Investigation ofOut-of-Specification Results50 Pharmaceutical Technology JANUARY 2002

Alex M. Hoinowski, Sol Motola,Richard J.Davis, and James V.McArdle*

Alex M. Hoinowski, MS, is a senior consultant for The Quantic Group, Ltd., Livingston, NJ. Sol Motola, PhD, is the assistant vice-president of technical and regulatory affairs for Wyeth Ayerst Global Pharmaceuticals, St. Davids, PA. Richard J. Davis most recently was the senior vicepresident for quality assurance and regulatory compliance for DuPont Pharmaceuticals Company, Wilmington, DE. James V. McArdle, PhD, is the vice-president of analytical development and quality for Isis Pharmaceuticals, Inc., 2292 Faraday Ave., Carlsbad, CA 92008, tel. 760.931.9200, fax 760.603.4655, jmcardle@isisph.com, www.isip.com.

*To whom all correspondence should be addressed.

Why are out-of-specification investigations still a leading cause of warning letters issued by FDA (1)? Many workshops, seminars, consultants, and guidances are available, yet difficulties and inconsistent approaches to out-of-specification investigations persist.¿Porqué las investigaciones de los resultados fuera de especificación siguen siendo la causa principal de cartas de advertencia emitidas por la FDA? Muchos talleres, seminarios, consultores y guías están disponibles, si embargo, persisten las dificultades y los enfoques diferentes hacia los resultados fuera de especificación.

Numerous working practices and various degrees of understanding of current expectations in this area likely have led to many different approaches to investigating out-of-specification results. For this reason, the Analytical Research and Development Steering Committee of the Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) included the topic of conducting out-of-specification investigations in its annual workshop held in September 2000. Representatives from PhRMA member companies met to consider this topic, share current practices, and agree on an acceptable analytical practice (AAP) that represents good science and conforms to current regulatory guidelines and expectations. The output of that workshop is presented in this article.Numerosas prácticas de trabajo y diferentes grados de comprensión de las expectativas actuales en esta área probablemente han llevado a muchos enfoques diferentes para los resultados fuera de especificación. Por esta razón, el comité directivo de desarrollo e investigación analítica de los Investigadores

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farmacéuticos y fabricantes de Ámerica (PhRMA por “Pharmaceutical Research and Manufacturers of America) incluyeron el tema sobre la conducción de investigaciones de resultados fuera de especificación en su taller anual realizado en Septiembre del 2000. Las compañías miembros representativos de PhRMA se reunieron para considerar este tema., compartir las prácticas actuales y llegar a un acuerdo sobre prácticas analíticas aceptables. Que representen la buena ciencia y conformes a las guías regulatorias actuales y expectativas. El resultado de es taller se presenta en este artículo.

BackgroundHistorial

The guiding principles for out-of-specification investigations are based on a legal ruling by Judge Wolin in 1993 (2) and the draft FDA guidance that followed in September 1998 (3). Judge Wolin presided over a case brought by FDA enforcement action against a generic-drug manufacturer. Among the issues thatFDA cited were averaging out-of-specification values with inspecification values to get a passing result; maintaining an ineffective programfor process validation; discarding raw data; conducting multiple retests with no defined end point; performing inadequate failure investigations; and lacking method validation.La guía de los principios de las investigaciones de resultados fuera de especificación se basa sobre una resolución judicial del juez Wolin en 1996 (2) y el borrador de la guía de la FDA que siguió en Septiembre de 1998 (3). El Juez Wolin presidió un caso presentado por acción de aplicación de la FDA contra un fabricante de medicamentos genéricos. Entre las cuestiones que citó la FDA fueron promediar valores fuera de especificación con valores que consiguieron pasar el resultado; el mantenimiento de un programa inefectivo para la validación de proceso, descarte de datos crudos, conducir múltiples reanálisis sin definir un punto final, realizar investigaciones de fallas inadecuadas; y carecer de la validación del método.

Judge Wolin’s responsibility was to listen to experts from both sides and craft an opinion that was based on the testimony and the law. In addition, he had to interpret the current regulations about good manufacturing practices.La responsabilidad del juez Wolin fue escuchar a los expertos de ambos lados y elaborar una opinión que se basó en los testimonios y la ley. Además, tuvo que interpretar las regulaciones actuales acerca de las buenas prácticas de fabricación.

The trial itself generated 2300 pages of testimony and 400 exhibits and declarations. Judge Wolin acknowledged that the pharmaceutical industry is a business with legitimate business motivations.He also acknowledged the very important task that FDA has as regulator of this industry. The judge found that the company was mired in uncertainty and conflicting opinions about good manufacturing practices and presented a troublesome attitude to the court.El juicio en sí generó 2300 páginas de testimonios y 400 de exposiciones y declaraciones. El juez Wolin reconoción que la industria farmacéutica es un negocio con motivaciones legítimas de negocio. También reconoció la tarea muy importante que tiene la FDA como un regulador en la industria. El juez

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encontró que la compañía estaba sumida en la incertidumbre y en opiniones encontradas acerca de las buenas prácticas de fabricación y presentó una actitud problemática ante el tribunal.

His final decision reflects good common sense. The judge stated that the history of the product must be considered when evaluating the analytical result and making a determination about the release of the product. Of course, analytical results that are wrong may arise. The exact cause of the error often is difficult to determine, and expecting that the cause of errors always will be determined is unrealistic. The inability to identify the cause of the error will affect retesting procedures, but it will not affect the inquiry required of the initial out-ofspecification result.Su decisión final reflejó el buen sentido común. El juez declaró que la historia del producto debe considerarse al evaluar el resultado analítico y tomar una decisión acerca de la liberación del producto. Claro, pueden salir resultados analíticos que están mal. La causa exacta de los errores frecuentemente es difícil de determinar y esperar quesiempre se determine la causa de los errores es irreal. La incapacidad para identificar la causa de los errores afectará los procedimientos de reanálisis, pero no afectará la investigación requerida de resultado fuera de especificación inicial.

Judge Wolin placed restrictions on the application of outlier tests. A firm may not frequently reject results on the basis of outlier tests, and outlier tests may not be applied to results of chemical testing. In fact, Judge Wolin cited USP as governing the use of outlier tests. The draft guidance does allow the use of outlier tests for providing perspective concerning the probability of obtaining the suspect result as part of the overall evaluation of the batch.El juez Wolin impuso restricciones sobre la aplicación de pruebas de valor extremo (outlier) Una empresa no puede rechazar frecuentemente resultados en base a las pruebas de resultado extremo, y las pruebas de resultado extremo no pueden aplicarse a los resultados de pruebas químicas. De hecho, el juez Wolin citó a la FDA como regidora del uso de pruebas de resultado extremo. El borrador de la guía permite usar las pruebas de resultado extremo para proveer perspectiva acerca de la probabilidad de obtener el resultado sospechoso como parte de toda la evaluación del lote.

Judge Wolin stated that the firm should have a retest policy and protocol and that the protocol must define the point at which testing stops and evaluation occurs.He did allow retests, but only when the laboratory investigations were completed and an analyst error documented. Retests also could be justified when a formal process investigation detected no process or nonprocess-related errors and a review of the laboratory test was inconclusive.He also stated that the firm could not conduct two retests and base a release on the average of three results, nor could the firm simply assume a sampling or preparation error as a justification for retesting and resampling. Judge Wolin directed that retests were to be done on the same sample, not a different sample, but retests might be conducted on a second aliquot from the same portion of sample or on a portion of the same larger sample previously collected for laboratory tests.El juez Wolin declaró que la firma debería tener una política y protocol de reanálisis y que el protocolo debería definir los puntos en los cuales parar y

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evaluar lo ocurrido. Él permitió el reanálisis pero sólo cuando la investigación del laboratorio se completara y se hubiese documentado un error del analista. Los reanálisis también podrán justificarse cuando un proceso formal de investigación detectara errores no relacionados con el proceso y si una revisión de la prueba del laboratorio no fuera concluyente. También declaró que la empresa no podrá realizar dos reanálisis y basar una liberación en el promedio de tres resultados, la empresa no podrá simplemente asumir un muestreo o error de preparación como una justificación para el reanálisis y remuestreo. El juez Wolin ordenó que los reanálisis se hicieran en la misma muestra, no en una muestra diferente, pero los reanálisis podrían realizarse en una segunda alícuota de la misma porción de la muestra o sobre una porción de la misma muestra más grande colectada previamente para las pruebas de laboratorio.

Invalid testing caused by known laboratory errorsPrueba no válida causada por errores conocidos de laboratorio

An obvious error that invalidates the results may occur during testing. Such errors are recognized easily without a formal investigation. A known error caused by the analyst or by instrument failure does not require the performance of a formal laboratory investigation, whether or not data have been generated.Durante la prueba, puede ocurrir un error obvio que invalide los resultados. Tales errores son reconocidos fácilmente sin una investigación formal. Un error conocido causado por el analista o por falla del instrumento no requiere que se realice una investigación formal del laboratorio, ya sea que los datos hayan o no hayan sido generados.

Testing should be stopped, the supervisor notified, and the data invalidated. Examples of these types of errors include transcription errors, miscalculations, incomplete transfer of material, and incorrect settings of instrument parameters. The analyst should document the error on the raw data record, and the supervisor should initial and date the record. In the case of clerical errors such as transcription errors or miscalculations, the analyst should correct the error and continue with review of the data. In the case of laboratory errors such as an incorrect dilution or a detector set on the wrong wavelength, the analyst should invalidate the result. Testing may continue with no further consideration of the invalid result.La prueba debe pararse, el supervisor debe ser notificado, y los datos invalidados. Los ejemplos de esos tipos de errores incluyen errores de transcripción, errores de cálculo, transferencia incompleta del material, y establecimiento incorrecto de los parámetros del instrumento. El analista debe documentar el error sobre el registro de los datos crudos y el supervisor debe poner sus iniciales y fecha en el registro. En el caso de errores de oficina tales como errores de transcripción o errores de cálculo, el analista debe corregir el errore y continuar con la revisión de los datos. En el caso de los errores tales como una dilución incorrecta o establecer una longitud de onda en el detector, el analista debe invalidar el resultado. La prueba debe continuar sin mayor consideración del resultado invalidado.

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If a laboratory investigation is initiated before the discovery of the known error, the investigation should be completed as a means of documenting and addressing the error. The draft guidance further discusses the responsibilities of the analyst in this situation.Si se inicia una investigación de laboratorio antes del descubrimiento del error conocido, la investigación se debe completar como un medio de documentar y abordar el error. El borrador de la guía además discute la responsabilidad del analista en esta situación.

The formal laboratory investigationLa investigación formal del laboratorio

The primary objective of the investigation of an out-ofspecification result is to determine either that an asignable cause exists or that an assignable cause cannot be identified.An assignable cause is a documented and scientifically justified determination that the discrepant result can be traced to laboratory error. Note that atypical results (those that are unusual on the basis of experience, trending, or data review but still are within specification) also warrant an investigation and may require the implementation of suitable corrective actions. The rest of this discussion will focus on out-of-specification results, but many of the principles and recommended courses of action also will apply to the investigation of atypical results. An out-of-specification result is one that falls outside of the test’s acceptance criteria in, for example, filed applications, approved marketing submissions, or official compendia.El obejtivo principal de la investigación de un resultado fuera de especificación es determinar si existe una causa asignable o que no puede identificarse una causa asignable. Una causa asginable es documentada y justificada científicamente de que un resultado discrepante puede trazarse hacia un error de laboratorio. Tenga en cuenta que los resultados atípicos (esos que son inusuales sobre la base de la experiencia, tendencias o datos de revisión pero que aún están dentro de la especificación) también exigen una revisión y puede requerir la implementación de acciones correctivas adecuadas. El resto de la discusión se enfocará en los resultados fuera de especificación, pero muchos de los principios y cursos de acción recomendados también aplicarán a la investigación de resultados atípicos. Un resultado fuera de especificación es el cae fuera de los criterios de aceptación de la prueba en, por ejemplo, aplicaciones archivadas, presentaciones de comercialización aprobadas, o compendios oficiales.

Phase 1 of the investigation. Fase 1 de la investigación.

As emphasized in the draft guidance, the analyst detecting an out-of-specification result must report that result promptly to his or her supervisor. The analyst and supervisor must then immediately conduct an investigation of the result. If no obvious error is revealed, an out-ofspecification result must be

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reported to the quality assurance unit within a specified period of time, usually one or two business days. This report to the quality assurance unit constitutes the beginning of the formal investigation for most companies.Como se enfatiza en el borrador de la guía, al detectar el analista un resultado fuera de especificación, debe reportar prontamente a su supervisor. Entonces el analista y el supervisor deben conducir inmediatamente una investigación del resultado. Si no se revela un error obvio, se debe reportar un resultado fuera de especificación a aseguramiento de calidad dentro de un período de tiempo específico, usualmente uno o dos días hábiles. Este reporte a la unidad de aseguramiento de calidad constituye el inicio de la investigación formal para muchas compañías.

However, some companies regard the notification of the supervisor by the analyst as the start of the formal investigation. The firm’s standard operating procedure (SOP) should be unambiguous about the point at which the formal investigation begins.Sin embargo, para algunas compañías, la notificación del analista al supervisor es el inicio de la investigación formal. El procedimiento normalizado de operación (PNO) de la empresa no debe tener ambigüedades acerca del punto en el cual inicia una investigación formal.

The analyst and the supervisor conduct phase 1 of the laboratory investigation to determine whether or not the out-ofspecification result is assignable to the testing laboratory. This part of the investigation should be completed in a short and predefined period of time, usually one or two business days, and documented in a report of the investigation. If this part of the laboratory investigation cannot be completed within the predefined period of time, then an interim report should be issued within the time limit.El analista y el supervisor conducen la fase 1 de la investigación del laboratorio para determinar si o no el resultado fuera de especificación es asignable a la prueba del laboratorio. Esta parte de la investigación se debe completar en un periodo de tiempo corto y definido, usualmente sólo uno dos días hábiles, y documentarse en un reporte de la investigación. Si esta parte de la investigación del laboratorio no puede ser completada dentro del periodo de tiempo definido, entonces debe emitirse un informe provisional dentro del límite de tiempo.

A checklist of possible sources of error may aid this part of the investigation. Una lista de chequeo de posibles fuentes de error pueden ayudar en esta parte de la investigación.

Checklist items to use in reviewing the analyst’s notebook includeLos puntos de la lista para usar en la revisión de la libreta del analista incluyen

● Was the correct amount of sample taken?- ¿La cantidad de la muestra tomada fue la correcta?

● Were the sample dilutions correctly performed?- ¿Las diluciones de la muestra se realizaron correctamente?

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● Were other reagents and solutions correctly prepared and used?- ¿Los otros reactivos y soluciones se prepararon y usaron correctamente?

● Are the calculations correct?- ¿Los cálculos son correctos?

● Were the correct volumetric flasks and pipettes used?- ¿Las pipetas y matraces volumétricos usados fueron los correctos?

Similar checklists can be developed to identify sources of error in sample integrity and handling, instrument performance, method validation, analyst’s technique, the test procedure, standards, and instrument output.Una lista de chequeo similar puede desarrollarse para identificar fuentes de error en la integridad y manejo de la muestra, desempeño del equipo, validación del método, técnica del analista, el procedimiento de la prueba, estándares, y resultados del instrumento.

At this early stage, conducting limited testing of the samples that led to the out-of-specification result may be helpful. The draft guidance states that such immediate assessments “allow more credibility to be given to laboratory error theories.” This limited testing usually will not suffice to determine the acceptability of a batch, but it should be captured in the report about the laboratory investigation.En esta primera etapa, puede ser útil conducir pruebas limitadas de las muestras que llevaron al resultado fuera de especificación. El borrador de la guía declara que dichas evaluaciones inmediatas “permiten dar más credibilidad a la teoría de error de laboratorio”. Estas pruebas limitadas usualmente no serán suficientes para determinar la aceptación de un lote, pero debe ser capturado en el reporte acerca de la investigación del laboratorio.

If the cause of the out-of-specification result can be assigned to the testing laboratory, then the original sample is tested again.Si la causa del resultado fuera de especificación puede asignarse a la prueba del laboratorio, entonces la muestra original se analiza otra vez.

If the result of the retest meets the acceptance criterion, then the original out-of-specification result is invalidated. The root cause or the assignable cause of the out-of-specification result is documented, and the effect of the finding on other data is determined. Corrective actions may be taken to prevent recurrence of this source of error. The investigation then is closed.Si el resultado del reanálisis cumple con los criterios de aceptación, entonces se invalida el resultado fuera de especificación original. La causa raíz de la causa asignable del resultado fuera de especificación se documenta, y se determina el efecto de descubrir otros datos. Las acciones correctivas pueden tomarse para prevenir el recurrir de esta fuente de error. Entonces la investigación se cierra.

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Phase 2 of the investigation. Fase 2 de la investigación.

The second phase of the laboratory investigation begins if an error assignable to the testing laboratory cannot be identified during phase 1. The rationale for the planned investigation should be documented. For example, the documentation should include the tests that will be conducted, justification for retesting or resampling if planned, the number of samples to be tested, and the criteria for evaluation of the data. The protocol for retesting or resampling should be included. The quality assurance unit should be involved in defining the retest protocol and in determining whether or not retesting is justified. The draft FDA guidance states that the firm’s SOP should specify the number of retests to be performed on a sample. However, Judge Wolin’s decision stated that the number of retests is case specific. The scientific basis for specifying the number of retests for all situations in an SOP is difficult to understand. Such a policy cannot take into account proper statistical design of the experiments that will be needed to obtain an outcome that carries adequate confidence. One paper that attempts to address this issue recently has appeared (4).La segunda fase de la investigación del laboratorio inicia si no puede identificarse un error asignable a la prueba del laboratorio durante la fase 1. Se debe documentar la razón para la investigación planeada. Por ejemplo, la documentación debe incluir las pruebas que se realizarán, la justificación para el reanálisis o remuestreo, el número de muestras a ser analizadas, y el criterio para la evaluación de los datos. Se debe incluir el protocolo para el reanálisis o remuestreo. La unidad de aseguramiento de calidad debe involucrase en definir el protocolo de reanalisis y en determinar si se justifican o no los reanálisis. El borrador de la guía de la FDA declara que los PNOs de la empresa deben especificar el número de reanálisis a realizarse sobre una muestra. Sin embargo, la decisión del juez Wolin declaró que el número de reanálisis es caso específico. Es difícil entender las bases científicas para especificar el número de reanálisis para todas las situaciones en un PNO. Tales políticas no pueden tomar en cuenta el diseño estadístico adecuado de los experimentos que se necesitarán para obtener un resultado que lleve una confidencia adecuada. Recientemente ha aparecido un documento que intenta abordar este problema (4).

If the cause of the out-of-specification result is identified conclusively, then this phase of the investigation may be concluded.Si la causa del resultado fuera de especifación se identificó concluyentemente, entonces esta fase de la investigación puede concluirse.

For example, a low assay might be explained by the appearance of a significant new impurity. If the investigation determines that the out-of-specification result cannot be assigned to the testing laboratory, then an investigation of the manufacturing process may be warranted. If that investigation does not reveal a manufacturing error, and sufficient analytical data exist from the retest to decide that the original out-of-specification result arose from an unassignable

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laboratory error, then one may conclude that the original out-of-specification result is not representative of the batch. Product history also should be considered at this point.Por ejemplo, un ensayo bajo podría explicarse por la aparición de una nueva impureza significativa. Si la investigación determina que el resultado no puede asignarse a la prueba del laboratorio, entonces puede ser requerida una investigación del proceso de fabricación. Si la investigación no revela un error de fabricación, y existen datos analíticos suficientes de los reanálisis para decidir que el resultado fuera de especificación original surgió de un error de laboratorio inasignable, entonces se puede concluir que el resultado fuera de especificación original no es representativo del lote. Se debe considerar en este punto el historial del producto.

The results and conclusions of this phase of the investigation of the out-of-specification result should be documented in a laboratory report. An assessment of other areas or tests that might be affected should be presented. For example, other manufacturing operations or sites may be affected.Se deben documentar los resultados y conclusiones de esta fase de la investigación del resultado fuera de investigación. Deben presentarse una evaluación de otras áreas o pruebas que pudieran ser afectadas. Por ejemplo, pueden ser afectadas otros sitios u operaciones del fabricante.

Phase 3 of the investigation. Fase 3 de la investigación.

The final phase of the investigation involves a compilation of the investigation of the out-ofspecification result and the investigation of the manufacturing process, if relevant. The primary objective of this phase of the investigation is to identify the most probable cause of the outof- specification result. If it was determined that the out-ofspecification result was caused by the testing laboratory, then perhaps equipment maintenance or additional training is indicated, for example. La fase final de la investigación involucra una recopilación de la investigación del resultado fuera de especificación y la investigación del proceso de fabricación, si es relevante. El objetivo principal de esta fase de la investigación es identificar la causa más probable del resultado fuera de especificación. Si se determinó que el resultado fuera de especificación fue causado por la prueba del laboratorio, entonces, quizás, se indica mantenimiento del equipo o capacitación, por ejemplo.

The effect of the out-of-specification result on other batches, ongoing stability studies, validated processes, and testing procedures should be determined. The final report also should specify individuals responsible for corrective actionsto be taken to mitigate or prevent the recurrence of this type of out-of-specification result.Se debe determinar el efecto del resultado fuera de especificación sobre otros lotes, los estudios de estabilidad en curso, los procesos validados y los procedimientos de prueba. El reporte final también debe especificar las personas responsables de las acciones correctivas que deben adoptarse para

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mitigar o prevenir la recurrencia de este tipo de resultado fuera de especificación.

Phase 3 of the investigation should be completed within a predefined period of time, typically 30 calendar days from the discovery of the out-of-specification result. Justification should be presented when completion by the predefined deadline is not possible.La fase 3 de la investigación debe completarse dentro de un período de tiempo definido, típicamente 30 días calendario desde el descubrimiento del resultado fuera de especificación. Si no es posible completar la investigación en el plazo predefinido, se debe presentar una justificación.

Additional concerns exist when out-of-specification results are generated regarding a commercially distributed product.Existen problemas adicionales cuando los resultados fuera de especificación son generados en relación a un producto distribuido comercialmente.

Senior management in the quality assurance unit should be notified within a short period of time, usually 24 hours, in such an instance. A field-alert report must be issued to FDA within 72 hours of the discovery of an out-of-specification result if at that time the cause of the result cannot be attributed to the testing laboratory.En ese caso, el gerente de la unidad de aseguramiento de calidad debe ser notificado dentro de un período corto de tiempo, usualmente dentro de 24 horas. Se debe dirigir un informe de alerta de campo a la FDA dentro de las 72 horas del descubrimiento del resultado fuera de especificación si en ese tiempo el resultado no puede atribuirse a la prueba del laboratorio.

ResponsibilitiesResponsabilidades

The previous discussion makes clear that the analyst, the analyst’s supervisor, and the quality assurance unit all have important responsibilities in the investigation of an out-ofspecification result. A useful discussion of some of these responsibilities is provided in the draft FDA guidance. Some additional responsibilities of the analyst that may help to avoid the generation of out-of-specification results includeEl análisis anterior deja claro que el analista, el supervisor del analista y la unidad de aseguramiento de calidad tienen responsabilidades importantes en la investigación del resultado fuera de especificación. Una discusión útil de algunas de esas responsabilidades se provee en el borrador de la guía de la FDA. Algunas responsabilidades adicionales del analista pueden ayudar a evitar la generación de resultados fuera de especificación incuyen

● verifying that all paperwork is in order and matches the label information- verificar que toda la documentación este en orden y coincide con la información de la etiqueta.

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● verifying that the proper test method is used- Verificar que se esta usando el método de prueba apropiado.

● retaining the original test preparation until data and results have been checked- retener la preparación original de la prueba hasta que los datos y resultados hayan sido revisados

● discontinuing testing and notifying a supervisor as soon as possible if a problem is suspected.- interrumpir la prueba y notificar al supervisor tan pronto como sea posible si se sospecha de un problema.

Additional responsibilities of the supervisor includeLas responsabilidades del supervisor incluyen

● ensuring proper sample management within the laboratory- asegurar el manejo adecuado de la muestra dentro del laboratorio

● ensuring each analyst is properly trained- asegurar que cada analista esté capacitado apropiadamente

● notifying the quality assurance unit when an out-ofspecification result arises- notificar a la unidad de aseguramiento de calidad cuando salga un resultado fuera de especificación.

● ensuring documentation and implementation of retesting protocols- asegurar la documentación e implementación de los protocolos de reanálisis

● ensuring that the investigation is conducted and documented within the specified time frames.- asegurar que la investigación se realizó dentro del tiempo especificado.

Challenges and points for discussionRetos y puntos para discusión.

What is a reportable value, and do only reportable values trigger an out-of-specification investigation? ¿Qué es un valor reportable y, sólo los valores reportables provocan investigación de resultados fuera de especificación?

The draft FDA guidance states that “a test might consist of replicates to arrive at a result. For instance, an HPLC assay result may be determined by an averageof the peak responses from a number of consecutive, replicate injections of the same preparation (usually two or three). The assay result would be calculated using the peak response average.”El borrador de la guía de la FDa declara que “una prueba podría consistir de réplicas para llegar al resultado. Por ejemplo, un ensayo HPLC puede

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determinarse promediando la respuesta del pico de un número de consecutivas inyecciones repetidas de la misma preparación (usualmente dos o tres). El resultado del ensayo puede calcularse usando el promedio de la respuesta del pico.

For example, consider an HPLC assay that has an acceptance criterion of _98.0% for the average of four injections. If one obtains individual values of 98.0, 98.1, 98.2, and 97.9% by the validated method, is this an out-of-specification result?Por ejemplo, considere un ensayo de HPLC que tiene un criterio de aceptación de 98.0% para el promedio de cuatro inecciones. Si uno obtiene valores individuales de 98.0, 98.1, 98.2 y 97.9% mediante el método validado, ¿este es un resultado fuera de especificación?

Nearly all meeting participants agreed this is not an out-ofspecification result. The important point here is that the four individual values represent single data points, and the average of the four data points is the result of the test. The result of the test is compared with the acceptance criterion and judged to be within specification. No investigation is warranted.Casi todos los participantes reunidos acordaron que no es un resultado fuera de especificación. El punto importante aquí es que los cuatro valores individuales representan datos individuales, y el promedio de los cuatro valores individuales es el resultado de la prueba. El resultado de la prueba es comparada con el criterio de aceptación y se juzga que está dentro de especificación. No se requiere una investigación.

Of course, unexpected variation in individual values should trigger an investigation. Thus, if a test has an acceptance criterion of _90.0%, and one obtains individual values of 96.0% and 85.0%, almost all participants agreed that these values should not be averaged, and an out-of-specification investigation should be initiated.However,when informed that this hypothetical test had a relative standard deviation (RSD) of 15%, a small majority of meeting participants felt that an out-of-specification investigation need not begin.Por supuesto, las variaciones inesperadas en los valores individuales deben dar lugar a una investigación. Así, si una prueba tiene un criterio de aceptación de 90.0% y se obtienen valores individuales de 96.0% y 85.0%, casi todos los participantes acordaron que esos valores no deberían promediarse, y debería de iniciarse una investigación de resultado fuera de especificación. Sin embargo, cuando se informó que esta prueba hipotética tenía una desviación estándar relativa de 15%, una pequeña mayoría de los participantes consideró no iniciar una investigación de resultado fuera de especificación.

Written method descriptions should be specific about reportable values, but situations still may exist in which investigation of individual out-of-specification data points may be necessary. An example of such an occurrence would be when the variability of individual data points that go into a reportable value is much greater than the expected variation for the method.Las descripciones de los métodos escritos deben especificar acerca de los valores reportables, pero aún pueden existir situaciones en las cuales puede

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ser necesario una investigación de resultados individuales fuera de especificació. Un ejemplo de esa situación sería cuando la variabilidad de los datos individuales que dan un valor reportable es mucho más grande que la variación esperada del método.

Methods also should be specific about the treatment of individual data points that are within the expected variation of the method but outside of the acceptance criterion. For example, the true value of the purity of a hypothetical sample is 98.4%, and the assay method has a known variance. The lower limit of the acceptance criterion is 98.0%. The method should describe the procedures for averaging data points as well as describe statistical procedures for identifying highly atypical individual replicate data points. Continuing the previous example, consider the replicate values 97.9, 98.2, and 98.4%. The average is 98.2%, within the specified limit. One data point for the assay of the sample is 97.9%, which is below the limit. The RSD is 0.26%, not atypical of the inherent variability of the method.Los métodos también deben ser específicos acerca del tratamiento de los datos individuales que estén dentro de la variación esperada del método pero fuera del criterio de aceptación. Por ejemplo, el valor verdadero de la pureza de una muestra hipotética es de 98.4%, y el método de ensayo tiene una varianza conocida. El límite bajo del criterio de aceptación es de 98.0%. El método debe describir el procedimiento para promediar los datos individuales así como describir los procedimientos estadísticos para identificar los datos individuales altamente atípicos. Continuando el ejemplo anterior, considere los valores 97.9, 98.2 y 98.4%. El promedio es 98.2%, dentro del límite especificado, un dato individual es de 97.9%, el cual está debajo del límite. La desviación estándar relativa es de 0.26%, no atípica de la variabilidad inherente del método.

Because the RSD is typical, the data point that is below the limit is included in the average and no investigation is warranted.Debido a que la desviación estándar relativa es típica, el dato individual que está debajo del límite se incluye en el promedio y no se requiere una investigación.

In other words, this result is to be expected as part of the normal analytical variation.En otras palabras, este resultado es de esperar como parte de la variación analítica normal.

When is averaging acceptable? ¿Cuándo es aceptable un promedio?

The draft FDA guidance states that if a series of assay results (not single data points) is part of a test procedure, then all test results should conform to the acceptance criterion to report an average of the results. Note that each of the individual results of this series may comprise single data points, and, as in the previous example, no requirement exists that each data point meet the acceptance criterion as long as no unexpected variation in the single data

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points exists. Thus, if three determinations of three sample preparations gave two results that met the acceptance criterion and one result that did not, nearly all meeting participants would not average these results but would begin an out-of-specification investigation. If the investigation revealed that the cause of theout-of-specification result could be assigned to the testing laboratory, then that finding would be used to invalidate the out-of-specification result, and that result would not be considered further. If the out-of-specification investigation did notreveal an assignable source of error or any discrepancies in the manufacturing record, then retesting would be considered.El borrador de la guía de la FDA declara que si una serie de resultados de ensayo (no datos individuales) son parte de un procedimiento de prueba, entonces todos esos resultados deben cumplir con los criterios de aceptación para reportar el promedio de los resultados. Tenga en cuenta que cada uno de los resultados individuales de esta serie puede abarcar datos individuales, y, como en ejemplo anterior, no existen requerimientos para que cada dato individual cumpla con los criterios de aceptación, siempre y cuando no exista una variación inesperada en los datos individuales. Así, si tres determinaciones de tres preparaciones de muestra dan dos resultados que cumplan con los criterios de aceptación y un resultado no cumple, casi todos los participantes de esa reunión no promediarían esos resultados e iniciarían una investigación de resultados fuera de especificación. Si la investigación revelara que la causa del resultado fuera de especificación pudiera asignarse a la prueba de laboratorio, entonces lo encontrado podría usarse para invalidar el resultado fuera de especificación, y ese resultado no se consideraría más. Si la investigación de resultado fuera de investigación no revelara una fuente error asignable o cualquier discrepancia en el registro de fabricación, entonces se consideraría el reanálisis.

Proper statistical consideration should be given to the determination of how many additional test results are needed to judge whether or not the out-of-specification result is an outlier (4). Se debe dar una consideración estadística apropiada para la determinación de cuantos resultados de las pruebas adicionales se necesitan para juzgar si un resultado fuera de especificación es o no un valor extremo (4).

Should the out-of-specification result be determined to be an outlier, it is invalidated and not included in the average of all test results. If the out-of-specification result is shown not to be an outlier, then testing stops, and all of the data are used to guide decisions about the disposition of the batch. Consideration of the out-of-specification result also should encompass producthistory.Si se determina que el resultado fuera de especificación es un valor extremo, este es invalidado y no se incluye en el promedio de los resultados de la prueba. Si se demuestra que el resultado fuera de especificación no es un valor extremo, entonces pare la prueba, y todos los datos se usan para guiar las decisiones acerca de la disposición del lote. Las consideraciones del resultado fuera de especificación también deben abarcar el historial del producto.

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All meeting participants agreed that averaging is not appropriate for a test that is meant to measure variability such as a test for content uniformity. The draft FDA guidance is clear on this point.Todos los participantes de la reunión acordaron que el promedio no es apropiado para una prueba que tiene por objeto medir la variabilidad tal como una prueba de uniformidad de contenido. El borrador de la guía de la FDA es claro en este punto.

Although the draft guidance offers advice about the notion of reportable values and the use of averaging, a number of meeting participants reported inconsistent treatment of these topics by regulators. For example, a number of meeting participants reported that recent exchanges with regulators led them to the conclusion that the regulators have taken the view that averaging cannot be used, period. In response, some meeting participants suggested determining HPLC assay values on the basis of a single sample preparation and a single injection, and a number of participants stated they already have adopted that practice.Aunque el borrador de la guía ofrece consejos acerca de la noción de valores reportables y el uso del promedio, un número de participantes de la reunión reportaron tratamientos inconsistentes de esos tópicos por los reguladores. Por ejemplo, un número de participantes reportó que en los recientes intercambios con los reguladores les llevó a la conclusión de que los reguladores han considerado que no puede usarse el promedio y punto. Algunos participantes sugirieron determinar los valores de ensayo de HPLC sobre la base de una sola preparación de la muestra y una sola inyección, y un número de participantes declaró que ellos ya han adoptado esa práctica.

What strategies may be used to establish acceptance criteria that will not lead to unwarranted out-of-specification results? ¿Qué estrategias pueden usarse para establecer criterios de aceptación que no darán resultados fuera de especificación injustificados?

First of all, acceptance criteria must ensure the safety of the patient. Individualimpurities, degradation products, and residual solvents must be limited to those levels that provide an adequate margin of benefit-to-risk for the treatment under consideration.En primer lugar, los criterios de aceptación deben garantizar la seguridad del paciente. Las impurezas individuales, la degradación de los productos y los solventes residuales deben ser limitados a esos niveles que proveen un margen adecuado de riesgo-beneficio para el tratamiento en cuestión.

Obviously, analytical methods must be developed and validated to provide the appropriate level of confidence that impurity profiles are adequately determined. Obviamente los métodos analíticos deben desarrollarse y validarse para proveer un nivel apropiado de confidencia de que los perfiles de impurezas son determinadas adecuadamente.

Acceptance criteria also must be established with an understanding and acceptance of statistical procedures and significant figures.

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Los criterios de aceptación también deben establecerse con un procedimiento estadístico conocido y aceptado y con figuras significativas.

Acceptance criteria also must ensure the efficacy of the product.Los criterios de aceptación también deben garantizar la eficacia del producto.

All relevant data must be included in the process of establishing acceptance criteria. The development history of the product should be taken into consideration, as should any experience in manufacturing. A number of meeting participants reported recent exchanges with regulators who were willing to consider only a subset of development history or manufacturing experience.Deben incluirse todos los datos relevantes en el proceso de establecer los criterios de aceptación. La historia del desarrollo del producto también debe tomarse en consideración, así como cualquier experiencia en la fabricación. Un número de participantes reportaron intercambios recientes con los reguladores quienes estaban dispuestos a considerar sólo un subconjunto de la historia del desarrollo o experiencia en la fabricación.

Ironically, some regulators labeled as “outliers” certain data that firms regarded as reflecting the established range of process capability. As is easily predicted, this narrow approach to establishing acceptance criteria led to frequent out-of-specification results and subsequent investigations. Some of these firms then felt under threat of being cited for conducting manufacturing operations that are not under control, when the real issue was having improperly established acceptance criteria. Meeting participants also reflected the notion that some regulators believe that unless some percentage of products fails, acceptance criteria are not set tightly enough.Most meeting participants found this idea to be unsettling and without merit.Ironicamente, algunos reguladores etiquetaron como “valores extremos” ciertos datos que la empresa consideró como reflejo del rango establecido de la capacidad del proceso. Como es fácilmente predecible, este enfoque estrecho para establecer criterios de aceptación lleva a frecuentes resultados fuera de especificación y subsecuentes investigaciones. Algunas de esas empresas se sintieron bajo la amenaza de ser citados por realizar operaciones de fabricación que no están bajo control, cuando el problema real fue que tenían criterios de aceptación establecidos inapropiadamente. Los participantes de la reunión también reflejaron la noción de que algunos reguladores creen que, a menos que algún porcentaje de los productos fallen, los criterios de aceptación no están establecidos firmemente. Muchos de los participantes encontraon la idea inquietante y sin mérito.

All meeting participants readily endorsed the principle that acceptance criteria must ensure both the safety of the patient and the efficacy of the product. Acceptance criteria also must reflect all relevant data that contribute to understanding process capability.Todos los participantes inmediatamente hicieron suyo el principio de que el criterio de aceptación debe garantizar la seguridad del paciente y la eficacia del producto. El criterio de aceptación también debe reflejar los datos relevantes que contribuyen a conocer la capacidad del proceso.

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What are some other acceptable strategies for limiting out-ofspecificationresults? ¿Cuáles son algunas otras estrategias aceptables para limitar los resultados fuera de especificación?

The proper use of system suitability samples can establish additional confidence in analytical results.El uso apropiado de muestras de verificación del sistema pueden establecer una confianza adicional en los resultados analíticos.

Historically, many firms’ system suitability requirements tended to be broad. Perhaps this practice grew from the desire of the quality control laboratory to limit the occurrence of system suitability failures.Meaningful system suitability criteria should be determined during development and finalized with the qualitycontrol laboratory. Only necessary criteria should be established for the quality control laboratory. A failed system suitability test may lead to an investigation, but this investigation will be different from an out-of-specification investigation. A failed system suitability result leads to a halt in the test if no data have been collected or the collected data have been invalidated. An out-of-specification investigation of data generated following a system suitability failure should not be required.Historicamente, muchos requerimientos de la verificación del sistema de las empresas tiende a ser amplio. Tal vez esta práctica surgió del deseo del laboratorio de control de calidad de limitar la aparición de fallas de la verificación del sistema. Significativamente el criterio de la verificación del sistema debería determinarse durante el desarrollo y finalizar con el laboratorio de control de calidad. Sólo los criterios necesarios deberían establecerse para el laboratorio de control de calidad. Una falla en la verificación del sistema puede dar lugar a una investigación, pero esta investigación será diferente de una investigación sobre un resultado fuera de especificación. Un resultado fallido de verificación del sistema conduce a un alto en la prueba si no han sido colectado datos o los datos colectados se han invalidado. No debe requerirse una investigación de fuera de especificación de datos generados después de una falla de la verificación del sistema.

Another strategy for limiting out-of-specification results is the proper qualification of equipment and analysts. Resources invested in these activities will realize a return in reduced retesting and investigation. An understanding of the critical aspects of a given method and an understanding of the critical calibration requirements that an instrument must meet to perform that method are essential. All firms have active training programs for their analysts. However, some firms believe that general training in a technique such as HPLC is sufficient to qualify an analyst to run most HPLC methods, but other firms provide specific training for each HPLC method that an analyst needs.Otra estrategia para limitar los resultados fuera de especificación es la apropiada calificación del equipo y los analistas. Los recursos invertidos en

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esas actividades se regresarán en investigaciones y reanálisis reducidos. La comprensión de los aspectos críticos sobre un método dado y una comprensión de los requerimientos críticos de la calibración que un instrumento debe cumplir para realizar ese método son esenciales. Todas las empresas tienen programas activos de capacitación para sus analistas. Sin embargo algunas empresas creen que la capacitación general en una técnica tal como HPLC es suficiente para calificar a un analista para correr muchos métodos de HPLC, pero otras empresas proveen capacitación específica para cada método por HPLC que un analista necesita.

Careful and timely transfer of analytical technology between the development laboratory and the quality control laboratory is another valuable tool for limiting the generation of out-ofspecification results. An understanding of interlaboratory variability is key to this effort. Training and qualification, as discussed in the previous paragraph, also are important elements of technology transfer.A sound program of technology transfer will anticipate potential out-of-specification situations before the marketing application is filed.La transferencia cuidadosa y oportuna de la tecnología analítica entre el laboratorio de desarrollo y el laboratorio de control de calidad es otra valiosa herramienta para limitar la generación de resultados fuera de especificación. Una comprensión de la variabilidad interlaboratorio es la clave para este esfuerzo. Como se comentó en el párrafo anterior, la capacitación y la calificación, también son elementos importantesde la transferencia de tecnología. Un buen programa de transferencia de tecnología anticipará situaciones potenciales de fuera de especificación antes de que sea presentada la solicitud de comercialización.

The use of internal or in-house limits (also called action limits) on some parameters may be effective in limiting the number of out-of-specification results. Internal limits may be effective when used consistently in conjunction with SOPs. The SOP defines the investigation required for not having met an internal limit, but that investigation and its documentation may be different from those required for an out-of-specification result.Los límites internos o encasa (también llamados límites de acción) sobre algunos parámetros pueden ser efectivos en la limitación del número de resultados fuera de especificación. Los límites internos pueden ser efectivos usados consistentemente en conjunto con los PNOs. El PNO define la investigación requerida por no cumplir un límite interno, pero esa investigación y su documentación pueden diferir de lo rquerido para un resultado fuera de especificación.

A significant number of meeting participants expressed concern about this approach. The concern arises from recent comments made by field staff of regulatory agencies wherein no distinction was allowed between in-house limits on quality attributes and acceptance criteria concerning a specification.None of the meeting participants could understand this stance, and none could find a basis for it in statute or guidance. In fact, most recognized that the ability to detect, investigate, and correct declining quality attributes before those attributes fall out of specification is good manufacturing practice that should beencouraged.

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Un significante número de participantes expresó su preocupación acerca de este enfoque. La preocupación surgió de los recientes comentarios realizados por el personal de campo de las agencias regulatorias donde no se permitió distinguir entre los límites en casa o atributos de calidad y los criterios de aceptación sobre una especificación. Ninguno de los participantes pudo entender esta postura y nadie pudo encontrar bases en estatutos o guías De hecho, muchos reconocieron que la habilidad para detectar, investigar, y corregir atributos de calidad que están decayendo antes de que esos atributos caigan fuera de especificación es una buena práctica de manufactura que debe ser fomentada.

Another strategy for limiting the occurrence of out-ofspecification results is to trend data. Data trending can be of two types: out-of-specification findings and lot-to-lot data. Otra estrategia para limitar la aparición de los resultados fuera de especificación es la tendencia de los datos. La tendencia de los datos puede ser de dos tipos: Encontrar fuera de especificación y datos lote a lote.

Most meeting participants agreed that the benefits of trending are not being realized and that information available from trending data was not always being used to actively manage the laboratory. For example, trending of out-of-specification findings may reveal that certain instruments or even certain analysts are associated more often with out-of-specification results than are others. Trending of lot-to-lot data may reveal declining quality and allow steps to be taken before an out-of-specification result is generated. Trending of data is often left to the laboratory supervisor, but most participants felt that the quality assurance unit should have some role in this function.Muchos participantes acordaron que los beneficios de la tendencia no se están realizando y que la información obtenible de los datos de tendencia no siempre se usa para manejar activamente el laboratorio. Por ejemplo, la tendencia de fuera de especificación encontrada puede revelar que ciertos instrumentos o ciertos analistas están asociados más frecuentemente con resultados fuera de especificación que otros. Los datos de tendencia lote a lote puede revelar la calidad está decayendo y permite parar para tomar medidas antes de que se genere un resultado fuera de especificación. La tendencia de datos frecuentemente se deja al supervisor del laboratorio, pero muchos participantes consideraron que la unidad de Aseguramiento de Calidad debe tener algún papel en esta función.

Smart SOPsPNOs inteligentes

The SOP that governs out-of-specification investigations should define what is an assignable cause of an out-of-specification result and help the analyst and the supervisor uncover laboratory error. The SOP also should define the options for what to do in the event that no assignable cause is discovered, describe finite reporting times for the various phases of the investigation, and describe the internal documentation that will demonstrate that the SOP was followed.

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The SOP should emphasize how essential it is that all data generated during testing and during the subsequent investigations be retained.El PNO que gobierna las investigaciones de fuera de especificación debe definir que es una causa asignable de un resultado fuera de especificación y ayudar al analista y al supervisor descubrir error en el laboratorio. El PNO también debe definir las opciones de que hacer en caso de que no se descubran causas asignables, describir los intervalos de tiempo para las varias fases de la investigación, y describir la documentación interna que demostrará que el PNO se siguió. También debe enfatizar en cuan esencial es que se retenga todos los datos generados durante la prueba y durante las siguientes investigaciones.

The SOP should include careful consideration of measurements that may be exempt from out-of-specification investigations. El PNO debe incluir consideraciones cuidadosas de las mediciones que pueden estar exentas de las investigaciones de fuera de control.

For example, data generated during training or generated under a technology transfer protocol may be excluded if the suspect data were generated by a person not yet qualified to perform the method. Similarly, data generated on intentionally stressed samples should not have to be investigated as out of specification. The SOP also may distinguish between out-ofspecification investigations and out-of-trend investigations.Por ejemplo, los datos generados durante la capacitación o generados bajo el protocolo de transferencia de tecnología pueden excluirse si el dato sospechoso fue generado por una persona aún no calificada para realizar el análisis. Del mismo modo, los datos generados sobre muestras estresadas intencionalmente no deben ser investigados como fuera de investigación. El PNO también puede distinguir entre investigaciones fuera de especificación e investigaciones fuera de tendencia.

These investigations may differ, but an SOP should define the procedures.Esas investigaciones pueden diferir, pero un PNO debe definir los procedimientos.

A majority of meeting participants favored having separate SOPs for development and commercial manufacturing. Maintaining one SOP for both development and commercial manufacturing was favored by some because the two procedures will have a common investigation process. However, most felt that separate SOPs are preferred because, although the investigation process is the same, various actions may result from the investigation.La mayoría de los participantes en la reunión preferían tener PNOs separados para el desarrollo y la fabricación comercial. El mantener un PNO para el desarrollo y fabricación comercial se vio favorecido por algunos debido a que los dos procedimientos tendrán un proceso de investigación común. Sin embargo, la mayoría consideró que son preferibles procedimientos normalizados de trabajo separados, ya que, aunque el proceso de investigación es el mismo, distintas acciones pueden resultar de la investigación.

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During development the analytical laboratory has a major responsibility to understand the appearance of new impurities or degradation products or a change in product performance such as dissolution. The analytical development laboratory also has the responsibility to improve continuously the suite of methods used during testing. Improvements in analytical methods may lead to the apparent discovery of new impurities that upon investigation prove to have been present in early batches. In addition, more flexibility exists during development than during commercial manufacturing to improve acceptance criteria as more is learned about the drug substance or the drug product.Durante el desarrollo, el laboratorio analítico tiene una mayor responsabilidad para comprender la aparición de nuevas impurezas o productos de degradación o un cambio en el desempeño del producto, tasl como la disolución. El laboratorio de desarrollo analítico tiene también la responsabilidad de mejorar continuamente el conjunto de métodos usados durante la prueba. Las mejoras en los métodos analíticos pueden conducir al aparente descubrimietno de nuevas impurezas que sobre la investigación se prueba que han estado presentes en los primeros lotes. Además, existe más flexibilidad durante el desarrollo que durante la fabricación comercial para mejorar los criterios de aceptación a medida que se aprende más acerca del fármaco o el producto.

In general, the analytical development laboratory has a major responsibility to contribute to knowledge of the development candidate to enable future reliable commercial manufacturing.En general, el laboratorio de desarrollo analítico tiene una gran responsabilidad para contribuir al conocimiento del candidato a desarrollar permitir la futura fabricación comercial confiable.

The commercial analytical laboratory must find an answer to the question of whether the product should be released for the commercial market. In addition, the firm has important responsibilities should an out-of-specification result be obtained on a product already distributed for sale.El laboratorio comercial debe encontrar una respuesta a la pregunta de si el producto debe liberarse para el mercado comercial. Además, la empresa tiene responsabilidades importantes en caso de que se obtenga un resultado fuera de especificación sobre un producto que ya se distribuyó para venta.

SummaryResumen

The essentials for conducting an investigation of an out-ofspecification result in a compliant, reliable, and timely manner include having a well-organized and understood process; having well-informed and well-trained analysts, supervisors, and manufacturing personnel; and maintaining clear and concisedocumentation. The firm’s procedure for investigating out-ofspecification results should describe the various phases of the investigation and the recommended timing for the completion of the phases. The types of errors that may arise and how to deal with them should be defined. Checklists may help determine the

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presence or absence of certain types of errors. The procedure also should provide for the thorough documentation of the investigation.Lo esencial para conducir una investigación de un resultado fuera de especificación de manera compatible, confiable y oportuna incluye tener bien organizado el proceso y su comprensión; tener bien informados y bien capacitados a los analistas, supervisores y personal de fabricación ; y mantener la documentación clara y concisa. Los procedimientos de la empresa para la investigación de resultados fuera de especificación deben describir las varias fases de investigación y el tiempo recomendado para completar esas fases. Se debe definir los tipos de errores que puedensurgir y como tratar con ellos. Las listas de verificación pueden ayudar a determinar la presencia o ausencia de ciertos tipos de errores. El procedimiento también debe proveer la documentación completa de la investigación.

Careful description of methods and reportable values, including appropriate system suitability parameters, can help to avoid out-of-specification results.La descripción cuidadosa de los métodos y los valores reportables, incluyendo los parámetros apropiados de la verificación del sistema, pueden ayudar a evitar los resultados fuera de especificación,

Qualification of equipment and analysts and rigorous transfer of analytical technology will help to ensure that a laboratory is fully capable of performing an analytical method.La calificación de los equipos y analistas y una rigurosa transferencia de la tecnología analítica ayudará para garantizar que un laboratorio es totalmente capaz de realizar un método analítico.

Acknowledgments Reconocimientos

We thank Drs. William Gore, Galen Radebaugh, and Jean Wyvratt for their expert assistance in leading the breakout sessions and capturing all the valuable input from the meeting participants. We thank Dr. Jeffrey D. Hofer for his helpful discussion of statistical issues.Agradecemos a los Doctores William Gore, Galen Radebaygh, y Jean Wywratt por su experta asistencia en la conducción de las sesiones temáticas y captura de todas las valiosas aportaciones de los participantes de la reunión. Agrademos al Dr. Jeffrey D. Hofer por su útil discusión de cuestiones estadísticas.

ReferencesReferencias

1. F-D-C Reports, Inc., The Gold Sheet, 34 (3), 1–22 (2000).

2. “FDA’s Summary of Judge Wolin’s Interpretation of GMP Issues Contained

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in the Court’s Ruling in USA vs. Barr Laboratories,” (GMP Institute), www.gmp1st.com/barrsum.htm.

3. “Guidance for Industry, Investigating Out of Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production” (Food and Drug Administration, 4 September 1998), www.fda.gov/cder/guidance/1212dft.pdf.

4. J.D. Hofer and E.C. Rickard, “A Guide to Determining Sample Sizes and Outlier Criteria in Analytical Investigations,” Pharm. Technol. 25 (3), 52–66 (2001). PT

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