Interpretación de la evidencia de la vida real

Agosto 2019

Interpretación de la evidencia

de la vida real

Interpretación de la evidencia de la vida real

Contenido del módulo

Introducción

Reseña sobre la evidencia en la vida real

• Estudios observacionales CVD-REAL

• Estudio EASEL

• Estudio OBSERVE-4D

Interpretación de la evidencia de la vida real en la práctica: ejemplos de casos

Resumen

*Incluye estudios clínicos pragmáticos. RCT: estudio clínico aleatorizado comparativo

1. Biblioteca de Ciencias de la Salud de la Universidad de Washington. Recursos de información en las ciencias de la salud. www.ispor.org/News/articles/Oct07/RLD.asp

(última consulta en octubre de 2018); 2. Katkade VB et al. J Multidiscip Healthc 2018;11:295

Los datos clínicos se obtienen a través de los RCT o durante

la atención a los pacientes1,2

Utilizamos diferentes fuentes de información para comunicar

nuestra práctica clínica

3

RCT*

Registros de

pacientes/

enfermedades

Estudios sobre

la evidencia de

la vida real

Datos

administrativos

Historias

clínicas

electrónicas

Encuestas

sobre salud

http://www.ispor.org/News/articles/Oct07/RLD.asp



Introducción



• Estudio EASEL



Resumen

1. FDA. Uso de los datos de la historia clínica electrónica en las investigaciones clínicas. 2018.

https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM501068.pdf (última consulta octubre de 2018)

¿Qué significa "evidencia de vida real”?

5

Los datos de la vida real son los datos relacionados con el estado de salud

del paciente y/o con la prestación de servicios

de salud, que se obtienen a partir de diferentes

fuentes con regularidad

La evidencia de la vida real es la evidencia clínica que surge del análisis de

los datos de la vida real que pueden aportar una

visión sobre los potenciales beneficios o riesgos

de un medicamento

https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM501068.pdf

*No existen definiciones acordadas a nivel global para estos términos. Las definiciones presentadas aquí son las que se utilizan a menudo en el contexto de RWE.

Este conjunto de diapositivas incluye los conceptos básicos y no tiene el objetivo de incluir todos los conceptos completos

RCT: estudio clínico aleatorizado comparativo; RWE: evidencia de la vida real

1. Revicki DA & Frank L Pharmacoeconomics 1999;15:423; 2. Katkade VB et al. J Multidiscip Healthc 2018;11:295

Los RCT y los estudios RWE miden el efecto

de un tratamiento en diferentes contextos

Eficacia: medición de los efectos de un

tratamiento recibido en circunstancias

controladas

Efectividad: medición de los efectos de un

tratamiento recibido bajo las circunstancias

usuales de la práctica de cuidado de la salud

6

Definiciones*1

RCT: establecen la seguridad y eficacia de un

tratamiento en un contexto controlado

Estudios de RWE: analizan los datos que se

obtienen fuera de los RCT que evalúan lo que

está sucediendo en la práctica clínica normal

¿Cómo se traducen estos

términos en los estudios?1,2



Introducción



• Estudio EASEL



Resumen

*Estudios de RWE iniciados por el patrocinador; †Los estudios de utilización de medicamentos también pueden evaluar las características de uso para una indicación no autorizada


1. Katkade VB et al. J Multidiscip Healthc 2018;11:295; 2. Khosla S et al. F1000Res 2018;7:111; 3. The National Academies Press. Real-World Evidence Generation and Evaluation of Therapeutics.

2016. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK424402/ (última consulta agosto de 2018)

Consideraciones generales1-3

¿Cómo se pueden utilizar los datos de la vida real?

8

Se utilizan

datos de la

vida real para

el análisis

1. Evidencia generada en los RCT dentro de la práctica clínica de rutina

2. Los efectos del tratamiento en poblaciones no representadas en los RCT

3. Los efectos del tratamiento de acuerdo a diferentes estrategias de tratamiento

4. Adherencia

5. Costos del tratamiento

6. Resultados sobre la salud y secuelas de la enfermedad

Aporta datos sobre efectividad y seguridad durante la

atención de rutina

Complementa y respalda los datos de los RCT

Respalda el acceso al mercado y las decisiones de reembolso

Identifica eventos adversos raros e infrecuentes

Estudios de menor costo y tiempo comparados con RCT

Puede dar seguimiento durante varios años

No todos los datos relevantes pueden ser capturados

Posibilidad de sesgo (sesgo oculto, PS no homogéneo,

sesgo de tiempo inmortal y sesgo de retraso de tiempo)

La calidad de los métodos de recolección de datos no

siempre son adecuados

Puede existir ausencia de un adecuado comparador

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK424402/

RCT, estudio clínico aleatorizado comparativo; RWE, evidencia de la vida real

1. Revicki DA & Frank L. Pharmacoeconomics 1999;15:423; 2. Katkade VB et al. J Multidiscip Healthc 2018;11:295; 3. Sherman RE et al. N Engl J Med 2016;23:375

Los estudios de RWE aportan enfoques adicionales

a los obtenidos en los RCT

Los RCT de fase III/IV confirman la eficacia y la seguridad dentro de

una población bien definida del estudio1

Fármaco disponible en

la práctica clínica

Estudios de RWE dentro de la indicación farmacológica en poblaciones similaressegún lo estudiado en los RCT2,3

Estudios de RWE dentro de la indicación farmacológica en una población más amplia comparada con los RCT2,3

9

RCT RWE

Contexto del estudio Controlado Vida real1,2

Cumplimiento terapéutico Alto Variable2

Comparativo Placebo o comparador activo Comparador activo

Duración del seguimiento Específico Largo plazo1,2

Población Homogénea Heterogénea2

Sesgos Pocos Diversos3

Diseño RandomizaciónEmparejamiento por

propensity score


1. Meldrum ML. Hematol Oncol Clin North Am 2000;14:745; 2. Saturni S et al. Pulm Pharmacol Ther 2014;27:129; 3. Suissa S. Circulation 2018;137:1432.

Las observaciones surgidas de RCT y estudios de RWE

pueden diferir por varias razones

10

UTI: unidad de terapia intensiva

1. Suissa S. Circulation 2018;137:1432; 2. Ho AM-H et al. Anaesthesia 2013;68:126

Sesgo de inmortalidad temporal: un ejemplo teórico2

Pueden aparecer sesgos relacionados con el tiempo

en los estudios observacionales1

11

Un grupo de pacientes ingresados a la UTI reciben té y torta durante el día 3

Es probable que los análisis revelen que los pacientes que recibieron té y torta

presenten menor mortalidad y mejores resultados totales, comparados con los

que no recibieron nada

Se podría concluir que el té y la torta mejora a los pacientes en UTI

Pero: la inclusión en la cohorte de té y torta depende de la sobrevida al día 3

Una mejor comparación podría ser:

Incluir a todos los pacientes que ingresan a la UTI; o

Limitar el análisis de té y torta vs. el comparativo desde el día 3 en adelante

Efecto de té y torta en la mortalidad de pacientes ingresados a la UTI

*Se pueden utilizar estudios de cohorte múltiple para respaldar la causalidad; †Se pueden aceptar si investigan enfermedades huérfanas; podrían aceptarse estudios clínicos pragmáticos; ‡Depende de los criterios de inclusión y exclusión del estudio


¿Qué conclusiones podemos sacar de los RCT

vs. los estudios de RWE?

12

RCT Estudio de RWE

¿Puede el estudio establecer la eficacia y la seguridad del

tratamiento?

¿Se puede determinar una relación causal entre el tratamiento

y el resultado de eficacia?

¿Se puede determinar una relación causal entre el tratamiento

y el resultado de seguridad?

¿La EMA y la FDA aceptarán los resultados de manera aislada

para la aprobación regulatoria o indicación del producto?

¿Pueden los resultados aportar enfoques hacia los posibles

efectos en una población más amplia?

¿Los resultados reflejan la práctica clínica de rutina?

†

‡

*

*



Introducción



• Estudio EASEL



Resumen

*Modificación de nuevos pacientes: si para un paciente y el mismo paciente, hubo un episodio de inicio con inhibidores de SGLT2, y en un momento de medición posterior, hubo un episodio de oGLD

(o viceversa), cualquier resultado que se presente después del inicio con oGLD será considerado para ambos grupos de tratamiento. CV: cardiovascular; CVD: enfermedad cardiovascular: DPP-4i: inhibidor

de la dipeptidil peptidasa-4; oGLD: otros hipoglucemiantes; SGLT2i: inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2; DM2: diabetes mellitus tipo 2

1. Kosiborod M et al. Circulation 2017;136:249; 2. Kosiborod M et al. Diabetes Obes Metab 2018;20:1983; 3. Birkeland KI et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:709; 4. Persson F et al.

Diabetes Obes Metab 2017;20:344; 5. Cavender MA et al. J Am Coll Cardiol 2018;71:249; 6. Kosiborod M et al. J Am Coll Cardiol 2018;71:2628; 7. Kohsaka S et al. ADA 2018; poster 124-LB

Estudios observacionales de cohorte con pacientes con DM2 que compara la efectividad

de iniciar tratamiento con inhibidores de SGLT2 vs. otros antidiabéticos

Estudios observacionales CVD-REAL

CVD-REAL 2CVD-REAL Subanálisis de CVD-REAL

Kosiborod et al.6Birkeland et al.3 Persson et al.4Kosiborod et al.1 Kosiborod et al.2

Efectividad CV

Nuevos pacientes de SGLT2i vs. oGLD

CVD establecida del 13-25%

EE.UU., Noruega,

Dinamarca, Suecia,

R.U., Alemania

EE.UU., Noruega,

Dinamarca,

Suecia

Efectividad CV

Seguridad (hipoglucemia grave)

Noruega,

Dinamarca,

Suecia

Nuevos pacientes

de dapagliflozina

vs. DPP-4i

CVD establecida

del 23%

Modificación de

nuevos pacientes* de

SGLT2i vs. oGLD

CVD establecida

del 27%

Australia, Canadá,

Israel, Japón,

Singapur,

Corea del Sur

Criterios de

valoración

Población

Países

Cavender et al.5

EE.UU., Noruega,

Dinamarca, Suecia,

R.U.

Nuevos pacientes

de SGLT2i

vs. oGLD

CVD establecida

del 13%

Efectividad CV

Kohsaka et al.7

Nuevos pacientes

de SGLT2i

vs. DPP-4i

CVD establecida

del 29%

Análisis

combinado

Australia, Canadá,

Israel, Japón,

Singapur,

Corea del Sur,

EE.UU., Noruega,

Dinamarca, Suecia,

Alemania, España

14

Población total para CVD-REAL y CVD-REAL 2 = 779184 pacientes. CV: cardiovascular; HHF: hospitalización por insuficiencia cardiaca; MACE: episodios cardiovasculares graves; IM: infarto de

miocardio; oGLD: otros hipoglucemiantes; SGLT2i: inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2

1. Kosiborod M et al. Circulation 2017;136:249 y Anexo complementario; 2. Birkeland KI et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:709; 3. Persson F et al. Diabetes Obes Metab 2018;20:344; 4.

Cavender MA et al. J Am Coll Cardiol 2018;71:249; 5. Kosiborod M et al. J Am Coll Cardiol 2018;71:2628 y Anexo complementario; 6. Kohsaka S et al. ADA 2018; poster 124-LB; 7. Kosiborod M

et al. Diabetes Obes Metab 2018;20:1983

En los estudios CVD-REAL, los inhibidores de SGLT2 se asociaron

con menor tasas de eventos CV vs. otros antidiabéticos

15

Estudio

Duración media de seguimiento para mortalidad

por cualquier causa (días)

Cohorte de SGLT2i Cohorte de oGLD

CVD-REAL1 271 251

CVD-REAL 25 224 224

Comparado con otros

antidiabéticos, los

inhibidores de SGLT2

se asociaron con:

Reducciones del riesgo relativo:

• Reducción de HHF: 28-39%1-6

• Reducción de muerte CV: 47%2

• Reducción de muerte: 39-56%1-6

• Reducción de MACE: 21-22%2,3

• Reducción de IM: 10-19%5-7

• Reducción de ACV: 16-32%5-7

• Reducción de muerte o HHF: 33-46%1,4,6

13-30% de los pacientes

presentaron enfermedad CV

Resultado HR (IC del 95%)Tipo de

estudio

Duración del

seguimiento,

años

EMPA-REG OUTCOME®2 3P-MACE 0,86 (0,74; 0,99) RCT 3,1*

ACM 0,68 (0,57; 0,82)

Programa CANVAS3 3P-MACE 0,86 (0,75; 0,97) RCT 2,4*

ACM 0,87 (0,74; 1,01)

CVD-REAL4 ACM 0,49 (0,41; 0,57) Observacional 0,6-0,7†

EMPA-REG OUTCOME®2

(N=7020)

Programa CANVAS3

(N=10142)

CVD-REAL4

(N=309056)

Edad al inicio, media de años 63,1 63,3 57,0

Antecedente de enfermedad CV al inicio, % 99,2 65,6 13,1

Antecedente de HF al inicio, % 10,1 14,4 3,1

La comparación directa de los estudios se debe interpretar con precaución, debido a las diferencias en el diseño del estudio, las poblaciones y la metodología

*Mediana de tiempo de observación; †Duración media de seguimiento; 3P-MACE: variable combinada de tres episodios cardiovasculares graves; ACM: mortalidad por cualquier causa;

CV: cardiovascular; HF: insuficiencia cardiaca; RCT: estudio clínico aleatorizado comparativo

1. Khunti K & Kosiborod M. Diabetes Obes Metab 2018;20:763; 2. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117; 3. Neal B et al. N Engl J Med 2017;377:644; 4. Kosiborod M. Circulation 2017;136:249

Datos del estudio a la evidencia del mundo real

EMPA-REG OUTCOME® , Programa CANVAS y CVD-REAL:

características basales y resultados principales1

16

0.25 1 4

A favor del medicamento en estudio A favor del comparativo

La comparación directa de los estudios se deben interpretar con precaución, debido a las diferencias en el diseño del estudio, las poblaciones y la metodología

*Sobre la base de la secuencia de análisis de hipótesis preespecificada, estas observaciones no se consideran estadísticamente significativas

RCT: estudio clínico aleatorizado comparativo; RWE: evidencia de la vida real; SGLT2i: inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2

1. Kosiborod M et al. Circulation 2017;136:249; 2. Neal B et al. N Engl J Med 2017;377:644

En CVD-REAL, ~70% de la cohorte de EE.UU., tratada con inhibidores de SGLT2,

recibió canagliflozina

Los resultados de insuficiencia cardiaca observados en el

Programa CANVAS estuvieron respaldados por CVD-REAL

33%*45%

CVD-REAL1

(cohorte EE.UU.)

Estudio de RWE

CANVAS2

RCT

La reducción de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca

fue muy similar a la informada en el Programa CANVAS

17

Hospitalización por

insuficiencia cardiaca

Reducción del riesgo

relativo:

La comparación directa de los estudios se debe interpretar con precaución, debido a las diferencias en el diseño del estudio, las poblaciones y la metodología

*No significativo estadísticamente, límite superior de IC del 95% >1,0

RCT: estudio clínico aleatorizado comparativo; RWE: evidencia de la vida real; SGLT2i: inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2

1. Kosiborod M et al. Circulation 2017;136:249; 2. Neal B et al. N Engl J Med 2017;377:644

En CVD-REAL, ~70% de la cohorte de EE.UU., tratada con inhibidores de SGLT2

recibió canagliflozina

18

Los resultados de mortalidad observados en CVD-REAL

no estuvieron respaldados por el Programa CANVAS

13%*62%

CVD-REAL1

(cohorte EE.UU.)

Estudio de RWE

CANVAS2

RCT

La reducción del riesgo relativo de CVD-REAL en la

mortalidad por cualquier causa fue significativamente

superior al informado en el Programa CANVAS

Mortalidad por

cualquier causa

Reducción del

riesgo relativo:

CV: cardiovascular; SGLT2: cotransportador de sodio-glucosa tipo 2; DM2: diabetes mellitus tipo 2

1. Suissa S. Diabetes Care 2018;41:6; 2. Kosiborod M et al. Circulation 2017;136:249; 3. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117; 4. Neal B et al. N Engl J Med 2017;377:644

¿Cómo se deben interpretar los resultados de los estudios

observacionales CVD-REAL?

19

Ventajas1 Desventajas1,2

No se evaluó seguridad

El efecto del tratamiento se puede sobrestimar

debido a potenciales factores de confusión y sesgo

(por ej., sesgo de inmortalidad temporal)

Corta duración de seguimiento en comparación

con EMPA-REG OUTCOME®3 y Programa CANVAS4

Estudios con bases de datos provenientes de

varios países

Los resultados fueron, en general, coherentes

con el estudio EMPA-REG OUTCOME)

CV: cardiovascular; HHF: hospitalización por insuficiencia cardiaca; RCT: estudio clínico aleatorizado comparativo; SGLT2: cotransportador de sodio-glucosa tipo 2; DM2: diabetes mellitus tipo 2

1. Kosiborod M et al. Circulation 2017;136:249; 2. Suissa S. Circulation 2018;137:1432 3. Suissa S. Diabetes Care 2018;41:6

¿Qué conclusiones podemos sacar de los estudios CVD-REAL?

La reducción en la incidencia de muerte y HHF asociada con el uso de inhibidores

de SGLT2 en pacientes con DM2 en el riesgo CV continuo es direccionalmente

coherente con los resultados del RCT de EMPA-REG OUTCOME® en pacientes

con DM2 y enfermedad CV establecida1

No obstante, existen algunas limitaciones de los estudios observacionales CVD-

REAL, que incluyen los datos limitados sobre seguridad y factores de

confusión y sesgo, inclusive sesgo de inmortalidad temporal1,2

Permanece incierto si la reducción significativa de la mortalidad demostrada en

EMPAREG se aplica a pacientes con DM2 con perfiles del riesgo CV más amplios3

20



Introducción



• Estudio EASEL



Resumen

*ACM, IM no mortal o ACV no mortal

ACM: mortalidad por cualquier causa;); CV: cardiovascular; HHF: hospitalización por insuficiencia cardiaca; MACE: episodios cardiovasculares graves; SGLT2: cotransportador de sodio-glucosa

tipo 2; DM2: diabetes mellitus tipo 2

Udell J et al. Circulation 2018;137:1450

EASEL: análisis del mundo real del Sistema Militar de Salud del Departamento

de Defensa de los EE.UU. (inhibidores de SGLT2 versus no inhibidores de SGLT2)

22

Muerte

o HHF

MACE*

MACE o HHF

Amputaciones

Resultados

primarios

Evaluar el efecto de los inhibidores de SGLT2 versus otros antidiabéticos sobre el

riesgo de eventos CV y amputación por debajo de la rodilla en pacientes con DM2

y enfermedad CV establecida

Objetivo

Resultados

secundarios

Enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca, enfermedad cerebrovascular y/o arteriopatía periférica; †Inhibidores de DPP-4; agonistas del receptor GLP-1, tiazolidinedionas, sulfonilureas,

insulina y otros antidiabéticos (acarbosa, bromocriptina, miglitol, nateglinida y repaglinida); ‡Cohorte emparejada con índice de propensión (proporción 1:1).CV: cardiovascular;

SGLT2: cotransportador de sodio-glucosa tipo 2; DM2: diabetes mellitus tipo 2. Udell J et al. Circulation 2018;137:1450

EASEL: diseño del estudio

Pacientes con DM2 y

enfermedad CV establecida*

quienes reciben por 1ra vez:

N=25258‡

Los datos de los resultados

analizados cuando la exposición

comenzó entre 1 de abril del

2013 y 31 de diciembre de 2016

Finalización del estudio: Nov 2017

Mediana de seguimiento: 1,6 años

Una base de datos

de EE.UU.

Sistema Militar de Salud

del Departamento de

Defensa de los EE.UU.

Inhibidor de

SGLT2

No inhibidor de

SGLT2†

23

o

*Los pacientes con BKA previa (n=9) y sus pares correspondientes se retiraron del análisis; se observó que la mayoría de las amputaciones se presentaron en los pacientes que recibían

canagliflozina. ACM: mortalidad por cualquier causa; BKA: amputación por debajo de la rodilla; CV: cardiovascular; HHF: hospitalización por insuficiencia cardiaca; MACE: episodios cardiovasculares

graves; SGLT2: cotransportador de sodio-glucosa tipo 2. Udell J et al. Circulation 2018;137:1450

En EASEL, los inhibidores de SGLT2 se asociaron con un riesgo inferior de muerte,

HHF y MACE y un riesgo superior de amputación versus no inhibidor de SGLT2

24

100% de los pacientes presentaron enfermedad CV establecida

Reducciones del riesgo relativo:

• Reducción de muerte: 43%

• Reducción de MACE: 33%

• Reducción de MACE y HHF: 34%

• Reducción de HHF: 43%

• Reducción de muerte y HHF: 43%

Aumento en el riesgo de ~2 veces mayor de amputación*

Comparado con los

otros antidiabéticos,

los inhibidores

de SGLT2 fueron

asociados con:

ACM: mortalidad por cualquier causa; BKA: amputación por debajo de la rodilla; DoD: Departamento de Defensa; HHF: hospitalización por insuficiencia cardiaca; ITT: grupo por intención de tratar;

MACE: episodios cardiovasculares graves; SGLT2: cotransportador de sodio-glucosa tipo 2

Udell J et al. Circulation 2018;137:1450

¿Cómo se deben interpretar los resultados de EASEL?

25

Ventajas Desventajas

Los resultados de BKA se basan en pocos eventos

El estudio no permitió comparaciones de potencia

realizadas entre inhibidores de SGLT2 individuales

Los sesgos potenciales (por ej., sesgo de inmor-

talidad temporal) y factores de confusión residuales,

debido al comparativo heterogéneo, pueden

sobreestimar los efectos

La reducción de la incidencia de HHF, muerte y

MACE asociados con el uso de inhibidor de

SGLT2 es, por lo general, coherente con los

resultados de ECR®

Importante y confiable base de datos de EE.UU.

(Datos del Sistema Militar de Salud del DoD) con

un seguimiento prolongado de los pacientes

ACM: mortalidad por cualquier causa; BKA: amputación por debajo de la rodilla; CV: cardiovascular; HHF: hospitalización por insuficiencia cardiaca; MACE: episodios cardiovasculares graves;

SGLT2: cotransportador de sodio-glucosa tipo 2. Udell J et al. Circulation 2018;137:1450

¿Qué conclusiones podemos sacar del estudio EASEL?

26

En esta cohorte de alto riesgo, la reducción en la incidencia de HHF, muerte y MACE asociados con

el uso del inhibidor de SGLT2 es coherente con los resultados del estudio aleatorizado comparativo

EMPA-REG OUTCOME® en pacientes con DM2 y enfermedad CV establecida

Se presentó mayor exposición a las terapias con el inhibidor de SGLT2 y, de este modo, la mayoría

de los eventos de BKA, ocurrieron en los pacientes que recibieron canagliflozina por primera vez.

No obstante, debido a la cantidad limitada de prescripciones de otros inhibidores de SGLT2 hasta la

fecha, no son precisas las comparaciones estadísticas formales para la evaluación de la efectividad o

del riesgo entre las terapias individuales del inhibidor de SGLT2

Continúa incierto si la clara y significativa reducción de la mortalidad demostrada en EMPAREG

también aplica a todos los inhibidor de SGLT2 debido a las limitaciones intrínsecas de EASEL, que

incluye el sesgo de inmortalidad temporal y factores de confusión residual debido a los comparativos

heterogéneos



Introducción



• Estudio EASEL



Resumen

*Definida como todas las hospitalizaciones con un diagnóstico principal de insuficiencia cardiaca; †Excluyendo las revisiones dentro de los 30 días

CV: cardiovascular; HHF: hospitalización por insuficiencia cardiaca; SGLT2: cotransportador de sodio-glucosa tipo 2; DM2: diabetes mellitus tipo 2

ClinicalTrials.gov. NCT03492580 (última consulta octubre de 2018); Ryan PB et al. Diabetes Obes Metab 2018;20:2585

OBSERVE-4D: Análisis del mundo real en EE.UU. de canagliflozina

vs. otros inhibidores de SGLT2 y no inhibidor de SGLT2

28

Criterios de

valoración

primarios

Evaluar el efecto de canagliflozina versus otros antidiabéticos sobre el riesgo de HHF

y amputación por debajo de la rodilla en pacientes con DM2 y una subpoblación

con enfermedad CV establecida

Objetivo

Cantidad de participantes con

operaciones de amputación de

extremidad inferior por debajo

de la rodillas†v

HHF*

*Empagliflozina, dapagliflozina, inhibidores de DPP-4, agonistas del receptor GLP-1, tiazolidinedionas, sulfonilureas, insulina u otros antidiabéticos (acarbosa, bromocriptina, miglitol, nateglinida,

repaglinida); CCAE: Base de datos de litigios y reclamos comerciales; CV: cardiovascular; MDCD: Base de datos multiestatal de Medicaid; MDCR: Base de datos suplementaria y coordinación de

beneficios de Medicare; oGLD: otros hipoglucemiantes; DM2: diabetes mellitus tipo 2. Ryan PB et al. Diabetes Obes Metab 2018;20:2585

OBSERVE-4D: diseño del estudio

29

Cuatro bases de datos

1 abril 2013 a 15 mayo 2017

Pacientes con DM2, incluso

una subpoblación con

enfermedad CV establecida,

quienes reciben por 1ra vez:

N=714582

1

2

3

4

Los datos de los resultados

analizados cuando la exposición

comenzó entre 1 de abril de

2013 y 15 de mayo de 2017

Mediana de seguimiento: 60-100 días

Canagliflozina

oGLD*

u

Truven MarketScan CCAE

Truven MarketScan MDCD

Truven MarketScan MDCR

Optum Clinformatics

Datamart

*Análisis en tratamiento

CV: cardiovascular; HHF: hospitalización por insuficiencia cardiaca; SGLT2: cotransportador de sodio-glucosa tipo 2. Ryan PB et al. Diabetes Obes Metab 2018;20:2585

En el estudio OBSERVE-4D, canagliflozina y otros inhibidores de SGLT2

se asociaron con un riesgo inferior de HHF versus otros antidiabéticos

30

Reducciones del riesgo relativo:*


• Reducción de amputación por debajo de la rodilla: 25%

Comparado con


canagliflozina se

asoció con:

Reducciones del riesgo relativo:*


• Reducción de amputación por debajo de la rodilla: 16%

Comparado con


empagliflozina o

dapagliflozina se

asociaron con:

30% de los pacientes presentaron enfermedad

CV establecida

CV: cardiovascular; HHF: hospitalización por insuficiencia cardiaca; SGLT2: cotransportador de sodio-glucosa tipo 2; DM2: diabetes mellitus tipo 2

Ryan PB et al. Diabetes Obes Metab 2018;20:2585

¿Cómo se deben interpretar los resultados del estudio

observacional OBSERVE-4D?

31

Ventajas Desventajas

Duración relativamente corta del “tiempo en riesgo”

(61-104 días en el análisis primario ya tratado)

Los eventos de amputación de extremidad inferior

de debajo de la rodilla no excluyeron casos

traumáticos en los análisis primarios. Cuando se

excluyeron en los análisis secundarios con nuevo

emparejamiento del índice de propensión, los

resultados fueron muy diferentes

Es adecuado el emparejamiento del índice de

propensión

Importante estudio con varias bases de datos

Elevado nivel de transparencia debido a que los

resultados y la especificación del estudio totales

están disponibles al público

La reducción de la incidencia de HHF asociada

con el uso de inhibidor de SGLT2 en una población

de pacientes con DM2 en el proceso continuo de

alto riesgo CV es, por lo general, coherente con

los resultados del estudio clínico EMPA-REG

OUTCOME® en pacientes con DM2 y enfermedad

CV establecida

CV: cardiovascular; CVOT: estudio clínico con criterios de valoración cardiovasculares; HHF: hospitalización por insuficiencia cardiaca; SGLT2: cotransportador de sodio-glucosa tipo 2;

DM2: diabetes mellitus tipo 2

1. Ryan PB et al. Diabetes Obes Metab 2018;20:2585; 2. Suissa S. Diabetes Care 2018;41:6

¿Qué conclusiones podemos sacar del estudio OBSERVE-4D?

32

La reducción de la incidencia de HHF asociada con canagliflozina y el uso de otro inhibidor

de SGLT2 en pacientes con DM2 en el proceso continuo de riesgo CV es coherente con

los resultados de estudios clínicos aleatorizados comparativos1 EMPA-REG OUTCOME® y

Programa CANVAS

La mediana de “tiempo en riesgo” para nuevos pacientes tradados con canagliflozina fue

corta y puede potencialmente explicar la diferencia en las observaciones versus los CVOT

de CANVAS, en los cuales apareció un aumento en el riesgo de amputación después de

6-12 meses1

Permanece incierto si la reducción significativa de la mortalidad demostrada con empagliflozina

también aplica a todos los inhibidores de SGLT2 y a los pacientes con DM2 con perfiles del

riesgo CV más amplios. Continúan pendientes aún los datos de resultados CV para algunos

inhibidores de SGLT22

Estudio EMPRISE

EMPRISE

Empagliflozin real-word effectiveness

34

• Evaluar la efectividad, la seguridad, la

utilización de recursos sanitarios y los costos

de la atención médica de la empagliflozina

versus un iDPP4

• Evaluación de los primeros 5 años de uso

de empagliflozina: 2014-2019

• Se estima incluir más de 200.000 pacientes

al momento de la finalización del estudio

Mayor cantidad de

eventos prevista

65 millones

de pacientes

Optum

150 millones

de pacientes

MarketScan

55 millones

de (>65 años)

Medicare

Diseño del estudio

3 Uso de iDPP-4 como comparadorSimilitudes en términos de posición en el algoritmo;

eficacia glucémica; riesgo de hipoglucemia

4Apareamiento de puntaje

de propensión (PP) 1:1

(>140 covariables)

Reduce los sesgos gracias a que brinda comparaciones optimizadas

entre pacientes con apareamiento basado en las variables medidas

en el nivel basal, para lograr características similares

5Análisis basados en el

tratamiento recibido

Los análisis basados en conjuntos de pacientes definidos en función

del tratamiento recibido tienen por finalidad evitar los sesgos debidos

a la falta de cumplimiento del régimen de tratamiento

1 Pacientes con DM2 Pacientes con DM2 de todo el espectro de riesgo CV

2 Diseño de nuevos usuariosIncrementa la similitud entre los pacientes; minimiza el potencial

de sesgos

35

Efectividad SeguridadUtilización de recursos

sanitarios y costos

Internación por IM

Internación por ACV

Mortalidad por todas las causas*

Hospitalización por IC Cetoacidosis diabética

Fracturas óseas

Amputación en miembro inferior Costo total de la atención médica

Costos de la atención en internación

Costos de la atención de emergencia

Costos de farmacia

Endpoint clínicos a analizar

36

Población de pacientes de EMPRISE (2014-2016)

306.987 pacientes con DM2 de ≥18 años de

edad que iniciaron tratamiento con

empagliflozina o con un iDPP-4

Apareamiento de PP 1:1

(en base a >140 covariables del nivel basal)

Criterios de exclusión 40.044

pacientes

excluidos

Media de seguimiento: 5,4 meses

Apareamiento de PP

347.031 pacientes de >18 años de edad que

iniciaron tratamiento con

empagliflozina o un iDPP-4,

con 12 meses de enrolamiento

ininterrumpido previo al

ingreso en la cohorte

17.539 nuevos

usuarios de

empagliflozina

17.539 nuevos

usuarios de iDPP-4

Patorno E et al. AHA 2018; póster 1112. 37

EMPRISE

Características basales

iDPP-4

(n = 17.539)

Empagliflozina

(n = 17.539)

Diferencias

estandarizadas

Edad, años, media (SD) 58,75 (9,01) 58,71 (8,97) 0,01

Sexo femenino 8.137 (46,4%) 8.118 (46,3%) 0,00

Antecedentes de ECV* 4.333 (24,7%) 4.299 (24,5%) 0,00

Insuficiencia cardiaca 879 (5,0%) 868 (4,9%) 0,00

Hipertensión 13.327 (76,0%) 13.375 (76,3%) 0,00

Hiperlipidemia 14.085 (80,3%) 14.028 (80,0%) 0,00

ERC 1.250 (7,1%) 1.211 (6,9%) 0,00


Características basales

39

iDPP-4

(n = 17.539)

Empagliflozina

(n = 17.539)

Diferencias

estandarizadas

Terapia antihipertensiva

Diuréticos de asa 1.614 (9,2%) 1.675 (9,6%) 0,00

Inhibidores de la ECA/ARAII 12.607 (71,9%) 12.725 (72,6%) 0,00

Betabloqueantes 5.691 (32,4%) 5.720 (32,6%) 0,00

Terapia hipolipemiante

Estatinas* 11.636 (66,3%) 11.716 (66,8%) 0,00

Terapia hipoglucemiante

Metformina 13.740 (78,3%) 13.844 (78,9%) -0,01

Sulfonilureas 6.262 (35,7%) 6.513 (37,1%) -0,01

Tiazolidinedionas 1.662 (9,5%) 1.640 (9,4%) -0,01

AR GLP-1 3.371 (19,2%) 3.319 (18,9%) -0,02

Insulina 4.768 (27,2%) 4.701 (26,8%) -0,01

Patorno E et al. AHA 2018; póster 1112.

Características basales en EMPRISE

y en EMPA-REG OUTCOME®

40

EMPRISE1 EMPA-REG OUTCOME®2

iDPP-4

(n = 17.539)

Empagliflozina

(n = 17.539)

Placebo

(n = 2333)

Grupos combinados

de empagliflozina

(n = 4687)

Terapia antihipertensiva

Diuréticos de asa 1.614 (9,2 %) 1.675 (9,6 %) 988 (42,3 %) 2047 (43,7 %)

Inhibidores de la ECA/ARAII 12.607 (71,9 %) 12.725 (72,6 %) 1868 (80,1 %) 3798 (81,0 %)

Betabloqueantes 5.691 (32,4 %) 5.720 (32,6 %) 1498 (64,2 %) 3056 (65,2 %)

Terapia hipolipemiante

Estatinas 11.636 (66,3 %)* 11.716 (66,8 %)* 1773 (76,0 %) 3630 (77,4 %)

Terapia hipoglucemiante

Metformina 13.740 (78,3 %) 13.844 (78,9 %) 1734 (74,3 %) 3459 (73,8 %)

Sulfonilurea 6.262 (35,7 %) 6.513 (37,1 %) 992 (42,5 %) 2014 (43,0 %)

iDPP-4 0 0 267 (11,4 %) 529 (11,3 %)

Tiazolidinediona 1.662 (9,5 %) 1.640 (9,4 %) 101 (4,3 %) 198 (4,2 %)

AR GLP-1 3.371 (19,2 %) 3.319 (18,9 %) 70 (3,0 %) 126 (2,7 %)

Insulina 4.768 (27,2 %) 4.701 (26,8 %) 1135 (48,6 %) 2252 (48,0 %)


EMPRISE

Hospitalización por insuficiencia cardiaca

Estudio

Empagliflozina Comparador

HR (CI 95 %)

n evento/n

analizados (%)

Tasa/

1000 PA

n evento/n

analizados (%)

Tasa/

1000 PA

EMPA-REG OUTCOME®1

(empagliflozina vs. placebo)

126/4.687

(2,7)9,4

95/2.333

(4,1)14,5

0,65

(0,50; 0,85)

EMPRISE2

(empagliflozina vs. iDPP-4)

HIC amplia83/17.539

(0,5)10,5

150/17.539

(0,9)19,9

0,56

(0,43; 0,73)

Sin ECV 17/13.243 2,8 47/13.243 8,30,35

(0,20; 0,61)

Con ECV 63/4.217 35,2 120/4.217 68,00,53

(0,39; 0,72)

0.125 0.25 0.5 1 2

A favor de la

empagliflozina

A favor del

comparador


La comparación directa de los estudios debe ser interpretada con precaución debido a las

diferencias existentes entre ellos en términos de diseños, poblaciones y metodologías.

Las definiciones de HIC varían entre los estudios.

EMPRISE

Hospitalización por insuficiencia cardiaca

42

Estudio

Empagliflozina Comparador

HR (CI 95 %)

n evento/

n analizados (%)

n evento/

n analizados (%)

EMPA-REG OUTCOME®1 (empagliflozina vs. placebo)

EMPA 10 mg 60/2345 (2,6) 95/2333 (4,1) 0,62 (0,45; 0,86)

EMPA 25 mg 66/2342 (2,8) 95/2333 (4,1) 0,68 (0,50; 0,93)

EMPRISE2 (empagliflozina vs. iDPP-4)

EMPA 10 mg 46/10.059 (0,5) 95/10.059 (0,9) 0,53 (0,37; 0,76)†

EMPA 25 mg 34/7433 (0,5) 75/7433 (1,0) 0,46 (0,31; 0,69)†

0.125 0.25 0.5 1 2

A favor de la

empagliflozina

A favor del

comparador


EMPRISE

Fortalezas y limitaciones de los resultados

Fortalezas Limitaciones

Brinda evidencia en una población amplia de

pacientes

Diseño robusto (nuevos usuarios) con numerosos

factores ded confusión analizados

Información contra un comparador que minimiza

aún más potenciales sesgos

No se puede descartar la existencia de factores de

confusión residuales no detectados

Solo se incluyen bases de datos de EE.UU.

Pendientes evaluación de puntos de seguridad

Seguimiento

43



Introducción



• Estudio EASEL



Resumen


1. Biblioteca de Ciencias de la Salud de la Universidad de Washington. Recursos de información en las ciencias de la salud. https://guides.lib.uw.edu/hsl/data/findclin. (última consulta octubre de 2018);

2. Sherman RE et al. N Engl J Med 2016;23:375; 3. Schilsky RL J Am Coll Surg 2016;224:1; 4. Katkade VB et al. J Multidiscip Healthc 2018;11:295

Resumen: interpretación de los diferentes niveles de evidencia

45

Existen varias fuentes de datos clínicos, los cuales se deben

interpretar de manera adecuada1

La RWE complementa la evidencia surgida de los RCT,

pero los resultados pueden diferir entre los dos2,3

Los RCT continúan siendo el método de referencia para

establecer la seguridad y la eficacia del fármaco2,4

¿Cómo debemos interpretar todos los datos?

https://guides.lib.uw.edu/hsl/data/findclin

Interpretación de la evidencia de la vida real

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