diabetologia. Una prospettiva storicaM. Porta 181

Lavori originaliAngioplastica degli arti inferiori in diabetici e non diabetici con arteriopatia obliterante degli arti inferiori: dati di follow-up a 5 anniA. Da Porto, D. Basile, A. Kleiner, E. Fabbro, V. Pavan, D. Gasparini, L.A. Sechi, A. Cavarape 185

Efficacia e sicurezza di detemir vs glargine in aggiunta a metformina e repaglinide in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati dagli ipoglicemizzanti oraliG. Papa, C. Degano, P. Iurato, C. Licciardello, R. Maiorana, C. Finocchiaro 192

Accoglienza e presa in carico dei giovani con diabete di tipo 1. Analisi preliminare del valore di un intervento psicoeducativoA. Porzio, S. Poggio, E. Repetti, G. De Corrado, P. Viglione, E. Molina, M. Trento, M. Porta, L. Gentile 199

RassegnaÈ possibile predire il rischio di diabete mediante marcatori genetici?A. Doria 205

Caso clinicoUn’adolescente con iperglicemia occasionale e quadro di acanthosis nigricans estesaF. Cerutti, P. Coppo, E. Gioia, S. Sicignano, D. Tinti, I. Rabbone 213

Dalla Letteratura 219

La Ricerca in Italia 221

Attività Diabetologica e Metabolica in Italia

Riassunti del Congresso AMD-SIDSezione Veneto-Trentino Alto Adige 223

Cited in Index Medicus/MEDLINE, BIOSIS Previews, SCOPUS

Journal of the Italian Society of Anatomic Pathology and Diagnostic Cytopathology,Italian Division of the International Academy of Pathology

Vol. 103 October 2011

ORIGINAL ARTICLES

271 Primary synovial sarcoma of the kidney. A case report with pathologic appraisal investigation and literature review

A. Pitino, S. Squillaci, C. Spairani, M.F. Cosimi, E. Feyles, D. Ricci, F. Bardari, M. Graziano, F. Morabito, F. Cesarani, M. Garruso, M. Belletti, K. Beierl, K.M. Murphy

279 Oncocytic carcinoma of the parotid gland: case report and review of the literature T. Pusiol, D. Morichetti, M.G. Zorzi

SPECIAL ARTICLE

290 Epidemiological changes in breast tumours in Italy: the IMPACT study on mammographic screening programmes

IMPACT Working Group

GUIDELINES AND CHECK LISTS

294 Breast cancer and primary systemic therapy. Results of the Consensus Meeting on the recommendations for pathological examination and histological report

of breast cancer specimens in the Marche Region A. Santinelli, M. De Nictolis, V. Mambelli, R. Ranaldi, I. Bearzi, N. Battelli, C. Mariotti,

L. Fabbietti, S. Baldassarre, G.M. Giuseppetti, G. Fabris

CASE REPORTS

299 Histogenetic and taxonomic considerations on a case of post-traumatic bizarre parosteal osteochondromatous proliferation (BPOP)

M. Filotico, A. Altavilla, S. Carluccio304 Reactive pseudo-glandular mesothelial hyperplasia in testis tunica vaginalis:

a case report N. Di Naro, G. Puliga, L. Olla, G.A. Tolu 307 Incidental finding of peripheral B-cell non-Hodgkin lymphoma, lymphocytic/CLL type,

of the gallbladder in a patient with chronic cholecystitis H. Imenpour, M. Castagnola, G. De Silva, S. Zupo, M. Truini, E. Merlo, L. Anselmi311 Nodular hidradenoma in a 19-year-old woman R. Benmously-Mlika, M. Jones, H. Hammami, N. Labbene, A. Debbiche, I. Mokhtar,

S. Fenniche

Perio

dico

bim

estra

le –

PO

STE

ITAL

IAN

E SP

A - S

pedi

zion

e in

Abb

onam

ento

Pos

tale

- D.

L. 3

53/2

003

conv

. in

L. 2

7/02

/200

4 n°

46

art.

1, c

omm

a 1,

DCB

PIS

A Au

t. Tr

ib. d

i Gen

ova

n. 7

5 de

l 22/

06/1

949

Società Italiana di Anatomia Patologica e Citopatologia Diagnostica,Divisione Italiana della International Academy of Pathology

BIO-OPTICA PAG. EXACT 2011_BIO-OPTICA PAG. Path Ottobre 18/02/11 16.20 Pagina 1

Cited in Index Medicus / MedlineNLM ID 921440 (Pub-Med)

vol. n.

52/2June

2011

ISSN 1121-2233

Per

iodi

co t

rimes

tral

e. P

os

te It

alI

an

e s

Pa

- s

pedi

zion

e in

abb

onam

ento

Pos

tale

- D

.l. 3

53/2

003

conv

.in l

.27/

02/2

004

n°46

art

.1, c

omm

a 1,

DC

B P

Isa

- a

ut. t

rib. d

i Gen

ova

n. 5

07 d

el 6

/10/

60

the o

rig

ina

l d

ocu

ment o

f h

ippocra

tes’ o

ach

The Journal has been accrediTaTed, on occasion of The 17Th december 2004 meeTing of The execuTive and scienTific siTi councils, by The iTalian socieTy of hygiene, PrevenTive medicine and Public healTh


ISSN 1592-1107

VOLUME

DICEMBRE2011

17

NUMERO

4

Organo Ufficiale della Società Italiana di Psicopatologia

Official Journal of the Italian Society of Psychopathology

Fondatori: Giovanni B. Cassano, Paolo Pancheri

Editor-in-chief: Alessandro Rossi

Citato in EMBASE - Excerpta Medica

Database Index Copernicus

PsycINFO SCOPUS

GIO

RN

ALE

ITA

LIA

NO

DI

PSIC

OPA

TOLO

GIA

, 17

(4),

361-

460,

201

1

361 Psychotherapy and psychiatric drugs in psychiatry: what relationship, and what hierarchy?

365 Anxiety and bipolar disorders: epidemio-logical and clinical aspects

376 Il suicidio e Internet: una ricerca sui siti web italiani

383 Disturbo borderline di personalità e spettro bi-polare: dati preliminari sull’assetto tempera-mentale e sugli aspetti psicopatologici nucleari in un campione di pazienti borderline

389 Impulsività e aggressività reattiva: un’analisi fattoriale in pazienti con disturbo borderline di personalità

396 Alterazioni delle risposte immuno-infiam-matorie nei pazienti affetti da disturbo de-pressivo maggiore

404 Neuroni specchio e autismo413 Risultati del Social Skills Training applicato

a pazienti con sindromi psicotiche425 La valutazione delle variabili impulsività,

aggressività e personalità negli automobili-sti mediante STAXI, BIS-11 e TCI

435 A case study of young patients affected by Turner syndrome: competency and psycho-pathology

445 Psychogenic polydipsia: a mini review with three case-reports

450 �enlafaxine and C�P2D6 in clinical prac-�enlafaxine and C�P2D6 in clinical prac-tice: a case report

Articoli originAli

cAsiclinici

Per

iod

ico

trim

estr

ale

PO

STE

ITA

LIA

NE

SPA

- S

ped

izio

ne in

Ab

bon

amen

to P

osta

le -

D.L

. 353

/200

3 co

nv.in

L.2

7/02

/200

4 n°

46 a

rt.1

, com

ma

1, D

CB

PIS

A -

Aut

. Trib

. di P

isa

n. 9

del

03/

06/9

5

EditoriAlE

www.gipsicopAtol.it

SPECIALISTI IN PSICHIATRIA

Perio

dico

quad

rimes

trale

POST

E ITA

LIANE

SPA

- Spe

dizion

e in

Abbo

name

nto

Posta

le - D

.L. 3

53/2

003

conv

.in L.

27/0

2/20

04 n

°46

art.1

, com

ma 1

, DCB

PISA

OrgANO UffICIALE DELLA SOCIETà ITALIANA DI NEUrOPSIChIATrIA DELL’INfANzIA E DELL’ADOLESCENzA

Vol. 31 • N. 2Agosto 2011

Vol. 31 • N. 2

ISSN 0392-4483

Gio

rNa

le di N

euro

psich

iatria d

ell’età evo

lutiv

a31/2, 115-192, 2011

Volumeundici Numeroquattro Dicembreduemilaundici

POST

E IT

ALIA

NE S

PA -

Spe

dizi

one

in A

bbon

amen

to P

osta

le -

D.

L. 3

53/2

003

conv

. in

L. 27

/02/

2004

n°

46 a

rt. 1,

com

ma

1, D

CB P

ISA

ISSN 2037-6618

Aggiornamento e Formazione in Diabetologia e Malattie Metaboliche

CONTENTSVol. 18 • No. 1 • March 2011

Journ

al o

f An

drol

ogic

Al S

cien

ceS

Offi

cial

Jou

rnal

of t

he It

alia

n So

ciet

y of

And

rolo

gy20

11;1

8:1-

46

Official Journal of the Italian Society of Andrology

ISSN 2035-3901

Journal of AndrologicAl

ScienceS

Per

iodi

co tr

imes

tral

e -

PO

STE

ITA

LIA

NE

SPA

- S

pedi

zion

e in

Abb

onam

ento

Pos

tale

- D

.L. 3

53/2

003

conv

. in

L. 2

7/02

/200

4 n°

46

art.

1, c

omm

a 1

DC

B P

ISA

Fini

to d

i sta

mpa

re p

ress

o le

Indu

strie

Gra

fiche

del

la P

acin

i Edi

tore

SpA

, Pis

a -

Nov

embr

e 20

10

www.andrologiaitaliana.it

Vol.

18 •

No.

1 •

Mar

ch 2

011

Andrologia e Società: istituzioni, famiglia, scuola e sport.I percorsi del progresso andrologico

Fiuggi, Teatro delle Fonti 2-5 novembre 2011

XXVII Congresso Nazionale SIA Congresso delle Sezioni RegionaliLazio Abruzzo Molise

ttualità in

Orientamenti per le moderne dinamiche clinico-assistenziali

Rivista fondata da Giuseppe Fatati e Giuseppe Pipicelli

Numero 2 • Volume 3 • Dicembre 2011

Per

iodi

co s

emes

tral

e -

PO

STE

ITA

LIA

NE

SPA

- S

pedi

zion

e in

Abb

onam

ento

Pos

tale

- D

.L. 3

53/2

003

co

nv. i

n L.

27/

02/2

004

n° 4

6 ar

t. 1,

com

ma

1, D

CB

PIS

A

Associazione Italiana di Dietetica e Nutrizione Clinica

Dr. Schär S.r.l., Winkelau 9, 39014 Postal (BZ) Italy, Tel +39 0473 293300, [email protected]

Registrazione

gratuita! L’informazione su sensibilitá al glutine e celiachia su www.drschaer-institute.com

• curata da esperti internazionali

• disponibilitá di linee guida per la diagnosi

• strumenti per la consulenza

• Clinical Library: gli studi piú recenti a portata di click

Dr. Schär – il vostro punto di riferimento per la celiachia e sensibilitá al glutine

• competenze internazionali

• ricerca e sviluppo, know-how professionale

• leader europeo del senza glutine con 30 anni di esperienza

• servizi di consulenza e assistenza

• oltre 350 prodotti senza glutine


Periodico trimestrale POSTE ITALIANE SPA - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L. 353/2003 conv.in L.27/02/2004 n°46 art.1, comma 1, DCB PISA Aut. Trib. di Milano n. 130 del 17/03/1971 - Stampa a tariffa ridotta - tassa pagata - Aut. Dirpostel Pisa n. 1/36131/4/1 del 10/09/1993 - Taxe perçue - Italia

Vol. 41 • N. 164 Ottobre-Dicembre 2011

I nuovi scenari delle allergie alimentari in età pediatricaStrategie di prevenzione dell’allergia alimentare: stato dell’arte

Terapie innovative per le allergie alimentari

Novità in endocrinologia pediatricaSequele endocrine e metaboliche del bambino nato piccolo per l’età gestazionale.

Indicazioni alla terapia con GHInterferenti endocrini

allergologia (a cura di Riccardo Troncone)

eNDoCriNologia (a cura di Sergio Bernasconi)

Ott

ob

re-D

icem

bre

20

11 •

Vo

l. 4

1 •

N.

164

• p

p.

171-

22

4

Osteopetrosi autosomica recessiva: ripartiamo dalla diagnosi molecolare

FroNTiere (a cura di Antonio Cao, Luigi D. Notarangelo, Achille Iolascon)

Towards a minimal risk society? Verso una società a minimo rischio

FoCUS (a cura di Generoso Andria)

Ottobre 2011

Volume LIX

Numero 5

Organo ufficialedella Società Italiana

di Gerontologia e Geriatria

Periodico bimestrale - POSTE ITALIANE SPA - Spedizione in Abbonamento Postale D.L. 353/2003 conv.in L.27/02/2004 n°46 art.1, comma 1, DCB PISA - Taxe perçue - Tassa riscossa - Pisa (Italy)

Aut. Trib. di Firenze n. 705 del 29 gennaio 1953

ISSN 0017-0305

Stress ossidativo e invecchiamento cellulare

Misure di funzione fisica in oncogeriatria

Metiloma negli ultralongevi e nei loro figli

Prevenzione del rischio di caduta

Rischio operatorio e gestione terapeutica dei pazienti anziani con cancro del retto

Disturbi dell’umore in età geriatrica

L’analogo del GLP-1 liraglutide

Indexed in Embase, Excerpta Medica Database and Scopus Elsevier Database

GIORNALE DIGERONTOLOGIA

GIO

RN

ALE

DI

GER

ON

TO

LOG

IA, L

IX/5

, 261

-310

, 201

1


SENZA AROMA.PER TUTTI I GUSTI.

OGGI L’EFFICACIA DI MOVICOL® HA UN MOTIVO IN PIÙ PER ESSERE SCELTA

CONTRO LA STIPSI CRONICA, GIORNO DOPO GIORNO

Con le nuove presentazioni Senza Aroma, MOVICOL® offre maggior libertà a quei pazienti che desiderano poter scegliere il modo per loro più piacevole di assumere il farmaco.

GIOrNALE ITALIANO DI DIABETOLOGIA E METABOLIsMO

PAThOLOGIcAOrgano ufficiale SIAPEC

JOurNAL OF PrEvENTIvE MEDIcINE AND hyGIENE

GIOrNALE DI PsIcOPATOLOGIAOrgano ufficiale SOPSI

GIOrNALE DI NEurOPsIchIATrIADELL’ETà EvOLuTIvAOrgano ufficiale SInPIA

MEDIA - AGGIOrNAMENTO E FOrMAzIONE IN DIABETOLOGIA E MALATTIE METABOLIchEOrgano ufficiale SIMG e AMD

JOurNAL OF ANDrOLOGIcAL scIENcEsOrgano ufficiale SIA

ATTuALITà IN DIETETIcA E NuTrIzIONE cLINIcAOrgano ufficiale ADI

PrOsPETTIvE IN PEDIATrIARivista della SIP

GIOrNALE DI GErONTOLOGIAOrgano ufficiale SIGG

GIOrNALE ITALIANO DI OrTOPEDIA E TrAuMATOLOGIAOrgano ufficiale SIOT

AcTA OTOrhINO-LArINGOLOGIcA ITALIcAOrgano ufficiale SI0eChF

ITALIAN JOurNAL OF ALLErGy AND cLINIcAL IMMuNOLOGyOrgano ufficiale SIAIC

MEDIcINA GENErALEOrgano ufficiale SIMG

rIvIsTA DI IMMuNOLOGIA E ALLErGOLOGIA PEDIATrIcAOrgano ufficiale SIAIP

4 fascicoli / annoITAlIA: 45 �ESTERo: 85 �















ABBONAMENTI 2013

Coupon da compilare e inviare a : Pacini Editore SpA - Via A. Gherardesca 1 - 56121 Ospedaletto Pisa

2013

IN USCITA LA NUOVA EDIZIONE

Pubblicato in esclusiva per l’Italiaa cura di Pacini Editore Medicina

VIII EDIZIONE ITALIANA

Pacini Editore SpA - Via A. Gherardesca 1 • 56121 Ospedaletto PisaTel 050 31 30 11 • Fax 050 31 30 300 • www.pacinieditore.it

Desidero ricevere una copia del “Red Book 2012”

Prezzo di copertina € 75,00SCONTO SPECIALE riservato ai LETTORI DI ITALIAN JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGYper prenotazione anticipata € 64,00 (comprese spese di spedizione)

Prezzo di copertina € 75,00SCONTO SPECIALE riservato ai LETTORI DI

ITALIAN JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGYper prenotazione anticipata € 64,00 (comprese spese di spedizione)

Firma

Prezzo di copertina € 75,00

SCONTO SPECIALE riservato al Congresso Nazionale FIMP per prenotazione anticipata € 64,00 (comprese spese di spedizione)

Cognome .................................................................................................................................

Nome .....................................................................................................................................

Telefono ......................................... E-mail ............................................................................

Via ...................................................................................................... n.............................

Cap.................................... Località ............................................................. Prov. . ..........

Professione/specializzazione .....................................................................................................


Decreto Legislativo 196/03. Protezione dati personali – La nostra Società tratta i Vostri dati di cui dispone al solo fine dello svolgimento dei rapporti con Voi intercorrenti. In relazione a tale trattamento, potete esercitare i diritti previsti dall’art. 7 del predetto decreto.

Firma .........................................................

VI Congresso Nazionale FIMP Genova 27-29 settembre 2012Prezzo di copertina € 75,00


Cognome .................................................................................................................................

Nome .....................................................................................................................................

Telefono ......................................... E-mail ............................................................................

Via ...................................................................................................... n.............................





Firma .........................................................

VI Congresso Nazionale FIMP Genova 27-29 settembre 2012

Prezzo di copertina € 75,00


Cognome .................................................................................................................................

Nome .....................................................................................................................................

Telefono ......................................... E-mail ............................................................................

Via ...................................................................................................... n.............................





Firma .........................................................

VI Congresso Nazionale FIMP Genova 27-29 settembre 2012

red book.indd 1 8-01-2013 16:07:07

Information for authors including editorial standards for the preparation of manuscripts

The ITALIAN JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY is a quarterly journal that publishes original papers, editorials, notes on subjects of topical interest, case reports, and reviews in the areas of allergology and clinical immunology.A separate covering letter, signed by every Author, must state that the material submitted has not been previously published, and is not under consideration (in whole or in part) elsewhere, and that it is conform with the regulations currently in force regarding research ethics. If an experiment on humans is described, a statement must be included that the work was per-formed in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki (1975, rev. 2000). The Authors are solely responsible for the statements made in their paper, and must state that they have obtained the informed consent of patients for their participation in the experiments and for the reproduction of photographs. For studies performed on laboratory animals, the authors must state that the relevant national laws or institutional guidelines have been adhered to.Only papers that have been prepared in strict conformity with the editorial norms outlined herein will be considered for publication. Their eventual acceptance is conditional upon a critical assessment by experts in the field, the implementation of any changes requested, and the final decision of the Editor.

Conflict of InterestsIn the letter accompanying the article, Authors must declare if they got funds, or other forms of personal or institutional financing – or even if they are under contract – from Companies whose products are mentioned in the article. This declaration will be treated by the Editor as confiden-tial, and will not be sent to the referees. Accepted works will be published accompanied by a suitable declaration, stating the source and nature of the financing.

General instructionsThe text must be written in either Italian or English and sent by E-mail (with copyright transfer statement) to Italian Journal of Allergy and Clinical Immunology - Pacini Editore S.p.A. - Editorial Department: Lisa Andreazzi - [email protected] text must be typewritten with ample margins, 25 lines per page. The pages should be numbered, beginning with the first page. The paper must include:(1) a title (in both Italian and English);(2) an abstract (in both Italian and English);(3) a set of key words (in both Italian and English);(4) titles and legends for all of the tables and figures.

The Authors are required to correct and return (within 3 days of their being sent) the first set of galley proofs of their paper.

On the first page of the manuscript should appear:a concise title; a set of key words; the names of the authors and the institute or organisation to which each author is affiliated; the category under which the authors intend the work to be published (although the final decision here rests with the Editor); and the name, mailing address, and telephone and fax numbers of the author to whom correspondence and the galley proofs should be sent.The second page should contain the abstract. At the end of the text should appear the bibliography, the legends to the tables and figures, and specification (where applicable) of the congress at which all or part of the data in the paper may have already been presented.Tables must be limited in number (the same data should not be presented twice, in both the text and tables), typewritten one to a page, and numbered consecutively with Roman num-bers. In the text and legend of the tables, Authors must use, in the exact order, the following symbols: *, †, ‡, ¶, **, ††, ‡‡ …Figures: Send pictures in separate files from text and tables.Software and format: send images in .TIFF or .EPS format, minimum resolution 300 dpi (100 x 150 mm). Other acceptable formats: .JPEG, .PDF. If possible, avoid the use of .PPT (Powerpoint files) and .DOC (images included in .DOC files).Insert an extension identifying the file format (example: .Tif; .Eps). The references must be limited to the most essential and relevant references, identified in the text by Arabic numbers and listed at the end of the manuscript in the order in which they are cited. The format of the references in the bibliography section should conform with the examples provided in N Engl J Med 1997;336:309-15. The first three Authors must be indicated, followed by “et al”. Journals should be cited according to the abbreviations reported on Pub Med.

Examples of the correct format for bibliographic citations:Journal articlesCazzola M, Mattina A, Mattera MG. Alterazioni immunologiche nella sindrome di Kawasaki. Arch Dis Child 1989;64:360-2.BooksSmith DW. Allergy and Inflammation. Third Edition. Phildelphia: WB Saunders Co. 1981.Chapters from books or material from conference proceedingsKrmpotic-Nemanic J, Kostovis I, Rudan P. Platelets as effectors of hypersensitivity reactions. In: Smith DW, ed. Allergy and Inflammation. Third Edition. Philadelphia: WB Saunders Co. 1981, pp. 12-52.

Acknowledgements and the citation of any grants or other forms of financial support should be provided after the bibliography.Notes to the text, indicated by an asterisks or similar symbols, should appear at the bottom of the relevant page.Drugs should be referred to by their chemical name; the commercial name should be used only when absolutely unavoidable (capitalizing the first letter of the product name).

Specific instructions for the various categories of papers1. Editorials (written on the invitation of the Editor or a member of the Editorial Board) are brief discussions of the general and practical aspects of topics of current interest. They should be written in Italian; no abstract is necessary.

2. Reviews may be submitted for consideration by authors, or may be written on the invitation of the Editor. They should not exceed 20 typewritten pages, including the bibliography, tables, and figures (but not including the legends). 3. Original articles represent reports of new and original work, or descriptions of a consolidated body of experience (even if not entirely original) in a given field. The text must be sub-divided into the following sections: Introduction, Materials and methods, Results and Discussion. The text must not exceed 15 typewritten pages, pictures, bibliography and summary included (legend of figures and tables apart). The abstract, written in English, must be less than 250 words and must be subdivided into the following sections: Introduction, Method(s), Results, Discussion.In the Introduction section, the aim (or the aims) of the work must be clearly summarised (i.e., the hypothesis the Authors want to verify); in the Method(s) section, the Authors must report the context of the study (Hospital, Specialist Centre…), the number and the kind of subjects under analysis, the kind of treatment and of statistical analysis used. In the Results section are reported the results of the study and of the statistical analysis. In the Discussion section is reported the significance of the results with regard to clinical implications.4. Short communications comprise short works (the text should not exceed 3 pages) analogous in content to the original articles, and sub-divided in the same manner. A maximum of 2 tables or figures and 10 bibliographic references is allowed. Galley proofs of short communications will not be sent to authors for correction.5. Case reports will be considered for publication only if they describe very rare cases or are of particular didactic interest. The presentation should include a clear exposition of the case and a discussion of the differential diagnosis. The text must be concise, and furnished with no more than 1 or 2 figures or tables, and with a few essential bibliographic references. The abstract should be approximately 50 words in length.6. Diagnostic and Laboratory Research: original articles or reviews facing topics on research and diagnostic of allergic and immune diseases from the point of view of the laboratory. Original articles should include descriptions of methods or significant innovations in existing methods. They must be structured as described for Reviews or Original articles.7. Letters to the Editor may refer to topics of current interest or to articles already published in the journal (in which case the authors of the original article will be invited to write a reply for simultaneous publication), or may be used to present original scientific data. The body of the letter, preceded by a suitable title, must not exceed two typewritten pages; it may be illustrated with one table or figure, and include 2 or 3 essential bibliographic references.8. Continuing Medical Education are original articles or reviews (followed by a series of test questions) that provide CME credits in accordance with the Guidelines of the Unione Europea Medici Specialisti. The scope of the CME program is to maintain, up-date and constantly improve the professional preparation of the specialist, thereby guaranteeing the highest pos-sible level of care to the patient, by making available regular and systematic didactic activities during the course of the specialist’s career.9. Bulletin provides information of interest under various headings to SIAIC members, such as official reports and statements by the Board of Directors of the SIAIC, administrative news, union news, etc. Any text published in this section should not exceed 10 typewritten pages.10. Allergy and Immunology Forum: this part is dedicated to a specific topic, in the form of a processual discussion.11. Regional section: provide reports of conferences, courses and meetings organised by the SIAIC various sections. In addition, the abstracts of works of particular interest presented at section conferences may be published. Reports should not exceed 10 typewritten pages.12. Information on recently published books and articles, up-coming conferences, and other significant significant news in the fields of allergology and clinical immunology.The editor remains at the complete disposal of those with rights whom it was impossible to contact, and for any omissions.

Applications for advertisement space and enquiries regarding rates should be directed to: Italian Journal of Allergy and Clinical ImmunologyPacini Editore S.p.A., via Gherardesca, 56121 Pisa, ItalyTel. 050 313011 - Fax 050 3130300

Subscription informationThe Italian Journal of Allergy and Clinical Immunology publishes four issues per year. The journal is sent free of charge to all members of the Italian Society of Allergy and Clinical Immunology upon payment of their membership dues. The annual subscription rates for non-members are as follows:Italy € 75; all other countries € 90.This issue € 25. Back issues when available € 50.

Subscribers’ data are treated in accordance with the provisions of the Legislative Decree, 30 June 2003, n. 196 – by means of computers operated by personnel, specifically responsible. These data are used by the Publisher to mail this publication. In accordance with Article 7 of the Legislative Decree no. 196/2003, subscribers can, at any time, view, change or delete their personal data or withdraw their use by writing to Pacini Editore SpA - Via A. Gherardesca 1, 56121 Pisa, Italy.

Subscription orders and enquiries should be sent to:Italian Journal of Allergy and Clinical ImmunologyPacini Editore S.p.A., via Gherardesca, 56121 Pisa, Italy

Journal printed with total chlorine free paper and water varnishing.

Photocopies, for personal use, are permitted within the limits of 15% of each publication by following payment to SIAE of the charge due, article 68, paragraphs 4 and 5 of the Law April 22, 1941, No 633.Reproductions for professional or commercial use or for any other other purpose other than per-sonal use can be made following A WRITTEN REQUEST AND specific authorization in writing from AIDRO, Corso di Porta Romana, 108, 20122 Milan, Italy ([email protected] - www.aidro.org).

Printed by Pacini Editore S.p.A., Pisa - December 2012

Issue 03•04 - maurominelli.it · “Farmacogenetica applicata”: identificazione del...

Documents

Transcript of Issue 03•04 - maurominelli.it · “Farmacogenetica applicata”: identificazione del...